Frmacos que afectan la sntesis Noradrenalina (NA)

La noradrenalina (ubicada en las neuronas

postganglionares simpticas) es sintetizada a
partir del aminocido tirosina con la
participacin de las siguientes enzimas:
(1)Tirosina hidroxilasa (localizada en el
citoplasma) enzima limitante de la sntesis,
utiliza
4-hidrobiopterina
como
cofactor,
introduce un grupo OH en la posicin 3 del
anillo bencnico formando DOPA.
(2)Dopa descarboxilasa (localizada en el
citoplasma) utiliza fosfato de piridoxal como
cofactor, elimina el grupo COOH de la DOPA,
formando DOPAMINA.
(3)Dopamina -hidroxilasa (localizada en la
vescula) utiliza ascorbato como cofactor,
introduce un grupo OH en el carbono de la
cadena lateral produciendo NORADRENALINA
(4)Feniletanolamina
N-metil
transferasa,
(clulas enterocromafines de la mdula
adrenal) utiliza S-adenosilmetionina como
cofactor, para producir ADRENALINA
Frmacos que alteran la sntesis de NA:
Alfa metil tirosina: inhibe la tirosina
hidroxilasa, reduce los niveles de NA, al reducir
su sntesis en todas las neuronas simpticas y
tambin inhibe la sntesis de adrenalina en la
mdula
adrenal,
utilizada
para
el
FEOCROMOCITOMA y experimental.
Alfa metil dopa: inhibe la dopa descarboxilasa
y sirve de sustrato para las enzimas dopa
descarboxilasa y dopamina beta hidroxilasa,
produce
disminucin
de
los
niveles
intraneuronales de noradrenalina y a suvez se
convierte en un falso neurotransmisor (alfametil NA). Disminuye el efecto simptico. Es
utilizado como antihipertensivo de primera
eleccin en mujeres embarazadas (Profrmaco).
Bloqueadores Beta: Inhibe la tirosina
hidroxilasa y la dopamina beta hidroxilasa lo
que reduce los niveles de NA. Por este
mecanismo y por otros mecanismos los
bloqueadores
beta
se
utilizan
como
antihipertensivo.
Dato importante: La sntesis de NA es
regulada por retroalimentacin a travs de la
activacin de la Tirosina hidroxilasa. Tanto las
concentraciones citoplasmticas de NA como la

dopamina regulan sus sntesis. La sntesis de adrenalina es regulada por los niveles de
corticoides.
Frmacos que afectan la sntesis de Acetilcolina (Ach)
La acetilcolina (Ach) se sintetiza en todas
las fibras preganglionares autonmicas,
en fibras postganglionares colinrgicas y
algunas adrenrgicas (glndulas del
sudor), adems de las fibras motoras.
La colina acetiltransferasa y la
acetilcolinesterasa son las enzimas que
estn envueltas en la sntesis y
degradacin de Ach, respectivamente.
La colina acetiltransferasa cataliza el
paso final en la sntesis de Ach, la
acetilacin de colina con acetil coenzima
A (CoA). La AcetilcoA es derivado del
piruvato o sintetizado por la acetato tioquinasa. La colina acetiltransferasa, es sintetizada en el
pericarion y luego transportada a lo largo del axn hasta la terminal. En el axn, hay un gran
nmero de mitocondrias, donde la acetilcoA es sintetizada. La colina es tomada del espacio
extracelular por transporte activo. Finalmente, la sntesis ocurre en el citoplasma, donde la Ach
es secuestrada en la vescula sinptica. El paso limitante en la biosntesis de acetilcolina es la
recaptura de colina.
La disponibilidad de colina es crtica en la sntesis de Ach, la cual es provista de la dieta, as
como una pequea parte de sntesis de novo en la neurona colinrgica. Adems de ser un
componente esencial para la funcin normal de todas las clulas, necesarias para las funciones
de sealizacin y de integridad estructural.
La colina es tomada del espacio extracelular mediante dos sistemas de transportes:
Uno ubicuo de baja afinidad, dependiente de sodio que es inhibido por Hemicolinio (Ki=50M)
Uno de alta afinidad dependiente del transporte de sodio y cloro (Na/Cl) que tambin es
sensible a la inhibicin de Hemicolinio (Ki=10-100nM), este sistema se encuentra de manera
predominante en las neuronas colinrgicas y es el responsable de proveer la colina para la
sntesis de ACh.

FRMACOS QUE AFECTAN EL ALMACENAMIENTO DE ACETILCOLINA Y

NORADRENALINA
FRMACOS QUE AFECTAN EL ALMACENAMIENTO DE ACETILCOLINA

VESAMICOL

ALMACENAMIENTO DE ACETILCOLINA
La acetilcolina (Ach) despus de ser sintetizada es captada por vesculas de almacenamiento
por un antiportador (VACht) localizado en la membrana de la vescula utilizando un gradiente
electroqumico de protones (producido por una ATPasa-H +) que desplaza la ACh hacia el
interior del organelo. La porcin central de la vescula contiene Ach y ATP, que se disuelven en
fase lquida con iones metlicos y vesiculina.

En algunas membranas colinrgicas hay

pptidos como VIP, que actan como cotransmisores en los mismos sitios. La membrana de la
vescula est conformada por lpidos, colesterol, fosfolpidos y protenas. El VACht

posee

enorme capacidad de concentracin, es saturable y dependiente de ATPasa. Este proceso

puede ser inhibido por Vesamicol.
VESAMICOL

Mecanismo de accin: bloquea reversiblemente a VAChT.

Puede atenuar la seal neuronal para la liberacin de ACh sin bloquear o afectar
directamente a los mecanismos de sealizacin.
Usos: no tiene aplicaciones clnicas en la actualidad.
Efectos: Bloqueador muscular e inhibe la funcin de las neuronas colinrgicas
centrales reguladoras cardiovasculares.

FRMACOS QUE AFECTAN EL

ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA
//
Frmacos que actan sobre VMAT (transportador
vesicular de aminas)

Frmaco

Mecanismo de

Uso

Efectos adversos y CI

accin
Antihipertensivo

Se une fuertemente
Reserpina

VMAT,

inhibindolo

Cierta efectividad para tratar

la depresin psictica*.

arritmias,

trombocitopenia,
impotencia, mareo

de Experimentalmente

forma irreversible.

EA:

para

determinar la acumulacin

CI: IR, depresin

de otros frmacos a nivel

presinptico.

Guanetidina
Y Guanadrel

Se acumula dentro En hipertensin incontrolada

EA: nefropata, apnea,

de las vesculas del

diplopa,

NT y desplaza a la
noradrenalina

Disminucin
cardiaco:

del
inhibe

simpticos

gasto
nervios

hipotensin

ortosttica

y CI: IC, feocromositoma

bloquea la vasoconstriccin

(Efecto tiraminco)

cardiacos

mediada por el simptico

EA:
Inhibe

el

Incrementa

umbral

transportador

para

el
la

fibrilacin ventricular y

Indicado en pacientes con

suprime las disritmias
Taquicardia y con fibrilacin
vesicular (VMAT2), ventricular recurrente, tras el ventriculares. Funciona
reduciendo
el fracaso de la Lidocana.
como antiarrtimico del
monoaminico

Bretilio

almacenamiento de

grupo III de Vaughan-

NA.

Williams

antihipertensivo.
Metilfenidato:
TDAH
EA:
hipertensin,
(Trastorno por dficit de
Metilfenidato de las vesculas del atencin con hiperactividad)
taquicardia, disfuncin
NT y desplaza a la
erctil, Sndrome de
Anfetamina/

Se acumula dentro

noradrenalina
(Efecto tiraminco)

Gilles de la Tourette,
Anfetamina:

narcolepsia, convulsiones,

uso

prolongado:

trastorno

psictico
Inhiben
MAO

dbilmente
y

CI:
Enfermedad
obesidad,
depresin
refractaria, TDAH (no es de cardiovascular
de 1era eleccin)
avanzada,
glaucoma,

bloquea

captacin
catecolaminas.

hipertiroidismo,
hipertensin

grave,

tratamiento con IMAO.

*A Do bajas, reserpina desplaza al NT que es degradado por la MAO. A Do altas provoca

saturacin de la MAO por su salida excesiva produciendo la salida de los NTs al espacio
sinptico. ** No son frmacos de primera lnea; *** Pueden causar dependencia y tolerancia.

Frmacos que actan sobre NAT (transportador de NA-Recaptura)

Frmaco

Mecanismo de

Uso

Efectos adversos y CI

accin
Cocana

Disminuye

la En el pasado se usaba como

EA:

permeabilidad

al anestsico local (inhibidor de arterial,

Hipertensin
excitacin,

sodio de los nervios los potenciales de accin convulsiones,

y la potenciacin de neuronales)
las catecolaminas.

por

la dependencia

vasoconstriccin al inhibir la
captacin de NA.

Su

uso

regular

disminuye

las

concentraciones de DA
en

el

conduciendo

cerebro,
a

la

hipersensibilidad de su
receptor
responsable

(Probable
del

sndrome
abstinencia).
ATC

Inhiben

la En depresin, manas en

receptacin de NA trastornos bipolares

mediada por NAT en
terminales
presinapticas. La NA
se acumula en la
hendidura sinptica.
NA:Noradrenalina; DA: Dopamina; ATC (antidepresivos tricclicos)

FRMACOS QUE LIBERAN LA LIBERACIN DE NORADRENALINA Y ACETILCOLINA

I.

Noradrenalina (NA) Mecanismo de liberacin

La NA se libera por medio de dos mecanismos:
Exocitosis
Un potencial de accin despolariza terminal
nerviosa e impulsa la entrada de calcio
extracelular a travs de los canales de calcio
voltaje dependiente (tipo N). El calcio interacta
con la sinaptotagmina (VAMP: protena de

de

membrana asociada a la vescula) e induce la fusin de la membrana de la vescula con

la membrana de la terminacin sinptica; luego, se abre un poro hacia la sinapsis y el
neurotranamisor primario y los cotransmisores (ATP y NPY) son expulsados por
exocitosis hacia la hendidura sinptica.

1) Efecto tiramnico
Es una liberacin no exocitsica, que no requiere de calcio. El frmaco es captado y
desplaza a NA de la vescula.
Lo pueden ejercer sustancias como las anfetaminas, las cuales difunden pasivamente a
la neurona presinptica. Estas acciones redundan en una accin acrecentada o
magnificada de estos neurotransmisores lo cual tiene consecuencias sobre todo en el
aspecto conductual y del estado de nimo. El efecto tiramnico consiste en el
desplazamiento de la noradrenalina (ya sea por las anfetaminas o alguna otra
sustancia con el mismo efecto) habiendo esta ltima difundido a la neurona
presinptica previamente y entrado a las vesculas contenedoras del neurotransmisor,
donde las desplaza, stas abandonan la vescula y quedan en el compartimento
citoplasmtico. Una vez en el citoplasma, las molculas de NA salen al espacio
sinptico por difusin o pueden entrar a la mitocondria y ser degradadas por la enzima
monoaminooxidasa. Como tenemos ms NA en el citoplasma, hay mayor probabilidad
de que se difunda hacia la sinapsis, llegue a los receptores postsinpticos, active sus
receptores y ejerza sus acciones y efectos. Otra forma por la cual este tipo de
sustancias ejercen sus efectos es mediante el bloqueo de los transportadores de
aminas bigenas (v.gr. NED, DAP, SER) los cuales median la recaptura de estas
sustancias endgenas. Adems de dicho bloqueo las sustancias con efecto tiramnico
invierten a estos transportadores, cambiando el sentido de la migracin de las aminas
bigenas, de adentro hacia afuera. Las anfetaminas tambin actan como inhibidores
de la enzima monoaminooxidasa, la cual se encuentra a nivel presinptico, dentro de
las mitocondrias, esto disminuye la degradacin de aminas bigenas a este nivel, lo
cual aumenta indirectamente su concentracin en el espacio sinptico.
Frmacos que inhiben la liberacin (exocitosis) de NA

AGONISTAS ALFA 2
Enlentecen y disminuyen la entrada de calcio a travs de sus canales voltaje dependiente
Clonidina

Lofexidina

Inhibe la adenilato ciclasa

Vasoconstriccin enmascarada por el efecto
simpaticoltico central, que disminuye la PA
Aplicacin clnica: Hipertensin y sndrome de
abstinencia
al
alcohol,
nicotina
y

Utilizado,
histricamente,
como
antihipertensivo de corta duracin.
Su aplicacin clnica actual es el sndrome de
abstinencia de opiceos.

benzodiacepinas.
Dexmedetomidina
Efecto sedante
anestsico

prominente

Guanaficina y Guanabenz
tiene

uso Actualmente en desuso, pero fueron usados

como simpaticocolticos centrales

Tizanidina

Apraclonidina y brimonidina

Relajante muscular

Disminuyen la presin intraocular

Aplicacin clnica: Glaucoma

BLOQUEADORES BETA 1 SELECTIVOS

Tiene propiedades vasodilatadores al bloquear los canales de calcio y al aumentar la
produccin xido ntrico.
LABETALOL

HTA
Eclampsia
Urgencias
hipertensivas

CARVEDILOL

HTA
Angor
ICC

CARTEOLOL

HTA
Arritmias
Angor estable

NEVIBOLOL CELIPROLOL

BETAXOLOL

HTA
Angor estable

Angina
estable
Hipertensin
ocular
Glaucoma de
ngulo abierto

HTA

Frmacos que estimulan la liberacin (exocitosis) de NA

AGONISTAS BETA 2
Salbutamol,
Metaproterenol

Terbutalina

y Albuterol

Activa la adenilato ciclasa

Efecto: dilatacin de la musculatura lisa
bronquial
Aplicacin clnica: asma

Utilidad teraputica: asma y EPOC.

Efecto: broncodilatacin rpida y eficaz (frmaco
ideal en el broncoespasmo asmtico agudo).

Salmeterol

Ritodrina

Utilidad clnica: profilaxis del asma.

Su efecto es de inicio lento y su accin es
principalmente preventiva. Potencia los
efectos de los corticoesteroides.

Efecto: relajan el tero gestante ante un trabajo

de parto prematuro
Aplicacin clnica: retraso del trabajo de parto
para asegurar una maduracin adecuada del feto.
Pueden retrasar el parto durante varios das, lo
que
brindara
tiempo
para
administrar
corticoesteroides que disminuyen la incidencia del
sndrome de insuficiencia respiratoria neonatal.

BLOQUEADORES ALFA 2
Yohimbina
Bloquea al receptor alfa 2 y estimula la actividad simptica a nivel central; aumenta la secrecin
de noradrenalina.
Efecto: aumenta la presin sangunea y la frecuencia cardaca
Aplicacin clnica: disfuncin erctil e hipotensin (actualmente, se encuentra en desuso)
Idazopan
Es un agonista 5-HT1A. Se utilizaba como

ADRENRGICOS INDIRECTOS O AMINAS SIMPATICOMIMTICAS

Este tipo de frmacos causan una liberacin breve, pero relativamente rpida del
neurotransmisor, por lo que producen un efecto simpaticomimtico.
Anfetamina (prototipo)
Potente estimulante del SNC. Tiene utilidad clnica en el control de los sntomas del trastorno
por dficit de atencin con hiperactividad: dificultad para enfocarse, controlar acciones y

quedarse quieto. Causa adiccin (dependencia).

Efedrina (prototipo)
Estimulante a nivel central, vasoconstrictor perifrico, broncodilatador, aumenta la presin
arterial y estimula el centro respiratorio. Indicaciones teraputicas: asma bronquial, fiebre del
heno, bronquitis espstica y enfisema pulmonar.

II.
Acetilcolina (Ach)
- Mecanismo de liberacin de la Ach
La liberacin fisiolgica de Ach y cotransmisores que se liberan de forma simultnea,
depende del calcio extracelular y se produce cuando un potencial de accin llega la
terminacin nerviosa e impulsa la entrada de iones de calcio a travs de los conductos
de calcio tipo N.
El calcio interacta con la VAMP sinaptotagmina en la membrana vesicular e induce la
fusin de la membrana vesicular con la membrana de la terminacin, con la
consiguiente abertura de poro hacia la sinapsis. Con dicha abertura y entrada de
abundantes cationes de calcio, se produce la liberacin de la acetilcolina del
proteoglucano y su expulsin por exocitosis hacia la hendidura sinptica.
- Frmacos que aumenta la liberacin de Ach
- La capacidad de los frmacos colinrgicos para favorecer la liberacin de ACh es
limitada porque estas sustancias colinomimticas son aminas cuaternarias y no cruzan
con facilidad la membrana axnica hacia la terminal nerviosa.
o La -latrotoxina del veneno de la araa viuda negra del genero Lactrodectus es
una potente neurotoxina, que al parecer, presenta 3 tipos de mecanismos de
accin sobre las neuronas, que llevan a cabo la liberacin de iones intracelulares
como el Ca2+ y el Na+, estimulando la liberacin de acetilcolina en las
terminales neuromusculares, provocando un bloqueo de la transmisin nerviosa
y generando una paralisis muscular. El primer mecanismo es el realizado por la
latrotoxina sobre la membrana citoplasmtica, en la cual provoca la aparicin
de poros que llevan a la salida de cationes divalentes y monovalentes como el
Ca++, Mg++, K+ y Na+ de la clula.
o El segundo mecanismo est relacionado con la latrofilina, una protena que sirve
como receptor de la latrotoxina independiente de calcio. Esta protena se
encuentra insertada en la membrana citoplasmtica y una vez unida la
latrotoxina, se activan los canales de Ca++; sin embargo, este mecanismo no
est an muy claro.
o El tercer mecanismo es mediado por la neurexina, el primer receptor descubierto
para la latrotoxina, aunque el mecanismo exacto de accin por el cual la
genera la salida de iones de la clula no se conoce muy bien.
o Contribucin cientfica: La -Latrotoxina ha ayudado a confirmar la hiptesis de
transporte vesicular de liberacin del transmisor, establecer el requisito de calcio
para la exocitosis vesicular, y caracterizar los sitios de liberacin de transmisores
individuales en el sistema nervioso central. Ayud a identificar dos familias de

o
o

receptores importantes de la superficie celular neuronal. La forma mutante de Latrotoxina, que se llama aLTXN4C y no forma poros, ha contribuido a la
investigacin. Ayud el enfoque para descifrar el mecanismo de transduccin de
la sealizacin intracelular estimulada por -Latrotoxina. La toxina mutante
tambin puede ser usado para estudiar la naturaleza y propiedades de las
tiendas de calcio intracelulares implicados en la va de transduccin de receptor
de la toxina y su efecto sobre los potenciales pos sinpticos evocados. La toxina
mutante tambin puede ser un instrumento para dilucidar las funciones
endgenas de -Latrotoxina.
La toxina tetnica (tetanopasmina) es la neurotoxina producida por la espora
vegetativa de Clostridium tetani en condiciones anaerobias, causando el ttano.
Es qumicamente un pptido formada por dos subunidades, la subunidad pesada
o cadena B, y la ligera o cadena A. La subunidad ligera o cadena A acta en el
citosol como una zinc-endopeptidasa (proteasa), que ataca la VAMP o protena
de membrana asociada a vesculas, la subunidad pesada est formada por dos
dominios, el de translocacin de la membrana (extremo aminoterminal), que
forma canales inicos en la membrana celular, y el extremo carboxiterminal, de
unin al ganglisido C.
El mecanismo de accin de la tetanoespasmina inhibe la liberacin en el espacio
intersinptico de neurotransmisores como el cido gamma-aminobutrico (GABA)
y la glicina, mediante la protelisis de la sinaptobrevina. Como consecuencia de
esto, aparece una peligrosa hiperactividad en los msculos, sensibles al ms
mnimo estmulo, resultando en contracciones generalizadas de msculos
agonistas y antagonistas, producindose espasmos conocidos como espamos
tetnicos o tetanizacin.
La tetanoespasmina se usa para producir el toxoide usado en inmunizacin,
como la vacuna antitetnica infantil.
Potencial teraputico del fragmento C-terminal de la toxina tetnica: En su afn
por tener xito en llegar al SNC, la toxina tetnica a travs de su dominio Cterminal (HC) ha ido evolutivamente adquiriendo las caractersticas de las
neurotrofinas para unirse especficamente a los receptores de membrana
sinptica de la neuronas motoras y sensitivas, provocar la invaginacin de la
membrana plasmtica y penetrar en la clula en vesculas especficas, viajar
retroaxonalmente y dar saltos transinpticos. Durante este proceso, los
receptores Trks y p75NTR, suelen ser sus acompaantes tiles, y a pesar de
que el propsito biolgico de la neurotoxina no es otro que llegar a sinapsis
claves en la fisiologa del animal intoxicado y producir la desconexin, y por lo
tanto provocar la muerte, en el proceso no hay duda que el dominio HC va
ejerciendo efectos neurotrficos positivos, que nos dara una imagen similar a un
Caballo de Troya. El fragmento recombinante rHC, o bien el fragmento HC
separado por protelisis y purificado, puede ser una alternativa teraputica en
muchas de la patologas neurodegenerativas y mentales que castigan
duramente a nuestra sociedad, tales como la Enfermedad de Parkinson o la
Esclerosis Lateral Amiotrfica.

Frmacos que inhiben la liberacin de Ach

Toxina botulnica:
Mecanismo: eliminacin enzimtica de dos aminocidos de una o ms protenas de
fusin.
Es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y bloquea la liberacin del
transmisor desde las terminaciones nerviosas colinrgicas.
Utilidad clnica:
Frmacos que estimulan la liberacin de Ach

Terminacin de la Accin de Noradrenalina:

La terminacin de la accin de la norepinefrina y la adrenalina es terminada por la recapture en
la terminal nervios mediantes le NET. Luego de la recaptura, las catecolaminas puede ser
metabolizada (en clulas neuronales y no-neuronales) o re-almacenada en vesculas
(neuronas). Dos enzimas que son importantes en los pasos iniciales de la transformacin de
catecolaminas, con la MAO y la COMT- Adems tambin son metabolizadas por
sulfotransferasas-

Terminacin de la accin de Acetilcolina:

La hidrlisis de Acetilcolina en la unin neuromuscular es en milisegundos. La
Acetilcolinesterasa est distribuida ampliamente en la sinapsis colinrgica y concentrada en el
espacio postsinpticos y la unin neuromuscular. La butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa
est presente en baja concentracin en la glia y en clulas satlites. Recordando que la
terminacin de la accin de acetilcolina es principalmente por destruccin enzimtica.