C4. Chap 12.mertes

Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology
Hypersensitivity reactions in the anesthesia setting/ allergic reactions to anesthetics

--Manuscript Draft-Manuscript Number:
ACI120402R1
Full Title:
Article Type:
Review Article
Corresponding Author:
Paul Michel Mertes

CHU de Nancy, Hopital central
nancy, FRANCE
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Corresponding Author's Institution:
CHU de Nancy, Hopital central
Corresponding Author's Secondary

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First Author:
Paul Michel Mertes
First Author Secondary Information:

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Paul Michel Mertes

Pascal Demoly, MD PhD
Jean Marc Malinovsky, MD, PhD
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Notre reference : ANNFAR 4458
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` LAUTEUR
QUESTIONS A
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Numero darticle : 4458
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ANNFAR 4458 118
Annales Franaises dAnesthsie et de Ranimation xxx (2010) xxxxxx
RECOMMANDATIONS FORMALISES DEXPERTS
Recommandations pour la Pratique Clinique

Texte court
2010
Prvention du risque allergique peranesthsique
Guidelines for Clinical Practices
Short text
2010
Reducing the risk of anaphylaxis during anaesthesia
Le travail de ractualisation des RPC prvention du risque allergique peranesthsique est le
rsultat dune collaboration entre des experts de la Socit franaise danesthsie et ranimation (Sfar)
et ceux de la Socit franaise dallergologie (SFA). Les recommandations ractualises avaient t
labores en 2001 linitiative de la Sfar et de la Socit franaise dallergologie et dimmunologie
(SFAIC devenue SFA) et publies en 2002.
Les supports bibliographiques parus dans les 10 dernires annes ont t extraits partir de 3
bases de donnes : la base Medline, la base Pascal et la base Embase. Des bibliographies personnelles
des experts ont t ajoutes et des bibliographies drives des rfrences des articles retenus ont
galement t prises pour rfrences.
La ractualisation des recommandations a t ralise selon un schma en 6 questions poses
aux experts, pour rpondre aux interrogations les plus frquentes relatives la prvention du risque
allergique peranesthsique :
Question 1. Quelle est la ralit du risque dhypersensibilit allergique en anesthsie ?
Classification. Incidence. Aspects cliniques (immdiats et retards). Morbidit-mortalit. Substances
responsables.
Question 2. Mcanismes de la sensibilisation et de lhypersensibilit immdiate aux anesthsiques Physiopathologie du choc.
Question 3. Conduite du bilan diagnostique de la raction dhypersensibilit immdiate.
Question 4. Facteurs favorisants une raction dhypersensibilit et place du bilan allergologique pranesthsique.
Question 5. Prvention primaire et secondaire. Prmdication et techniques anesthsiques - Prparation
des patients.
Question 6. Traitement des ractions dhypersensibilit immdiates et, en particulier, du choc anaphylactique
survenant en cours danesthsie.
Les niveaux de preuve et la force des recommandations retenus ont t tablis partir de la
mthode GRADE, modifis et agrs par le comit des rfrentiels de la Sfar.
doi:10.1016/j.annfar.2010.12.002
ANNFAR 4458 118
Recommandations formalises dexperts 2010 / Annales Franaises dAnesthsie et de Ranimation xxx (2010) xxxxxx
Les niveaux de preuve retenus partir des tudes publies dans les revues avec comits de lecture sont :
Un niveau de preuve lev :

Essai randomis contrl
Mta-analyse
Un niveau de preuve bas :
Etude tout ou rien
Etudes contrles de validation de tests diagnostiques
Etudes prospectives de cohortes parallles, tudes exposs-non exposs prospectives, tudes cas
tmoins
Un niveau de preuve trs bas :
Autre type dtude
Selon ces critres, la mthode de classement du Niveau global de preuve retenue est :
NP1 = Une PREUVE GLOBALE FORTE (les recherches futures ont peu de chances de modifier la confiance que
lon peut avoir en lestimation de leffet ou du risque) :
Une ou plusieurs mta-analyses concordantes, classes haut niveau
Au moins une tude classe haut niveau dont les rsultats sont non contradictoires avec les autres tudes de haut
niveau ou de bas niveau
Au moins deux tudes classes bas niveau , non contradictoires, dmontrant un risque relatif > 2 ou < 0,5
NP2 = Une PREUVE GLOBALE MODEREE (il est possible que les recherches futures modifient leffet ou le
risque estim et la confiance que lon peut avoir dans cette estimation) :
Deux tudes bas niveau ou plus, non contradictoires, mais avec risque relatif < 2 ou >0,5 dans toutes ces tudes,
ou dans toutes sauf une tude
NP3 = Une PREUVE GLOBALE FAIBLE (il est probable que les recherches futures modifient leffet ou le risque
estim et la confiance que lon peut avoir dans cette estimation) :
Plusieurs tudes de bas niveau , dont certaines contradictoires, mais avec une majorit se dgageant pour un effet
favorable ou dfavorable
NP4 = Une PREUVE GLOBALE TRES FAIBLE (toute estimation de leffet de lintervention thrapeutique ou
prventive, ou toute estimation du risque est incertaine) :
Etudes de haut niveau contradictoires
Uniquement des tudes de trs bas niveau , cohrentes entre elles ou non
Comit dorganisation
Prsident : Pr Jean Marc MALINOVSKY (Reims)
Chargs de Projet :
Pr Christophe BAILLARD (Bobigny)
Dr Dragos RADU (Paris)
Membres :
Pr Francis BONNET (Paris)
Pr Pascal DEMOLY (Montpellier)
Pr Jean-Louis GUEANT (Nancy)
Dr Franois LAVAUD (Reims)
Pr Francisque LEYNADIER (Paris)
Pr Dan LONGROIS (Paris)
Pr Jean MARTY (Paris)
Pr Paul Michel MERTES (Nancy)
Pr Denise Anne MONERET-VAUTRIN (Nancy)
Pr Marc SAMAMA (Paris)
Pr Daniel VERVLOT (Marseille)
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Groupes de travail
Prsident : Pr Paul Michel MERTES (Nancy)
Membres :
Dr Nissen ABUAF, Paris
Dr Bassam AL NASSER, Beauvais
Dr Isabelle AIMONE-GASTIN, Nancy
Pr Yves AUROY, Clamart
Dr Etienne BEAUDOIN, Epinal
Dr Yves BENOIT, Lyon
Pr Frdric BERARD, Lyon
Dr Marie BRUYERE, Clamart
Pr Isabelle CONSTANT, Paris
Dr Fanny CODREANU, Luxembourg
Pr Bertrand DEBAENE, Poitiers
Me Germain DECROIX, Paris La Dfense
Pr Gilles DHONNEUR, Bondy
Dr Martine DROUET, Angers
Dr Isabelle DURAND ZALESKI, Crteil
Dr Sophie ORLOWSKI-FREMONT, Nancy
Pr Jacques FUSCIARDI, Tours
Dr Marie-Laure GERMAIN, Reims
Dr Laurence GUILLOUX, Lyon
Pr Gisle KANNY, Nancy
Dr Chantal KARILA,Paris
Dr Dominique LAROCHE, Caen
Pr Corinne LEJUS, Nantes
Dr Marie-Madeleine LUCAS, Rennes
Pr Antoine MAGNAN, Nantes
Pr Frdric MERCIER, Clamart
Dr Claudie MOUTON-FAIVRE, Nancy
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Pr Claude PONVERT, Paris
Dr Jean SAINTE LAUDY, Limoges
Pr Benot VALLET, Lille
Groupe de lecture
Dr Michel ABBAL, Toulouse
Dr Batrice BENABES, Amiens
Pr Laurent BEYDON, Angers
Dr Franoise BIENVENU, Pierre-Bnite
Dr Joelle BIRNBAUM allergologue, Marseille
Dr Marie-Caroline BONNET-BOYER, Montpellier
Dr Maryline BORDES, Bordeaux
Dr Marie Fazia BOUGHENOU, Paris
Dr Aness BOUHAMIDA, Alger
Dr Michel BOUVIER, Lyon
Dr Sylvia CABONI, Viale Marconi, Italie
Dr Suzanne CARME, Albi
Dr Philippe CARRE, Tours
Pr Sylvie CHOLLET-MARTIN, Paris
Mme Nathalie COMMUN, Nancy
Pr Antoine COQUEREL, Caen
Dr Christian COTTINEAU, Angers
Dr Yvonne DELAVAL, Rennes
Pr Alain DIDIER, Toulouse
Pr Bertrand DUREUIL, Rouen
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Dr Rolande DUBOST FERRENQ, Pierre-Bnite

Dr Jacques DUBOST, Pierre-Bnite
Dr Nathalie DIOT JUNIQUE, Lyon
Dr Olivier EVE, Lyon
Dr Alain FACON, Lille
Dr Christine FESSENMEYER, Le Kremlin Bictre
Dr Rgis FUZIER, Toulouse
Dr Marc GENTILI, Saint-Grgoire
Dr Jacques GAYRAUD, Tarbes
Dr Dominique GIAMARCHI, Montauban
Dr Olivier GIRAUD, Lyon
Dr Stphane GUEZ, Bordeaux
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Dr Claude JACQUOT, Grenoble
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Dr Anne-Marie KORINEK, Paris
Dr Jrme LAURENT, Paris
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Dr Nathalie LOUVIER, Dijon
Dr Philippe MAHIOU, Echirolles
Pr Pierre MAURETTE, Bordeaux
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Dr Philippe SCHERER, Chalon sur Sane
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Dr Rodolphe STENGER, Strasbourg
Dr Jocelyne VALFREY, Strasbourg
Dr Vronique SUARS, Mont-Godinne, Belgique
Dr Marion VERDAGUER, Poitiers
Dr Franois WESSEL, Nantes
DFINITIONS
1. Raction allergique : raction immunologique pathologique lors dun contact renouvel avec un antigne survenant
chez un individu sensibilis. La priode de sensibilisation pralable est silencieuse et prend au minimum 10 jours. Lallergie ou
hypersensibilit allergique est lie la production danticorps spcifiques IgE spcifiques (hypersensibilit allergique immdiate)
ou de cellules sensibilises, les lymphocytes T (hypersensibilit allergique retarde).
2. Ractions dhypersensibilit : les ractions dhypersensibilit immdiate peuvent tre allergiques (habituellement
lie la prsence dIgE spcifiques, parfois dIgG) ou non allergiques (anciennement ractions anaphylactodes, le plus souvent
par histaminolibration non spcifique). Les ractions dhypersensibilit retarde allergiques surviennent aprs un intervalle libre excdant 1 2 heures et sont le plus souvent dexpression cutane.
3. Anaphylaxie ou raction anaphylactique : terme rserv une raction grave dhypersensibilit immdiate allergique
ou non allergique.
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4. Atopie : susceptibilit anormale dun organisme synthtiser des IgE spcifiques contre des antignes naturels de
lenvironnement introduits par voies naturelles (asthme allergique aux pollens, allergie alimentaire, allergie au latex).
5. Sfar : Socit franaise danesthsie et de ranimation, 74 rue Raynouard, 75016 Paris. Site Web : www.sfar.org
6. SFA : Socit franaise dallergologie Institut Pasteur, 28 rue du Dr Roux, 75724 Paris Cedex 15. Site Web :
www.lesallergies.fr
1. Quelle est la ralit du risque dhypersensibilit allergique en anesthsie ?
Classification. Incidence. Aspects cliniques (immdiats et retards). Morbidit-mortalit. Substances responsables
1.1. Parmi les ractions dhypersensibilit immdiates survenant en situation danesthsie, environ 60 % sont IgE-dpendantes
(raction dhypersensibilit immdiate allergique) (NP2).
1.2. Plus de 7000 cas de ractions dhypersensibilit immdiates IgE-dpendantes peranesthsiques ont t publis ces 25 dernires
annes (NP2).
1.3. La majorit des cas provient de France, dAustralie, de Nouvelle-Zlande et, plus rcemment de Scandinavie, grce
lorganisation mise en place par ces pays pour le diagnostic des ractions, et la stratgie de communication orale et crite quils
entretiennent dans le monde mdical.
1.4. Lexploration et la dclaration en pharmacovigilance ou en matriovigilance des ractions dhypersensibilit doivent tre
systmatiques. La constitution de rseaux de consultations spcialises, dobservatoires et de registres doit tre encourage.
1.5. La mortalit des ractions dhypersensibilit immdiates peranesthsiques varie de 3 9 % selon les pays (NP2). La
morbidit la plus svre sexprime par des squelles anoxiques crbrales plus ou moins graves. Son incidence nest pas
prcisment connue.
1.6. Lincidence des ractions dhypersensibilit immdiates allergiques peranesthsiques varie selon les pays de 1/10 000
1/20 000 anesthsies (NP2). Elle a t value en France, en 1996, 1/13 000 anesthsies gnrales et locorgionales, toutes
substances responsables confondues. Lincidence de lanaphylaxie aux curares varie selon les pays. Elle a t estime 1/6 500
anesthsies ayant comport un curare en France, et 1/5200 en Norvge (NP2).
1.7. Les substances responsables des ractions allergiques immdiates survenues en cours danesthsie ont t identifies
partir des cas danaphylaxie publis depuis 1980 dans la littrature de langues anglaise et franaise. Les curares reprsentent 62,6
% dentre elles, le latex 13,8%, les hypnotiques 7,2%, les antibiotiques 6%, les substituts du plasma 3,2%, les morphiniques 2,4%
(NP2). Lallergie aux anesthsiques locaux apparat exceptionnelle compte tenu de la frquence dutilisation des anesthsiques
locaux.Aucune raction anaphylactique na t publie avec les anesthsiques halogns (NP2). Dautres substances peuvent induire
une anaphylaxie en cours danesthsie : aprotinine, chlorhexidine, protamine, papane, hparine, bleu patent ou de mthylne.
1.8. Tous les curares peuvent tre lorigine dune raction dhypersensibilit immdiate. Les ractions peuvent survenir ds la
premire administration. Le curare le plus frquemment impliqu dans les ractions immdiates allergiques est le suxamthonium
(NP2). Une sensibilisation croise entre diffrents curares est possible.
1.9. Les manifestations cliniques sont dcrites suivant quatre grades de gravit croissante (adapt de la classification de Ring et
Messmer) : Tableau 1
Tableau 1 : Score de gravit des manifestations cliniques au cours des ractions dhypersensibilit immdiates
I
signes cutanomuqueux gnraliss : rythme, urticaire, avec ou sans dme
II
atteinte multiviscrale modre, avec signes cutano-muqueux, hypotension artrielle (chute systolique >30%)et tachycardie
(>30%), hyperractivit bronchique (toux, difficult ventilatoire)
III
atteinte multiviscrale svre menaant la vie et imposant une thrapeutique spcifique = collapsus, tachycardie ou bradycardie,
troubles du rythme cardiaque, bronchospasme; les signes cutans peuvent tre absents ou napparatre quaprs la remonte
tensionnelle.
IV
arrt circulatoire et/ou respiratoire
1.10. Les manifestations cliniques sont souvent plus graves et plus durables en cas de raction dhypersensibilit immdiate
allergique quen cas de raction dhypersensibilit immdiate non allergique (NP2). Les signes cliniques ne sont pas toujours au complet, et peuvent prendre des masques trompeurs. Labsence de signes cutano-muqueux nexclut pas le diagnostic
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danaphylaxie (NP2). La symptomatologie est de survenue immdiate aprs linjection des mdicaments de linduction anesthsique mais peut tre de survenue tardive (jusqu plus dune heure) si le latex ou les colorants sont responsables.
1.11. Les substances potentiellement responsables de choc anaphylactique chez lenfant sont les mmes que chez ladulte, mais
lallergne le plus frquemment en cause est le latex, en particulier chez lenfant multiopr et porteur de spina bifida, ce qui
justifie la mise en place dune stratgie de prvention primaire de la sensibilisation au latex. (NP1)
1.12. Les ractions dhypersensibilit non immdiates impliquant les produits de lanesthsie sont peu frquentes. Elles sont
principalement dcrites avec les anesthsiques locaux (NP2), les antibiotiques, les antiseptiques, les hparines et les produits de
contraste iods ou gadolins (NP2).
2. Mcanismes de la sensibilisation et de lhypersensibilit immdiate aux anesthsiques Physiopathologie du choc
2.1. La raction dhypersensibilit immdiate allergique est un cas particulier de la raction inflammatoire spcifique dun allergne
reconnu par les effecteurs du systme immunitaire du patient allergique. La prsentation antignique va dterminer lorientation
de la rponse vers la diffrenciation deffecteurs de lallergie (lymphocytes TCD4+ Th1 ou Th2, lymphocytes TCD8+ cytotoxiques,
lymphocytes B producteurs dIgE). Le phnomne de tolrance serait la consquence de la diffrenciation des lymphocytes en
lymphocytes T rgulateurs (NP2).
2.2. La raction dhypersensibilit allergique immdiate rsulte dune activation des lymphocytes Th2. La raction dhypersensibilit
allergique non immdiate est associe une activation de lymphocytes de profil Th1 , avec production dIFN- lorigine des
phnomnes de cytotoxicit (NP2)
2.3. Lhypersensibilit allergique immdiate est lie la production dimmunoglobulines de type E (IgE). Les antignes des
mdicaments sont rarement identifis.
2.4. Pour les mdicaments, une partie de la molcule, appele pitope, est responsable de la raction allergique. La molcule native
ou un de ses mtabolites peuvent jouer le rle dhaptne et se lier une protine. Une partie de cet ensemble se lie une
molcule du complexe majeur dhistocompatibilit (MHC) au cours de sa digestion dans une cellule prsentatrice de lallergne.
Lensemble ainsi form est reconnu de faon spcifique et dclenche la raction allergique (NP2). Un autre mcanisme de sensibilisation, original et spcifique de lallergie mdicamenteuse, appel p-i concept , correspondrait la liaison non covalente
des haptnes avec les molcules du MHC ou avec le rcepteur T (TCR) sans passage par la cellule prsentatrice de lantigne
(NP3).
2.5. Manifestations cliniques de lhypersensibilit immdiate :
2.5.1 Les ractions dhypersensibilit immdiates allergiques sont la consquence de lactivation des mastocytes et basophiles
sous laction de lallergne reconnu par les IgE fixes la surface de ces cellules (NP2). Les mdiateurs librs sont lhistamine,
les drivs de lacide arachidonique, le TNF alpha, et certaines enzymes (tryptase, notamment). Ils induisent une altration de
la permabilit capillaire (urticaire, dme), une bronchoconstriction et une chute tensionnelle avec tachycardie, tous signes
observs au cours du choc anaphylactique (NP1).
2.5.2 Les ractions dhypersensibilit immdiates non allergiques (anciennement anaphylactodes) entranent des manifestations
de gravit moindre que les ractions dhypersensibilit immdiate allergiques. Elles rsultent dune activation des basophiles et
des mastocytes par des stimuli ne dpendant pas des IgE spcifiques.
2.5.3 La premire phase du choc anaphylactique correspond au tableau dun choc hyperkintique, associant tachycardie et
effondrement des rsistances vasculaires systmiques par vasodilatation priphrique artriolaire provoquant une diminution du
retour veineux et du dbit cardiaque. Puis apparat un tableau de choc hypovolmique hypokintique, secondaire lextravasation
plasmatique transcapillaire. Les effets des mtabolites de lacide arachidonique, par leurs actions sur le muscle lisse vasculaire et
sur les plaquettes, majorent les effets circulatoires (NP2). Le retard au traitement ou une thrapeutique inadapte peut aboutir
une anoxie tissulaire, puis un syndrome de dfaillance viscrale rendant le choc rapidement rfractaire.
2.5.4 La prise au long cours de -bloquants est un facteur de gravit (NP1)
3. Conduite du bilan diagnostique de la raction dhypersensibilit immdiate
3.1. Tout patient prsentant une raction dhypersensibilit immdiate au cours dune anesthsie doit bnficier dune investigation
immdiate et distance pour dterminer le type de raction (IgE-dpendante ou non), lagent causal et rechercher, le cas chant,
une sensibilisation croise.
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3.2. Lanesthsiste-ranimateur doit :

3.2.1. Sassurer de la mise en uvre des investigations, en partenariat avec une consultation dallergo-anesthsie (Annexe I) ;
3.2.2. Informer le patient sur la nature de la raction peranesthsique et sur la ncessit absolue de raliser un bilan allergologique dans un centre dallergo-anesthsie. La remise dun courrier dtaill et dune carte dallergie provisoire est recommande (Annexe II).
3.2.3. Dclarer laccident au centre rgional de pharmacovigilance si un mdicament est suspect, ou au responsable de la
matriovigilance de ltablissement si le latex est suspect.
3.3. Bilan biologique immdiat
Des examens biologiques immdiats utiles au diagnostic tiologique doivent tre demands en cas de raction dhypersensibilit
per anesthsique.
3.3.1. La probabilit que la symptomatologie clinique soit lie une raction dhypersensibilit immdiate est augmente en
prsence dune lvation des marqueurs que sont la tryptase srique et lhistamine plasmatique (NP1), mme si une concentration normale nexclut pas totalement le diagnostic (NP3).
3.3.2. Dosage de la tryptase srique
3.3.2.1. Laugmentation franche de la concentration de tryptase srique (> 25 gL-1) est en faveur dun mcanisme immunologique
IgE-dpendant (NP2). Les concentrations sont normales ou peu augmentes dans les ractions cutanomuqueuses (grade 1) et
les ractions systmiques modres (grade 2).
3.3.2.2. Les dlais optimaux de prlvement sont de 15 60 minutes pour les grades 1 et 2 ; 30 minutes 2 heures pour les
grades 3 et 4. La positivit excde souvent 6 heures pour les grades de svrit levs (NP3).
3.3.2.3. Du fait de limportante dispersion des valeurs normales dun individu lautre, un chantillon distance de la raction
est ncessaire pour interprter les faibles augmentations (NP3).
3.3.2.4. Exceptionnellement des augmentations de concentration de tryptase basale, non lies un accident allergique, peuvent
tre observes chez des patients ayant une mastocytose systmique ou une leucmie mylode aigu (NP2).
3.3.3. Dosage de lhistamine plasmatique
3.3.3.1. La mise en vidence dune concentration dhistamine augmente dans le plasma peut tre due un mcanisme
dhypersensibilit immdiate allergique ou non allergique activant exclusivement les basophiles.
3.3.3.2. Le pic dhistamine est observ ds la premire minute qui suit la raction. Le pic est dautant plus lev que la raction
est grave. La demi-vie dlimination est ensuite de 15 20 minutes (NP2).
3.3.3.3. Le dosage du taux plasmatique dhistamine doit tre effectu le plus prcocement possible aprs le dbut de la raction,
surtout en cas de raction peu svre. Pour les ractions cutanomuqueuses isoles (grade 1), le dlai idal se situe moins de 15
minutes aprs la raction, pour les ractions de grade 2, avant 30 minutes, et pour les ractions plus svres, avant 2 heures.
3.3.3.4. La lyse spontane ou provoque des basophiles dans le tube prlev provoque des faux-positifs. Il est possible de conserver le sang total une nuit 4 C, ou 2 heures temprature ambiante. Aprs centrifugation, le plasma doit tre aspir dlicatement pour viter toute contamination par des basophiles (NP2), puis congel - 20 C.
3.3.3.5. Il ne faut pas raliser de dosage de lhistamine plasmatique dans les situations cliniques qui sont associes des fauxngatifs : les femmes enceintes, partir du deuxime semestre de gestation (synthse placentaire de diamine oxydase), et les
patients recevant de lhparine (augmentation de diamine oxydase, proportionnelle la dose dhparine reue).
3.3.3.6. Associer le dosage dhistamine celui de la tryptase dans les ractions modres augmente la performance diagnostique
de ces dosages.
3.3.4. Leucotrines urinaires
Ce dosage est possible, mais son utilit reste valuer dans le diagnostic des ractions peranesthsiques.
3.4. Les tests srologiques
3.4.1. Le dosage des immunoglobulines E
ANNFAR 4458 118
3.4.1.1. Un taux dIgE totales na aucune pertinence diagnostique.

3.4.1.2. La recherche des IgE spcifiques dans le srum du patient concerne principalement les ions ammonium quaternaire
(curares), le thiopental, le latex, les -lactamines et la chlorhexidine. Il est possible de rechercher ces IgE anti-mdicaments dans
le cadre dun bilan dune raction dhypersensibilit immdiate, ou pour interprter des tests cutans ngatifs en prsence de
signes cliniques vocateurs de ractions dhypersensibilit immdiate (NP2).
3.4.1.3. On peut rechercher les IgE anti-ammoniums quaternaires au dcours immdiat de la raction (voire immdiatement
aprs la survenue dun choc linduction de lanesthsie si la responsabilit du curare est suspecte) ou lors du bilan dallergoanesthsie ralis distance. Ce dosage ne se substitue pas la ralisation des tests cutans. La prsence dIgE anti-ammonium
quaternaire est dtectable plusieurs annes aprs une raction dhypersensibilit immdiate un curare (NP1).
3.4.1.4. Il faut utiliser les techniques offrant la meilleure sensibilit, soit actuellement le SAQ-RIA ou le PAPPC-RIA (NP2). En
cas de test positif, il est recommand de raliser un test dinhibition spcifique avec le curare qui a t administr pendant
lanesthsie. Les performances diagnostiques du test ImmunoCap c260 (IgE spcifiques des ammoniums quaternaires) seraient
proches de celles du SAQ-RIA et du PAPPC-RIA.
3.4.1.5. Les techniques commerciales permettant de rechercher et doser les IgE spcifiques du latex ont une excellente
sensibilit (NP2).
3.4.1.6. Seuls les dosages dIgE spcifiques un nombre limit dantibiotiques sont disponibles (pnicilloyl G et V, amoxicilloyl,
ampicilloyl et cfaclor). Il ne faut pas rechercher les IgE spcifiques des -lactamines titre systmatique. Compte tenu de la faible
sensibilit de ces tests, seul le mdecin allergologue en charge du bilan est habilit demander et interprter ces dosages. Ces
dosages peuvent aider linterprtation du bilan allergologique, notamment lorsque les tests cutans sont ngatifs alors que les
signes cliniques sont vocateurs de raction dhypersensibilit immdiate ces mdicaments (NP2).
3.5. Les modalits de prlvement
3.5.1. Les dosages dhistamine ncessitent un prlvement sanguin de 5 mL sur tube EDTA, et pour la tryptase sur tube sec ou
EDTA. Si lon choisit de prlever le sang pour doser la tryptase sur un tube EDTA, le mme tube peut servir doser la tryptase
et lhistamine. Le dosage des IgE se fait sur tube sec de 7 mL. Les tubes doivent tre transmis au laboratoire local dans les 2
h. En cas dimpossibilit, ils peuvent tre conservs au rfrigrateur + 4C pendant 12 h au maximum. Aprs centrifugation,
plasma et srum doivent tre congels 20C en plusieurs aliquotes. Le plasma doit tre recueilli distance de la couche des
leucocytes (NP 2).
3.5.2. En cas de raction svre, il faut prlever du sang pour le dosage de la tryptase, mme si le dlai optimal est dpass (car
la positivit de la tryptase peut excder 6 heures) (NP2).
3.5.3. En cas de raction aprs injection dun curare, il est possible de doser les IgE spcifiques des ions ammonium quaternaire
sans attendre que soient effectus les tests cutans (NP2).
3.5.4. En cas de dcs du patient, les prlvements sanguins pour le dosage de la tryptase et pour la recherche des IgE spcifiques
(en lien avec les allergnes suspects) doivent tre pratiqus avant larrt de la ranimation plutt quen post-mortem (NP4).
La ralisation du prlvement au niveau fmoral est recommande (NP3).
3.5.5. Du fait de la gravit potentielle de la situation et de la demi-vie plasmatique courte de certains des mdiateurs, il est
conseill de disposer, au bloc opratoire, dun sachet contenant les tubes prlvement, le protocole de recueil, et la fiche de
collection des donnes cliniques (annexe I).
3.5.6. Il faut prlever les chantillons sanguins pour le dosage de lhistamine, de la tryptase et des IgE (3 chantillons sanguins)
selon les dlais et les modalits suivantes : (Tableau 2)
Tableau 2 : Modes et temps de prlvements sanguins pour les dosages dhistamine, de tryptase et dIgE anti-ammonium quaternaire.
Dosages
Tube
Histamine
Tryptase
IgE anti-AQ
Prlvement > 24 h
Prlvement < 30 min
Prlvement 1 2h
EDTA
EDTA/sec
+
+
(+)
+
Sec
(+)
(+)
+ : recommand ; (+) : si non ralis au moment de la raction
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3.6. Les tests cutans

En ltat actuel des connaissances les tests cutans (prick-tests/PT et intradermoractions/IDR) sont la rfrence pour le diagnostic des allergies IgE-dpendantes. Le mdecin allergologue qui ralisera les tests doit tre rompu aux techniques diagnostiques
de lallergie mdicamenteuse.
3.6.1. Afin de permettre la reconstitution des mdiateurs de lallergie dans les basophiles et mastocytes, les tests cutans doivent
tre effectus 4 6 semaines aprs la raction dhypersensibilit immdiate peranesthsique (NP3).
En cas de ncessit, ils peuvent tre raliss plus prcocement. Ceci accrot le risque de rsultats faussement ngatifs et seuls
les rsultats positifs seront pris en compte (NP4). Ce bilan prcoce ne doit pas se substituer au bilan ralis aprs un dlai de
quatre six semaines.
3.6.2. Pour raliser lenqute tiologique il faut avoir :
3.6.2.1. Une formation, une exprience et une mise jour rgulire des connaissances en allergo-anesthsie de la part de
lallergologue et de lanesthsiste qui ralisent et interprtent les investigations.
3.6.2.2. Un approvisionnement en produits ncessaires la ralisation des tests cutans et un stockage conforme aux bonnes
rgles pharmaceutiques (en acceptant une utilisation hors AMM) et aux rgles dhygine et dasepsie. Il est recommand de tester
les mdicaments dilus extemporanment.
3.6.2.3. Un environnement permettant la ranimation rapide des patients.
3.6.3. Le diagnostic dune raction dhypersensibilit immdiate repose sur lassociation des signes cliniques, le dosage des
mdiateurs et la ralisation dun bilan allergologique distance (tests cutans, tests de laboratoire et ventuellement tests de
provocation).
3.6.4. Les tests cutans sont pratiqus et ne peuvent tre interprts quen fonction des renseignements cliniques chronologiques
et dtaills fournis par lanesthsiste (annexe I), idalement accompagns dune copie de la feuille danesthsie et de la feuille de
salle de surveillance post-interventionnelle, ainsi que du rsultat des dosages de tryptase et dhistamine pratiqus au dcours de
la raction.
3.6.5. Pour raliser des tests cutans il faut :
- obtenir le consentement clair du patient,
- arrter quelques jours auparavant les mdicaments connus pour inhiber la ractivit cutane (par exemples les antihistaminiques et les psychotropes) (NP2).
3.6.6. La grossesse, le jeune ge, ou un traitement par btabloquants (sauf en ce qui concerne les -lactamines), corticodes oraux,
ou inhibiteur de lenzyme de conversion ne constituent pas une contre-indication la ralisation des tests cutans (NP3).
3.6.7. Il est recommand de raliser les tests cutans avec les mdicaments du protocole anesthsique, le latex et les autres
mdicaments ou produits administrs en priode prianesthsique. Le choix des mdicaments tester se fera par le binme
mdecin allergologue-mdecin anesthsiste lors de la consultation dallergo-anesthsie.
3.6.8. La ralisation des tests cutans
3.6.8.1. Pour la plupart des mdicaments, les tests cutans (PT et IDR) sont les examens de rfrence pour le diagnostic des
ractions dhypersensibilit immdiate allergiques (Tableaux 3, 4) (NP1). Quand ils ne sont pas disponibles, dautres tests allergologiques doivent tre raliss (NP2).
Tableau 3. Concentrations normalement non ractives des agents anesthsiques
Solutions commerciales
Prick-tests
DCI
Nom commercial
atracurium
cis-atracurium
mivacurium
pancuronium
Tracrium
Nimbex
Mivacron
Pavulon
C (mg.mL-1)
10
2
2
2
Dilution
1/10
Non dilu
1/10
Non dilu
Tests intradermiques
CM (mg.mL-1)
Dilution
1
2
0,2
2
1/1000
1/100
1/1000
1/10
CM (g.mL-1)
10
20
2
200
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10
tableau 3 (suite)
rocuronium
suxamthonium
Esmeron
Clocurine-klorid
10
50
Non dilu
1/5
10
10
1/200
50
4
2
1/500
1/10
1/10
100
400
200
vcuronium
tomidate
Norcuron
Hypnomidate
4
2
Non dilu
Non dilu
5
10
25
10
0,5
0,05
1
0,05
0,005
2,5
10
10
2
1/10
1/10
1/100
1/100
1/10
1/10
1/1000
1/10
1/10
1/10
1/10
1/10
1/10
400
1000
250
1000
50
5
10
5
0,5
250
1000
1000
200
Etomidate Lipuro
midazolam
propofol
thiopental
ktamine
alfentanil
fentanyl
morphine
rmifentanil
sufentanil
bupivacane
lidocane
mpivacane
ropivacane
Hypnovel
Diprivan
Nesdonal
Ketalar
Rapifen
Fentanyl
Morphine
Ultiva
Sufenta
Marcane
Xylocane
Carbocane
Naropeine
5
10
25
100
0,5
0,05
10
0,05
0,005
2,5
10
10
2
Non
Non
Non
1/10
Non
Non
1/10
Non
Non
Non
Non
Non
Non
dilu
dilu
dilu
dilu
dilu
dilu
dilu
dilu
dilu
dilu
dilu
DCI = dnomination commune internationale ; C = concentration ; CM = concentration maximale

Tableau 4. Concentrations normalement non ractives des antiseptiques et colorants.
DCI
Prick-tests
-1
C(mg.mL )
Dilution
Tests intradermiques
-1
CM (mg.mL )
Dilution
CM (.mL-1)
ANTISEPTIQUES
chlorhexidine aqueuse non colore
povidone iode aqueuse
0,5
100
Non dilu
Non dilu
0,5
10
1/10
1/10
50
10 000
25
10
Non dilu
Non dilu
25
10
1/10
1/100
2500
100
COLORANTS
bleu patent
bleu de mthylne
(chlorure de mthylthionine)
(pour les tests intradermiques aux colorants risque de tatouage persistant plusieurs mois)
DCI=dnomination commerciale internationale; C=concentration; CM=concentration maximale
3.6.8.2.Il est recommand de faire la recherche dune anaphylaxie au latex par prick-tests (NP2).
3.6.8.3.La recherche dune hypersensibilit immdiate aux mdicaments anesthsiques est ralise par PT et/ou IDR, en utilisant
les solutions commerciales pures ou dilues de manire extemporane dans du srum physiologique ou phnol.
3.6.8.4.La valeur prdictive diagnostique des PT est infrieure celle des IDR (NP4).
3.6.8.5.Le rsultat des PT guide le choix de la premire concentration teste en IDR. Ainsi quand les PT sont ngatifs, la ralisation
des IDR commence une dilution au 1/1000e de la solution mre pour les curares, et au 1/10 000e pour la morphine. Si lIDR est
ngative, la concentration suivante, 10 fois plus concentre, est utilise en respectant un intervalle de 20 minutes entre chaque
test. Les concentrations maximales ne pas dpasser pour viter les faux positifs figurent dans les Tableaux 3 et 4 (NP1). En cas
de raction de grade IV, le mdicament souponn sera test partir du 1/100e de la solution mre ds le prick-test.
3.6.8.7. Linterprtation des tests cutans ncessite une vrification pralable de la ractivit normale de la peau par un test
tmoin ngatif (PT et IDR avec le mme volume de solvant) et un test tmoin positif (PT avec du phosphate de codine 9% et/
ou avec de lhistamine 10 mgmL-1), induisant un dme de diamtre gal ou suprieur 3 mm dans les 20 min (NP2).
3.6.8.8. Le site de ralisation des tests cutans (dos, bras ou avant- bras) est indiffrent condition que linterprtation du rsultat
tienne compte de la ractivit normale de la peau au site de ralisation du test et de la taille de la papule dinjection intradermique du produit tester (NP2).
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3.6.8.9. Le critre de positivit dun PT est lapparition aprs 20 min dun dme de diamtre suprieur de 3 mm celui obtenu
pour le tmoin ngatif ou de diamtre gal ou suprieur la moiti du diamtre de ldme obtenu avec le tmoin positif
(NP2).
3.6.8.10. Il faut raliser les IDR en injectant dans le derme un volume de 0,03 0,05 mL de la solution commerciale dilue, afin
dobtenir une papule dinjection (PI) ayant au maximum 4 mm de diamtre. Le critre de positivit de lIDR est lapparition aprs
20 min dune papule rythmateuse et souvent prurigineuse, appele papule obtenue (PO), dont le diamtre sera au moins gal
au double de celui de la PI (NP2).
3.6.8.11. Il faut rechercher une sensibilisation croise avec les autres curares en cas de positivit du PT ou de lIDR avec un
curare. La recherche dune sensibilisation croise doit tre ralise avec tous les autres curares commercialiss, en tenant compte
des concentrations maximales ne pas dpasser (Tableau 3) (NP2).
3.6.8.12. Il est recommand de rechercher une allergie croise avec les nouveaux curares commercialiss en cas de raction
anaphylactique avec un curare lors dune anesthsie antrieure prouve par la positivit des tests cutans (NP3). La concentration maximale ne pas dpasser avec le nouveau curare (ou tout nouveau mdicament anesthsique introduit sur le march)
doit, au pralable, avoir t tablie chez des sujets tmoins.
3.6.8.13. En cas de raction dhypersensibilit survenant plus de 24 heures aprs lanesthsie, il est recommand de raliser des
tests picutans (patch tests) lecture retarde ( 48 h), notamment en cas de symptme cutan type deczma. Les allergnes
concerns sont les antibiotiques, les produits de contraste iods et les allergnes de contact (mtaux, caoutchouc, colorants,
antiseptiques) (NP3).
3.6.8.14. Il faut exclure des comptes rendus des bilans allergologiques le terme douteux pour qualifier le rsultat dun test
cutan. La rponse ne peut tre que binaire en terme de positivit ou de ngativit . Si ncessaire, il faut refaire le test
distance (NP4).
3.6.8.15.La performance des tests cutans peut diminuer au cours du temps, selon les mdicaments tests. Elle est prolonge
avec les curares, mais dcrot avec les antibiotiques (NP2).
Tableaux 3 et 4
3.7.Les tests cellulaires
3.7.1. Les tests cellulaires actuellement disponibles sont le test dhistaminolibration, le test dactivation des basophiles par
cytomtrie en flux, et le test de libration des leucotrines leucocytaires.
3.7.2. Il na pas t dmontr que lun de ces tests tait franchement suprieur aux deux autres, et, de ce fait, ces tests peuvent
tre prescrits en fonction de lexpertise du laboratoire.
3.7.3. Il est possible de raliser ces tests biologiques en complment des tests cutans quils ne remplacent pas. Ces tests sont
inutiles si le diagnostic est obtenu avec les TC et la biologie standard .
3.7.4. En cas de raction grade II et si les tests cutans sont ngatifs tous les produits suspects, on peut prescrire un test
cellulaire.
3.7.5. Lorsque les tests cutans sont difficilement interprtables (dermographisme, sujet trs g ou trs jeune, atopiques avec
lsions cutanes tendues ou prise de mdicaments ayant un effet antihistaminiques), les tests cellulaires peuvent tre raliss.
3.7.6. En cas de raction dhypersensibilit immdiate allergique un curare, les tests cellulaires peuvent confirmer le choix dun
curare pour lequel les tests cutans ont t ngatifs.
3.7.7. Pour le diagnostic de lhypersensibilit aux AINS, il est possible de raliser un test de cytomtrie en flux ou de libration
de leucotrines.
3.8.Les tests dintroduction raliste
3.8.1. Les tests de rintroduction ont des indications restreintes. En cas dhistoire clinique compatible avec une raction
dhypersensibilit immdiate, ces tests peuvent tre effectus avec les mdicaments pour lesquels les tests cutans sont ngatifs
(anesthsiques locaux, antibiotiques ou exceptionnellement au latex) ou si les tests cutans ne sont pas valids (AINS) ou impossibles raliser.
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3.8.2. Quand lallergne nest pas disponible sous sa forme ractive adquate (drivs mtaboliques du mdicament), seuls les
tests ralistes de provocation permettent de porter le diagnostic. Cest notamment le cas des pnicillines lorsque les tests
cutans sont ngatifs, des antibiotiques autres que les pnicillines et des anti-inflammatoires non strodiens (NP2).
3.8.3. Ils sont raliss au moins 1 mois aprs la raction dhypersensibilit, en utilisant le mdicament et la voie dadministration
utiliss lors de la raction. Il faut les raliser sous haute surveillance, uniquement dans certains centres spcialiss associs un
secteur de soins intensifs ou de ranimation (NP1).
3.8.4. Linformation du patient sur le droulement de ces tests et sur leurs risques est indispensable pour obtenir son consentement clair. La remise dun document dinformation est souhaitable.
3.8.5. Un rapport bnfice risque favorable est un pralable la ralisation de ces tests (NP3).
3.8.6. Rintroduction des anesthsiques locaux
Il faut injecter de 0,5 1 mL de la solution danesthsique local non dilue et non-adrnaline par voie sous-cutane. Le test est
considr comme ngatif si aucune raction dhypersensibilit immdiate ne survient pendant les 30 minutes suivant linjection.
Chez la parturiente, il faut raliser ce test en salle de naissances, 30 minutes avant la ralisation de la technique danesthsie
primdullaire, en ayant prvenu lquipe obsttricale (NP4).
En urgence, ce test de rintroduction peut tre ralis si la ngativit des tests cutans na pas t vrifie avant laccouchement,
et si lanamnse nest pas en faveur dune raction svre.
Cependant, la ralisation anticipe des tests cutans par lallergologue est privilgier.
3.8.7. Tests de provocation avec le latex : faire porter un gant en latex naturel pendant 15 minutes (vrifier que ce gant est riche
en protines et non poudr). Le test est considr comme ngatif si aucun signe dhypersensibilit immdiate ne survient pendant les 30 minutes suivant le port du gant. En cas de bronchospasme lors de la raction initiale, on peut envisager de raliser
un test de provocation bronchique avec un gant poudr en sentourant de toutes les prcautions pour traiter le bronchospasme
qui peut tre svre (NP3).
3.9.Les rsultats de lenqute allergologique
3.9.1. Le diagnostic positif dhypersensibilit immdiate allergique repose sur la positivit des tests cutans, les rsultats des examens biologiques et la cohrence des rsultats avec la clinique et le protocole danesthsie.
3.9.2. Une collaboration troite entre allergologue et anesthsiste apparat idale dans le cadre dune consultation
dallergologie.
3.9.3. Le compte-rendu rdig par lallergologue doit tre adress lanesthsiste-ranimateur prescripteur, et doit figurer dans
le dossier mdical du patient. Le double doit tre adress par lallergologue au centre rgional de pharmacovigilance, accompagn du descriptif clinique de laccident (annexe I), ainsi quau mdecin traitant. Enfin, un double du compte rendu et une carte
dallergie doivent galement tre remis au patient.
3.9.4. Les conclusions lettre dtaille et carte dallergie dfinitive (Annexe III)- sont transmises au patient la fin de la consultation dallergo-anesthsie. Les conseils en matire de technique et dindication anesthsique ne peuvent maner que
danesthsistes-ranimateurs.
3.9.5. Le patient doit tre encourag porter ce document crit, ainsi que sa carte dallergie (Annexe III), proximit de ses
papiers didentit. Le port de bracelets ou mdailles mrite dtre encourag.
3.9.6. En cas de difficult dinterprtation du bilan allergologique et des consquences induites par cette difficult sur la conduite anesthsique ultrieure, le recours un groupe rgional ou local dallergologues et danesthsistes-ranimateurs rfrents
ayant une formation et une mise jour rgulire des connaissances en allergo-anesthsie apparat souhaitable. Leur liste devrait
tre aisment disponible pour les praticiens qui en manifestent le besoin (site web de la Sfar et de la SFA, avec lien entre les 2
sites).
3.10. Il est souhaitable de suivre rgulirement lvolution du nombre de ractions dhypersensibilit
3.10.1. En colligeant les donnes des centres rfrents et des centres rgionaux de pharmacovigilance.
3.10.2. En les situant dans le cadre de la mortalit et de la morbidit lies lanesthsie, notamment partir denqutes de la
Sfar ou du GERAP.
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4. Facteurs favorisant une raction dhypersensibilit et place du bilan allergologique pranesthsique.

4.1. Patients risque de raction dhypersensibilit.
4.1.1. Patients dont le diagnostic dallergie un des mdicaments ou produits susceptibles dtre administrs pour lanesthsie a
t tabli par un bilan allergologique pralable.
4.1.2. Patients ayant manifest des signes cliniques vocateurs dune allergie lors dune prcdente anesthsie.
4.1.3. Patients ayant prsent des manifestations cliniques dallergie lors dune exposition au latex (NP2), quelles que soient les
circonstances dexposition.
4.1.4. Enfants multioprs, notamment pour spina bifida ou mylomningocle, en raison de la frquence importante de la sensibilisation au latex (NP1) et de lincidence leve de ractions dhypersensibilit immdiate au latex chez ces patients (NP1).
4.1.5. Patients ayant prsent des manifestations cliniques lingestion davocat, kiwi, banane, chtaigne, sarrasin, etc., ou lors
dexposition au Ficus benjamina en raison de la frquence leve de sensibilisation croise entre ces aliments ou plantes et le
latex (NP2).
4.2. Bilan allergologique pranesthsique
4.2.1. Les facteurs de risque allergique doivent tre recherchs de manire systmatique avant toute anesthsie (exemple : Annexe
IV).
4.2.2. Dans la population gnrale, il ny a pas lieu de pratiquer avant une anesthsie un dpistage systmatique dune sensibilisation au(x) mdicament(s) et/ou produit(s) utilis(s) en anesthsie. Ceci est justifi par labsence de connaissances suffisantes sur
les valeurs prdictives positive et ngative des tests cutans allergologiques et des examens biologiques dans la population gnrale. En effet, tout comme une valeur faussement ngative, une valeur faussement positive peut avoir des consquences nfastes
en matire danesthsie en induisant un changement de technique non ncessairement adapt. De ce fait, le rapport bnfice/
risque dune telle pratique est inconnu.
4.2.3. Chez les patients atopiques ou allergiques un mdicament non utilis dans le cadre de lanesthsie, il ny a pas lieu de
pratiquer des investigations la recherche dune sensibilisation aux mdicaments anesthsiques ou autres produits utiliss pendant lanesthsie.
4.2.4. Chez les patients risque dfinis prcdemment ( 4.1.), il faut proposer des investigations allergologiques la recherche
dune sensibilisation allergique avant toute anesthsie. Si les tests sont raliss plus de 6 mois aprs la raction, le risque de faux
ngatif existe.
4.2.4.1.Investigations chez les patients dfinis au 4.1.1.
conserver les conclusions du bilan allergologique antrieur
en cas dallergie aux curares, tester les curares nouvellement commercialiss.
4.2.4.2.Investigations pratiquer chez les patients dfinis au 4.1.2.
Suivant les circonstances de lintervention, la conduite tenir est explique dans le tableau 5.
4.2.4.2.1. En situation rgle, lanesthsiste-ranimateur doit rechercher le protocole anesthsique suspect dtre lorigine de
la raction pour le transmettre lallergologue qui ralisera les tests.
protocole inconnu : tester tous les curares et le latex (tests cutans IgE spcifiques).
protocole identifi : tester les mdicaments du protocole ancien et le latex (tests cutans IgE spcifiques). Sil sagit
danesthsiques locaux, effectuer un test de rintroduction aprs stre assur que les tests cutans sont ngatifs.
4.2.4.2.2. En situation durgence, le principe de prcaution fera exclure le latex de lenvironnement du patient, utiliser une
anesthsie locorgionale ou une anesthsie gnrale en vitant les curares et les mdicaments histaminolibrateurs (NP4).
4.2.4.3. Investigations chez les patients dfinis aux 4.1.3. 4.1.5.
Pricks au latex IgE spcifiques du latex.
Fig 1 ici
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4.3. Situations particulires et demande de bilan allergologique

4.3.1. En cas de raction voquant une hypersensibilit immdiate un AINS non slectif
4.3.1.1. Si lintervention nest pas urgente, il faut faire un bilan allergologique en milieu hospitalier avec des tests dintroduction
ralistes
4.3.1.2. En cas durgence, il ne faut pas administrer dAINS anti-COX-1. Par contre les anti-COX-2 sont utilisables (clcoxib
et parcoxib). Il est possible dadministrer du paractamol, mais il faut rduire la posologie (effet anti-COX-1 du paractamol
fortes doses) (NP2).
4.3.2. En cas de suspicion dhypersensibilit au paractamol
En cas dintervention non urgente, il faut raliser un bilan en milieu hospitalier spcialis avec des tests dintroduction ralistes.
4.3.3. Si le patient signale une raction la morphine ou la codine
Il ne faut pas rinjecter de morphine ou de codine, mais tous les autres morphiniques sont utilisables.
4.3.4. En cas dallergie alimentaire luf ou au soja
Un seul cas dhypersensibilit au propofol chez un sujet allergique luf ayant t rapport dans la littrature, lutilisation de
propofol est possible chez les sujets allergiques luf. De mme, la prsence dhuile purifie de soja dans lexcipient du propofol
ne doit pas faire contrindiquer ce dernier chez les patients atteints dallergie alimentaire au soja (NP4).
4.3.5. En cas dallergie aux fruits de mer ou au poisson
Lallergne en cause ntant pas liode, les mdicaments et badigeons iods ne sont pas contre-indiqus (NP3).
4.3.6. En cas dallergie documente la protamine, celle-ci doit tre contrindique. Un cas de raction anaphylactique la
protamine chez un sujet allergique au poisson a t rapport, mas une rcente revue de la littrature ne justifie pas son viction
en cas dallergie au poisson (NP2).
5. Prvention primaire et secondaire. Prmdication et technique anesthsique - Prparation des patients
5.1. Prvention primaire
5.1.1. La prvention primaire dune sensibilisation correspond la non-exposition au mdicament ou au matriau.
5.1.2. La prvention primaire est impossible pour les agents anesthsiques, mais est ralisable avec certains matriaux comme le
latex. Ladministration des diffrents types danesthsiques doit tre raisonne. En particulier, ladministration des curares doit
tre ralise selon les indications de la curarisation en anesthsie (NP4).
5.1.3. Il faut viter lexposition des patients au latex pour diminuer le risque de les sensibiliser vis--vis du latex. La dcision
institutionnelle de travailler en ambiance latex-free est une prvention primaire efficace (NP1).
5.2. Prvention secondaire
5.2.1. La meilleure prvention secondaire correspond la non-administration du mdicament auquel un sujet est sensibilis. Il
faut dterminer lallergne responsable dune raction dhypersensibilit immdiate pour viter une raction dhypersensibilit
immdiate lors dune utilisation ultrieure du mdicament (NP2).
5.2.2. Les facteurs de risque de sensibilisation au latex sont : un terrain atopique, les sujets en contact rpt par exposition
professionnelle ou non avec le latex, les malformations urinaires (spina bifida, vessie neurologique, etc.), et les malformations
justifiant de multiples interventions. Ces patients prsentent un risque plus lev que les autres de prsenter une raction
dhypersensibilit allergique au latex.
5.2.3. Les patients sensibiliss au latex doivent tre inscrits en premire position sur le programme opratoire, dans un environnement exempt de latex. Il faut notifier la sensibilisation du patient au latex pendant son sjour hospitalier (service dhospitalisation,
bloc opratoire, SSPI) (NP3) (Annexe V).
5.2.4. On peut utiliser un questionnaire propratoire pour dpister la sensibilisation au latex, lors de la consultation pranesthsique. Cette mesure pourrait permettre de rduire lincidence des ractions au latex (NP4).
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15
5.2.5. En cas de suspicion de sensibilisation au latex, il faut adresser le patient en consultation dallergologie en propratoire
(NP3).
5.2.6. Il faut tablir des listes, rgulirement remises jour, des matriels contenant du latex dans chaque service danesthsieranimation, en collaboration avec la pharmacie (NP3).
5.2.7. Il ne faut pas faire de recherche systmatique pranesthsique dune sensibilisation, en dehors des patients appartenant
un groupe risque (NP2).
5.2.8. Il faut adresser en consultation dallergologie, avant une anesthsie, les patients prsentant un risque de faire une
raction allergique avec les mdicaments et matriaux utilisables pendant la priode priopratoire. Ces patients sont :
- ceux ayant fait une raction inexplique un allergne non identifi lors dune anesthsie antrieure ;
- les sujets allergiques connus une classe de mdicaments qui sera utilise pendant la priode anesthsique, et les sujets risque
dallergie au latex.
5.2.9. Il ne faut pas utiliser la mthode de la dose-test par voie intraveineuse pour dtecter les sujets sensibiliss aux mdicaments anesthsiques (NP4).
5.3. Prmdication
5.3.1. Aucune prmdication nest efficace pour prvenir une raction dhypersensibilit immdiate allergique.
5.3.2. Pour diminuer les effets de la fixation de lhistamine sur ses rcepteurs, il est possible dadministrer au pralable un
antihistaminique. Lutilisation de mdicaments antagonistes des rcepteurs lhistamine a permis de diminuer lincidence et
lintensit des ractions dhypersensibilit immdiate non allergiques (NP2).
5.3.3. Lassociation dun anti-H1 un anti-H2 na pas montr de supriorit un anti-H1 seul pour prvenir les effets priphriques
de lhistamine (NP3).
5.3.4. Il nexiste pas de preuve de lefficacit, en administration unique, de la prmdication par corticodes pour la prvention
dune raction dhypersensibilit immdiate (NP4). Chez lasthmatique prenant ce type de traitement au long cours, les corticodes diminuent lincidence de lhyperractivit bronchique lors dune anesthsie (NP3).
5.4. Lanesthsie des patients allergiques ou susceptibles de ltre
5.4.1. Il est recommand dadministrer lantibioprophylaxie propratoire au bloc opratoire chez un patient monitor et veill,
avant linduction anesthsique. Dans ce cas, limputabilit de lantibiotique est plus facile dterminer. La ranimation dun patient
nayant pas reu de mdicaments agissant sur le systme cardiovasculaire est plus facile (NP4).
5.4.2. Le choix de la technique anesthsique se fera en fonction du sujet et du type dactes pratiquer. En urgence, en labsence
de bilan allergologique, il faut privilgier les techniques danesthsie locorgionales et les techniques danesthsie gnrale vitant
les curares et les mdicaments histaminolibrateurs, et raliser lintervention en environnement sans latex. (NP3).
5.4.3. Le choix des agents anesthsiques sera fait en fonction des donnes anamnestiques et des rsultats des bilans allergologiques ventuellement raliss (NP2).
5.4.3.1. Parmi les hypnotiques, les halogns nont jamais t incrimins dans les ractions dhypersensibilit immdiate Lallergie
au propofol et aux benzodiazpines est exceptionnelle.
5.4.3.2. Les ractions dhypersensibilit aux opiacs sont essentiellement dcrites avec la morphine et la codine. Il sagit le plus
souvent dune raction dhypersensibilit immdiate non allergique.
5.4.3.3. Tous les curares peuvent induire des ractions dhypersensibilit immdiates allergiques. Le choix du curare se fera en
fonction de lindication de la curarisation et des rsultats des tests cutans (NP3).
5.4.3.4. Chez un sujet ayant prsent une raction dhypersensibilit immdiate allergique un curare, il faut rechercher systmatiquement une sensibilit croise avec les autres curares disponibles, laide de tests cutans, afin de pouvoir proposer un
curare pour les interventions ultrieures (NP3).
6.Traitement des ractions dhypersensibilit immdiate et, en particulier, du choc anaphylactique survenant en
cours danesthsie
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16
6.1. Les recommandations pour le traitement des ractions dhypersensibilit immdiate survenant durant lanesthsie ne doivent pas tre conues comme un schma rigide. Ce traitement doit tre adapt la gravit clinique, aux antcdents du patient,
aux traitements en cours et la rponse au traitement durgence. Il sous-entend le monitorage ncessaire toute anesthsie
(NP4).
6.2. Les mesures gnrales sont appliquer dans tous les cas (NP4) :
6.2.1. Arrt de ladministration du produit suspect.
6.2.2. Information de lquipe chirurgicale (en fonction de la situation : abstention, simplification, acclration, ou arrt du geste
chirurgical).
6.2.3. Administration doxygne pur (NP4).
6.3. Dans les ractions de grade I, les mesures dcrites au paragraphe 6.2 sont gnralement suffisantes.
Certaines recommandations internationales prconisent ladministration dantihistaminiques H1 (diphenhydramine) la posologie
de 25 50 mg soit 0,5-1 mg.kg-1 IV) associs des antihistaminiques H2 (ranitidine 50 mg diluer et injecter en 5 minutes).
Ce mdicament ntant pas commercialis en France, il peut tre remplac par ladministration de dexchlorphniramine la
posologie de 5mg IV ventuellement renouvelable une fois.
6.4. Dans les cas plus svres (grade II ou III) (NP3) :
6.4.1. Oxygnation. Contrle rapide des voies ariennes.
6.4.2. Adrnaline par voie intraveineuse par bolus doses titres. La dose initiale dpend de la svrit de lhypotension (10
20 g pour les grades II ; 100 200 g pour les grades III), et doit tre rpte toutes les 1 2 minutes jusqu restauration
dune pression artrielle suffisante (PAM= 60 mm Hg). En cas defficacit insuffisante, les doses doivent tre augmentes de faon
rapidement croissante. Une perfusion intraveineuse la dose de 0,05 0,1 g.kg-1.min-1 peut viter davoir rpter les bolus
dadrnaline. En labsence de voie veineuse efficace, la voie intramusculaire peut tre utilise (0,3 0,5 mg), rpter aprs 5
10 min, en fonction des effets hmodynamiques. Dans les mmes circonstances, la voie intratrachale peut tre utilise chez le
patient intub, en sachant que seul un tiers de la dose parvient dans la circulation systmique.
6.4.3. Demande daide de personnel comptent.
6.4.4. Surlvation des membres infrieurs.
6.4.5. Remplissage vasculaire rapide par cristallodes isotoniques. Les collodes sont substitus aux cristallodes lorsque le volume
de ces derniers dpasse 30 ml.kg-1, en vitant les produits suspects tre lorigine de laccident.
6.4.6. En cas de bronchospasme sans hypotension artrielle, il faut administrer des agonistes 2-adrnergiques inhals, type
salbutamol, avec chambre dinhalation. En cas de rsistance ou de forme demble svre, on peut utiliser la voie intraveineuse :
salbutamol en bolus de 100 200 g, suivi dune perfusion continue (5 25 g/min). Les formes les plus graves peuvent relever
de la perfusion continue dadrnaline.
6.4.7. Chez les patients traits par -bloquants, il peut tre ncessaire daugmenter rapidement les doses dadrnaline : le premier
bolus est de 100 g, suivi, en cas dinefficacit, par 1 mg, voire 5 mg, 1 ou 2 min dintervalle. En cas dinefficacit, le glucagon
peut tre propos (1 2 mg par voie intraveineuse, renouveler toutes les 5 min). Une perfusion continue de glucagon peut tre
utilise (5-15 g/min ou 0,3-1 mg.h-1).
6.4.8. En cas dhypotension rfractaire de fortes doses dadrnaline, divers autres mdicaments vasoconstricteurs ont t
proposs, notamment la noradrnaline ( partir de 0,1 g.kg-1.min-1) ou les autres -agonistes, ou la terlipressine la dose de 2
mg en bolus (La vasopressine ntant pas commercialise en France).
6.5 En cas darrt cardiaque (grade IV) (NP4) :
6.5.1 Massage cardiaque.
6.5.2 Adrnaline : bolus de 1 mg toutes les 1 2 min. En cas dinefficacit, laugmentation des doses jusqu 5 mg par injection
est possible.
6.5.3 Mesures habituelles de ranimation dune inefficacit cardio-circulatoire.
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17
6.6 En seconde intention dans les formes graves (NP4),

6.6.1. Les corticodes peuvent attnuer les manifestations tardives du choc : hmisuccinate dhydrocortisone, raison de 200 mg
par voie intraveineuse toutes les six heures.
6.6.2. Une surveillance intensive doit tre assure durant au moins 24 heures, en raison du risque dinstabilit tensionnelle.
6.7. Particularits chez la femme enceinte :
6.7.1. La ranimation ftale passe par la restauration de ltat hmodynamique maternel. Il ny a pas de modifications dans lalgorithme
de la prise en charge de larrt cardiaque concernant les traitements mdicamenteux, lintubation et la dfibrillation
6.7.2. Le traitement des ractions de grade I ne prsente pas de particularits. Les agonistes 2-adrnergiques, les antihistaminiques
H1 et H2 ainsi que les corticostrodes peuvent tre utiliss.
6.7.3. Les particularits de la ranimation du choc anaphylactique sappliquent la femme enceinte (NP3) :
6.7.3.1. Oxygnation maternelle prcoce et prise en charge des voies ariennes en tenant compte des modifications anatomiques
et physiologiques respiratoires lies ltat de grossesse.
6.7.3.2. Positionner la patiente en dcubitus latral gauche (15) ou dplacer lutrus manuellement sur la gauche pour lever la
compression aorto-cave.
6.7.3.3. Envisager lextraction ftale ds la 25 SA par csarienne aprs 5 minutes dinefficacit circulatoire malgr une ranimation bien conduite pour amliorer la ranimation maternelle (lever de la compression aorto-cave et manuvres de ranimation
plus faciles)
6.7.4. Il faut utiliser ladrnaline en cas de choc anaphylactique chez la femme enceinte, selon les mmes modalits (squence,
voie dadministration, doses) quen dehors de la grossesse (NP3).
6.7.5. Il est possible dutiliser les soluts de type hydroxythylamidon pour le remplissage vasculaire de la femme enceinte
(NP3).
6.8. Particularits chez lenfant
6.8.1. Les principes du traitement des ractions anaphylactiques chez lenfant sont identiques ceux dcrits chez ladulte. Les
seules particularits portent sur les posologies des agents mdicamenteux.
6.8.2. En cas darrt circulatoire (grade IV), la posologie des bolus dadrnaline recommande est habituellement de 10 g.kg-1
(NP1). Les bolus itratifs peuvent tre relays, comme chez ladulte, par une perfusion continue dbute 0,1 g.kg-1.min-1.
6.8.3. Pour les ractions anaphylactiques de grade 2 et 3, en labsence de donnes concernant la dose dadrnaline administrer,
il est recommand dadapter les doses la rponse hmodynamique en ralisant une titration jusqu restauration dun niveau
normal de pression artrielle en fonction de lge (NP4). Une dose de 1 g.kg-1 peut tre suffisante, des doses plus leves
peuvent savrer ncessaires (5 10 g.kg-1).
6.8.4. Une pression artrielle systolique < 70 mmHg entre 1 et 12 mois, 70 + 2 fois lge (en annes) entre 1 et 10 ans, et 90
mmHg au-del de 10 ans, traduit une hypotension.
6.8.5. Le remplissage vasculaire est ralis avec des cristallodes, raison de 20 ml.kg-1 puis de collodes (10 ml.kg-1). Une dose
cumule de 60 ml.kg-1 peut tre ncessaire.
6.8.6. Les corticodes peuvent tre utiliss en deuxime intention, comme chez ladulte. Chez les enfants asthmatiques prsentant un choc anaphylactique, ladministration prcoce de corticodes est bnfique comme chez ladulte. Il ny a pas dlment
dans la littrature sur lequel faire reposer le choix de la dose optimale dans le choc anaphylactique. Les doses habituellement
prconises, par analogie avec ltat de mal asthmatique, sont de 1 2 mg.kg-1 de mthylprednisolone (Solumdrol) ou
dhydrocortisone, raison de 200 mg au-del de 12 ans, 100 mg entre 6 et 12 ans, 50 mg entre 6 mois et 6 ans, et 25 mg en
dessous de 6 mois (NP4).
6.8.7. Dans les chocs avec signes respiratoires prdominants, les posologies prconises de salbutamol sont de 50 g.kg-1
(maximum 1000 1500 g), soit 4 15 bouffes dquivalent salbutamol), renouveler toutes les 10 15 minutes (NP4).
Ladministration intraveineuse est une alternative efficace dans lasthme aigu grave (NP4). Les posologies prconises sont de
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5 g.kg-1 (en 5 minutes), suivies dune perfusion continue de 0,1 0,3 g.kg-1.min-1. Cependant, ces doses semblent insuffisantes
en pratique, et des doses de 0,5 2 g.kg-1.min-1 peuvent tre administres selon la rponse du patient. Il ne semble pas utile
daugmenter les doses au-del de 5 g.kg-1.min-1 (NP4).
6.8.8. En cas de traitement par -bloquant et de choc rfractaire ladrnaline, du glucagon peut tre utilis la
dose de 20-30 g.kg-1, sans dpasser 1 mg par voie veineuse sur 5 minutes, relaye par une administration continue (5-15
g.min-1) selon le niveau de pression artrielle.
6.8.9. Les donnes disponibles dans la littrature quant lutilisation de la vasopressine chez lenfant ne permettent pas de
proposer son utilisation.
Annexe A. Matriel complmentaire

Le matriel complmentaire (Annexe S1S5 et Figure S6) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur
le doi:10.1016/j.annfar.2010.12.002.
Manuscript (incl Abstract and Keywords)
Mertes Paul Michel, MD, PhD. CHU de Nancy, Service d'Anesthsie Ranimation
Chirurgicale, INSERM U 911 Groupe Choc, Hpital Central, 29 avenue du Marchal de
Lattre de Tassigny, CO N 60034,F 54035 Nancy Cedex, France ; pm.mertes@chu-nancy.fr
Demoly Pascal, MD, PhD. University Hospital of Montpellier, Dpartement de
Pneumologie, INSERM U657, Hpital Arnaud de Villeneuve, 191 Avenue du Doyen Gaston
Giraud, F 34295 Montpellier Cedex 5, France ; pascal.demoly@inserm.fr
Malinovsky Jean Marc, MD, PhD. Service dAnesthsie-ranimation, ple URAD, Hpital
Maison-Blanche, CHU de Reims, 45 Rue Cognacq-Jay, 51092 Reims Cedex, France ;
jmmalinovsky@chu-reims.fr
Corresponding Author: PM Mertes, Service d'Anesthsie-Ranimation, CHU de Nancy,

Hpital Central, 29 Avenue de Lattre de Tassigny, 54035 Nancy Cedex, France
Tel : 33 (0)383.85.15.31
Fax : 33 (0)383.85.85.59
E-mail : pm.mertes@chu-nancy.fr
Abstract
Purpose of review:
Immediate hypersensitivity reactions are an important cause for mortality and morbidity in
anesthesia. The present review considers reports covering epidemiology, diagnosis and
treatment of these reactions.
Recent findings:
Immediate hypersensitivity reactions are largely underreported, adult females being at
significantly higher risk than males. The role of sex hormones in this increased risk in adult
females has been demonstrated. Neuromuscular blocking agents (NMBAs) remain the most
frequently incriminated drugs. Reactions involving antibiotics, dyes or non steroidal antiinflammatory agents are reported with increasing frequency, in parallel with changes in
clinical practice. A recent hypothesis concerning a link between pholcodine exposure and
allergic reactions to NMBAs is under investigation. Detailed guidelines concerning skin
testing have been provided. The use of several inotropes or vasopressor such as vasopressin is
proposed in case of reactions refractory to epinephrine and volume expansion. The use of
cyclodextrin to mitigate severe allergic reactions to rocuronium, by specific drug
encapsulation has been proposed.
Summary:
Hypersensitivity reactions remain a major cause of concern in the perioperative setting.
Although largely under reported, their incidence is higher than previously reported. NMBAs
remain the most frequently incriminated drug, followed by latex and antibiotics. The number
of reactions involving new allergens like vital dyes or non steroidal anti-inflammatory drugs
is rapidly increasing. The mechanism of sensitization to NMBAs could be influenced by at yet
unidentified environmental factors. The possible role of pholcodine is under investigation.
Several guidelines concerning the diagnosis and management of immediate hypersensitivity
reactions in anesthesia are now available.
Key words: anaphylaxis, anesthesia, neuromuscular blocking agent, tryptase, skin test,
epinephrine
Introduction
Anesthesia is the medical specialty which ensures optimum operative conditions for
both the patient and for the surgeon. Although its practice has grown increasingly safe, the
perioperative setting represents a pharmacologically unique situation, during which patients
are exposed to multiple foreign substances including anesthetics, analgesics, antibiotics,
antiseptics, blood products, heparin, polypeptides, and intravascular volume expanders, which
have the potential to produce a variety of predictable and unpredictable adverse reactions. As
a consequence, anesthetists are more likely than most other physicians to witness and manage
immediate hypersensitivity reactions or anaphylaxis, which sometimes occur during
anesthesia. The effective anticipation, prevention, and treatment of these reactions are critical
to reduce overall mortality and morbidity related to anesthesia. It is largely based on the
knowledge and vigilance of the attending clinicians and on subsequent allergy investigations
to identify the offending agent and prevent recurrences, since no preemptive therapeutic
strategies exist. This review covers recent data on the epidemiology, pathophysiology, clinical
features, diagnosis and management of anaphylaxis associated with anesthesia.
A Medline search was performed for articles using the key words (anesthesia) AND (allergy)
published in the period 2009 to 2012. We made a critical selection relevant for the topic, and
added important references from this time period that were identified using related articles or
additional more specific key words such as antibiotics, vasopressin, cyclodextrins,
pholcodine, tryptase, non-steroidal anti-inflammatory drug or contrast media.
Epidemiology
Adverse drug reactions have been recognized as one of the most common causes of morbidity
and death in anesthesiology practice. Therefore, increasing attention has been paid over these
last decades to immediate hypersensitivity reactions or anaphylaxis that may occur during the
very vulnerable perioperative period. One of the obvious weaknesses of any review of
epidemiologic studies of such reactions is the lack of consensus definition, the heterogeneous
use of terms in the literature, and the absence of clear insight into underlying
pathophysiologic mechanisms. Although often clinically indistinguishable, immediate
hypersensitivity reactions can be either immune mediated (allergic) or nonimmune mediated

(pseudoallergic or anaphylactoid reactions)[1].
IgE-mediated and non-IgE mediated reactions

The true incidence of immediate hypersensitivity reactions is usually regarded as poorly
defined as a result of uncertainties about reporting accuracy and exhaustiveness. Nevertheless,
over the last decades, a long term policy of systematic clinical and/or biological investigation
of immediate hypersensitivity reactions conducted in France, the United Kingdom, New
Zealand and Australia, Denmark and Norway has produced a relatively coherent picture of the
problem. These information has been summarized in several good quality reviews.[2, 3]
Despite reported variations, probably reflecting differences in clinical practice and reporting
systems, the overall incidence of immediate hypersensitivity reactions of all mechanisms
seem to be similar between countries, ranging from one in every 1250 to 10,000
anesthetics[2].
Significant progresses have been made in the characterization of IgE-mediated
hypersensitivity reactions. In most series, allergic reactions represent at least 60% of all
hypersensitivity reactions observed within the perioperative period. Recently, a combined
analysis of 3 different French databases, using a capture-recapture method has allowed a
nationally based estimation of the incidence of immediate IgE-mediated allergic reactions
occurring during anesthesia, according to sex, age, and causal substance. The capturerecapture method represents a helpful tool for incidence estimation when several independent
sources of information are available. Cases identified by each source should be real cases,
identified in the same population, in the same geographic area, during the same period. The
intersection of the different data sources identifies the number of common cases which can be
used to estimate the number of unreported cases. This report has confirmed the general view
that immediate-type hypersensitivity reactions are largely underreported, the incidence of
allergic reactions being estimated at 100.6 [76.2-125.3] per million procedures (Table 1)[4].
Almost all the drugs and substances to which patients are exposed perioperatively have been
known to cause allergic reactions. In all series, NMBAs represent the most frequently
incriminated substances ranging from 50% to 70% (Table 1)[2-5]. The frequency of allergic
reactions to latex largely depends on the local prevention policy applied in each institution[24, 6, 7]. Reactions involving antibiotics mainly concern penicillins and cephalosporins. These
reactions have rapidly increased in the last decade, reflecting the increasing prevalence of
allergy to these drugs in the general population as well as their increased use in
5
antibioprophylaxis[2, 4, 5, 8]. Hypnotic agents, opioids, colloids, aprotinin, protamine are less
frequently involved, whereas cases involving dyes, chlorhexidine, or nonsteroidal
antiinflammatory drugs (NSAIDs) have been reported with an increasing frequency[2-5, 9,
10]. Allergy to local anesthetics appear really uncommon[2-4, 11-13].
Epidemiology in children, sex ratio

In children, the various incriminated substances differ significantly from those for adult
patients. The largest ever since published report concerning allergic reactions in the
perioperative period originates from France[4]. In this series collecting 266 cases, allergic
reactions were diagnosed in 45% of cases. Latex was the most frequently incriminated
substance (51 cases; 41.8%), followed by NMBAs (39 cases; 32%) and antibiotics (11 cases;
9%).
Interestingly, this study also provide a very attractive hypothesis to explain the female
predominance reported in all series[2, 3]. Indeed, in contrast with the results observed in
adults, no significant differences were observed in regard to the sex distribution in children
for both IgE-mediated or nonIgE-mediated reactions. This similar incidence of allergic and
non-allergic reactions according to sex before adolescence strongly suggests a role for sex
hormones in the increase of immediate hypersensitivity reactions to low-molecular-weight
compounds observed in women after puberty.
Origin of IgE-antibodies to NMBAs : the pholcodine hypothesis.

Allergic reactions to NMBAs are almost exclusively IgEmediated. Therefore if an individual
is developing an anaphylaxis to an NMBA, this implies the presence of specific IgE
antibodies on his mast cells and basophils at the time of exposure and reaction. However, up
to 75% of reactions have been reported at the first known contact with a NMBA[2, 3]. This
suggests a possible cross-reaction with IgE antibodies generated by previous contact with
apparently unrelated chemicals. Structure-activity studies have established that the substituted
ammonium groups present on each NMBA were part of the allergenic determinant
structure[14]. Since compounds containing tertiary and/or quaternary ammonium groups
occur widely in the human environment in drugs, cosmetics, disinfectants, industrial
materials, or foods, it has been suggested that sensitization to NMBAs may occur via these
sources. However, the hypothesis of the theory of environmental sensitization remains at yet
unproven[14].
Recently, Florvaag et al. pointed out that anaphylaxis to NMBA was 10 times more common
in Norway than in Sweden. They suggested that this difference could be due to differences in
preoperative sensitization in relation to pholcodine consumption[15]. They reported that
during the 1970s and 1980s cough syrup containing this drug was available in Sweden
whereas IgE antibodies to pholcodine were present in 5 to 6% of sera collected during the
same time period. No positive sera were found since 2005 following its withdrawal from the
market. They also reported that the number of cases of anaphylaxis to NMBAs was high in
the 1970s in Sweden, whereas no case was reported after 1990. They later demonstrated that
pholcodine exposure in patients having experienced an allergic reaction to a NMBA was
responsible for a significant increase in specific IgEs to NMBAs in patients having
experienced an allergic reaction to one of these drugs. This led to the hypothesis that
pholcodine exposure could either lead to IgE-sensitization to this drug and other quaternary
ammonium ions or increase the titre of specific IgEs to quaternary ammonium ions and
thereby could increase the risk of allergic reaction to NMBAs. This hypothesis was further
supported by the results of an international prevalence study, showing a statistically
significant association between pholcodine consumption and prevalence of IgE-sensitization
to this drug and to succinylcholine. However, the results also indicate that other, yet
unknown, substances may be involved in IgE-sensitization towards NMBAs. Withdrawal of
pholcodine from the Norvegian market resulted in the decrease of IgEs to quaternary
ammonium ions in the population and in the number of reports of allergic reactions to
NMBA[16]. These results strongly support the need for further epidemiological studies
designed to investigate the possible link between pholcodine exposure and hypersensitivity
reactions to NMBAs.
Emerging allergens
Although NMBAs, latex and antibiotics remain the most frequently incriminated substances,
reactions involving new allergens are reported with an increasing frequency.
NSAIDs
Within the last decade, an increasing use of non-steroidal anti-inflammatory agents as part of
postoperative multimodal analgesia has been observed. This has led to an increased number
of immediate hypersensitivity reactions, although mostly non-IgE-mediated, in the

perioperative setting[4]. A recent update from the European Academy of Allergy and Clinical
Immunology / European Network for Drug Allergy **[17] proposed a step-wise approach to
the diagnosis of hypersensitivity to NSAIDs, including clinical history, and drug provocation
test (DPT) with the culprit or alternative NSAID depending on the type of the reaction. Skin
tests to NSAIDs are rarely indicated in the perioperative setting, and cases of IgE-mediated
reactions are amongst the exceptions. Urticaria, angioedema, and/or anaphylaxis can indeed
be induced by a single NSAID or a group of closely chemically related compounds. With the
exception of hypersensitivity to pyrazolones and paracetamol, most studies reporting single
drug reactions are case reports.[18] Because of the variety of clinical presentations of NSAID
hypersensitivity (respiratory, cutaneous or anaphylaxis, and single or multiple reactors),
reliability of clinical history at the preoperative consultation may be difficult to assess, and
certain number of patients require DPT to confirm or refuse diagnosis **[19]. However for
those with typical presentation (such as asthmatic reaction, multiple reactions to multiple
NSAIDs, or anaphylaxis to single NSAID), DPT is mostly needed to confirm tolerability of
alternative compounds, particularly to strong cycloxygenase inhibitor in single
responders**[20].
Iodinated contrast media (ICM)
Immediate hypersensitivity reactions to ICM are relatively rare in the perioperative period.
They are mainly observed prior to surgery during radiologic investigations in emergency
situation or during anesthesia outside the operating room. Skin tests are a useful tool in the
allergy work-up of hypersensitivity to ICM, but data concerning their negative predictive
value is scarce. In a retrospective study involving 120 patients tested for a compatible clinical
history of ICM-induced hypersensitivity, 29 patients with initial negative skin tests needing a
new ICM injection were re-challenged without premedication. One patient out of 24 with a
history of immediate, and 1 out of 4 with history of non-immediate reaction, presented with
mild reactions upon re-challenge. Two positive ICM skin test patients tolerated an alternative
ICM without any reaction. Overall, the negative predictive value of skin testing for ICM was
96% and none of the reactions were severe[21] . However, further studies in larger number of
subjects are required.
Dyes
The extensive use of the triarylmethan dyes patent blue V and isosulfan blue in lymphatic
mapping for sentinel node biopsy has been incriminated in an impressive number of cases of
hypersensitivity reactions[22-25]. Sensitization may originate from the widespread use of
these dyes in cosmetics and other everyday life objects. Since anaphylactic reactions
involving methylene blue seem less common, it has been proposed as a possible
alternative[25, 26]. However, immediate hypersensitivity reactions to viro-inactivated fresh
frozen plasma has recently been reported[27].
The clinical diagnosis of reactions elicited by dyes is difficult. Reactions are usually delayed
(ie, 30 minutes following injection), long lasting, and justify prolonged monitoring in
intensive care if prolonged epinephrine administration is necessary[10, 23].
The mechanism underlying hypersensitivity reactions to blue dyes remains unclear. Direct
mast cell and/or basophil activation and cross-linking of specific IgE antibodies are possible
causative factors. Reactions can be investigated by skin and basophil activation tests,[28, 29]
strongly suggesting an IgE-mechanism. The use of intradermal tests in case of negative prick
test is recommended[23]. Although methylene blue differs structurally from isosulfan blue
and patent blue V, several cases of sensitization to patent blue and methylene blue have been
reported. Intradermal and basophil activation tests could also contribute to the identification
of potential cross-reactive and safe alternative dyes.
Chlorhexidine
This antiseptic and disinfectant is widely used in mouthwashes or for disinfection of minor
scratches. Cases of allergic reactions are regularly reported[5, 9]. Clinical diagnosis may be
difficult in cases related to the use of with chlorhexidine-bonded central venous catheters or
urinary catheter lubricant, and should be confirmed by skin tests and/or commercially
available specific IgE assay.
Ethylene oxide
This reactive gas is widely used to sterilise heat-sensitive medical devices. Ethylene oxide has
long been recognized as a possible sensitizing agent, particularly in spina bifida patients,
frequently in association with sensitization to latex[5]. The clinical significance of IgEs
recognizing ethylene oxide has sometimes been questioned. A renewed interest for this
possible sensitizing compound has emerged in the recent literature[30, 31].
Blood products
Although rare, anaphylactic reactions can occur after the transfusion of any blood products.
They are likely to be observed in the perioperative setting since half of the blood products
transfused are administered in surgical patients. Mild reactions such as urticarial reactions and
generalized pruritus are common, occurring during approximately 13% of all transfusions,
whereas severe allergic reactions occur in 1 in 50,000 transfusions[32]. The pathophysiology
of these reactions remains poorly understood, insufficiently investigated, and complicated by
its multifaceted nature. Three sources of mechanisms have been described, namely, recipientrelated, donor-related, and blood-related[33]. In recipient-related reactions, antibodies of the
recipient may react with an allergen contained in the blood product[34]. This is typically the
case with anti-IgA in a patient with IgA deficiency, or with free or plasma protein bound
molecules such as food or drug allergens transfused in a previously sensitized patient. In
donor-related reactions, the transfused blood product may contain the antibodies or the
lymphocytes of a sensitized donor and will trigger a reaction in the recipient if he/she is then
exposed to the allergen[35]. In blood-related reactions, the blood product transfused may
contain mediators accumulated during storage that may trigger a reaction mimicking allergy.
Evaluation of severe anaphylactic reaction classically includes recipient testing for IgA and
anti-IgA antibodies in case of IgA deficiency. The interest of histamine and tryptase
measurements at the time of the reaction, and of basophil activation tests to further investigate
the mechanism of the reaction has recently been advocated[33, 36]. Delayed investigations
consisting of skin tests to methylene blue (prick and intradermal) and of basophil activation
test has been found useful for the diagnosis of allergic reaction to methylene blue viroattenuated fresh frozen plasma[27].
Plasma removal from platelet concentrates and red blood cells through concentration or
washing has been proposed to decrease the incidence of anaphylactic reactions[37, 38],
whereas premedication has been found inefficient[39].
Diagnosis
Several excellent guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis has been recently
issued by anesthesiology and/or allergy society[7, 40, 41].
Tryptase
Serum tryptase measurements are recommended in every guidelines. Serum tryptase levels
show only small intraindividual variation in the absence of anaphylaxis[42]. Although a rise
10
in serum tryptase simply indicates mast cell degranulation and does not discriminate between
allergic and non-allergic anaphylaxis. It has been stated that increased tryptase concentrations
exceeding 25 mcg/L suggests an IgE-mediated mechanism. However, in mild reactions
limited to mucocutaneous symptoms, the concentrations are often normal and tend to be only
slightly elevated if the systemic reaction is moderate. The recommended time points to
measure tryptase are one immediately after resuscitation, one at 12 h and a baseline sample
at 24 h or any time after this. In the case of an ultimately fatal reaction, should preferably be
taken before abandoning resuscitation rather than after death[41, 43]. Increased
concentrations in basal tryptase unrelated to the allergic incident may be observed in patients
with systemic mastocytosis, mast cell activation syndrome, or hematologic diseases. A
possible heterophilic antibody interference caused by rheumatoid factor has recently been
reported[44].
Test to identify the causative agent

The purpose of allergy investigations is to identify the drug or substance responsible and the
mechanism behind the reaction, to make subsequent anesthesia or further drugs intake as safe
as possible.
In vitro tests
Significant progresses have been made concerning in vitro testing. These mainly
concerns specific IgEs measurements and basophil activation tests (BAT).
Radioimmunoassay (Radio Allergo Sorbent Test (RAST)) are progressively replaced
by non-radioactive and more automated methods[45, 46]. However, the availability of these
tests for the range of drugs and agents involved in peri-operative anaphylaxis remains limited.
They mainly concerns NMBAs, latex, thiopental, chlorhexidine and some antibiotics[41].
These tests can be performed at the time of the reaction or can be delayed.
Basophil activation assays (histamine release assay, basophil activation test: BAT, and
leukotriene release test) have been proposed to investigate hypersensitivity reactions. These
tests may be used when skin test results are difficult to interpret or not possible. Although not
currently widely used, these tests seem to have a good specificity and have been successfully
used in several situations[27, 47].
Skin tests
11
Skin tests coupled with history remain the mainstay of the diagnosis of an IgE-mediated
reaction. Detailed recommendations concerning the maximal concentration to be used for
most of the drugs and substances used in the perioperative period.[41] Intradermal or skin
prick tests are usually performed 4 to 6 weeks after a reaction are available[41]. Recent
recommendations suggest that skin testing can be performed immediately after a reaction.
However, there is little safety data to provide confidence in early skin testing, and in such
cases, only positive skin tests can be taken into account[48].
Because of the frequent but not systematic cross-reactivity observed with muscle relaxants, all
available NMBAs should be tested in case of allergy to one of this drug in an attempt to
identify non-reactive compounds. Although no diagnostic procedure is devoided of falsepositive or -negative results, this practice may help to provide documented advice for the
future administration of anesthesia[49, 50].
Treatment
The cornerstones of treatment are epinephrine and fluid therapy as recommended in all
published guidelines[7, 41, 51]. During anesthesia, the patient is usually monitored and has
intravenous access, which gives the optimum conditions for prompt intravenous epinephrine
administration, provided that the diagnosis is made early by the attending anesthetist[52].
However, there is a wide array of reaction severity and responsiveness to treatment.
Therefore, epinephrine administration should be tailored to the severity of symptoms.
In addition, no controlled trials of treatment in human beings are available. Thus, the use of a
large diversity of vasopressors and inotropes such as noradrenaline, vasopressin, methylene
blue or glucagon have been proposed when initial resuscitation with adrenaline and fluids
were not successful[53].
Several recent case reports suggested that administration of sugammadex, a chemically
modified gamma-cyclodextrin used for rapid reversal of rocuronium-induced neuromuscular
block might be useful in mitigating rocuronium-induced anaphylaxis[54, 55]. However,
several theoretical and experimental objections to the likelihood of an allergen-binding
agents being able to attenuate the immunological cascade of anaphylaxis have been
raised[56-58]. On the contrary, allergic reactions to sugammadex have also been reported[59].
If the efficacy of sugammadex is further confirmed, the possibility of encapsulating and
removing other allergenic drugs, should be considered as a new therapeutic approach in cases
of intractable anaphylaxis.
12
Conclusion
Peri-operative anaphylaxis remains an important cause of morbidity and mortality during

anaesthesia. NMBAs, latex, and antibiotics are the most frequently incriminated drugs,
although other drugs used during the perioperative period might be involved. Any suspected
hypersensitivity reaction must be extensively investigated using combined peri- and
postoperative testing, according to well established guidelines.
Key points
-
The incidence of IgE-mediated hypersensitivity reactions has been estimated at

100.6 [76.2-125.3] per million procedures.
The increased risk of allergic reactions to anesthetics in female is influenced by
sex hormones.
The hypothesis of a role of a prior exposure to pholcodine in sensitization to
neuromuscular blocking agents is under investigation.
Vasopressin has been proposed as a rescue treatment in anaphylaxis resistant to
epinephrine and volume expansion
The potential interest of rocuronium encapsulation by the cyclodextrin
sugammadex to mitigate immediate allergic reaction is under investigation.
Conflicts of interest
The authors have no conflict of interest to declare.
Acknowledgement
13
References
Papers of particular interest have been highlighted as:
* of special interest
** of outstanding interest
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** This paper report in vitro experimental results suggesting that encapsulating rocuronium by
sugammadex can prevent but not stop basophil activation.
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** This paper report in vitro experimental results suggesting that encapsulating rocuronium by
sugammadex can prevent but not stop basophil activation.
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17
Table 1
Table 1
Table I. Estimated annual incidence of IgE-mediated allergic reactions during anesthesia
Causal agent
Estimated annual
Estimated annual incidence (/million)
number of case
median [5th-95th perc]

Male
Overall
Overall
Female
780 [555-1005]
55.4 [42.0-69.0]
100.6 [76.2-125.3]
154.9 [117.2-193.1]
458 [326-590]
105.5 [79.7-132.0]
184.0 [139.3-229.7]
250.9 [189.8-312.9]
Latex
155 [110-200]
32.6 [24.7-40.5]
59.1 [44.8-73.6]
91.0 [68.9-113.4]
Antibiotics
101 [72-131]
Other agents
80 [57-103]
Neuromuscular
blocking agents
Reproduced with permission from: Mertes PM, Alla F, Trechot P et al. Anaphylaxis during anesthesia in France: an 8-year national survey. J Allergy Clin
Immunol 2011; 128:366-373

C4. Chap 12.mertes

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Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology

Hypersensitivity reactions in the anesthesia setting/ allergic reactions to anesthetics

Hypersensitivity reactions in the anesthesia setting/ allergic reactions to anesthetics

Paul Michel Mertes

Corresponding Author Secondary

CHU de Nancy, Hopital central

Corresponding Author's Secondary

Paul Michel Mertes

First Author Secondary Information:

Paul Michel Mertes

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Annales Franaises dAnesthsie et de Ranimation xxx (2010) xxxxxx

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Recommandations pour la Pratique Clinique

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Un niveau de preuve lev :

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Dr Rolande DUBOST FERRENQ, Pierre-Bnite

ANNFAR 4458 118

signes cutanomuqueux gnraliss : rythme, urticaire, avec ou sans dme

arrt circulatoire et/ou respiratoire

ANNFAR 4458 118

ANNFAR 4458 118

3.2. Lanesthsiste-ranimateur doit :

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3.4.1.1. Un taux dIgE totales na aucune pertinence diagnostique.

Prlvement < 30 min

+ : recommand ; (+) : si non ralis au moment de la raction

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3.6. Les tests cutans

ANNFAR 4458 118

DCI = dnomination commune internationale ; C = concentration ; CM = concentration maximale

ANNFAR 4458 118

ANNFAR 4458 118

ANNFAR 4458 118

4. Facteurs favorisant une raction dhypersensibilit et place du bilan allergologique pranesthsique.

ANNFAR 4458 118

4.3. Situations particulires et demande de bilan allergologique

ANNFAR 4458 118

ANNFAR 4458 118

ANNFAR 4458 118

6.6 En seconde intention dans les formes graves (NP4),

ANNFAR 4458 118

Annexe A. Matriel complmentaire

Manuscript (incl Abstract and Keywords)

Hypersensitivity reactions in the anesthesia setting/ allergic reactions to anesthetics

Corresponding Author: PM Mertes, Service d'Anesthsie-Ranimation, CHU de Nancy,

hypersensitivity reactions can be either immune mediated (allergic) or nonimmune mediated

IgE-mediated and non-IgE mediated reactions

Epidemiology in children, sex ratio

Origin of IgE-antibodies to NMBAs : the pholcodine hypothesis.

of immediate hypersensitivity reactions, although mostly non-IgE-mediated, in the

Test to identify the causative agent

Peri-operative anaphylaxis remains an important cause of morbidity and mortality during