Captulo 7

Hepatitis Crnica
INDICE
Definicin
Clasificacin
Etiologa
Cuadro Clnico
Diagnstico
Tipos de Hepatitis Crnica
Hepatitis Viral Crnica
Hepatitis Autoinmune
Hepatitis Crnica Asociada a Drogas
Fibrosis Qustica
Dficit de alfa-1-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Bibliografa

Definicin
La hepatitis crnica se define como la presencia de un proceso inflamatorio difuso del hgado, causado por distintas etiologas, que se prolonga por 6 meses o
ms. Sin embargo, no es necesario esperar 6 meses en el curso clnico de un paciente para hacer el diagnstico. Por el contrario, el diagnstico precoz puede
tener implicancias en el pronstico. La denominacin de hepatitis crnica se fundamenta en criterios histolgicos especficos y por lo tanto la biopsia heptica es
un examen indispensable para establecer este diagnstico.

Clasificacin
De acuerdo a sus alteraciones histolgicas, la hepatitis crnica se clasifica en:
Hepatitis crnica persistente
Hepatitis crnica lobulillar
Hepatitis crnica activa
Esta clasificacin tiene importancia en el pronstico, ya que las dos primeras formas histolgicas, en general, no evolucionan hacia la cirrosis, a diferencia de la
hepatitis crnica activa, en especial aqulla con alteraciones intensas, que con mucha frecuencia evoluciona a la cirrosis heptica (80% de los casos). Sin
embargo, cada forma histolgica no es una entidad propia, ya que distintas etiologas pueden producir un dao histolgico similar.
Hay que tener en cuenta, sin embargo, que el aspecto histolgico puede variar de un sector a otro del hgado y una biopsia pequea por puncin puede no
reflejar la realidad de todo el tejido heptico. Estas lesiones histolgicas no son estticas y varan habitualmente, en una u otra direccin, con la evolucin
espontnea de la enfermedad o por efecto de la terapia. Estas observaciones enfatizan la necesidad de correlacionar los antecedentes clnicos, bioqumicos y
serolgicos con las lesiones histopatolgicas al momento de la decisin diagnstica.
Hepatitis Crnica Persistente:
Se caracteriza por infitrado inflamatorio leve en los tractos portales, mientras que la arquitectura lobular y la placa limitante estn conservadas. La mayora de los
pacientes son asintomticos y tienen una elevacin discreta de las transaminasas.
Hepatitis Crnica Lobulillar:
Se manifiesta con rasgos de hepatitis aguda con inflamacin, extendiendose dentro del lobulo, con necrosis aislada de hepatocitos; la placa limitante est intacta.
En estos pacientes, la fatiga y la anorexia son comunes; se alternan las remisiones y las recadas. Hay marcada elevacin de las transaminasas
Hepatitis Crnica Activa:
En ella existe un infiltrado inflamatorio crnico, que expande las reas portales y se extiende a los lbulos, con erosin de la placa limitante y aparicin de
fibrosis. La sintomatologa es variable: ictericia fluctuante, gran elevacin de transaminasas, colestasia en ocasiones. Hay disminucin en la albmina srica y de la
protrombina. Hay evidencia de hipertensin portal en las etapas avanzadas

Etiologa
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Las causas ms frecuentes de hepatitis crnica pueden dividirse en 4 grupos: virales (virus B y C de la hepatitis), autoinmune, drogas (isoniazida, nitrofurantona,
metildopa, etc.), y enfermedades metablicas (fibrosis qustica, enfermedad de Wilson, deficiencia de a1 antitripsina). La tabla 1 resume las diferentes etiologas
de la hepatitis crnica.

Tabla 7.1
Causas de Hepatitis Crnica
1. Viral
(VHB) Virus de la
hepatitis B
(VHC) Virus de la
hepatitis C
(VHD) Virus de la
hepatitis D
Citomegalovirus
Virus de Epstein Barr
Virus de la Rubola

2. Autoinmune
i. Tipo clsico (ANA+,
SMA+)
ii. Tipo LKM (LKM+)
iii. Tipo SLA (SLA+)

3. Por drogas
isoniazida
nitrofurantoina
metildopa
oxifenisatina
ketoconazol
clometasina
dantrolene
antitirodeos

4. Secundaria a Enfermedades Metablicas

Fibrosis Qustica
Deficiencia de alfa-1 antitripsina
Enfermedad de Wilson

Cuadro Clnico
La hepatitis crnica puede tener diferentes formas de presentacin:
1. Comienzo agudo, muy similar al de una hepatitis viral aguda.
2. Comienzo insidioso, con sntomas generales (dolor abdominal, astenia, adinamia, prdida de peso), que preceden o acompaan a la aparicin de ictericia y
alteraciones en el examen fsico, propias del dao heptico crnico (hepatomegalia, esplenomegalia, araas vasculares, circulacin colateral superficial, palma
heptica y ascitis). En los casos de hepatitis crnica activa, pueden haber adems manifestaciones extrahepticas (acn, amenorrea, artritis, dermatitis, colitis,
nefritis inespecfica, tromboflebitis, anemia hemoltica y otras). Posteriormente pueden aparecer sntomas de insuficiencia heptica.
3. Asintomtica, con signos en el examen fsico o alteraciones de laboratorio propios de dao heptico crnico.

Diagnstico
El diagnstico de hepatitis crnica debe sospecharse, en casos de: compromiso inexplicable del estado general, con presencia de decaimiento, astenia, adinamia,
y baja de peso, en pacientes con antecedentes o presencia de ictericia o encefalopatas; hallazgos en el examen fsico de: hepatomegalia, esplenomegalia, o de
estigmas de dao heptico crnico; antecedente o presencia de factores etiolgicos como ingestin de drogas, transfusiones, patologas autoinmunes, etc;
alteraciones de laboratorio, como aumento de transaminasas, o de gama glutamiltransferasa, hipoprotrombinemia, hiperbilirrubinemia de predominio directo,
hipoalbuminemia o hipergamaglobulinemia.
La biopsia heptica por puncin confirma el diagnstico, muestra el grado de actividad necroinflamatoria, tiene valor pronstico y en algunos casos, puede
sugerir la etiologa. En casos de trastornos muy acentuados de la coagulacin, que contraindican la biopsia percutnea, se puede practicar la biopsia transyugular.
El estudio de las posibles etiologas debe ser individualizada de acuerdo a los antecedentes clnicos, aspectos epidemiolgicos, historia familiar y hallazgos
histopatolgicos. A continuacin se esbozan los elementos clnicos centrales de algunas causas de hepatitis crnica, asi como de su diagnstico y tratamiento.

Tipos de Hepatitis Crnica

Hepatitis Viral Crnica:
Una hepatitis crnica asociada a infeccin por HBV y HCV ocurre en aproximadamente en 10% y 50%, respectivamente. La prevalencia de HDV en nios con
antgeno de superficie positivo para HVB es alrededor de 13%. El dao hepatocelular es mediado por una respuesta inmune celular dirigida contra antgenos
virales expresados en la membrana celular del hepatocito. Este mecanismo final es compartido con otras formas de hepatitis crnica, resultando en lisis de
hepatocitos, mediado por dao celular antgeno especfico. La evolucin a la cronicidad puede estar influenciada por un estado inmune anormal del husped, el
uso concomitante de esteroides, o la adquisicin del virus en cuestin en forma temprana en la niez. Los nios con hepatitis viral crnica presentan un amplio
espectro de anormalidades clnicas y bioqumicas, variando desde la forma asintomtica hasta la hepatitis grave o la portacin crnica. El diagnstico se basa en
los elementos clnicos, la histopatologa y la serologa viral (ver captulo de hepatitis aguda). Los resultados obtenidos en estudios teraputicos preliminares, con
alfa interfern, en nios con hepatitis crnica activa B C, demuestran una remisin de la enfermedad aproximadamente en la tercera parte de los casos, pero la
recurrencia al suspender el tratamiento es alta. El tratamiento con alfa interfern puede ser efectivo en pacientes seleccionados que tienen hepatitis B crnica
(HBeAg+, HBV DNA, y con SGPT superior a 2 veces los valores normales). El alfa interferon en HCV se asocia con mejora en 50% de los pacientes, pero
slo un 25% de ellos mantienen la remisin despus de completado el tratamiento. El tratamiento con esteroides puede agravar el curso clnico e incrementar la
mortalidad. Las complicaciones ms temidas son cirrosis (3 20% en HBV y 20% en HCV) y hepatocarcinomas. El HDV incrementa el riesgo de cirrosis pero
no est clara su relacin con hpatocarcinoma.
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Hepatitis Autoinmune:
La hepatitis autoinmune en Pediatra afecta principalmente a mujeres adolescentes. En su patogenia se encuentran implicados cierta predisposicin gentica
(individuos HLA B8 y HLA DR3) y elementos de autoinmunidad evidenciado por la presencia de autoanticuerpos (antinucleares, ANA; antim?sculo liso, SMA;
antimicrosoma de hgado y rin, LKM; antiantgeno soluble heptico, SLA) y defectos en inmunorregulacin celular. La presentacin clnica puede tener
cualquiera de las 3 formas descritas para hepatitis crnica en general. El diagnstico se basa en los elementos histopatolgicos descritos previamente, ms la
presencia de: elementos clnicos de autoinmunidad extraheptica, elevacin de la fraccin gama de las protenas sricas (gama-globulinas), y presencia de auto
anticuerpos circulantes (ANA, SMA, KLM, SLA). Se han descrito otros anticuerpos en adultos, asociados con entidades clnicas especficas (anticuerpos
antimitocondriales en cirrosis biliar primaria), pero no han sido descritos casos peditricos a la fecha. La terapia mdica con inmunosupresores (esteroides solos
o en combinacin con azatioprina) puede mejorar la sobrevida, pero los esquemas actualmente disponibles no previenen el desarrollo a cirrosis y sus
complicaciones. Inicialmente se puede observar mejora en los sntomas clnicos y exmenes de laboratorio, pero con un alto porcentaje de recadas al
discontinuar los medicamentos, lo que obliga a terapias prolongadas por aos con los subsecuentes efectos colaterales. Para aquellos pacientes que progresan a
cirrosis y falla heptica, el transplante heptico es la nica alternativa.
Hepatitis Crnica Asociada a Drogas:
Aunque muchas drogas pueden causar alteraciones en la enzimas hepticas, reflejando dao hepatocelular o colestsico, solamente 4 drogas han sido asociadas
definitivamente con el desarrollo de hepatitis crnica: metildopa, oxifenisatina, nitrofurantona e isoniazida. Es probable que en individuos genticamente
predipuestos (HLA B8, HLA DR3), estas drogas act?en como autoantgenos, desencadenando una respuesta inmune celular anloga a la que ocurre en hepatitis
autoinmune (autoantgenos) o en hepatitis virales (antgenos virales). Los antecedentes clnicos son el elemento central en el diagnstico de esta forma de hepatitis
crnica, simultneamente con la mejora en los sntomas y la presencia de marcadores bioqumicos de inflamacin, observados al discontinuar el presunto
medicamento involucrado en la patogenia.
Fibrosis Qustica:
La fibrosis qustica es la enfermedad gentica letal ms frecuente en individuos del grupo tnico caucsico. Se hereda en forma autosmica recesiva, generando
una disfuncin generalizada en el sistema glandular exocrino, que afecta a los sistemas: gastrointestinal, respiratorio, hepatobiliar y reproductivo. Los elementos
centrales de la enfermedad son: el dao pulmonar crnico responsable de la mayor morbilidad y mortalidad, y la insuficiencia pancretica, con su
correspondiente malabsorcin y compromiso nutricional. Sin embargo, hasta un 50% de los pacientes presentan complicaciones hepatobiliares, incluyendo
hepatitis crnica y, en un 5%, cirrosis. La sospecha clnica debe documentarse con un estudio de electrolitos del sudor. El tratamiento de esta compleja
enfermedad es multisistmico, involucrando especialistas de diversas reas. Sin embargo la hepatitis crnica que se presenta en la fibrosis qustica no tiene
tratamiento especfico a la fecha.
Dficit de alfa-1-antitripsina:
La alfa 1 Antitripsina es una alfa 1 globulina sintetizada en los hepatocitos y normalmente secretada al suero, donde inhibe a un conjunto de enzimas proteolticas
tales como tripsina, quimiotripsina, elastasa, colagenasa y uroquinasa. Los nios con esta enfermedad presentan bajos niveles de alfa 1 Antitripsina en el suero, lo
que se relaciona con mltiples formas de dao heptico incluyendo hepatitis crnica, colestasia neonatal y cirrosis. En adultos se ha asociado a enfisema
pulmonar. El dao heptico se produce no por el dficit de la proteina circulante, sino por su anormal acumulacin en el parnquima heptico. La estructura de la
protena, que est estrechamente asociada a la capacidad para ser excretada desde el hepatocito a la sangre y por lo tanto al compartimento srico de ella, est
determinada por un complejo sistema de alelos. La biopsia heptica puede mostrar elementos caractersticos (glbulos PAS+, resistentes a la digestin con
diastasa). El diagnstico puede ser sospechado en ausencia de alfa 1 globulinas en la electroforesis de proteinas sricas, pero debe ser documentado con la
determinacin de los niveles sricos de alfa 1 Antitripsina. Debido a falsos positivos en inflamaciones o infecciones sistmicas, el diagnstico final se realiza con el
estudio del fenotipo proteico (fenotipo Pi). El tratamiento es inespecfico y el transplante heptico es la nica cura conocida.
Enfermedad de Wilson:
La enfermedad de Wilson es una rara enfermedad autosmico recesiva del metabolismo del cobre, que resulta en una excesiva acumulacin de este metal en el
hgado y otros tejidos. La mayora de los afectados presentan sntomas antes o durante la adolescencia, pero no antes de los 7 8 aos de edad. El defecto
primario es una mutacin nica en un gene que participa en la regulacin del transporte heptico de cobre. La enfermedad tiene mltiples presentaciones clnicas,
siendo la ms comn la hepatitis crnica en cualquiera de las variedades descritas anteriormente. Una vez saturado el hgado de cobre, se produce liberacin
masiva de cobre a la circulacin, lo que se manifiesta clnicamente por hemlisis y signos de hepatitis aguda. Finalmente, el exceso de cobre se deposita en
tejidos extra hepticos tales como los ncleos basales del sistema extrapiramidal, la regin lmbica de la crnea, huesos, articulaciones, y riones. El diagnstico
debe ser sospechado en nios mayores y adolescentes que presentan disfuncin heptica asociada o no con alteraciones neurolgicas, psiquitricas,
esquelticas, hematolgicas o renales. El diagnstico definitivo se basa en la presencia de la histopatologa heptica caracterstica, aumento de la cantidad de
cobre heptico en la biopsia, disminucin de la cruloplasmina en el plasma (una de las protenas transportadoras de cobre), y aumento en la excrecin de cobre
urinario. La importancia del diagnstico precoz se fundamenta en la existencia de un tratamiento altamente eficaz, basado en el uso de quelantes de cobre (D
penicilamina, trientine) y en una dieta pobre en cobre de por vida. El transplante heptico es la nica alternativa para los pacientes con dao heptico terminal o
hepatitis fulminante.

Bibliografa
Bortolotti F, Calzia R, Vegnente A y cols. Chronic hepatitis in childhood: the spectrum of the disease. Gut 1988; 29: 659-64.
Mowat AP. Liver disorders in childhood. Ed. 3, 1993, Heinneman-Butterworths.
Triverdi P, Mowat AP. Chronic hepatitis. En: "Liver disease in children". Suchy FJ. Ed Mosby Year Book Inc., St. Louis, 1994, captulo 28.

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