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Semana 21
EXPRESIN GNICA: SINTESIS Y CLASIFICACION DE PROTEINAS
El ARN es la ltima expresin del gen.
TRADUCCIN: LOS COMPONENTES
La maquinaria celular para la traduccin del ARNm a polipeptidos consta de cinco
componentes principales:
los ribosomas; que llevan a cabo el proceso de sntesis de polipeptidos.

Las molculas de ARNt; que alinean los aminocidos en el orden correcto a lo

largo del molde de ARNm.
Las aminoacil-ARNt sintetasas; unen los aminocidos a sus molculas de ARNt
correspondientes.
Las molculas de ARNm; llevan codificada la informacin de la secuencia de
aminocidos para que se sinteticen los polipeptidos.
Los factores proteicos; facilitan varios pasos del proceso de traduccin.
LOS RIBOSOMAS LLEVAN A CABO LA SINTESIS DE POLIPEPTIDOS
Los ribosomas desempean un papel fundamental en la sntesis de protenas, orientado
adecuadamente el ARNm, con respecto a los ARNts que portan a los aminocidos, de tal
manera que el cdigo gentico se lea adecuadamente y catalizando la formacin de los
enlaces peptidicos que unen los aminocidos de la cadena polipeptidica. Los ribosomas,
son partculas hechas de ARN y protenas que se encuentran en el citoplasma, tanto de
clulas eucariotas como de procariotas, asi como en la matriz mitocondrial y en el
estroma de los cloroplastos. Todos los ribosomas, consta de dos unidades disociadas
denominadas subunidad mayor y subunidad menor.
En el ribosoma existen cuatro lugares particularmente importante para la sntesis de
protenas. Son un sitio de unin a ARNm y tres sitios a los que puede unirse ARNt: un
sitio A (aminoacil), donde se une cada nuevo ARNt, que llega portando un aminocido,
un sitio P (peptidil), donde reside el ARNt que lleva la cadena polipeptidica en
formacin y un sitio E (exit), desde el cual los ARNt abandonan el ribosoma, despus de
haber descargado sus aminocidos.
LAS MOLECULAS DE ARN DE TRANSFERENCIA LLEVAN LOS AMINOACIDOS AL
RIBOSOMA
Anticodon: secuencia especial de tres nucletidos localizada dentro de uno de los bucles
de la molcula del ARNt, los anticodones permiten a las molculas de ARNt reconocer
codones en el ARNm, por complementariedad de bases.
De acuerdo con la hiptesis del balanceo, la flexibilidad en la unin codn-anticodon
permite que se formen algunos apareamientos inesperados, la inusual base inosina (I),
que es extremadamente rara en otras molculas de ARN, se presenta a menudo en la
posicin de balanceo de los anticodones del ARNt.
LAS AMINOACIL-ARNt SINTETASAS UNEN LOS AMINOACIDOS A LOS ARNs DE
TRANSFERENCIA ADECUADOS
Las enzimas responsables de la unin de los aminocidos de sus respectivas molculas
de ARNt se denominan aminoacil-ARNt sintetasas. La aminoacil-ARNt sintetasas
catalizan la unin de un aminocido a su correspondiente ARNt, mediante un enlace
ester, en una reaccin acoplada a la hidrlisis de ATP en AMP y pirofosfato. Se dice que el
enlace ster que une el aminocido al ARNt es un enlace de alta energa.
EL ARN MENSAJERO LLEVA LA INFORMACION CODIFICADA AL RIBOSOMA
El codn de iniciacin, es el primer codn en ser transcrito, suele ser AUG, la
secuencia no traducida del extremo 3 es la que sigue al codn stop, que es el ltimo
codn que se traduce y que puede ser UAG, UAA o UGA.
SE REQUIEREN FACTORES PROTEICOS PARA LA INICIACION, ELONGACION Y
TERMINACION DE LAS CADENAS POLIPETIDICAS

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Factores proteicos: son necesarios para la iniciacin de la traduccin,
otros para la elongacin de la cadena polipeptidica en formacin, y otros
para la terminacin de la sntesis de polipeptidicos.
EL MECANISMO DE TRADUCCIN
La traduccin de los ARNm a polipeptidos es un proceso secuencial y ordenado que
comienza con la sntesis de una cadena polipeptidica por el extremo amino terminal, o Nterminal y continua con la adicin de aminocidos a la cadena en crecimiento, hasta que
se llega al extremo carboxilo terminal, o C-terminal. El proceso de traduccin se
subdivide en tres fases:
1. La fase de iniciacin: en la que el ARNm se une al ribosoma y se posiciona para
la traduccin
2. La fase de elongacin: en la que los aminocidos se van uniendo
secuencialmente por medio de enlaces peptidicos en el orden determinado por la
ordenacin de codones del ARNm.
3. La fase de terminacin: en la que el ARNm y la nueva cadena polipeptidica se
desligan del ribosoma.
LA INICIACION DE LA TRADUCCION REQUIERE FACTORES DE INICIACION,
SUBUNIDADES RIBOSOMICAS, ARNm y ARNt INICIADOR
Iniciacin en procariotas: la iniciacin se puede subdividir en tres pasos distintos:
1. Factores de iniciacin: denominados IF1, IF2 e IF3, se unen a la subunidad
ribosmica menor con el GTP unido a IF2.
2. El ARNm y el ARNt que lleva el primer aminocido se unen a la subunidad
ribosmica 30s.
3. El complejo de iniciacin 30s se une a una subunidad ribosmica 50s libre,
generando el complejo de iniciacin 70s.
Iniciacin en eucariotas: el proceso de iniciacin en eucariotas requiere un conjunto
diferente de factores de iniciacin, una ruta algo distinta de ensamblaje del complejo de
iniciacin y un iniciador especial ARNt que lleva una metionina que no ha sido
previamente formilada.
LA ELONGACION DE LA CADENA IMPLICA CICLOS SECUENCIALES DE UNION DEL
AMINOACIL ARNt, FORMACION DEL ENLACE PEPTIDICO Y TRASLOCACION
La etapa de elongacin de la sntesis del polipeptido implica un ciclo repetitivo de tres
pasos:
1. La unin de un aminoacil ARNt
2. La formacin del enlace peptidico
3. La traslocacin
Unin del aminocil ARNt: la elongacin empieza cuando un aminoacil ARNt cuyo codn
es complementario del segundo codn se une al sitio A del ribosoma. La unin de este
nuevo aminoacil ARNt al codn del sitio A requiere dos factores de elongacin
proteicos, EF-Tu y EF-Ts, y esta mediada por la hidrlisis de GTP. Los factores de
elongacin no reconocen anticodones concretos, lo que significa que cualquier tipo de
aminoacil ARNt puede ser transportado hacia el ribosoma.
Formacin del enlace peptidico: durante muchos aos se pens que la formacin del
enlace peptdico estaba catalizada por una hipottica protena ribosmica a la que se
daba el nombre de peptidil transferasa, en 1992 Harry Soller y sus colegas mostraron
que la subunidad mayor de los ribosomas bacterianos retena la actividad peptidil
transferasa despus de haber eliminado todas las protenas ribosmicas.
Traslocacin: durante este proceso el peptidil ARNt se deplaza del sitio P al sitio E,
donde se libera del ribosoma. Este proceso requiere un factor de elongacin, denominado
ER-G y una molcula de GTP. La nica diferencia entre los sucesivos ciclos de elongacin

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y el primer ciclo es que un ARNt de iniciacin ocupa el sitio P al principio del
primer de elongacin y es un peptidil ARNt el que ocupa al principio de los
siguientes ciclos.
LA TERMINACION DE LA SINTESIS POLIPEPTIDICA ESTA MEDIADA POR FACTORES
DE LIBERACION QUE RECONOCEN CODONES STOP
Los codones stop son reconocidos por protenas denominadas factores de liberacin,
que mimetizan la estructura molecular de las molculas de ARNt, que llevando GTP, se
unen al sitio A del ribosoma y finalizan la traduccin, puesto que separan a la cadena
polipeptidica completa del peptidil ARNt.
EL PLEGAMIENTO DEL POLIPEPTIDO ESTA FACILITADO POR CHAPERONAS
MOLECULARES
Una de las caractersticas principales de las chaperonas moleculares es unirse a las
cadenas polipeptidicas durante las primeras etapas del plegamiento, evitando asi que
interaccionen con otros polipeptidos antes de haber adquirido su conformacin adecuada.
Dos familias de chaperonas mas frecuentes son Hsp70 y Hsp60.
LA SNTESIS DE PROTENAS SUELE UTILIZAR UNA FRACCIN IMPORTANTE DE
LAS RESERVAS ENERGTICAS CELULARES
Cada enlace fosfoanhidrido tiene una energa libre estndar de 7.3 kcal/mol, los cuatro
enlaces representan un requerimiento de energa libre de 29.2 kcal/mol por cada
aminocido insertado.
MUTACION Y TRADUCCION
La mayora de las mutaciones de un codn afectan simplemente a un aminocido y las
mutaciones en la tercera base de un codn no suelen producir un cambio de aminocido.
LOS ARNts SUPRESORES ELIMINAN LOS EFECTOS DE ALGUNAS MUTACIONES
Las mutaciones que convierten los codones que codifican aminocidos en codones stop
se conocen como mutaciones sin sentido. Una molecula de ARNt que elimina de este
modo el efecto de una mutacin se denomina ARNt supresor.
LA DEGRADACION MEDIADA POR CODONES SIN SENTIDO Y LA DEGRADACION
POR AUSENCIA DE TERMINACION SON MECANISMOS QUE FACILITAN LA
DESTRUCCION DE ARMms DEFECTUOSOS
En ausencia de un ARNt supresor adecuado, un codn sin sentido puede hacer que la
traduccin termine prematuramente, generando por lo tanto un polipeptido incompleto,
para evitar este problema las clulas de los mamferos destruyen los ARNm que
contienen codones stop prematuros, mediante un mecanismo denominado degradacin
mediada por codones sin sentido, la pieza clave de este mecanismo es el complejo
de unin a exones (EJC), un complejo multiproteico que se deposita, durante el ayuste
del ARNm, en cada punto donde se elimina un intrn del pre-ARNm. En las clulas
eucariotas, la traduccin se paraliza cuando un ribosoma encuentra el final de un ARNm
sin haber encontrado un codn stop, un complejo enzimtico de degradacin de ARN se
une en ese momento al sitio A del ribosoma, desocupado y degrada el ARNm defectuoso
mediante un proceso conocido como degradacin por ausencia de terminacin, este
mismo problema se resuelve de manera ligeramente distinta en bacterias.
PROCESAMIENTO POSTRADUCCION
Algunas protenas experimentan un tipo de procesamiento relativamente inusual
denominado ayuste de protenas, que es anlogo al ayuste de ARN, durante le ayuste
de protenas, unas secuencias de aminocidos especficos denominadas inteinas son
eliminadas de la cadena polipeptidica y los segmentos restantes denominados exteinas,
se empalman para dar lugar a la protena madura.
CLASIFICACION Y REGULACION DE LA LOCALIZACION DE LAS PROTEINAS

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La traduccin es un proceso mayoritariamente citoplsmico, algunas
evidencias recientes sugieren que un 10% de los ribosomas de las clulas se
encuentran en el nucleo, donde pueden traducir ARNs sintetizados de novo.
La transferencia de polipeptidos hacia el RE se denomina exportacin contraslacional,
porque el movimiento del polipeptido a travs o hacia la membrana del RE esta
directamente acoplado con el proceso de traduccin. La llegada de polipeptidos a los
orgnulos requiere la presencia de sealizacin de localizacin especial y se denomina
exportacin postulacin.
LA EXPORTACION DURANTE LA TRADUCCION PERMITE QUE ALGUNOS
POLIPEPTIDOS ENTEN EN EL RE A MEDIDA QUE SE VAN SINTETIZANDO
Evidencia de las secuencias seal del RE: la idea de que el RE estaba implicado en el
transporte de protenas sintetizadas de novo hacia varias localizaciones dentro de la
celula, surgi por primera vez a partir de unos estudios de Colvin Redman y David
Sabatini sobre la sntesis de protenas en vesculas del RE rugoso.
Las funciones de la SRP y del translocn: la secuencia seal no inicia por si misma el
contacto con el RE, el contacto esta mediado por una partcula de reconocimiento de
la seal (SRP), reconoce y se une a la secuencia seal del RE del nuevo polipetido y
despus a la membrana del retculo.
Los componentes proteicos tiene tres sitios activos fundamentales:
1. El que reconoce y se une a la secuencia seal del RE
2. El que interacciona con el ribosoma para bloquear la traduccin
3. y por ltimo el que se une a la membrana del RE.
Translocn: es el que lleva a cavo la traslocacin de polipeptidos a treves de la
membrana del RE. Adems es un complejo proteico compuesto por varios componentes
implicados en la exportacin cotraslacional, que incluye un receptor SRP al que se une
SRP, un receptor de ribosoma.
Bip y la protena disulfuro isomerasa: una de las chaperonas mas abundantes en el
lumen del RE es una protena denominada Bip, que es miembro de la familia de las
chaperonas Hsp70, se une a regiones hidrfobas de las cadenas polipeptidicas,
especialmente a regiones enriquecidas en los aminocidos triptfano, fenilalanina y
leucina. El lumen del RE contiene la enzima protena disulfuro isomerasa, que cataliza
la formacin y ruptura de puentes disulfuro entre los residuos de cistena.
Secuencia de transito: es la secuencia de direccionamiento de los polipeptidos, est
localizada en el extremo N-terminal del polipeptido.
Semana 22
TECNOLOGA DEL ADN RECOMBINANTE
Los clones son organismos, clulas o molculas idnticos dependientes de un nico
antecesor. La clonacin de un gen produce muchas copias idnticas que pueden usarse
para numerosos propsitos.
LA TECNOLIGIA DEL ADN RECOMBINANTE COMBINA DIVERSAS TECNICAS
EXPERIMENTALES
ADN recombinante; hace referencia a la creacin de nuevas combinaciones de
segmentos o de molculas de ADN que no se encuentran juntas de manera natural. La
tecnologa del ADN recombinante utiliza tcnicas que provienen de la bioqumica de los
acidos nucleicos unidas a metodologa genticas desarrolladas originalmente para la
investigacin de bacterias y de virus. Los procedimientos bsicos incluyen los siguientes
pasos:
1. Se purifica el ADN a clonar de clulas o tejidos.
2. Para generar fragmentos especficos de ADN se utilizan unas protenas
denominadas enzimas de restriccin, que reconocen y cortan las molculas de
ADN por secuencias nucleotidicas especificas.

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3. Los fragmentos producidos mediante la digestin con enzimas de
restriccin se une a otras molculas de ADN que sirven de vectores,
un vector unido a un fragmento de ADN es una molcula de ADN
recombinante.
4. La molcula de ADN recombinante se transfiere a una clula husped, la
molcula de ADN recombinante se replica dentro de la clula, produciendo
docenas de copias idnticas o clones.
5. Al replicarse la celula husped, las clulas descendientes heredan el ADN
recombinante, generndose una poblacin de clulas husped que llevan todas
ellas copias de la secuencia de ADN clonada.
6. El ADN clonado puede recuperarse de las clulas husped, purificarse y
analizarse.
7. Tambin se puede transmitir el ADN clonado, se puede traducir su ARNm, y el
producto gnico que codifica se puede aislar y usar en investigacin, o se puede
vender comercialmente.
LA TECNOLOGIA DEL ADN RECOMBINANTE ES LA BASE DEL ANALISIS GENOMICO
La tecnologa del ADN recombinante y la clonacin de genes proporciona a los cientficos
mtodos para aislar grandes cantidades de genes especficos o de otras secuencias de
ADN a partir de genomas grandes y complejos.
LOS VECTORES TRANSPORTAN LAS MOLECULAS DE ADN A CLONAR
Los fragmentos de restriccin de ADN no pueden entrar directamente en las clulas
husped para ser copiados, cuando se une un fragmento de restriccin a otra molcula
de ADN denominada vector, puede entrar en una clula husped, donde se puede
replicar o clonar en muchas copias. Los vectores que transportan un fragmento insertado
se denomina vectores recombinantes.
LOS VECTORES PLASMIDICOS
Los primeros vectores que se desarrollaron fueron los plasmdicos modificados
genticamente, estos proceden de molculas de ADN de doble cadena
ectracromosmicas que se encuentran de manera natural, que se replican
autnomamente dentro de las clulas bacterianas.
LOS VECTORES CSMICOS
Los csmicos son los vectores hibridos construidos utilizando partes del cromosoma de
lambda y de los plsmidos, estos contienen la secuencia cos del fago lambda, necesaria
para el empaquetamiento del ADN del fago dentro de su cubierta proteica y secuencias
plasmdicas necesarias para la replicacin. Estos vectores contienen marcadores
genticos que permiten su seleccin en los dos tipos de clulas husped, y se utilizan
para trasportar insectos de ADN entre E. coli y otras clulas husped, como levaduras.
CROMODOMAS ARTIFICIALES BACTERIANOS
La cartografia y el anlisis de genomas eucariotas largos y complejos requiere vectores
de clonacin que puedan transmitir fragmentos de ADN muy largos. Para ello se ha
desarrollado un vector con una gran capacidad de clonacin, denominado cromosoma
artificial bacteriano (BAC), basado en el plsmido de fertilidad (factor F) de bacterias.
VECTORES DE EXPRESION
Los vectores de expresin estn diseados para producir muchas copias de una protena
seleccionada en una clula husped. El genoma de la clula husped se ha modificado
para que contenga del gen de la polimerasa T7 vrica, el promotor lac y el operador lac.

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CELULAS HUESPED VEGETALES
La transferencia de genes a plantas superiores utiliza vectores plasmdicos
bacterianos. Las clulas vegetales que llevan un plsmido Ti recombinante
pueden crecer en un mtodo de cultivo y formar una masa celular denominada callo.
Las plantas que contienen un gen exgeno se denominan transgnicas.
LAS BIBLIOTECAS GENMICAS
Una biblioteca genmica (o genoteca) contiene una copia de todas las secuencias
del genoma de un organismo.
EL GENOMA HUMANO: EL PROYECTO GENOMA HUMANO (HGP)
El proyecto Genoma Humano (HGP) amplia la tradicin de cartografa gentica iniciada
por los genticos durante los primeros aos del siglo XX. El HGP ha producido una
enorme cantidad de informacin, gran parte de la cual todava esta siendo analizada e
interpretada.
LOS ORIGENES DEL PROYECTO GENOMA HUMANO
El Proyecto Genoma Humano (HGP) empez en 1990 bajo la direccin de James Watson,
el codescubridor de la estructura de la doble hlice del ADN.

CARACTERISTICAS DEL GENEMA HUMANO

Contiene mas de 3 millones de nucletidos, pero las secuencias que codifican
protenas solo constituyen el 5% del genoma.
Al menos 50% del genoma procede de elementos transponibles, como LINE y
secuencias Alu.
Contiene entre 25000 y 30000 genes, muchos menos de los 50000-100000 genes
predichos.
Los genes humanos son mas grandes y contienen mas intrones y de mayor tamao
que los genes de los genomas de los invertebrados.

SEMANA 23
CICLO CELULAR
La capacidad de autorreproducirse probablemente sea la caracterstica fundamental de
las clulas, todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos, cada clula
parental dando lugar a dos clulas hijas al final de cada ciclo de divisin celular. Estas
clulas hijas a su vez pueden crecer y dividirse, dando lugar a una poblacin celular a
partir del crecimiento y la divisin de una nica clula parental y de su progenie.
La divisin de todas las clulas ha de ser finamente regulada y coordinada con el
crecimiento celular y con la replicacin del ADN, para asegurar la formacin de una
progenie de clulas que contengan sus genomas completos; en los eucariotas superiores
el ciclo celular est regulado por los factores de crecimiento que controlan la proliferacin
celular, lo que permite coordinar la divisin de las clulas individuales con las
necesidades del organismo como un todo.
Ciclo Celular Eucariota
El ciclo de la divisin de la mayora de las clulas consiste en cuatro procesos
coordinados:

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Crecimiento celular
Replicacin del ADN
Distribucin de los cromosomas duplicados a las clulas hijas
Divisin celular
El crecimiento celular suele ser un proceso continuo, el ADN se sintetiza durante una fase
del ciclo celular y entonces los cromosomas replicados se distribuyen a los ncleos hijos
mediante una compleja serie de procesos que proceden de la divisin celular.
Fases del ciclo celular:
Un ciclo celular eucariota tpico es el de las clulas humanas en cultivo, que se dividen
aproximadamente cada 24 horas.
El ciclo celular se divide en dos etapas fundamentales:
Mitosis
Interfase
La MITOSIS (divisin del ncleo) es la etapa ms llamativa del ciclo, que corresponde a la
separacin de los cromosomas hijos y termina generalmente en la divisin celular
(CITOCINESIS); el 95% del ciclo celular transcurre en la INTERFASE que es el intervalo
entre dos mitosis, los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el nucleo, a
nivel molecular en la interfase ocurre el crecimiento celular y la replicacin del ADN de
manera sucesiva; la duracin de la sntesis de ADN divide el ciclo de las clulas
eucariotas en 4 fases diferenciadas:
Fase M: corresponde a la mitosis a la que le suele seguir la citocinesis.
Fase G1 (gap 1): corresponde al intervalo gap entre la mitosis y el comienzo de la
replicacin del ADN.
Fase S (sntesis): se produce la replicacin del ADN
Gase G2 (gap 2): prosigue el crecimiento de la clula y se sintetizan protenas en
preparacin para la mitosis.
Para una celula de proliferacin rpida humana tpica, con una duracin total del ciclo de
24 horas, la fase G1 dura aproximadamente 11horas, la fase S unas 8 horas, G2 cerca de
4 horas y M una hora. En clulas embrionarias tempranas tras la fecundacin del vulo
tienen lugar ciclos celulares ms cortos (30 min o menos).
Otras clulas solo se dividen ocasionalmente, cuando es necesario reemplazar la prdida
de clulas debido a una lesin o muerte celular; entre estas estn los FIBROBLASTOS de
la piel asi como a las CELULAS DE ORGANOS INTERNOS (pulmn, hgado y rion), estas
clulas entran en un estado de reposo del ciclo denominado G0 en el que permanecen
activas metablicamente pero no proliferan a no ser que sean requeridas para ello
mediante las seales extracelulares apropiadas. El anlisis del ciclo celular requiere que
las clulas se identifiquen en las diferentes etapas indicadas anteriormente.
Durante la fase S, mediante la replicacin se aumenta la cantidad de ADN de la clula de
2n a 4n, el contenido de ADN se mantiene en 4n en las clulas G2 y en M y se reduce a
2n tras la citocinesis.
La cantidad de ADN celular se puede determinar experimentalmente incubando las
clulas con una tincin fluorescente que se une al ADN y posteriormente analizando la
intensidad de fluorescencia en las clulas individuales por:
-Citometra de flujo
-Un separador celular de fluorescencia
Regulacin del ciclo celular por el crecimiento celular y por seales
extracelulares
La progresin de las clulas a travs del ciclo de divisin celular se regula por seales
extracelulares del medio, asi como por seales internas que supervisan y coordinan los
diversos procesos que tienen lugar durante las diferentes fases del ciclo celular, y asi

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tambin como puntos de control que regulan la progresin a travs de las
diferentes fases del ciclo celular.
El punto de regulacin que regula la progresin en las levaduras es el START,
en cambio en las clulas animales este se denomina PUNTO DE RESTRICCIN y funcionan
de manera anloga.
En presencia de los factores de crecimiento apropiados, las clulas atraviesan el punto de
restriccin y entran a la fase S y del resto del ciclo celular, incluso en ausencia de la
estimulacin de los factores de crecimiento. Aunque la proliferacin de la mayora de las
clulas regua en G1, algunos ciclos celulares se controlan en cambio en G2.
Puntos de control celular
Los sucesos que tienen lugar durante las diferentes etapas del ciclo celular han de
coordinarse entre s de tal manera que ocurran en el orden adecuado. En la mayora de
las clulas la coordinacin entre las diferentes fases del ciclo celular depende de un
sistema PUNTOS DE CONTROL que previenen la entrada en la siguiente fase del ciclo
hasta que los eventos de la fase precedente hayan sido completados; los puntos de
control del ciclo celular se denominan PUNTOS DE CONTROL DE DAOS AL ADN
garantizan qye el ADN daado no se replicara ni se transmitir a las clulas hijas.
Restringir la replicacin de ADN a una vez por ciclo celular
El punto de control de G2 impide la iniciacin de la mitosis antes de la complecin de la
fase S, asegurando as que el ADN replicado incompletamente no se transmita a las
clulas hijas. Tambin es importante asegurar que el genoma slo se replica una vez en
cada ciclo celular. Asi una vez que un segmento del ADN ha sido replicado durante la fase
S deben existir mecanismos de control que impidan la reiniciacin del ADN.
El mecanismo molecular que restringe la replicacin del ADN a una vez por ciclo celular
implica la accin de una familia de protenas (denominadas protenas MCM) que se unen
a los orgenes de replicacin junto con las protenas del complejo del origen de
replicacin (ORC).
Reguladores de la progresin del ciclo celular
Uno de los descubrimientos ms interesantes de la pasada dcada ha sido el
esclarecimiento de los mecanismos moleculares que controlan la progresin de las
clulas eucariotas a travs del ciclo de divisin celular.
Protenas quinasas y la regulacin del ciclo celular
Tres abordajes experimentales diferentes contribuyeron a identificar las molculas clave
responsables de la regulacin del ciclo celular. La primera de estas lneas de
investigacin tena como base de estudio los oocitos de rana.
Debido a que la entrada de los oocitos en la meiosis se conoce como Maduracin de los
oocitos a este factor citoplasmtico se le denomino FACTOR PROMOTOR DE LA
MADURACIN (MPF) sin embargo estudios posteriores mostraron que la actividad del MPF
no se restringe a provocar la entrada de los oocitos en la meiosis.
PROTEINAS CICLINAS: protenas que podan ser inductores vde la mitosis y su
acumulacin y degradacin periodica controlara la entrada y la salida de la fase M
CICLINA: una protena determinada por el ARNm materno en los oocitos de erizo de mar
que es destruida con cada escisin de la divisin
La caracterizacin molecular del MPF esta compuesto por dos subunidades
fundamentales: Cdk1 y ciclina B.
LA CICLINA B: es una subunidad reguladora que se requiere para la actividad cataltica de
la protena quinada Cdk1,

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La actividad de MPF esta controlada por la acumulacin y degradacin
periodica de la ciclina B durante el transcurso del ciclo celular.
La ciclina B es sintizada y forma complejos con Cdk1 durante G 2
A medida que se forman estos complejos, la Cdk1 es fosforilada en dos posiciones
reguladoras criticas:
Una de estas fosforilaciones ocurre en la treonina-161 y es necesaria para la
actividad de la Cdk1 quinasa.
La segunda es una fosforilacion de la tirosina-15 y de la protena quinasa
adyacente Wee1, que inhibe la actividad de Cdk1 y da lugar a la acumulacin de
complejos de Cdk1/ciclina inactivos durante la fase G 2.
Cdk1 controla el paso a travs de START as como la entrada en mitosis en las levaduras.
La transicin de G2 a M la lleva a cabo Cdk1 junto con las ciclinas mitticas de tipo B
(Clb1, Clb2, Clb3, Clb4).
El paso a travs de START lo controla Cdb1 en asociacin con una clase diferente de
ciclinas denominada CICLINA G1 o Clns.
Entonces Cdk1 se asocia con un tipo diferente de ciclinas B (Clb5 y Clb6)
Los ciclos celulares de los eucariotas superiores se controlan por multiples protenas
quinasas relacionadas con Cdk1 que se conocen como Cdk
El paso de G1 a S se regula principalmente por Cdk2, Cdk4 y Cdk6 en asociacin con las
ciclinas D y E.
Los complejos de Cdk4 y Cdk6 con las ciclinas de tipo D (ciclina D1, D2 y D3)
desempean un papel critico en la progresin a travs del punto de restriccin en G 1.
Cdk1 seria la nica Cdk imprescindible en las clulas de mamferos y de levadura que
puede sustituir a las dems en caso de estar ausentes.
La fosforilacion que activa la Cdk esta catalizada por una enzima denominada CAK (de
quinasa activadora de Cdk) que a su vez esta constituida por una Cdk (Cdk7) unida con la
ciclina H.
Ademas de la regulacin de las Cdk mediante fosforilacion, sus actividades tambin
testan controladas por la unin de protenas inhibidoras (denominadas INHIBIDORES DE
Cdk o CKIs).
Dos familias de inhibidores de Cdk que son responsables de la regulacin de las
diferentes Cdk.
ACONTECIMIENTOS DE LA FASE M
LA FASE M: es el periodo ms llamativo del ciclo celular, se produce la reorganizacin de
casi todos los componentes de la celula.
Durante la mitosis (divisin nuclear) los cromosomas se condensan, la envuelta nuclear
de la mayora de las clulas se desintegra, el citoesqueleto se reorganiza para formar el
huso mittico y los cromosomas migran a polos opuestos.
CITOCINESIS: divisin de las clulas.
ETAPAS DE LA MITOSIS
Entre los procesos bsicos de la mitosis se incluyen: LA CONDENSACION DE
CROMOSOMAS, FORMACION DEL HUSO MITOTICO, Y LA UNION DE CROMOSOMAS A LOS
MICROTUBULOS DEL HUSO.
La mitosis se divide en cuatro etapas: PROFASE, METAFASE, ANAFASE, TELOFASE.
El comienzo de la profase queda determinado por la aparicin de los cromosomas
condensados, cada uno de los cuales esta constituido por dos cromatidas hermanas (las
molculas de ADN hijas que se produjeron en la fase S)

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Mitosis: Es la divisin de ncleo consiste en 4 fases: Profase, Metafase,
Anafase y Telofase, y esta seguida de la divisin del citoplasma llamado
citosinesis.
Durante la profase: los cromosomas se desplazan a lados opuestos del nucleo
comenzando la formacin del huso mitotico, la ruptura de la envuelta nuclear permite a
los microtbulos del huso anclarse a los citetocoros de los cromosomas.
Durante la prometafase: los cromosomas se agitan hacia delante y hacia atrs entre los
centrosomas y el centro de la clula para finalmente quedar alineados en la mitad del
huso (METAFASE)
En la anafase: las cromatidas hermanas se separan y migran a polos opuestos del huso.
La mitosis termina con la reconstruccion de las envolturas nucleares y la
descondensacion de los cromosomas en la telofase y la citonesis dando lugar a dos
celulas hijas, la celula hija recibe un centrosoma que se duplicara previamente a la
siguiente mitosis.
Las cromatinas hermanas condensadas se mantienen unidas por el centromero (es una
regin cromosomita a la que se unen protenas)
Cinetocoro: regin de anclaje de los microtbulos del huso.
Los centrosomas: Se duplican en la interafase, se separan y migran a lados opuestos del
ncleo, ah actan como los polos opuestos de huso mitotico, que comienzan a formarse
durante la profase tarda, en los eucariotas el final de la profase corresponde don la
rotura de la envoltura nuclear ( sin embargo en algunas eucariotas sufren la mitosis
cerrada en la cual su envoltura nuclear queda intacta).
Una vez terminada la profase la celula entra en prometafase: un periodo de transicin
entre la profase y la metafase.
Prometafase: durante esta los microtbulos del huso mitotico se anclan a los cinetocoros
de los cromosomas condensado.
La mayoria de las celulas permanecen en metafase poco tiempo antes de pasar a la
anafase, la transicin de metafase a anafase se da por la rotura entre la union de la
cromatinas hermanas las cuales se separan y migran a polos opuestos del huso.
La mitosis culmina con la TELOFASE durante la cual los ncleos se regeneran y los
cromosomas se condensan.
Cdk1/ ciclina B y la progresin hacia la metafase
Actan como reguladores principales de la transicin a la fase M tanto a travs de la
activacin de otras protenas quinasas mitoticas como por fosforilacion directa de algunas
protenas, la condensacin de la cromatina interfasica da lugar a los cromosomas
compactos de la celula mitotica permite que se desplacen por el huso mitotico sin
romperse ni enredarse.
Las condensitas: (SMC: structural maintenance of chromatin) son protenas de
mantenimiento estructural de la cromatina que juegan papeles claves en la organizacin
de los cromosomas eucariotas, tambien son denominadas COHENCINAS que contribuyen
a la segregacin cromosomita durante la mitosis.
Las choencimas se unen al ADN en fase S y mantienen la union entre la cromatidas
hermanas despus de la replicacin del ADN, cuando la celula entre a la fase M las
condensitas son activadas a travs de fosforilacion de Cdk1/ciclina B, las cromatidas
hermanas permanecen unidas nicamente por el centrmero.

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La degradacion de la envoltura nuclear, implica la modificacion de todos los
componentes: las menbranas nucleares se fragmentan, los complejos del
poro nuclear se disocian y la lmina nuclear se despolariza (esto resulta de
la fosforilizacion de la lamina de cdk1 la cual causa rotura en los filamentos de la lamina.
En la celula animal, las protenas integrales de la membrana nuclear son absorbidas a el
retculo endoplasmatico que permanece como una red intacta y se distribuye a las
clulas hijas durante la mitosis, el aparato de golgi se fragmenta en pequeas vesculas
en la mitosis que son absorbidas por el retculo endoplasmatico el cual las distribuye a
las clulas hijas en la citocinesis.
Al principio de la profase la activacin de cdk1 da lugar a la separacin de los
centrosomas que fueron duplicados durante la fase S. luego viajan a lados opuestos del
polo donde maduran, se agrandan y reclutan y+ tubulina y otras proteinas necesarias
para el ensamblaje del huso, las aurona y quinasa se localizan en el centrosoma, las
cuales juegan papeles importantes en la formacion del huso y funciones del cinetocoro
ademas en el citocinesis , la tasa de renovacin incrementa de 5 a 10 veces durante la
mitosisresultado en la despolimerizacion y el encogimiento de los microtbulos durante la
interfase, el numero de microtbulos que emanan de los centrosomas tambien aumenta
de forma que los microtbulos son sustituidos por grandes cantidades de microtbulos
cortos que radican desde los centrosomas.
Entre las protenas que se reunen en el cinetocoro se incluyen (motores) de microtbulos
que dirigen el movimiento de los cromosomas hacia los extremos negativos de los
microtbulos del huso los cualoes estan anclados al centrosoma.Los microtbulos de los
polos apuestos fej huso se acaban uniendo a los dos cinetocoros de las cromatidas
hermanas las cuales se encuentran en los extremos del cromosoma, los microtbulos
astrales cortos radican hacia el exterior desde los entrosomas hacia la periferia celular.
Punto de control de ensamblaje del huso y progresin hacia anafase: es el alimento de los
cromosomas en el huso metafsico, la clula inicia la anafase y completa la mitosis ek
paso de la metafase a la anafase se debe a la PROTEOLISIS de protenas reguladoras
mediada por la ubiquitinas ligasa denominada complejo promotor de la
anafase/ciclosoma (APC/C), la activacin de esta se induce al comienzo de la mitosis,
por lo que la activacin del cdk1/ciclina B causa su propia destruccin. El APC/C
permanece inactivo hasta que la clula rebasa el punto de control de la metafase
despus se activa el sistema de degradacin constituido por ubiquitinas permite el paso
de la metafaase a la anafase, el punto de control esta mediado por un complejo de
protenas denominadas proteinas Mad/Bud que se unen a Cdc20 un componente
necesario para la activacin del APC/C, la cual resulta en la ubiquitacion y degradaron de
2 protenas diana clave, el comienzo de la anafase resulta de la degradacion proteolitica
de un componente de las cohesinas, la degradacin de estas no esta catalizada
directamente por el APC/C que sin embargo degrada a una protena denominada securina
que es una subunidad reguladora de una proteasa denominada separasa.
La separacin de los cromosomas durante la anafase procede a continuacin como
resultado de la accin de diversos tipos de protenas motoras asociadas con diversos
microtbulos del huso, la degradacin de la Cdk1 es necesaria para que la clula deje la
mitosis y regrese a la interfase.
Citocinesis: es dar lugar a 2 clulas hijas, suele comenzar en la anafase tarda y se
desencadena por la in activacin del Cdk1 lo que coordina con la divisin nuclear con la
divisin citoplasmatica de la clula.
Anillo contrctil: son filamentos de actina y miosina II que se forman debajo de la
membrana plasmatica, la localizacin de este anillo queda determinada por la posicin

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del huso mitotico, por lo que la clula se divide por un plano que pasa a
travs de la placa metafasica perpendicular al huso. Los filamentos de
actina y miosina se contraen estos tiran de membrana plasmtica lo que
hace que la clula se estrangule y quede dividida en dos, luego se rompe el puente entre
las 2 clulas hijas, y la membrana plasmtica vuelve a sellarse.

SEMANA 24
MEIOSIS Y FECUNDACIN
La meiosis es un ciclo celular especializado que reduce el nmero de cromosomas a la
mitad dando lugar a las clulas hijas haploides, las clulas eucariotas pueden sufrir
meiosis pero tambin pueden reproducirse por mitosis, sin embargo en las plantas y en
los animales pluricelulares la meiosis solo se produce en las clulas germinales, donde
resulta esencial para la reproduccin sexual .Mientras las clulas somticas realizan
mitosis para proliferar en las clulas germinales tiene lugar la meiosis para producir
gametos haploides ( el espermatozoide y el ovulo), el desarrollo de un nuevo organismo
comienza con la fusin de estos gametos en le fecundacin.
PROCESO DE LA MEIOSIS
Es un ciclo celular especializado que da lugar a las clulas hijas haploides, existe una
ronda de replicacin de ADN, la cual le sigue des divisiones celulares consecutivas, la
meiosis I comienza luego que culmina la fase S y que los cromosomas parentales ya se
hayan replicado para formar cromatidas hermanas idnticas, durante la meiosis I los
cromosomas homlogos primero se emparejan unos con otros luego se segregan a las
clulas hijas diferentes, por lo que tras la meiosis I se obtienen clulas hijas que
contienen un nico miembro de cada par cromosmico ( las cuales estn constituidas por
2 cromatidas hermanas), tras la meiosis I se produce la meiosis II , la cual se asemeja a
una mitosis normal en la que se separan cromatidas hermanas, por lo cual como
resultado da 4 clulas hijas haploides, cada una contiene una copia de cada cromosomas.
El apareamiento de los cromosomas homlogos tras la replicacin del ADN no solo es un
proceso clave para la meiosis, sino tambin permite la recombinacin entre los
cromosomas paternos y maternos, este emparejamiento crucial de los cromosomas
homologos tiene lugar durante una larga profase en la meiosis I que se divide e 5 etapa
(leptoten, zigoteno, paquiteno, diploteno y diacsinesis).
La asociacin estrecha de los cromosomas homologos (sinapsis) comienza durante la
etapa de zigoteno, durante esta etapa una estructura en forma de cremallera,
denominada complejo sinaptonemico se forma a lo largo de los cromosomas apareados.
Durante la metafase I los cromosomas bivalentes se alinean al huso, a diferencia de la
mitosis los cinetocoros de las cromatidas hermanas estn adyacentes uno con otro y se
orientan en la misma direccin, mientras los cromosomas homologos estan en
direcciones contrarias.
REGULACIN DE LA MEIOSIS EN LOS OCITOS
En los oocitos (vulos en desarrollo) han sido utiles para las investigaciones.
En los vertebrados se regulan en 2 ciclo celular:
En la fase de diploteno en la meiosis I primera divisin meiotica, lo oocitos pueden
permanecer bastante tiempo detenidos en las etapas de 40 a 50 aos en los humanos,
mientras estn detenidos los cromosomas se descondensan y se transcriben activamente
(los oocitos tienen cerca de 100u de dimetro mas de cien veces el volumen de una
clula somtica tpica), la divisin celular tras la meiosis I es asimtrica dando lugar al
cuerpo polar luego de esto el oocito se dispone a entrar a la meiosis II la mayora de

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oocitos se detiene en la metafase II donde esta hasta la fecundacin, la
detencin en la metafase II se debe a que el factor promotor de la mitosis es
inhibido por una protena quinasa que se expresa en lo oocitos.
FECUNDACIN
En la fecundacin el espermatozoide se une a un receptor en la superficie del vulo y se
fusiona con la membrana plasmtica de este, comenzando as el desarrollo de un nuevo
organismo diploide que contiene informacin gentica de ambos progenitores; una seal
fundamental debida a la unin del espermatozoide a su receptor en la membrana
plasmtica del ovulo, es el aumento en el nivel de Ca+2 en el citoplasma del ovulo, lo
que posiblemente se deba a la activacin de la hidrlisis del FOSFATIDILINOCITOL 4,5
BIFOSFATO (PIP2).
Una vez que se ha completado la meiosis del oocito, el vulo fecundado (ZIGOTO)
contiene dos ncleos haploides (denominados PRONUCLEOS), cada uno proviene de un
progenitor. Las dos envueltas nucleares se rompen, los cromosomas condensados de
origen paterno y materno se alinean en un mismo huso, el resultado al finalizar la mitosis
son dos clulas embrionarias, cada una con un genoma diploide nuevo, entonces
comienza la serie de divisiones celulares que en ultimo termino dara lugar al desarrollo
de un nuevo organismo.
VIAS ALTERNATIVAS DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA
La APOPTOSIS representa la modalidad ms frecuente de muerte celular regulada o
programada, puede darse a travs de mecanismos alternativos no apoptoticos, entre
ellos:
AUTOFAGA: representa un mecanismo de recambio gradual de los componentes
celulares basado en la captacin de protenas u orgnulos por vesculas
(AUTOFAGOSOMAS) que se fusionan con los lisosomas, esta favorece a la
supervivencia celular en condiciones de escases de nutrientes, la muerte celular
por autofagia no depende de al participacin de las caspasas.
NECROSIS: algunos tipos de necrosis constituyen una respuesta celular
programada en mayor medida que un sencillo proceso de lisis celular incontrolada
por una lesin aguda. A diferencia de la necrosis incontrolada la NECROSIS
REGULADA es una respuesta programada producida poer estimulos como una
infeccin o daos al ADN, que tambin genera la apoptosis.
CLULAS MADRE Y MANTENIMIENTO DE LOS TEJIDOS ADULTOS
La PLORIFERACIN DE LAS CLULAS DIFERENCIADAS: La mayora de las
clulas en los animales adultos estn detenidas en la fase G0 del ciclo celular.
Algunos tipos de clulas diferenciadas, incluidos LOS FIBROBLASTOS DE LA PIEL,
LAS CLULAS ENDOTELIALES, LAS CLULAS DE MUSCULO LISO Y LAS CLULAS
HEPTICAS son capaces de reinicia la ploriferacion a medida q sea necesario para
reemplazar clulas que se han perdido como consecuencia de una lesin o muerte
celular.

CLULAS MADRE: La mayora de las clulas diferenciadas no proliferan ellas

mismas, sino que pueden ser sustituidas mediante la proliferacin de clulas
madre. Las clulas madre se dividen para dar lugar a una clula hija que sigue
siendo una celula madre y otra q se divide y se diferencia. Las clulas madre han
sido identificadas en una amplia variedad de tejidos adultos incluyendo el sistema

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HONOMATOPOYTICO, LA PIEL, EL INTESTINO,
ESQUELTICO, EL CEREBRO Y EL CORAZN.

EL

MUSCULO

La mayora de las clulas diferenciadas no proliferan ellas mismas, sino que pueden ser
sustituidas mediante la proliferacin de las clulas madre. Las clulas madre se dividen
para dar lugar a una clula hija que sigue siendo una clula madre y otra que se divide y
que diferencia. Las clulas madre han sido identificadas en una amplia variedad de
tejidos adultos incluyendo el sistema hematopoyetico la piel, los intestinos, msculos
esquelticos, cerebro y corazn.
Existen varios tipos de clulas sanguneas con funciones especializadas: los eritrocitos
(glbulos rojos que transporta CO2 y O2) los granulocitos y macrofagos que son las
clulas fagociticas; las plaquetas que son fragmentos de megacariocitos(que funciona en
la coagulacin sangunea y linfocitos que son responsables de la respuesta inmune (ms
de 100mil millones de clulas sanguneas se pierden diariamente en el ser humano)
APLICACIONES MDICAS DE LAS CELULAS MADRE DE ADULTO
La capacidad de las clulas madres de reparacin de tejido daado sugiere su potencial
uso en la medicina clnica, las clulas se emplean para reparar lesiones del sistema
hematopoyetico mediante clulas madre, y las clulas madres epidrmicas pueden
emplearse para los transplantes de piel sin embargo las aplicaciones de las clulas
madres en un adulto pueden ser limitadas por la dificultad del aislamiento y cultivo de
esta clula madre.
SEMANA 25
CNCER
EL CNCER se debe a la alteracin de los mecanismos reguladores que dirigen el
comportamiento de la clula normal.
LAS CLULAS CANCEROSAS: crecen y se dividen de una manera incontrolada, en ltima
instancia se propagan por todo el cuerpo e interfieren con la funcin de los tejidos y de
los rganos sanos.
EL CNCER se debe a alteraciones en los mecanismos fundamentales de la regulacin
celular, es una enfermedad que en ltimo trmino ha de ser caracterizada a los niveles
molecular y celular.
DESARROLLO Y CAUSAS DEL CNCER
La principal alteracin que causa el cncer es la proliferacin continua e incontrolada de
las clulas cancerosas.
La prdida generalizada del control del crecimiento que muestran las clulas cancerosas
es el resultado neto de la acumulacin de alteraciones en mltiples sistemas reguladores
de la clula.
HIPCRATES: fue quien acuo la palabra cncer.
TIPOS DE CNCER:
Hay ms de 100 tipos distintos de cncer que pueden diferir sustancialmente en su
comportamiento y respuesta al tratamiento.
La cuestin ms importante en la patologa del cncer es distinguir entre tumores
BENIGNOS Y MALIGNOS.
UN TUMOR: es una proliferacin anormal de las clulas, que puede ser benigno o
maligno.

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UN TUMOR BENIGNO: como las verrugas comunes en la piel, permanece
confinado en su localizacin original, sin invadir el tejido sano adyacente ni
propagarse a lugares distantes del cuerpo.
UN TUMOR MALIGNO: es capaz de invadir el tejido normal adyacente y de propagarse por
el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linftico (METSTASIS).
Solo a los tumores malignos se les denomina propiamente como canceres, y es su
capacidad para invadir y dar lugar a la metstasis lo que convierte al cncer en algo tan
peligroso.
Los tumores benignos pueden eliminarse mediante CIRUGA.
La mayora de los canceres se incluyen en uno de los tres tipos principales: CARCINOMAS,
SARCOMAS Y LEUCEMIAS O LINFOMAS.
LOS CARCINOMAS: incluyen aproximadamente el 90% de canceres humanos, son
alteraciones de las clulas epiteliales.
SARCOMAS: son raros en humanos, son tumores slidos de tejidos conectivos, como el
musculo, hueso, cartlago y tejido fibroso.
LEUCEMIAS Y LINFOMAS: contabilizan aproximadamente el 8% de los casos humanos,
surgen a partir de las clulas hematopoyticas y de las clulas del sistema inmune,
respectivamente.
Los canceres ms comunes: DE MAMA, PRSTATA, PULMN Y COLON/RECTO.
EL CNCER DE PULMN: el ms letal, es el responsable de cerca del 30% de todas las
muertes de cncer.
DESARROLLO DEL CNCER:
Una de las caractersticas fundamentales del cncer es que los tumores son clones, los
tumores se desarrollan a partir de una nica clula que prolifera de manera anormal.
El desarrollo del cncer es un proceso multietapa en el que las clulas se convierten en
malignas progresivamente a travs de una serie de alteraciones.
La mayora de los canceres se desarrollan en las etapas tardas de la vida.
A nivel celular, el desarrollo del cncer se considera un proceso multietapa constituido
por la mutacin y seleccin de aquellas clulas con una capacidad cada vez mayor de
proliferacin, supervivencia, invasin y metstasis.
El primer paso del proceso es LA INICIACIN DEL TUMOR: que se debe a una alteracin
gentica que provoca la proliferacin anormal de una nica clula.
LA PROGRESIN DEL TUMOR: se produce a medida que se producen mutaciones
adicionales en las clulas de la poblacin del tumor. Por ejemplo un crecimiento ms
rpido.
SELECCIN CLONAL: es un proceso en el que un nuevo clon de clulas tumorales ha
evolucionado en funcin de su ritmo de crecimiento ms rpido o de otras propiedades
(como la supervivencia, invasin o metstasis) que le confieren una ventaja selectiva,
contina durante el desarrollo del tumor.
ADENOMA O PLIPO: es una pequea neoplasia benigna.
CAUSAS DEL CNCER:
CARCINGENOS: son sustancias que causan cncer.
En la mayora de los canceres es simplista hablar de una nica causa.
Se han encontrado muchos agentes, entre los que se incluyen la radiacin, productos
qumicos y virus, que inducen cncer tanto en animales de experimentacin como en
humanos.
LA RADIACIN Y MUCHOS CARCINGENOS QUIMICOS: actan daando el ADN e
induciendo mutaciones.
RADIACIN ULTRAVIOLETA DEL SOL: carcingenos que contribuyen a causar canceres
humanos. Es la principal causa de cncer de piel.

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AFLATOXINA: componente carcingeno heptico producido por algunos
mohos que contaminan reservas de cacahuates y de otros tipos de grano
almacenadas de forma inadecuada.
LOS
CARCINGENOS
EN
EL
HUMO
DE
TABACO
(COMO
BENZOAPIRENO,
DIMETILNITROSAMINA Y LOS COMPUESTOS DE NQUEL) son las principales causas
identificadas de cncer en el hombre.
FUMAR: es la causa indiscutible de casi el 90% de los canceres de pulmn, e igualmente
est implicado en los canceres de la cavidad oral, faringe, laringe, esfago y otras partes.
FUMAR: es la causa de casi un tercio de todas las muertes de cncer.
PROMOTORES TUMORALES: carcingenos que contribuyen al desarrollo del cncer
estimulando la proliferacin celular, en vez de induciendo mutaciones.
HORMONAS, PARTICULARMENTE ESTRGENOS: son importantes como promotores de
tumores en el desarrollo de algunos canceres humanos.
Algunos virus tambin son causantes de cncer tanto en animales experimentales como
en el hombre, y la infeccin con la bacteria helicobacter pylori causa cncer de
estomago.
Los canceres humanos mas comunes causados por virus son: CNCER HEPTICO Y EL
CARCINOMA CERVICAL. Son responsables de entre el 10% y el 20% de las causas de
cncer en el hombre.
PROPIEDADES DE LAS CLULAS CANCEROSAS
Las clulas cancerosas manifiestan alteraciones en los mecanismos que regulan la
proliferacin, diferenciacin y supervivencia celular normal.
En conjunto, estas propiedades caractersticas de las clulas cancerosas permiten una
descripcin a nivel celular del carcter maligno.
Una primera diferencia entre las clulas cancerosas y las clulas normales en cultivo es
que las clulas normales muestran una INHIBICIN DE LA PROLIFERACIN DEPENDIENTE
DE LA DENSIDAD.
La proliferacin de la mayora de las clulas cancerosas no es sensible a esta inhibicin
dependiente de la densidad.
Muchas clulas cancerosas requieren pocos factores de crecimiento extracelulares.
La proliferacin de la mayora de las clulas se controla por factores de crecimiento
polipeptidicos.
La disponibilidad de los factores de crecimiento sricos es el principal determinante de su
capacidad de crecimiento en cultivo.
En algunos casos, las clulas cancerosas producen factores de crecimiento que estimulan
su propia proliferacin.
Esta produccin anormal de un factor de crecimiento por parte de la clula conduce a la
auto estimulacin continua de la divisin celular (ESTIMULACIN AUTOCRINA DEL
CRECIMIENTO) por lo que las clulas cancerosas dependen en menor medida de los
factores de crecimiento que provengan de otras fuentes fisiolgicas normales.
La mayora de las clulas cancerosas tiene menos capacidad de adhesin que las clulas
normales, lo que es debido, a una expresin reducida de las molculas de adhesin de la
superficie celular.
Debido a que las molculas de adhesin celular tienen un bajo nivel de expresin.
Proporciona a las clulas malignas la capacidad de invadir y dar lugar a metstasis.
La poca adhesividad de las clulas cancerosas tambin da lugar a alteraciones
morfolgicas y del citoesqueleto: muchas clulas tumorales son ms redondeadas que las
normales, debido a que no se unen de una manera tan firme ni a la matriz extracelular ni
a las clulas vecinas.

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Una diferencia llamativa en las interacciones clula-clula entre las clulas
normales y las clulas cancerosas se muestran en el fenmeno de la
INHIBICIN POR CONTACTO.
Otras dos propiedades de las clulas cancerosas afectan a su integracin con otros
componentes tisulares, por lo que desempean un papel importante en la invasin y en
la metstasis.
Las clulas transformadas suelen secretar proteasas que digieren los componentes de la
matriz extracelular, lo que permite a las clulas cancerosas invadir los tejidos normales
adyacentes.
Las clulas cancerosas secretan factores de crecimiento que promueven la formacin de
nuevos vasos sanguneos (ANGIOGENESIS): que es necesaria para mantener el
crecimiento de un tumor por encima de un tamao de un milln de clulas, punto en el
que se requieren nuevos vasos sanguneos para proporcionar oxigeno y nutrientes a las
clulas tumorales en proliferacin.
Otra caracterstica general de la mayora de las clulas cancerosas es que no se
diferencian de manera normal.
Todos los tipos diferentes de clulas sanguneas se derivan de una clula madre comn
de la medula sea estn determinados a seguir vas de diferenciacin especificas.
Algunas clulas se diferencian para formar eritrocitos mientras que otras se diferencian
para formar linfocitos, granulocitos o macrfagos.
Las clulas leucmicas son incapaces de sufrir la diferenciacin terminal. En vez de ello,
se detienen en los estadios tempranos de maduracin manteniendo su capacidad de
proliferacin y siguen reproducindose.
LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS es un componente del programa de
diferenciacin de muchos tipos celulares, incluyendo las clulas sanguneas.
Esta incapacidad de las clulas cancerosas de sufrir la muerte celular programada
contribuye de una manera sustancial al desarrollo del tumor.
Esta incapacidad de las clulas tumorales de sufrir apoptosis cuando se les priva de las
seales ambientales normales puede ser importante no solamente para el desarrollo del
tumor primario, sino tambin para la supervivencia y el crecimiento de las clulas
metastasicas en otros tejidos.
La incapacidad de sufrir apoptosis contribuye a que las clulas cancerosas sean
resistentes a la radiacin y a muchas drogas quimioteraputicas, que actan daando el
ADN.
Las clulas cancerosas generalmente adquieren la capacidad de replicacin ilimitada
como resultado de la expresin de la telomerasa, que es necesaria para el
mantenimiento los extremos de los cromosomas eucarioticos.
TRANSFORMACIN DE LAS CLULAS EN CULTIVO.
El desarrollo de los ensayos in vitro para detectar la conversin de las clulas normales
en clulas tumorales en cultivo, un proceso denominado TRANSFORMACIN CELULAR,
represento un avance fundamental en la investigacin del cncer.
El primer ensayo de la transformacin celular y el ms ampliamente utilizado es EL
ENSAYO FOCAL, que lo desarrollaron Howard Temin y Harry Rubin en 1958; este ensayo
focal se basa en la capacidad de reconocer un grupo de clulas transformadas en un
FOCO diferenciado morfolgicamente frente a un fondo de clulas normales en la
superficie de3 una placa de cultivo; el ensayo focal aprovecha tres propiedades de las
clulas transformadas:
La morfologa alterada
La prdida de la inhibicin por contacto

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La prdida de la inhibicin del crecimiento dependiente de la

densidad

El resultado es que se forma una colonia de clulas transformadas, morfolgicamente

alteradas, que crecen por encima de un fondo de clulas normales en el cultivo.
VIRUS TUMORALES
Los miembros de seis familias diferentes de virus animales, denominados VIRUS
TUMORALES, son capaces de causar cncer en humanos y animales de
experimentacin. Los virus que causan cncer en humanos incluyen:
Los virus de la hepatitis B y C: cncer heptico
Papilomavirus: cncer cervical y otros anogenitales
Virus de Epistein-Barr: linfoma de Buritt y carcinoma nasofarngeo.
Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi: sarcoma de Kaposi.
Virus linfotrpicos de clulas T humanas: leucemia en las clulas T adultas.
Los virus tumorales tambin han desempeado un papel importante en la investigacin
del cncer al servir como modelos para los estudios celulares y moleculares de la
transformacin celular.
El pequeo tamao de sus genomas ha hecho que estos virus se puedan analizar
molecularmente y as identificar genes virales responsables de la induccin del cncer.
Virus de la Hepatitis B y C
Los virus de la hepatitis B y C son los principales causantes del cncer heptico, que es
la tercera causa de muertes en el mundo, infectan especficamente a las clulas
hepticas y pueden dar lugar a infecciones crnicas en el hgado de larga duracin; el
virus de la hepatitis B es un virus ADN con un genoma de 3kb; el virus de la hepatitis C es
un virus ARN con un genoma de 10kb. La proliferacin celular en respuesta a una
inflamacin es una de las principales contribuciones al desarrollo del cncer en personas
crnicamente infectadas de hepatitis C.
SV40 y poliomavirus
El virus del simio 40 (SV40) ni los poliomavirus estn relacionados con el cncer en
humanos, han resultado fundamentales como modelos para comprender la base
molecular de la transformacin celular, la utilidad de estos virus en la investigacin del
cncer proviene de la disponibilidad de cultivos celulares adecuados tanto para la
replicacin de los virus como para la transformacin, as como del pequeo tamao de
sus genomas (aprox. 5kb).
El antgeno T del SV40 induce la transformacin mediante su interaccin con las
protenas celulares supresoras de tumores Rb y p53, que son responsables de la
proliferacin y supervivencia celular.
Papilomavirus
Los papilomavirus son pequeos virus de ADN (genoma de prox. 8kb) que inducen
tumores tanto benignos como malignos en humanos y en otras especies animales. Se
han identificado aproximadamente 100 tipos diferentes de papilomavirus humanos, que
infectan las clulas epiteliales de diferentes tejidos. Algunos de estos virus causan
nicamente tumores benignos ( como las verrugas), mientras que otros son responsables
de carcinomas malignos, particularmente el cncer cervical y canceres anogenitales.
Al igual que el antgeno T del SV40 las protenas transformantes de los papilomavirus
interaccionan con Rb y p53.

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Adenovirus
Son una familia de virus de ADN con genomas de 35kb estos no estn
relacionados con la aparicin de cncer en humanos ni en otros animales, pero son
ampliamente estudiados y son modelos de la biologa experimental del cncer. Sus
protenas tambn reaccionan con Rb y p53.
Herpesvirus
Los herpesvirus se encuentran entre los virus animales ms complejos, con genomas de
100-200kb. Varios herpesvirus inducen tumores en especies animales, entre las que se
encuentran ranas, pollos y monos. Hay dos miembros de la familia de los herpesvirus.
Herpesvirus asociado al sarcoma de kaposi: desarrollo del sarcoma de kaposi
Virus de Epistein-Barr: relacionado con varios canceres humanos entre los que
se incluyen:
o Linfoma de Burkit en frica
o Linfomas de las clulas B en ptes. Con SIDA
o Carcinoma nasofarngeo en china
Retrovirus
Causan cncer en una diversidad de especies animales incluido el hombre, un retrovirus
humano es el VIRUS TIPO I LONFOTROPICO DE CLULAS T (HTLV-1), es un agente
causante de la leucemia de clulas T de adultos, la transformacin de los linfocitos T por
el virus HTVL-1 se debe a la expresin del gen vrico Tax que codifica una protena
regulador que afecta a la expresin de varios genes que controlan el crecimiento celular;
el Sida est causado por el virus IV que no causa cncer de manera directa.
ONCOGENES
El cncer se debe a las alteraciones en determinados genes reguladores que controlan la
proliferacin, la diferenciacin y la supervivencia celular. Los oncogenes son capaces de
inducir la transformacin celular; sin embargo la mayora de los canceres en humanos
(aprox 80%) no son inducidos por virus y surgen debido a otras causas como la radiacin
y los carcingenos qumicos.
Oncogenes retroviricos
El primer oncogn identificado fue el src del RSV, estudios posteriores han identificado
ms de dos docenas de oncogenes distintos en diferentes retrovirus.
Proto-oncogenes
Los oncogenes de retrovirus se originaron a partir de genes similares de clulas sanas
denominados proto-oncogenes, los oncogenes sin formas correspondientes que estn
mutadas o que se expresan de manera anormal.
Oncogenes en el cncer del hombre
En el cncer del hombre, diversos oncogenes se activan a partir de mutaciones
puntuales, reordenamientos del ADN y amplificadores. Lgunos de estos oncogenes de
tumores humanos como los genes ras son homlogos celulares de aquellos oncogenes
que se describieron por primera vez en los retrovirus.
Qu inhiben los genes diana
inducidos por protenas Smad?
Gdk,p15, p21, p27 y p57.

Qu codifica el gen supresor TRII?

Codifica el receptor de TGF-

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Qu genes supresores tambin
pueden actuar como oncogenes?
Rb e INK4
Qu provoca la inactivacin de INK4?
El aumento de la actividad de los
complejos Cdk4,6 / ciclina D. Que da
lugar a una fosforilacion incontrolada
de Rb.
Qu regula el producto del gen p53?
La progresin del ciclo celular y la
apoptosis.
Qu induce la apoptosis en las clulas
de mamfero?
El ADN lesionado no reparado.
Qu produce la perdida de p53?
Interfiere con la apoptosis inducida por
la privacin de factores de crecimiento
y la privacin de oxigeno.
Quines contribuyen al desarrollo
progresivo de los canceres?
Las mutaciones en los oncogenes y en
los genes supresores de tumores.
Que provoca la proliferacin de la
clula cancerosa?
La acumulacin de varios daos de los
genes supresores de tumores.

Cul es el porcentaje de casos que se

pueden curar con irradiacin y
operacin en la primera fase de
evolucin?
El 90% de los casos.
En la prevencin y deteccin precoz
cual es el porcentaje de sobrevivencia
del paciente?
70%
Qu porcentaje de herencia de cncer
debido a alteraciones de genes se
conoce?
Un 5%
Qu se puede detectar a travs del
mtodo de la reaccin en cadena de la
polimerasa?
El oncogn bcr/abl recombinante en las
clulas leucmicas.
Qu inhiben los medicamentos
endostatina y angiostatina?
La angiogenesis bloqueando la
proliferacin de las clulas
endoteliales.

Cuntas mutaciones afectan a genes

posiblemente implicados en el
desarrollo tumoral?
15 mutaciones.

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