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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Protena relacionada con la parathormona

(PTHrP)
Pedro Esbrit

La protena relacionada con la parathormona (PTHrP) se aisl inicialmente de

tumores asociados a hipercalcemia tumoral de origen humoral (HHM). La parathormona (PTH) y la PTHrP interaccionan a travs de su extremo homlogo
N-terminal con el receptor comn para PTH/PTHrP denominado tipo 1 (PTH1R)
en clulas de estirpe osteoblstica. De modo similar a la PTH, la PTHrP estimula la actividad osteoclstica y la resorcin sea, as como la reabsorcin tubular de calcio, acciones que conducen a la aparicin de hipercalcemia. De hecho,
la PTHrP es el principal agente responsable del sndrome de HHM (ver cap. 76).
Sin embargo, actualmente se sabe que la PTHrP es un factor presente en la
mayora de los tejidos normales en el feto y en el adulto, donde ejerce principalmente efectos auto/paracrinos. Algunas de las posibles acciones fisiolgicas
de la PTHrP incluyen: la relajacin del msculo liso vascular, la modulacin del
transporte transepitelial de calcio (en la placenta y en el tbulo renal) y la regulacin de la proliferacin, la apoptosis y la diferenciacin de varios tipos celulares (condrocitos y clulas mamarias, entre otros).
En humanos, el gen de la PTHrP contiene mltiples exones y se localiza en el
cromosoma 12, en posicin anloga a la del gen de la PTH en el cromosoma 11,
y ambos parecen compartir un origen ancestral comn. Mediante procesamiento alternativo, el gen de la PTHrP da lugar a tres isoformas proteicas de 139,
141 y 173 aminocidos que difieren en su extremo C-terminal. Adems, al menos
en ciertos tipos celulares, la PTHrP puede generar diversos fragmentos mediante rotura proteoltica. El fragmento N-terminal 1-36 es responsable de las acciones de la PTHrP similares a la PTH a travs de su interaccin con el PTH1R, que
induce la formacin de AMPc y la activacin de fosfolipasa C/Cai2+ en los osteoblastos. Otro posible fragmento, comprende la regin C-terminal de la PTHrP
no homloga con la PTH, comenzando en la secuencia 107-111 (osteostatina),
el cual interacciona con las clulas seas a travs de un receptor an no caracterizado, distinto del PTH1R. Esta regin tiene un inters potencial en la fisiopatologa sea ya que, al menos en roedores, parece interaccionar directamente
con los osteoclastos e inhibe su actividad (ver ms adelante).

ACCIONES ANABLICAS DE LA PTHrP

Mientras la exposicin continua a la PTH induce una prdida de masa sea a
nivel del hueso cortical, la administracin intermitente aumenta la masa sea
trabecular. Este efecto dual de la PTH, que podra explicar la conservacin relativa del acoplamiento entre la resorcin y la formacin seas en pacientes con

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

hiperparatiroidismo primario, se trata en otro captulo de esta monografa. En

el presente contexto conviene mencionar que la accin osteognica de la PTH
mediada por el factor similar a la insulina tipo 1 y por una accin antiapopttica sobre los osteoblastos depende de la interaccin con el PTH1R en estas
clulas.
De acuerdo con tales consideraciones, recientemente se han evaluado los posibles efectos anablicos de la PTHrP (1-36) sobre el esqueleto en cuanto al
remodelado seo y la biomecnica en un modelo de ratas ovariectomizadas y
en mujeres postmenopusicas. En el modelo animal, su administracin intermitente result eficaz aunque menos que la PTH (1-34) en aumentar la densidad mineral sea y los parmetros histomorfomtricos de formacin sea, as
como las propiedades biomecnicas, a nivel del hueso cortical y del trabecular
(Stewart, 2000). La menor eficacia de la PTHrP (1-36) respecto a la PTH (1-34)
se interpret como consecuencia de la distinta farmacocintica de ambos pptidos. Una observacin interesante del otro estudio citado en humanos es que
una dosis de aproximadamente 400 g/d de PTHrP (1-36) durante 2 semanas
indujo un aumento significativo de la osteocalcina, un marcador de formacin
sea, y una disminucin de varios derivados peptdicos del colgeno tipo 1,
marcadores de resorcin sea. Ello refleja un desacoplamiento seo a favor de
la formacin sea (Plotkin, 1998). Este hallazgo ha sido ratificado en un estudio reciente del mismo grupo en un nmero reducido de mujeres postmenopusicas a las que se administr la misma dosis citada de PTHrP (1-36) durante tres
meses (Horwitz, 2003). Esta pauta de tratamiento condujo a un aumento de
aproximadamente 5% en la DMO de la columna lumbar, sin que se observaran
efectos adversos (p. ej., hipercalcemia o alteraciones en la funcin renal).
As pues, los datos actuales, aunque limitados, indican que el fragmento N-terminal de la PTHrP podra ser considerado como un posible agente anablico
seo en la osteoporosis postmenopusica. Es de esperar que, en el futuro prximo, el diseo de nuevos pptidos basados en la secuencia N-terminal de la
PTH/PTHrP permita aumentar la eficacia de otras terapias antirresortivas (bisfosfonatos, estrgenos) y mejorar las propiedades biomecnicas del hueso en
esta enfermedad.
Segn se ha mencionado anteriormente, la regin C-terminal de la PTHrP que
contiene la secuencia osteostatina, que posee una potente actividad anti-resortiva en roedores. Por otra parte, es probable que esta regin C-terminal, no
homloga con la PTH, tambin posea propiedades osteognicas. En un estudio
realizado en ratas ovariectomizadas, la administracin diaria intermitente de
este pptido durante 13 das restaur la masa sea y el contenido de calcio del
fmur, aparentemente a expensas de su posible efecto anablico sobre el hueso
cortical (Rouffet, 1994). Estudios ms recientes han demostrado un efecto estimulador de la PTHrP (107-139) sobre el crecimiento de clulas osteoblsticas de
calotas fetales de rata (Cornish, 1999); y sobre la expresin del factor vascular
del endotelio, un importante factor angiognico, en clulas humanas de fenotipo osteoblstico (Esbrit, 2000). Este hallazgo es particularmente interesante,
teniendo en cuenta que la vascularizacin es un proceso ntimamente asociado
a la formacin sea. Adems, un estudio preliminar reciente in vitro ha demostrado que la exposicin de clulas de osteosarcoma humano de fenotipo osteoblstico a la PTHrP (107-139) induce, de modo anlogo a la PTHrP (1-36), la

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Protena relacionada con la paratohormona (PTHrP)

expresin de osteoprotegerina, un importante regulador del remodelado seo

(de Gortazar, 2003). En conjunto, la bioactividad de esta secuencia C-terminal
de la PTHrP en las clulas seas despierta inters por su potencial osteognico.
Obviamente, se requieren nuevos estudios in vivo administrando el pptido osteostatina slo o acoplado a otros agentes antirresortivos en molculas quimricas a fin de establecer su posible eficacia en las enfermedades seas.

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