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Metabolismo de Glcidos
ATP
CH2 O
ADP
O OH
OH
HO
O OHO
OH
Mg2+
HO
OH
Glucosa
OH
Glucosa-6-fosfato
La enzima es especfica de Glucosa pero tiene afinidad baja por ella (KM= 10 mM) y no es inhibida por su producto la Glucosa-6-fosfato. Estas caractersticas la hacen ideal para participar en
la sntesis de Glucgeno. Primero nicamente puede fosforilar la Glucosa, que es el precursor del
Glucceno. Debido a su baja afinidad, su actividad ser ms importante en los periodos de alta
concentracin de Glucosa, como despus de las comidas. En cambio, la concentracin de Glucosa en condiciones de glicemia normal (~150 M), es menor que el KM de enzima por lo que no se
captar la Glucosa de la sangre. Adems, al no ser inhibida por su producto, puede seguir fosforilando Glucosa an cuando se ha acumulado Glucosa-6-fosfato. Adems, la actividad de Glucocinasa aumenta por accin de Insulina, favoreciendo la captura de Glucosa cuando la concentracin
de esta es alta.
La actividad de Glucocinasa es mayor en Hgado, Pulmn y Rin, y esta ausente de tejido muscular, cardaco y adiposo. Aunque la Glucosa-6-fosfato es un intermediario comn a muchas vas
del metabolismo de Glcidos, se considera que la sintetizada por Glucocinasa, participa principalmente en la Glucogenognesis porque la enzima est activa en condiciones que favorecen este
proceso.
Fosfoglucomutasa (EC 5.4.2.2)
Esta es la enzima que dirige la Glucosa-6-fosfato hacia la sntesis de Glucgeno. La enzima se
clasificaba como Tranferasa, porque el carbono que cede y el que recibe el fosfato, no son equimaov/mlvm/2
Metabolismo de Glcidos
valentes, sin embargo una revisin actualizada de su mecanismo oblig a reclasificarla como
Isomerasa. El OH del Carbono 6 es un alcohol primario mientras que el OH del Carbono 1 es parte del hemiacetal interno que le da forma piranosa a la Glucosa. La enzima prefiere utilizar el
anmero de la Glucosa y para ser activa debe estar fosforilada.
O
H2C
CH2OH
O OHO
O
OH
OH
HO
HO
O
O
OH
O
Glucosa-1-fosfato
OH
Glucosa-6-fosfato
En el primer paso de la reaccin, la enzima cede su fosfato al OH del Carbono 1 para formar
Glucosa-1,6-bisfosfato, intermediario que permanece unido a la enzima. Despus, se vuelve a
fosforilar la enzima, pero ahora tomando el fosfato del Carbono 6.
La reaccin tiene G casi cero y por lo tanto, su direccin es determinada por la relacin entre
las concentraciones de producto y reactivo. Cuando se absorbe Glucosa despus de los alimentos,
aumenta la concentracin de Glucosa-6-fosfato y la reaccin se desplaza hacia la formacin de
Glucosa-1-fosfato. Por el contrario, cuando se degrada el Glucgeno, aumenta la concentracin
de Glucosa-1-fosfato y la reaccin se desplaza hacia la formacin de Glucosa-6-fosfato.
UDP-Glucosa Pirofosforilasa (EC 2.7.7.9)
Mediante la transferencia de la Glucosa-1-fosfato al fosfato del Uridintrifosfato (UTP) liberando pirofosfato, la enzima forma un compuesto de alta energa de hidrlisis, con una potencial elevado de transferencia de Glucosa. Adems de ser el donador directo de Glucosa para la sntesis
de Glucgeno, la UDP-Glucosa tambin participa en el metabolismo de Galactosa, la sntesis de
c. Glucurnicoy reacciones de biotransformacin de frmacos
CH2OH
UTP
CH2OH
PPi
OH
HO
O
O
OH
Mg2+
O
OH
O
Glucosa-1-fosfato
HO
UDP
OH
UDP-Glucosa
Metabolismo de Glcidos
CH2OH
O
OH
HO
CH2OH
CH2OH
CH2OH
OH
OH
HO
UDP
CH2OH
UDP
OH
OH
CH2OH
OH
HO
CH2OH
OH
O
OH
Glucgeno(n)
CH2OH
OH
O
OH
OH
UDP-Glucosa
OH
OH
OH
Glucgeno(n+1)
OH
O
OH
La enzima existe en dos formas denominadas I y D. La forma I no tiene fosfato y es activa; cuando se fosforila la enzima, se convierte en la forma D que no es activa, pero es activada por Glucosa-6-fosfato. La conversin I D es estimulada por AMP cclico a travs de la activacin en
cascada de enzimas Proten Cinasas.
Enzima Ramificante (EC 2.4.1.18)
Forma las ramificaciones moviendo una cadena de tres o cuatro Glucosas desde el extremo no reductor, dos o tres Glucosas hacia el interior de la cadena.
CH2OH
CH2OH
CH2OH
OH
OH
HO
CH2OH
OH
O
OH
CH2OH
O
OH
CH2OH
O
OH
OH
HO
OH
OH
CH2OH
OH
CH2OH
HO
OH
HO
O
OH
CH2
OH
O
OH
CH2OH
OH
OH
OH
OH
Glucgeno lineal
CH2OH
OH
OH
CH2OH
OH
O
OH
Glucgeno ramificado
O
OH
Rompe enlaces (1-4) y forma (1-6) en cada punto de ramificacin. La ausencia de esta enzima
provoca algunas de las patologas conocidas como Glucogenosis, que se enlistan en la Tabla 1,
que son poco frecuentes pero graves.
La molcula de Glucgeno crece hacia el extremo no reductor y la creacin de ramificaciones
permite que aumente la velocidad de crecimiento de la molcula. Cada Glucosa que se incorpora
al Glucgeno gasta 2 molculas de alta energa, un ATP y un UTP, pero la segunda se recupera
durante la degradacin, por lo tanto, el almacenamiento de una molcula de Glucosa en el Glucgeno consume slo una molcula de ATP.
maov/mlvm/4
Metabolismo de Glcidos
CH2OH
CH2OH
OH
OH
HO
CH2OH
O
OH
CH2
O
OH
O
OH
HO
OH
O
OH
OH
CH2OH
OH
HO
OH
CH2OH
OH
OH
OH
CH2OH
OH
OH
CH2OH
CH2OH
OH
OH
Glucgeno (n)
Pi
OH
OH
CH2OH
O
OH
HO
O
O
OH
Glucosa-1-fosfato
CH2OH
CH2OH
O
OH
CH2OH
O
O
OH
HO
CH2
OH
OH
CH2OH
OH
OH
OH
O
OH
CH2OH
OH
OH
O
OH
CH2OH
CH2OH
OH
HO
HO
CH2OH
OH
OH
O
OH
Glucgeno (n-1)
O
OH
O
OH
La actividad de Glucgeno Fosforilasa provoca un aumento en la concentracin de Glucosa-1fosfato que por accin de la Fosfoglucomutasa, se convierte en Glucosa-6-fosfato, para que pueda entrar a la va de la Gliclisis.
Glucosa-6 Fosfatasa (EC 3.1.3.9)
En las clulas que pueden liberar Glucosa a la sangre, Hgado, Pulmn y Rin, la Glucosa-6fosfatasa se encarga de hidrolizar el enlace ster del fosfato en 6, la desfosforilacin permite que
la Glucosa libre salga de la clula.
maov/mlvm/5
Metabolismo de Glcidos
O
CH2 O
O HO
2
CH2 OH
Pi
O OHO
O OH
OH
OH
HO
HO
OH
OH
Glucosa-6-fosfato
Glucosa
CH2OH
CH2OH
OH
OH
HO
OH
OH
CH2OH
OH
CH2OH
HO
OH
OH
HO
OH
O
OH
CH2
OH
Glucgeno ramificado
OH
CH2OH
O
OH
HO
CH2OH
CH2OH
CH2OH
OH
OH
HO
O
OH
OH
O
OH
O
HO CH
CH2OH
OH
O
OH
OH
Ramificacin mnima
OH
O
O
OH
nicamente rompe y forma enlaces (1-4) y por lo tanto, no puede eliminar la primera molcula
de Glucosa de la ramificacin, que est unida con un enlace (1-6). La eliminacin de la ramificacin disminuye la velocidad de metabolismo de Glucgeno.
Enzima Desramificante (EC 3.2.1.68)
Es una (1-6) Glucosidasa que hidroliza el enlace (1-6) que deja la Oligosacrido transferasa en
la posicin de la ramificacin, liberndola como Glucosa simple.
maov/mlvm/6
Metabolismo de Glcidos
CH2OH
O
OH
HO
CH2OH
CH2OH
CH2OH
OH
OH
HO
OH
OH
OH
O
OH
O
HO CH
CH2OH
OH
OH
OH
Glucgeno Ramificado
H2O
OH
CH2OH
O
OH
HO
OH
OH
Glucosa
CH2OH
CH2OH
CH2OH
OH
OH
HO
OH
CH2OH
OH
O
OH
CH2OH
OH
OH
O
OH
Glucgeno Lineal
O
OH
O
OH
La ausencia de la Glicosidasa provoca otras de las formas de Glucogenosis, tambin raras y fatales, que se describen en la Tabla 1.
La fosforolsis del Glucgeno libera Glucosa-1-fosfato, que regresa a la va principal de metabolismo de Glcidos; debido a ello se dice que el almacenamiento de Glucosa en forma de Glucgeno consume nicamente un ATP ya que el UTP consumido se regenera en la fosforolisis. Como el Glucgeno se sintetiza cuando hay energa y al momento de su degradacin se libera Glucosa fosforilada, en el balance de energa frecuentemente se olvida incluir el ATP consumido por
la Glucocinasa al inicio de la sntesis, lo cual no es correcto.
Regulacin del metabolismo de Glucgeno
El metabolismo del Glucgeno tiene mecanismos de regulacin, tanto endgenos como exgenos. En condiciones normales, la sntesis de Glucgeno predomina sobre la degradacin. Cuando
hay necesidad de energa, se activa la degradacin y se detiene la sntesis.
El aumento en la concentracin de Ca2+, activa la degradacin y adems detiene la sntesis, ambos efectos los ejerce activando varias enzimas del grupo de las Proten Cinasas, ya sea directamente o a travs de la interaccin con Calmodulina, para que se fosforilen otras enzimas.
La adrenalina en Msculo e Hgado y el Glucagon en Hgado, activan la degradacin y detienen
la sntesis fosforilando las enzimas Glucgeno sintasa y Glucgeno fosforilasa, mediante una cascada de amplificacin que depende del AMP cclico como segundo mensajero. En el diagrama de
la pgina siguiente se presenta un resumen del mecanismo de regulacin de estas enzimas..
Adems del efecto de Adrenalina y Glucagon, la Insulina, tambin modifica el Metabolismo de
Glucgeno, estimulando la actividad de Glucocinasa y de Glucgeno Sintasa, por otros mecanismos. Este efecto ayuda al almacenamiento de Glucosa en los tejidos.
maov/mlvm/7
Metabolismo de Glcidos
Glucosa-6-fosfato
Adrenalina
o
Glucagon
Calmodulina
Glucgeno
Sintetasa
D P
AMP
Receptor
Protena
G
Adenilato
Ciclasa
ATP
Ca2+
ADP
AMPC
Fosfodiesterasa
Proten
Cinasa
+ +
Glucgeno
Sintetasa
Cinasa
Calmodulina
Ca2+
ATP
Glucgeno
Sintetasa
I
AMPC
UDP-Glucosa
Pi
Glucgeno
Glucosa-1-fosfato
+
Glucgeno
Fosforilasa
a P
UDP
+ Proten
Cinasa
Glucgeno
Fosforilasa
Cinasa
Ca2+
+
ATP
ADP
Glucgeno
Fosforilasa
Cinasa P
ADP
ATP
Glucgeno
Fosforilasa
b
Glucosa-6-fosfato, ATP
+
AMP
maov/mlvm/8
Metabolismo de Glcidos
ATP
CH2 O
ADP
O OH
OH
HO
OH
Glucosa
O OHO
OH
Mg2+
HO
OH
Glucosa-6-fosfato
maov/mlvm/9
Metabolismo de Glcidos
Adems, las isoenzimas I, II y III son inhibidas por ATP y Glucosa-6-fosfato y no son afectadas
por hormonas. Esta es la primera reaccin irreversible de la Gliclisis, debido a que tiene un
cambio de energa libre muy negativo (G = - 16.7 kJ mol-1)
Glucosafosfato Isomerasa (EC 5.3.1.9)
Esta enzima isomerasa, convierte la aldosa Glucosa, en la cetosa Fructosa, a travs del intermediario de cadena abierta. La enzima acta mejor sobre el anmero de Glucosa y adems tiene
actividad de amonerasa . Esta enzima dirige la Glucosa-6-fosfato hacia la Gliclisis, pero es
totalmente reversible y puede participar tanto en la Gliclisis como en la Gluconeognesis.
O
H2C
O
O
O OHO
OH
O H2C
OH
O
HO
CH2OH
HO
OH
Glucosa-6-fosfato
OH
Fructosa-6-fosfato
P
O
O
O H 2C
OH
O
HO
ATP
CH2OH
OH
Fructosa-6-fosfato
O
ADP
P
O
Mg2+
O H 2C
OH
O
HO
CH2 O
O
P
OH
O
Fructosa-1,6-bisfosfato
Muchos autores consideran esta como la primera reaccin de la Gliclisis ya que la Fructosa-6fosfato puede regresar a las otras vas de metabolismo, pero la Fructosa-1,6-bisfosfato no. Por
otro lado, la regulacin de la actividad de esta enzima controla la velocidad total de la va.
Aldolasa (EC 4.1.2.13)
Esta es la primera liasa de la va. Cataliza el rompimiento reversible de la Fructosa-1,6-bisfosfato
en Gliceraldehdo-3-fosfato y Dihidroxiacetonafosfato y es totalmente especfica de su sustrato.
La reaccin es totalmente reversible y participa tanto en Glicolisis y Gluconeognesis. La reaccin inversa es una Condensacin Aldlica (entre un aldehdo y un alcohol), de ah el nombre
maov/mlvm/10
Metabolismo de Glcidos
de la enzima.
O
O
O
O H2C
OH
O
HO
OH
C
H2
CH2 O
2C
HC
+H
OH O
CH2 O
CH2 OH
O
Fructosa-1,6-bisfosfato
Dihidroxiacetonafosfato
O
Gliceraldehdo3-fosfato
CH2 OH
2C
HC
CH2 O
H
O
OH O
CH2 O
O
Dihidroxiacetonafosfato
O
Gliceraldehdo3-fosfato
Mediante esta reaccin la Dihidroxiacetona tambin puede continuar en la Gliclisis, cuando sucede esto, el resto de las reacciones de la va se llevan a cabo dos veces por cada Glucosa que entra a la Glicolisis. Esta reaccin tambin es la va de entrada del Glicerol producido en la degradacin de Lpidos, el cual se oxida a Dihidroxiacetona.
Gliceraldehdo-3-fosfato Deshidrogenasa (EC 1.2.1.12)
Esta es la nica reaccin de oxidorreduccin de la Gliclisis. La energa liberada en la oxidacin
del aldehdo se conserva en dos formas, una parte como NADH y la otra en el enlace anhidro
mixto del bisfosfoglicerato, que es un compuesto de alta energa de hidrlisis.
HC
H
OH O
C O
H2
H
O
O
Gliceraldehdo3-fosfato
NADH O
NAD+
Pi
P O
OH O
O
CH2 O
P O
O
1,3-bisfosfoglicerato
La enzima es inhibida en forma competitiva por sus productos. La reaccin es reversible y la enzima tambin participa en la Gluconeognesis.
maov/mlvm/11
Metabolismo de Glcidos
ATP O
ADP
P O
OH O
O
CH2 O
Mg2+
P O
OH O
CH2 O
O
1,3-bisfosfoglicerato
P O
O
3-fosfoglicerato
OH O
CH2 O
H2C
P O
O
3-fosfoglicerato
OH O
2-fosfoglicerato
H2C
H2O
O
OH O
2-fosfoglicerato
O
C
CH2
Fosfoenolpiruvato
La deshidratacin tambin produce una xido reduccin interna, el Carbono 2 se oxida al permaov/mlvm/12
Metabolismo de Glcidos
O
C
CH 2
ADP
O
Fosfoenolpiruvato
ATP
Mg2+
CH3
Piruvato
La Piruvato Cinasa es activada por ADP, cuando hay necesidad de energa, y es inhibida por
ATP. En Hgado, es inhibida por fosforilacin dependiente de AMP cclico.
El Piruvato es el producto final de la Gliclisis. En diferentes organismos tiene destinos distintos
como la produccin de etanol, cido propinico, cido lctico, etc. Hasta este punto, la Gliclisis
tiene un rendimiento de 2 molculas de Piruvato, ATP y NADH, por cada molcula de Glucosa.
El balance global de la Gliclisis como se ha descrito hasta aqu es:
Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD+ 2Piruvato + 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
Regulacin hormonal de la Gliclisis
Adems de la regulacin endgena descrita para cada enzima, la Gliclisis tambin responde a
los estmulos hormonales, como se describe a continuacin.
Fosfofructocinasa
El Glucagon detiene la sntesis y estimula la degradacin de Glucgeno, para favorecer la liberacin de Glucosa a la Sangre y tambin inhibe la actividad de la Fosfofructocinasa. La inhibicin
de Fosfofructocinasa heptica por Glucagon, evita que la Glucosa-6-fosfato se degrade en la Gliclisis, facilitando su liberacin. El mecanismo de regulacin se resume en la figura siguiente.
maov/mlvm/13
Metabolismo de Glcidos
Glucagon
+
Receptor
Protena
G
Adenilato
Ciclasa
ATP
AMPC
Proteincinasa
Inactiva
Fructosa-6-P
Fructosa-2,6-P
Fructosa-2,
6-bisfosfatasa
P
Proten
Cinasa
+
ATP
ADP
Proteincinasa
Activa P
ADP
ATP
Fosfofructocinasa-2
Fructosa-6-P
Fructosa-2,6-P
Fosfofructocinasa-1
El efecto del Glucagon es mediado por una enzima que tiene dos actividades catalticas, como 6fosfofructosa-2-cinasa o Fosfofructocinasa-2 (EC 2.7.1.105), responsable de la sntesis de Fructosa-2,6-bisfosfato a partir de Fructosa-6-fosfato, y como Fructosa-2,6-bisfosfatasa (EC 3.1.3.46),
que degrada el compuesto de vuelta a Fructosa-6-fosfato. La Fructosa-2,6-bisfosfato es activador
alostrico potente de la Fosfofructocinasa-1. En condiciones normales, la Fosfoructocinasa-2 es
activa y mantiene la concentracin elevada de Fructosa-2,6-bisfosfato la cual activa la Fosfofructocinasa-1. La presencia de Glucagon, provoca la activacin de la Adenilato Ciclasa y el aumento
en la concentracin de AMPC. El AMPC, es activador de Proten Cinasas que fosforilan y modifican la actividad de varias enzimas, entre ellas la Fosfofructocinasa-2. Al ser fosforilada, la Fosfofructocinasa-2 se convierte en Fructosa-2,6-bisfosfatasa, este cambio de actividad elimina la
Fructosa-2,6-bisfosfato del citoplasma y con ello desactiva la Fosfofructocinasa-1 y detiene la
Gliclisis.
Piruvato Cinasa
La misma fosforilacin que activa la degradacin de
Glucgeno en el Hgado, inhibe la Piruvato Cinasa, en
estas condiciones el Fosfoenolpiruvato producido en la
Gliclisis, se puede usar en Gluconeognesis, contribuyendo a la liberacin heptica de Glucosa, inducida por
Glucagon.
Glucagon
+
Protena
G
Adenilato
Ciclasa
AMP
Receptor
ATP
AMPC
Fosfodiesterasa
+
Piruvato
Cinasa
Activa
AMPC
Proten
Cinasa
+
ATP
ADP
Piruvato
Cinasa
Inactiva P
maov/mlvm/14
Metabolismo de Glcidos
Terminacin Anaerobia
Lactato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.27)
Esta reaccin, sirve para oxidar el NADH producido en la Gliclisis, en ausencia de Oxgeno.
O
C
NADH
CH3
Piruvato
NAD+
HO
CH3
l-Lactato
CH3
Piruvato
NAD+
NADH
O
C
CoA-SH
CO2
CoA
CH3
Acetil-CoA
El complejo est formado por cinco actividades enzimticas, que se describen a continuacin.
maov/mlvm/15
Metabolismo de Glcidos
O
C
TPP-Enzima
H2C
CH3
Piruvato
CO
CH3
S
O
N
H
CH3
CH2 CH2 O
Acetoil-TPP
Enzima
La enzima es activada por sustrato e inhibida por producto. Tambin es activada por Ca2+ e Insulina, e inhibida por ATP, y NADH. La regulacin depende de enzimas cinasas y fosfatasas, que
tambin forman parte del complejo.
CH3
CH OH
H2C
N
CH3
N
H
S
O
CH3
CH2 CH2 O
Acetoil-TPP
O
O
Enzima
Lipoamida-Enzima
TPP-Enzima
CH3
C
SH S
Enzima
NH
C
O Acetil-lipoamida
CoA-SH
NH2
Dihidrolipoamida
N
O
CH3 C
H
N
C
O
H
N
OH CH3
C
O
CH C
CH3
O
CH2 O
P
O
O
O
Acetil-CoA
O
OH
Metabolismo de Glcidos
NH
S
Enzima
O
Dihidrolipoamida
FAD
FADH2
NADH
NAD+
NH
C
O
Lipoamida
La oxidacin del FADH2 depende de NAD+, lo cual es raro, pues el NAD+ es ms reductor que el
FAD y la reaccin deba ser a la inversa, pero la oxidacin rpida del NADH en la Cadena Respiratoria, permite que la reaccin se lleve a cabo en el sentido indicado.
Piruvato Deshidrogenasa Cinasa (EC 2.7.1.99)
Esta enzima participa en la regulacin de la actividad del complejo. Fosforila e inactiva a la Piruvato Deshidrogenasa, evitando el consumo de Piruvato.
Piruvato
Deshidrogenasa
Activa
ATP
ADP
Piruvato
Deshidrogenasa
Fosfato
Inactiva
H2O
Pi
Piruvato
Deshidrogenasa
Activa
maov/mlvm/17
Metabolismo de Glcidos
2+
La fosfatasa es activada por Ca e Insulina. En oposicin a la enzima anterior, las sustancias que
activan la Fosfatasa, tambin activan al complejo, entonces, Ca2+ e Insulina activan la transformacin de Piruvato en Acetil-CoA.
Muchos autores consideran que la sntesis de Acetil-CoA es una va metablica en si misma pues
cuenta con una enzima generadora de flujo, la Piruvato Deshidrogenasa y regulacin independiente.
La conversin de Piruvato en Acetil-CoA aade 2 NADH al rendimiento de la Gliclisis quedando como:
Glucosa + 2ADP + 2Pi + 4NAD+ 2 Acetil-CoA + 2 CO2 + 2ATP + 4NADH + 4H+ + 2H2O
Va de la Glicerolfosfato Deshidrogenasa
Para que los equivalentes reductores producidos en la Gliclisis se puedan oxidar en la terminacin aerbica, deben entrar a la Mitocondria. Existen dos rutas de entrada, la Va de la Glicerolfosfato Deshidrgenasa y la lanzadera del Malato-Aspartato
Glicerolfosfato Deshidrogenasa (NAD+) (EC 1.1.1.8) y Glicerolfosfato Deshidrogenasa (Flavina) (EC 1.1.99.5)
La Glicerolfosfato Deshidrogenasa, tiene dos isoenzimas, que dependen una de NAD+ y otra de
Flavina, que se encuentran en ambas caras de la membrana mitocondrial catalizando la interconversin de Glicerolfosfato y Dihidroxiacetonafosfato, en la reaccin siguiente.
H2C
Aceptor Aceptor
reducido oxidado
OH
H2C
HO
O
O
Dihidroxiacetonafosfato
H2C
OH
CH
H2C
O
O
O
l-glicerolfosfato
Metabolismo de Glcidos
MITOCONDRIA
L-Malato
L-Malato
NAD+
NAD+
NADH
Oxalacetato
Aspartato
Glutamato
Glutamato
-Cetoglutarato
-Cetoglutarato
NADH
Oxalacetato
Aspartato
O
C
HO
CH
NAD+
NADH
CH2
CH2
C O
O
L-Malato
C O
O
Oxalacetato
El Oxalacetato formado no sale como tal sino que es sustrato para la reaccin siguiente.
Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1)
La enzima depende de la coenzima Fosfato de Piridoxal (PLP). En la Mitocondra la reaccin transfiere el amino del
Glutamato al Oxalacetato transformndolo en Aspartato, que sale al citoplasma
intercambindose con Glutamato. En el
citoplasma, la reaccin convierte el Aspartato en Oxalacetato, devolviendo el
amino del Aspartato al - Cetoglutarato.
O
C
O
C
C
O
O
CH2
C
O
Oxalacetato
H3N
O
C
CH
H3N
CH2
CH2
C
PLP
O
O
L-Glutamato
CH
CH2
C
O
L-Aspartato
CH 2
CH2
C O
O
-Cetoglutarato
El Oxalacetato nuevamente acta como aceptor de los equivalentes reductores del NADH y vuelmaov/mlvm/19
Metabolismo de Glcidos
ve a entrar a la mitocondria.
Funcionando de esta manera, la lanzadera introduce equivalentes reductores del citoplasma a la
mitocondria como NADH. Debido a que ambas reacciones son reversibles, la lanzadera puede
funcionar en ambos sentidos y por lo tanto, tambin puede sacar equivalentes reductores de la mitocondria. La direccin preferente est determinada por la concentracin de NAD reducido a ambos lados de la membrana mitocondrial. Algunos autores consideran que la reversibilidad de la
lanzadera la hace inapropiada para introducir equivalentes reductores a la mitocondria y por ello
prefieren considerar que la entrada es a travs de la Glicerolfosfato Deshidrogenasa. Sin embargo, como ya se apunt, la importancia relativa de esta va en los humanos es materia de debate.
Por otro lado, aunque las vas metablicas de la matriz mitocondrial producen muchos equivalentes reductores, en condiciones normales, estos son consumidos rpidamente por la cadena respiratoria y no se acumulan.
Derivacin del Bisfosfoglicerato
En el eritrocito, el 2,3-bisfosfoglicerato acta como modulador alostrico de la Hemoglobina,
disminuyendo su afinidad por el Oxgeno. Cuando los eritrocitos pasan por los pulmones, la presin parcial de Oxgeno es alta y la hemoglobina se satura, desplazando el bisfosfoglicerato. En la
circulacin perifrica, cuando la saturacin disminuye, el bisfosfoglicerato se une a la hemoglobina y disminuye la afinidad por el Oxgeno facilitando la liberacin. Al regresar a los pulmones
el ciclo se repite. La concentracin de bisfosfoglicerato est determinada por dos enzimas que
forman una derivacin de la Gliclisis.
Bisfosfoglicetaro Mutasa (EC 5.4.2.4)
O
OH O
H2C
O
O
O
1,3-bisfosfoglicerato
H 2C
O
2,3-bisfosfoglicerato
O
C
H 2C
H 2C
O
2,3-bisfosfoglicerato
OH
O
3-fosfoglicerato
maov/mlvm/20
Metabolismo de Glcidos
CH3
Piruvato
ATP
CO2
O
C
ADP+Pi
O
Biotina, Mg2+
C
CH 2
C
O
Oxalacetato
La Piruvato Carboxilasa es inhibida por ADP, por lo tanto, la Gluconeognesis slo proceder
cuando hay energa. Por otro lado, es activada por Acetil-CoA, lo cual es una seal de que esta
molcula no est entrando al ciclo del cido Ctrico.
El Oxalacetato producido en la reaccin se puede combinar con Acetil-CoA para formar Citrato.
maov/mlvm/21
Metabolismo de Glcidos
Por lo anterior, se considera que la carboxilacin del Piruvato, adems de participar en la Gluconeognesis tambin es una reaccin anaplertica del ciclo del cido Ctrico.
Para participar en la Gliclisis, el Oxalacetato que se ha formado en la mitocondria, se debe
transportar al citoplasma, esto se logra mediante la lanzadera del Malato-Aspartato.
Fosfoenolpiruvato Carboxicinasa (EC 4.1.1.32)
La enzima se encuentra tanto en mitocondria como citoplasma. Es inhibida por GDP, lo que indica un nivel bajo de energa.
O
C
O
GTP
CO2
O
GDP C
CH2
C
CH2
Fosfoenolpiruvato
O
Oxalacetato
P
O
O
O H2C
OH
O
HO
CH2 O
H2O
O
P
OH
O
Fructosa-1,6-bisfosfato
Pi
P
O
O H2C
OH
O
HO
CH2OH
OH
Fructosa-6-fosfato
La Fructosa-6-fosfato producida en esta reaccin es convertida en Glucosa-6-fosfato por la Glucosa Fosfato Isomerasa.
En el Hgado, la Glucogenognesis, al igual que la Glucogenolisis, sirve para liberar Glucosa a la
sangre, para ello se necesita la accin de la enzima Glucosa-6-fosfatasa mencionada al estudiar
esta ltima va. En msculo, cerebro y corazn, la Gluconeognesis se lleva a cabo a partir de
aminocidos y sirve para generar los monosacridos que requiere la clula, ya que estas carecen
de la fosfatasa y por ende no permiten la salida de Glucosa.
maov/mlvm/22
Metabolismo de Glcidos
Va de las Pentosas
Tambin se conoce como la Va Oxidativa Directa, Va de la Hexosamonofosfato o Va del cido
Glucnico. Tiene tres funciones: (1) Produccin de NADPH, necesario en las reacciones de sntesis de cidos grasos, colesterol, aminocidos y desoxinucletidos; (2) Produccin de Ribosa para
sntesis de cidos nucleicos y (3) Interconversin de monosacridos, para permitir su entrada a la
Gliclisis.
La va consta de dos fases, la primera oxidativa, que produce NADPH y la segunda no oxidativa,
que produce Ribosa e interconversin de monosacridos.
En forma semejante a la Gliclisis, que tiene diferente terminacin, dependiendo del tejido y el
estado metablico de las clulas. Durante la sntesis de cidos nucleicos se detendr en Ribosa; si
se requieren equivalentes reductores, puede regresar a Fructosa-6-fosfato, o cuando se tiene monosacridos poco comunes, se dirigirn estos hacia la Gliclisis.
La cantidad de Glucosa que pasa por la va de las Pentosas tambin vara segn el tejidos y el estado metablico de la clulas; en general es mayor en los tejidos que estn realizando sntesis en
forma activa (Hgado, Tejido adiposo, Glndula mamara, Glndulas suprarrenales), que en los
realizan menos sntesis (Msculo, Osteocito).
Glucosa-6-fosfato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.49)
Esta enzima dirige la Glucosa-6-fosfato hacia la va de las Pentosas. Prefiere el anmero . Es
inhibida por NADPH y Acil-CoA, ambos compuestos se acumulan cuando ya no hacen falta
equivalentes reductores para sntesis.
O
H2C
O
O
NADP
NADPH
H 2C
O OH O
OH
HO
OH
Glucosa-6-fosfato
OH
HO
OH
6-fosfoglucono-5-lactona
Su ausencia produce crisis hemolticas al consumir sustancias oxidantes, como frmacos anticoagulantes. Los individuos heterocigticos pera este carcter son resistentes al parsito que provoca
el paludismo (Plasmodium falciparum malarie)
6-Fosfoglucono-5-lactona hidrolasa Lactonasa (EC 3.1.1.31)
La reaccin es espontnea, pero muy lenta, por eso se requiere la enzima.
maov/mlvm/23
Metabolismo de Glcidos
O
O
H2C
O
O
OH
OH
HO
OH O
H2O
OH
HO
OH
6-fosfoglucono-5-lactona
CH2 O
O
6-Fosfogluconato
Aunque tericamente es reversible, la siguiente reaccin, es irreversible y desplaza toda la secuencia hacia la derecha.
6-Fosfogluconato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.44)
Primero se oxida el carbono 3 de fosfogluconato, produciendo un -cetocido inestable. El intermediario permanece unido a la enzima, hasta que se descarboxila para formar el producto. La
descarboxilacin hace que la reaccin total sea irreversible y adems, hace la va irreversible.
O
O
H
OH
OH
HO
OH O
CH2 O
NADP
NADPH
O
OH
HO
OH O
CH2 O
O
6-Fosfogluconato
H 2C
CO2
OH
O
HC
OH
HC
OH O
CH2 O
O
Ribulosa-5-fosfato
O
6-Fosfo-2-cetogluconato
OH
HC
HC
OH
HC
OH
HC
OH
HC
OH O
HC
OH O
CH2 O
O
Ribulosa-5-fosfato
CH2 O
O
Ribosa-5-fosfato
maov/mlvm/24
Metabolismo de Glcidos
OH
H2C
HC
OH
HC
OH O
CH 2 O
HO
OH
O
CH
HC
OH O
CH2 O
O
Ribulosa-5-fosfato
O
Xilulosa-5-fosfato
HC
OH
HC
OH
HC
OH O
CH2 O
H2C
C
+
P
O
Ribosa5-fosfato
HO
HO
CH
HC
OH
OH O
CH2 O
O
Xilulosa5-fosfato
OH
O
CH
HC
OH
HC
OH
HC
OH O
CH2 O
+
P
O
Sedoheptulosa7-fosfato
HC
HC
O
OH O
CH2 O
O
Gliceraldehdo3-fosfato
maov/mlvm/25
Metabolismo de Glcidos
H2C
OH
C
HO
H 2C
CH
HC
OH
HC
OH
HC
OH O
CH2 O
HC
HC
O
Sedoheptulosa7-fosfato
OH O
CH2 O
HC
HO
HC
OH
HC
OH O
CH2 O
O
Gliceraldehdo3-fosfato
OH
CH
HC
OH
HC
OH O
CH 2 O
O
Eritrosa4-fosfato
O
Fructosa6-fosfato
HC
OH
HC
OH O
CH2 O
O
Eritrosa4-fosfato
HO
HO
CH
HC
H2C
OH
OH O
CH2 O
O
Xilulosa5-fosfato
OH
O
CH
HC
OH
HC
OH O
CH2 O
O
Fructosa6-fosfato
HC
HC
O
OH O
CH2 O
O
Gliceraldehido3-fosfato
maov/mlvm/26
Metabolismo de Glcidos
O
CH2 OH
ATP
CH2 O
ADP
O OH
O OHO
OHHO
OHHO
Mg2+
HO
HO
Manosa
Manosa-6-fosfato
O OHO
OHHO
O H2C
OH
O
HO
CH2OH
HO
OH
Fructosa-6-fosfato
Manosa-6-fosfato
Con estas dos enzimas la Manosa se incorpora a la va de la Gliclisis. El problema principal que
presenta el metabolismo de Manosa, es la competencia por la Hexocinasa que mantiene con la
Glucosa. El KM, favorece a la Manosa que tiene ms afinidad, pero la concentracin favorece a la
Glucosa que est siempre en mayor cantidad.
Metabolismo de Fructosa
En teora, la Fructosa puede seguir dos caminos para entrar a la Gliclisis. El primero es a travs
de la Hexocinasa, que la convierte directamente en Fructosa-6-fosfato.
O
HO H2C
OH
O
HO
P
O
O H2C
OH
O
HO
CH2OH
OH
Fructosa
CH2OH
OH
Fructosa-6-fosfato
Sin embargo, como la afinidad por Fructosa (KM = 0.15 M) es 1000 veces menor que por Glucosa
(KM= 150 M), y la concentracin de esta tambin es mayor, esta ruta de entrada de Fructosa al
metabolismo es poco importante, excepto en tejido adiposos, y por tal motivo, la Fructosa tiene
una va metablica propia que se lleva a cabo, casi exclusivamente, en el citoplasma de las clulas Hepticas.
maov/mlvm/27
Metabolismo de Glcidos
OH
O
HO
ATP
HO H2C
ADP
OH
O
HO
CH 2OH
CH2 O
OH
Fructosa
OH
Fructosa-1-fosfato
OH
O
HO
OH
C O
H2
O
P
O
Fructosa-1-fosfato
CH2 O
2C
HC
O
OH
CH2 OH
CH 2 OH
Dihidroxiacetona- Gliceraldehdo
fosfato
Su ausencia provoca Intolerancia a la Fructosa, por acumulacin en tejido heptico de Fructosa-1-fosfato que inhibe la Gliclisis y la Gluconeognesis provocando hipoglicemia severa, lo
cual que resulta en Vmito, Ictericia, Hepatomegalia y desarrollo pobre.
La Dihidroxiacetonafosfato puede entrar directamente a la Gliclisis pero el Gliceraldehdo no
porque carece del fosfato necesario.
Triosa Cinasa (EC 2.7.1.28)
Convierte el Gliceraldehdo en Gliceraldehdo-3fosfato, para que pueda entrar a la Gliclisis.
Esta va de entrada de Fructosa a Gliclisis, evita la
reaccin de la Fosfofructocinasa, que es el punto principal de regulacin, por lo tanto, la ingesta aumentada
HC
H
ATP
OH
C OH
H2
Gliceraldehdo
ADP
H
HC
C
O
OH O
C O
H2
O
Gliceraldehdo3-fosfato
maov/mlvm/28
Metabolismo de Glcidos
de Fructosa, como durante la aplicacin de sueros fructosados, puede provocar estados de Hiperglicemia que deben ser considerados en el tratamiento de pacientes diabticos.
Metabolismo de Galactosa
La Galactosa no es sustrato de ninguna de las cinasas de otros monosacridos y por lo tanto tambin presenta una va metablica propia, que se realiza principalmente en el Hgado.
Galactocinasa (EC 2.7.1.6)
Esta enzima es especfica de Galactosa a la que fosforila en el carbono 1. Su actividad no responde a hormonas.
CH2 OH
HO
ATP
HO
O OH
OH
CH 2 OH
ADP
OO
OH
Mg 2+
OH
Galactosa
OH
Galactosa-1-fosfato
CH 2OH
HO
OH
HO
UDP
OH
UDP-Glucosa
CH2OH
CH2OH
HO
OH
OH
O
O
OH
O
Galactosa-1-fosfato
HO
OH
O
Glucosa-1-fosfato
O
OH
O
UDP
OH
UDP-Galactosa
CH2OH
HO
CH2OH
OH
OH
O
UDP
OH
UDP-Galactosa
HO
UDP
OH
UDP-Glucosa
maov/mlvm/29
Metabolismo de Glcidos
UTP
CH2OH
PPi
HO
O
OH
O
O
O
OH
Mg2+
O
OH
O
Galactosa-1-fosfato
UDP
OH
UDP-Galactosa
2NAD+
H2O
COO-
2NADH
OH
HO
OH
O
UDP
OH
UDP-Glucosa
HO
UDP
OH
UDP-Glucuronato
maov/mlvm/30
Metabolismo de Glcidos
NADPH
NADP+
HC
HO
OH
HO
CH2
CH
OH
OH
D-Glucuronato
OH
HC
OH
HC
OH
C O
O
L-Gulonato
O
O
HO
CH
HO
CH
HC
HO
NAD+
NADH
HO
CH
C
HC
OH
HO
CH
OH
CH
CH2 OH
3-ceto-L-Gulonato
CH2 OH
L-Gulonato
HO
O
C
HC
HO
CO2
CH
CH2 OH
L-Cetogulonato
C
HC
OH
CH
CH 2
HO
OH
CH
CH 2 OH
L-Xilulosa
maov/mlvm/31
Metabolismo de Glcidos
O
CH2 OH
NADPH NADP+
C
HO
OH
OH
HO
HO
CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
L-Xilulosa
Xilitol
CH2 OH
C
OH
OH
HO
HO
CH2 OH
CH2 OH
Xilitol
D-Xilulosa
OH
CH2 OH
D-Xilulosa
CH2 OH
ADP
Mg2+
HO
OH O
CH2 O
D-Xilulosa-O
5-fosfato
Casi todos los organismos, con excepcin de primates y cobayos, pueden sintetizar la vitamina C
(cido ascrbico) a partir del cido L-Gulnico, comenzando con una reaccin de ciclizacin espontnea.
maov/mlvm/32
Metabolismo de Glcidos
O
O
HO
C
H2O
CH
HO
HO
CH
HO
HC
HO
CH
CH
OH
HC
CH
HO
CH2 OH
L-Gulonato
CH
CH2 OH
L-Gulono4-lactona
O
C
HO
CH
FADH2
HO
FAD
HO
CH
HO
HC
HO
C
C
C
HC
CH
HO
CH 2 OH
L-Gulono4-lactona
CH
CH2 OH
Ac. Ascrbico
CO2
HC
TPP
CH3
Piruvato
CH3
Acetaldehdo
HC
O NAD
CH3
Acetaldehdo
NADH O
C
CH3
Etanol
maov/mlvm/33
Metabolismo de Glcidos
El etanol es un componente importante de la dieta de los humanos, aunque el propsito del consumo no es nutricional, es una magnifica fuente de energa.
Alcohol Deshidrogenasa (EC 1.1.1.1)
Esta enzima es muy rpida, aunque se encuentra en poca cantidad, es inducible. Tiene propiedades y especificidad diferente a la de levadura.
NAD+
H2C OH
NADH
HC
CH3
Etanol
CH3
Acetaldehdo
NAD+
NADH O
C
CH3
Acetaldehdo
CH3
Acetato
CH3
Acetato
ATP
ADP
CoA-SH
O
C
CoA
H2O CH 3
Acetil-CoA
Las vas metablicas que mostramos aqu, son las ms interesantes, pero en realidad son slo una
pequea parte de todo el metabolismo de Glcidos.
maov/mlvm/34