Mutaciones PIK3CA en pacientes peruanos

con fi-HER2 ampli y triple negativo

los cnceres de mama no metastsico

el cncer de mama (CM) es el cncer ms frecuente entre las mujeres de todo el

mundo y la malignidad se- gundo ms frecuente en Per
mujeres (incidencia tasa estandarizada por edad de 34 por
100.000 mujeres cada ao) 0.1 latinas representan el mayor (14% de la poblacin
de Estados Unidos), de rpido y ms joven

minora en los EE.UU. y alrededor del 10% de desarrollar pases.2 est crecimiento
Parece que BC es menos valente pre pero demuestra una mayor mortalidad en las
mujeres latinas que en women.3-5 Europeo
BC es una enfermedad genticamente heterognea y tiene cativa variabilidad signi
fi entre los diferentes grupos tnicos y raciales
grupos con respecto a la incidencia, caractersticas clnicas y factores prognosis.6
socio-econmicos y culturales son algunas de las razones que subyacen a estas
diferencias. Hay poca informacin disponible para las latitudes na poblacin.
HER2 es una molcula con la capacidad de la DE comportamiento BC ne fi y
puede predecir la respuesta al tratamiento anti-HER2. Su activacin y dimerizacin
conduce a la activacin aguas abajo de muchas molculas de sealizacin,
incluyendo phosphoinositide 3-quinasa (PI3K). La PI3K es una va celular
relacionado con la regulacin de la sealizacin celular, el crecimiento, la
proliferacin y la apoptosis. Esta va activa la AKT serina / treonina quinasa que a
su vez fosforila y activa regula mTOR.7 Varios estudios preclnicos sugieren que la
activacin de HER2 independiente de la va PI3K-AKT puede estar relacionado
con resistance.8 trastuzumab
Anlisis preclnicos y el tumor de tejido han indicado PI3K-AKT va se activa con
frecuencia en BC; y su activacin se ha asociado con caractersticas agresivas
como de alto grado histolgico, de tipo basal y HER2 fenotipos, as como mala
evolucin clnica. La mayora de las mutaciones en esta va (80%) suceda en tres
puntos de acceso de la PIK3CA gen: dos en el exn 9 y uno en el exn 20. Estas
mutaciones se encuentran en
28-40% de los tumores antes de Cristo, y His1047Arg es la mutacin ms comn.
Sin embargo, su relacin con fenotipos espec fi c o el pronstico en BC es
unclear.9
La relevancia de esta va se ha incrementado debido al bene fi cio demostrado
recientemente de moduladores de la va PI3K en la hormona sensata antes de
Cristo, y la evidencia sugiere que estos frmacos podran mejorar la actividad
trastuzumab en HER2-positivo. Adems, la informacin reciente indica que el
estado de mutacin PIK3CA podra predecir la respuesta a PI3K modulators.9-11

Un estudio realizado por Wu et al. en Los Angeles, Estados Unidos, encontramos

activacin de la va PI3K-AKT en> 70% de HER2 (+) tumores de pacientes BC
afroamericanas y latinas, en comparacin con <45% reportado para HER2 (+)
tumores de mujeres12 japons y sueco Liedtke et al. evaluado mutaciones
PIK3CA en 140 en estadio II-III aC casos, incluyendo 50 casos hispanos
(principalmente de Per y Mxico). El estudio encontr mutaciones en 10 casos
(seis en el exn 9 y cuatro en el exn 20) de los 50 pacientes hispanos, 10 (seis
en el exn 9 y cuatro en el exn 20) de 74 pacientes de raza blanca y dos (slo en
el exn 20) del 13 pacientes.13 Negro
Esta informacin sugiere tasas de mutacin PIK3CA podran ser mayores en una
poblacin Latina. Estbamos por lo tanto, decidido a evaluar con la de primer
tiempo de la prevalencia de mutaciones PIK3CA en un peruano fi ed-HER2 ampli
(HER2-amp) y triple negativo
Serie C., y compararlo con los datos de otras regiones del mundo.
MTODOS
Pacientes y muestras
Se analizaron dos muestras de cohortes de 134 cnceres de mama metastsico
no primarios diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enfermedades
Neoplsicas (Lima, Per). La primera cohorte (cohorte ALTTO) consisti en 51
pacientes con ER + y / o tumores PR + y HER2 + resecado quirrgicamente como
tratamiento de primera y que fueron incluidos en el ensayo ALTTO. El segundo
grupo consisti en 83 pacientes con cncer de mama triple negativo con tumor
residual despus del tratamiento neoadyuvante. Las muestras se examinaron
histolgicamente y se consideran adecuados para este estudio si la proporcin de
clulas tumorales super el 50% con su fi ciente celularidad como se ha
demostrado mediante la evaluacin de muestras de tumor teidas por
hematoxilina y eosina.
Evaluacin de ER, la PGR, y el estado de HER2
Del receptor de estrgeno (ER), receptor de progesterona (PGR) y HER2 se
evaluaron por inmunohistoqumica (IHC) en fijo formalina, parafina-n embed- ded
(FFPE) muestras de tumores de mama con el seguimiento anticuerpos primarios:
anti-receptor de estrgeno ID5 clon (Dako, Carpinteria, CA); Anti-receptor de
progesterona PGRG36 clon (Dako, Carpinteria, CA); Anti-HER2, A0485 clon
(Dako, Carpinteria, CA). Recuperacin de antgeno para ER y PR se realiz con
tampn citrato (pH 7,5) con el calor durante 15 minutos; mientras que para HER2,
la digestin enzimtica con tripsina se form persona a 37C durante 20 min.
Pasos para IHC se tomaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Un
tumor se consider ER o PR positivo si haba presencia de tincin nuclear en el
1% de las clulas tumorales; y HER2 positivo si era 3 fue marcado por
inmunohistoqumica. Una revisin cegado se con- canalizado por uno patlogo
(FD).
Adicional con fi rmacin por fluorescente hibridacin in situ (FISH) se realiz en un

laboratorio centralizado en el contexto juicio ALTTO (Cohorte ALTTO) con las

condiciones descritas en Ref.14. El HER2
Evaluacin FISH en la cohorte neoadyuvante Se realiz en el Centro de Cncer
Vanderbilt-Ingram en tejidos FFPE utilizando el PathVysion HER-2 Sonda Kit ADN
(PathVysion Kit, Abbott Molecular, Planes Des, IL, EE.UU.) utilizando el Vysis LSI
HER-2 / neu 17q11.2-12 SpectrumOrange y Vysis CEP (Spectrum 17p11.1-q11.1
ADN satlite alfa verde) 17 sondas. Las imgenes se visualizan en una
fluorescencia Olympus BX60 Microscopio y
analizados con el Gnero de imagen gentica software analysis anal-, versin 3.6
como se describe en Ref. 15.
Deteccin de mutaciones PIK3CA
Anlisis de la cohorte ALTTO
Muestras de tejido FFPE que contienen la regin rica tumor fueron identificados
por microscopa y la regin correspondiente fue de micro-disecados. ADN
genmicos fueron extrados de las muestras de tejido utilizando el kit de tejido
DNeasy (Qiagen, Valencia, CA). La muestra se incub durante la noche con
proteinasa K a 56 C. El ADN fue obligado a columnas de slice, se lav y se eluy
en 30 ll de agua libre de nucleasa de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
PIK3CA mutaciones se detectaron mediante el cribado de fragmentos de ADN
obtenidos por PCR ampli fi cacin de los exones 9 y 20, y su fl Anking intrones.
(PIK3CA-Exon9, Adelante: GAGGGGAAAAA TATGACAAAG, Reverse:
GAGATCAGCCAAA TTCAGTTA; PIK3CA-Exon20, Adelante: TGAG
CAAGAGGCTTTGGAGT, Reverso: GGTCTTT GCCTGCTGAGAGT). Los
productos de ampli fi cados fueron secuenciados en un ABI Prism 3130
secuenciador automtico de ADN (Applied Biosystems, Foster City, CA), y las
secuencias de secuenciacin PIK3CA pro fi les se compararon con la secuencia
de referencia correspondiente (NM_006218). Todas las mutaciones PIK3CA
detectados fueron con fi rm en una segunda carrera independiente de pruebas
por muestreo.
Anlisis de la cohorte neoadyuvante
Las muestras fueron evaluadas en las instalaciones de la Fundacin Medicina Inc.
utilizando un protocolo de secuenciacin de prxima generacin de alto
rendimiento. Brevemente, el ADN se extrajo de 40 lm de secciones FFPE sin teir,
y luego purificado con el kit de ADN LEV Promega Maxwell 16 Tejidos; 50-200 ng
de ADN de doble cadena fueron fragmentados a 200 pb por sonicacin antes de la
purificacin con cuentas AMPure XP (Agencourt). SPRI puri fi cacin y
construccin de la biblioteca posterior con los kits NEBNext (E6040S, NEB) que
contienen mezclas para la reparacin final, la adicin dA y la ligadura, se llevaron
a cabo en placas de 96 pocillos (Eppendorf) en un Bravo Benchbot (Agilent).
Indexadas (cdigos de barras de 6 pb) bibliotecas de secuenciacin fueron PCR
ampli fi cado con HiFi (Kapa) durante 10 ciclos, 1.8X SPRI purificada y cuanti fi
cados. Secuencia final emparejado se ha realizado mediante la HiSeq2000
(Illumina). Los datos de secuencia de ADN genmico fueron asignadas a la
referencia del genoma humano (hg19) utilizando el alineador BWA. PCR duplicar

leer la eliminacin y la secuencia coleccin mtrica se realizaron utilizando Picard

(http://picard.sourceforge.net)
y SAMtools.16 optimizacin alineacin local se realiz mediante GATK.17
El anlisis estadstico
Las relaciones entre el estado PIK3CA mutacin y clnicos, histolgicos, y los
parmetros biolgicos se estimaron con la prueba de chi cuadrado. Las diferencias
entre las poblaciones mutadas y no mutadas fueron juzgados signi fi cativo en la
con fi anza de los niveles superiores al 95% (p <0,05).
Consideraciones ticas
Los pacientes de la cohorte ALTTO (INEN 07-18) fueron informados en el contexto
juicio ALTTO y firmado un consentimiento informado que indica que sus muestras
de tumores pueden ser utilizados con fines cientficos y que tuvo la oportunidad de
rechazar en cualquier momento. Los pacientes en la cohorte neoadyuvante
estaban bajo un protocolo institucional aliado aprobado (INEN 10-018).
RESULTADOS
Caractersticas de los pacientes
Cohorte ALTTO
Cincuenta y un pacientes tenan ciruga conservadora de mama o modi fi cado
mastectoma radical como tratamiento de primera. Todos los pacientes recibieron
quimioterapia adyuvante con ciclinas antraciclina y taxanos. Cuarenta y un
pacientes (80,4%) recibieron radioterapia adyuvante. Los pacientes incluidos en el
estudio ALTTO fueron tratados con adyuvante trast- uzumab con o sin lapatinib.
Cohorte neoadyuvante
Esta cohorte compuesta por 81 pacientes con TNBC determinadas por
inmunohistoqumica con enfermedad residual despus de la quimioterapia
neoadyuvante basada en antraciclina. Despus de FISH con fi rmacin, ocho
pacientes tenan HER2 ampli fi cacin.
Estado PIK3CA
Mutaciones PIK3CA estaban presentes en 21 casos (15,7%). Las mutaciones en
el exn 9 y 20 estuvieron presentes en 10 (7,5%) y 11 (8,2%) casos,
respectivamente. Ningn caso tena mutaciones en ambos exones o la
coexistencia de dos o ms mutaciones. Las mutaciones en el exn 9 eran E545A
(siete casos), E545K (dos casos) y E545Q (un caso); mientras que en el exn 20,
las mutaciones eran H1047R (10 casos) y H1047L (un caso) (ver Tabla 1).
Pacientes HER2-amp eran ms propensos a tener mutaciones PIK3CA (23% vs
9,6%, p = 0,034). Las diferencias entre estos dos grupos estaban en el exn
9 (P = 0,023). No hubo asociaciones entre
Tabla 1. perfiles de mutacin PIK3CA.

Exon nucletidos cambiar Amino sustitucin cido HER2-amp

n (%) TNBC
n (%) Total
n (%)
9
9
9
20
20
G1633A A1634C A3140G G1633C A3140T
E545A E545K E545Q H1047R H1047L
7 (11.5)
1 (1,6)
0
6 (9,8)
0
0
1 (1,4)
1 (1,4)
4 (5.5)
1 (1,4)
7 (5,2)
2 (1,5)
1 (0.7)
10 (7,5)
1 (0.7)

estado mutacional de PIK3CA con el estado del receptor de estrgeno (P = 0,717),

el estado del receptor de progesterona (P = 1,000), la edad (p = 0,808) estado
ganglionar (p =
0,432) o el grado histolgico (P = 0,457). No hay asociaciones signi fi- cativas se
encontraron entre PIK3CA estado mutacional y las caractersticas clnicopatolgicas de acuerdo con HER2 + o subgrupos TNBC (Tabla 2).
DISCUSIN
Este estudio representa el primer anlisis fi detallado de las mutaciones de PI3K
en una cohorte de fi nida bienestar de los pacientes hispanos. En este informe nos
muestran una frecuencia total de 15,7% de las mutaciones PIK3CA en tumores de
cncer de mama en un grupo de pacientes con HER2-amplificador y TNBC.
Aunque la coexistencia de dos mutaciones PI3KCA distintas en la misma muestra
ha sido previamente informado, todas las mutaciones detectadas en nuestros
pacientes eran nicos y no haba coexistencia de dos o ms mutaciones.
Tumores HER2amp eran ms propensos a tener mutaciones PIK3CA que TNBC, y
la diferencia fue significativa en la distribucin de las mutaciones en el exn
9. Aunque no existe un consenso acerca de una predisposicin de la mutacin
PIK3CA por fenotipos de cncer de mama, varios informes describir ese 12-25%
de los tumores HER2 + tena mutaciones en PI3KCA, y que TNBC alberga bajas
tasas de mutaciones PI3KCA. Cizkova et al. Inform que las mutaciones PIK3CA
en
452 pacientes fueron ms frecuentes en los tumores positivos de recursos
humanos (39%) y los tumores HER2-enriquecido (25%) que en los tumores de tipo
basal (13%). 18 Los datos del Atlas de red de 507 pacientes del Genoma del
Cncer evalua- dos con pechuga cncer mostr una frecuencia de mutaciones de
PIK3CA en 45% en luminal A, 29% en luminal B, 39% en HER2-enriquecido y 9%
en basal- como tumors.19
Jensen et al. evaluado 240 HER2-positivo precoz
BC casos tratados con quimioterapia adyuvante y
trastuzumab y encontraron mutaciones PIK3CA en el 26% de los pacientes y
cuyas tasas de supervivencia tenido peor come.20 fuera un anlisis retrospectivo
de las mutaciones PIK3CA en el cncer de mama metastsico HER2 positivo 107
detectado una tasa de 22% de las mutaciones con una correlacin con una peor
TTP (mediana 7,6 vs 11,3 meses) y OS (mediana 20,1 vs 41,0 meses; p = 0,046)
0,21
Un informe anterior de Cizkova et al. describe metstasis libres ms favorables de
supervivencia (MFS) en pacientes con mutaciones PIK3CA (cinco aos MFS de
81,0% frente a 69,6% y de 15 aos MFS de 65,8% frente a
53,4% para PIK3CA muta vs tipo salvaje, respectivamente). Aunque algunos
informes no fi nd relevancia pronstica de la presencia de la mutacin PIK3CA, se
ha descrito como una expresin gentica asociada a la mutacin PIK3CA predecir

la supervivencia favorable en cancer.18,22 mama ER-positivos

Recientemente, Baselga et al. evalu el papel de las mutaciones PIK3CA en
aproximadamente 800 casos de CM metastsico HER2-positivo ingenuos incluido
en el ensayo clnico de fase III CLEOPATRA (trastuzumab con o sin pertuzumab).
Ellos encontraron que estas mutaciones se asociaron con peor pronstico (P =
0,001) y sin diferencia en relacin con el tratamiento arm.23
Anlisis del valor predictivo de las mutaciones PIK3CA en agentes anti-HER2 se
realiz en un anlisis de biomarcadores de alrededor de 200 pacientes incluidos
en el estudio de fase II de pertuzumab y trastuzumab neoadyuvante, con hallazgos
de las mutaciones PIK3CA en el 24% de los pacientes y no se asocia con pCR.24
Tambin hay evidencia que muestra que los tumores con activacin de la va
PI3K / AKT incluyendo la prdida de PTEN o mutacin PIK3CA o ambos son
menos sensibles a trastuzumab tratamiento.21 Curiosamente, esta resistencia
parece ser revertido por mamferos objetivo de rapa- micina (mTOR) o inhibidores
de PI3K 0.25 Un final validacin de la mutacin PIK3CA como independiente
Tabla 2. Relacin entre el estado de la mutacin PIK3CA y las caractersticas
clnicas, patolgicas y biolgicos estndar de cncer de mama.
Caractersticas del paciente n Exn 9 exn 20 Cualquier exn 19 o 20 Pa
Edad en aos
<50
50
Gradeb histolgico
II III
La linfa statusb nodo
0
1-3
>3
Compromiso ganglionar despus chemoc
Positivo Negativo NA
Sizeb Tumor
<2 cm
> 2 cm

No evaluable
ER estado Positivo Negativo
PR estado Positivo Negativo
Fenotipo
TNBC HER2-amp
74 (55,2%)
60 (44,8%)
14 (26.4%)
39 (73.6%)
16 (30,2%)
16 (30,2%)
21 (39,6%)
25 (31,6%)
54 (68,4%)
2
10 (22,2%)
35 (77,8%)
8
117 (75,5%)
17 (24,5%)
122 (91,1%)
12 (9.0%)

73 (75.5%)
61 (24,5%)
5 (6,8%)
5 (8,3%)
3 (21,4%)
4 (10,3%)
2 (12,5%)
3 (18.8%)
2 (9,5%)
1 (4,0%)
1 (1,9%)

2 (20%)
4 (11,4%)
1
8 (6,8%)
2 (11,8%)
9 (7,4%)
1 (8,3%)

2 (2,7%)
8 (13,1%)
7 (9,6%)
4 (6,8%)
0
4 (10,3%)
2 (12,5%)
2 (12,5%)
0
3 (12,0%)
4 (7,4%)

1 (10%)
2 (5,7%)

10 (8.5%)
1 (5,9%)
10 (8.2%)
1 (8,3%)

5 (6,8%)
6 (9,8%)
12 (16,2%)
9 (15%)
3 (21,4%)
8 (20,5%)
4 (25%)
5 (31,3%)
2 (9,5%)
4 (16%)
5 (9,3%)

3 (30%)
6 (17,1%)

18 (15.4%)
3 (17,6%)
19 (15,6%)
2 (16,7%)
7 (9,6%)

14 (23.0%)
0,847

0,240

0,453

0,393

0,731

0,921

0,034
AP-valor para el Chi-cuadrado o de Fisher test.bFor la cohorte ALTTO.
c Para la cohorte neoadyuvante.

predictor de la respuesta al tratamiento con trastuzumab en ErbB2 + mama cncer

necesita un estudio aleatorizado prospectivo.
Nuestros resultados describen la presencia de la mutacin PIK3CA en mujeres
peruanas con cncer de mama. Debido a la naturaleza prospectiva de nuestro
estudio, y un corto perodo de seguimiento, no hay ninguna conclusin sobre la
supervivencia se podra obtener. Sin embargo, nuestros datos muestran que la
asociacin de mutaciones PIK3CA con el fenotipo est presente a travs de
diferentes grupos tnicos. Anterior
anlisis genmicos se realizaron casi en su totalidad en las poblaciones de
ascendencia europea. Es posible que las diferencias espec fi cos en la
arquitectura genmica de poblaciones ciertas pueden in fl uir en el resultado de
BC. El tipo y la frecuencia de las mutaciones de PI3K en otros subtipos de BC en
esta poblacin hispana an no se ha evaluado. Por otra parte, los estudios que
evalan el valor diag- y predictivo greso de alteraciones en las vas PI3K en
diferentes grupos tnicos merecen mayor anlisis (ver Tabla 3).
N Cualquier
exn (%) Exn 9 Exon 20 Subconjunto
Estudio actual
(Hispanos) Liedtke et al13
Negro Asitico Hispano Europeo
Gori et al.26
(Europeo) Jensen et al20 (Europeo)
Stemke-Hale et al.27 (Cucaso y hispanos)
Cizkova et al18
(Europeo)
134
140
3
13
50
74
45

240
547

151
20.7
16
33
15
20
14
12.2
26
21.40

33.4
E545A, E545K, E545Q E542K, E542V, E545K, Q546R

D549N
E542K, E545K, Q536K

E542K, E545K, N345K, E418K, K11N

E545A, Q546A, E542K, E545G, E545K, E545Q, N497S, Q546K, Q546R

H1047R, H1047L H1047R, H1047T, G1049R

H1048Y, A987V, M1004I, H1048Y, L1026P H1047R, H1047L

H1047R, H1047L, H1047Y, G1049R

N1044K, G1049R, T1052K, D1029H, H1047R, A1066V, M1043V

HER2amp (23% mut); TNBC (9,6% mut)
CS II-III, todos los subtipos ER + (19,2% mut); PR + (20,6% mut); HER2 + (13,3%
mut)

HER2 + Met
Etapa temprana HER2 +
Todos los subtipos HR + (34,5% mut); HER2 + (22,7%
mut); TN (8,3%)

Todos los subtipos Era + (39,1% mut); PR (41,4% mut); HER2 + (24,7%)
Abreviaturas: TNBC, cncer de mama triple negativo; amplificador, amplificada;

mut, PIK3CA mutado; cumplido, metastsico; ER, receptor de estrgenos; PR,

receptor de progesterona.

CONFLICTO DE INTERESES
Los autores no tienen ningn conflicto de intereses que declarar.
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