Sesion 3

REVISTA SALUD PUBLICA Y NUTRICIN Edicin Especial No.
7-2009
5to.Simposium Internacional sobre
Inmunoterapia en Cncer y Enfermedades Infecciosas
3 al 6 de Noviembre de 2008 San Nicols de Los Garza, N.L., Mxico
Factores de Trancripcin como blancos teraputicos

en Cncer
Dra. Sara Huerta Yepez
Unidad de Investigacin en Enfermedades Oncolgicas
Hospital Infantil de Mxico.
shy@correo.unam.mx
El cncer contina siendo un problema de salud en Mxico y en el

mundo, pues constituye una de las principales causas de muerte a nivel
mundial. Los tratamientos como
reseccin quirrgica, quimioterapia e
inmunoterapia son los habituales para pacientes que pueden responder de

manera adecuada. Sin embargo un porcentaje importante no responden al
tratamiento de eleccin debido a que las clulas tumorales se vuelven
refractarias a estos tratamientos.
El proceso de apoptosis o muerte celular programada, constituye uno de
los mecanismos ms estudiados que explica la resistencia al tratamiento en
clulas tumorales, en donde los factores de transcripcin juegan un papel
fundamental en la regulacin de estos mecanismos. Recientemente nuestro
grupo de trabajo en colaboracin con la universidad de California, Los Angeles,
(UCLA), USA, describi que lneas celulares provenientes de pacientes con
cncer de prstata eran resistentes a la a apoptosis mediada por TRAIL, pero
al tratar las clulas con un donador de oxido ntrico (DETANONOate) se volvan
sensibles (Baritaki, et al., Mol Cancer Ther 6:1387, 2007).
Por otro lado observamos que la expresin del factor de transcripcin
Yin-Yang 1 (YY1) se encontraba significativamente aumentada en lneas de
cncer de prstata ms resistentes a TRAIL. Adems en estudios anteriores
se demostr que YY1 regula de manera negativa la transcripcin del gene de
Laboratorio de Inmunologa y Virologa

Facultad de Ciencias Biolgicas, UANL
Coordinadoras del evento:
Dra. Cristina Rodrguez Padilla y
Dra. Lydia Gpe. Rivera Morales
REVISTA SALUD PUBLICA Y NUTRICIN Edicin Especial No. 7-2009

FAS (Garban and Bonavida, J Immun 167:75, 2001). En otros estudios, hemos
demostrado que YY1 regula de manera negativa la transcripcin de DR5, por lo
que la expresin aumentada de este factor de transcripcin media la resistencia
a la apoptosis mediada por TRAIL (Huerta-Yepez S, et al, Nitric Oxide, 2008 en
prensa).
Cuando realizamos un estudios con tejidos de cncer de prstata
mediante la tcnica de microarreglos de tejidos en 1364 muestras de 246
pacientes con cncer de prstata sometidos a prostatectoma radical,
demostramos con tincin de inmunohistoqumica que YY1 se detectaba
principalmente en el ncleo de la clulas malignas de forma intensa y este
hecho tuvo una proporcin directa con la suma de Gleason, cuando se
compararon con NIP y tejido normal (Seligson D, et al, Int J Oncol. 27:131-41.
2005).
Por lo tanto, nuestras evidencias en lneas celulares han demostrado
que YY1 regula negativamente la expresin de DR5 a nivel transcripcional y la
subregulacin de DR5 induce resistencia a la apoptosis mediada por TRAIL.
Adems en tejidos de cncer de prstata la deteccin de YY1 es nuclear e
intensa sobre todo cuando la suma de Gleason se encuentra elevada, por lo
que hemos propuesto a YY1 como marcador de recurrencia y/o un nuevo
blanco teraputico para este y tal vez otros tipos de cncer.


Optimizacin de vacunas anti-cncer guiada por monitoreo

directo de la respuesta de linfocitos T: Oportunidades y
Desafos
Dr. Pedro Romero
Divisin de OncoImmunologa Clnica,
Instituto Ludwig de Investigacin sobre el Cncer,
Lausana, Suiza
Pedro.Romero@inst.hospvd.ch
Resultados recientes de los estudios de las interacciones entre el

sistema inmunitario y tumores en pacientes con cncer han demostrado el
papel crucial de la respuesta inmune adaptativa en el control del crecimiento de
los tumores. En particular, los linfocitos T citolticos CD8 han sido identificados
como los principales efectores de la respuesta inmune anti-tumoral. A la fecha,
ms de doscientos antgenos tumorales reconocidos por estos linfocitos han
sido identificados a nivel molecular. Cada antgeno consiste en una
combinacin de una molcula de histocompatibilidad mayor de clase I (HLA
clase I en humanos) y un pptido de 9 +/- 1 aminocido.
La disponibilidad de un tal arsenal de molculas antignicas tumorales
ha facilitado dos grandes avances en la inmunoterapia del cncer. Por un lado,
una nueva generacin de vacunas teraputicas ha sido puesta a punto y es
probada en ensayos clnicos de fase I III. Por el otro, novedosas tcnicas de
medicin de las respuestas inmunes mediadas por linfocitos T especficos de
antgenos han sido desarrolladas en las ultimas dcadas. Estas a su vez estn
siendo aplicadas al monitoreo de las respuestas inmunes inducidas por
vacunas molecularmente definidas.
En mi conferencia discutir los resultados de los ensayos clnicos
efectuados
en
Lausana
utilizando
pptidos
sintticos
adyuvantes


molecularmente definidos en pacientes con melanoma maligno. Mediante la

exposicin de estos resultados ilustrar los conceptos actuales en el desarrollo
de las futuras vacunas anti-cncer aplicables a diferentes tipos de tumores,
idealmente en estados tempranos de la enfermedad.


Virus y Cncer
Dra. Laura Trejo Avila
Laboratorio de Inmunologa y Virologa,
lauratrejo@hotmail.com
Los virus son parsitos intracelulares que codifican protenas que

controlan la biosntesis, proliferacin y diferenciacin de la clula hospedera e
inactivan mecanismos de vigilancia que normalmente extinguen clulas
aberrantes (como apoptosis y el reconocimiento por el sistema inmunolgico).
La capacidad transformante de algunos virus reside precisamente en el
contexto de como alteran el equilibrio celular por control gentico y/o
epigentico de los genes reguladores de la clula. Muchas mutaciones y/o
cambios de expresin de esos genes celulares reguladores estn asociados en
general a cncer. Los virus oncognicos han servido como importantes
modelos experimentales para el conocimiento molecular del cncer, esto
incluye el descubrimiento de los oncogenes, los genes supresores de tumor, la
identificacin de las cascadas reguladoras que son crticas para el
mantenimiento de la integridad genmica y los procesos que gobiernan la
vigilancia inmunolgica.
El da de hoy est bien establecido que la transformacin por virus
humanos es un proceso multifactorial involucrando varios productos gnicos.
En esta conferencia resumiremos el estado actual del conocimiento acerca de
los mecanismos de transformacin oncognica de los virus y los genes virales
y celulares involucrados.


Anti-human Transferrin Receptor Avidin Fusion Protein: A

Molecule Capable of a Two-pronged Attack Against Malignant
Cells Through Toxin Delivery and Direct Induction of Apoptosis
Manuel L. Penichet, M.D., Ph.D
Assistant Professor of Medicine, Department of Surgery
University of California, Los Angeles, UCLA
penichet@mednet.ucla.edu
The high levels of expression of the transferrin receptor (TfR, also known
as CD71) in cancer cells, which may be up to one or two order of magnitude
higher than that of the average of normal cells, its extracellular accessibility, its
ability to internalize, and its central role in the cellular pathology of human
cancer make this receptor an attractive target for the therapy of cancer. We
have developed an antibody fusion protein composed of avidin genetically fused
to a human IgG3 specific for the TfR. Our initial goal was to use this molecule
(anti-TfR IgG3-Av) as a universal vector to deliver biotinylated agents into
cancer cells to overcome the limitations of chemical conjugates and genetic
engineered specific immunotoxins.
However, we unexpectedly discovered that anti-TfR IgG3-Av possesses
a
significant
intrinsic
anti-proliferative/pro-apoptotic
activity
against
hematopoietic malignant cell lines compared to the antibody without avidin. We

developed two antibody-avidin fusion proteins specific for rat and human TfR:
anti-rTfR IgG3-Av and anti-hTfR IgG3-Av respectively, which share similar
properties. We demonstrated that anti-hTfR IgG3-Av is cytotoxic to a panel of
human malignant plasma (myeloma) and lymphoma cell lines including cell
lines resistant to chemotherapeutics and also primary cells isolated from
myeloma patients. We found that this novel molecule induces internalization
and rapid degradation of the TfR in cancer cells in the lysosomal compartment


followed by mitochondrial depolarization, multiple caspase activation, and cell

death. Our results suggest that anti-hTfR IgG3-Av induces lethal iron
deprivation, but the resulting cell death does not solely depend on caspase
activation.
Our studies demonstrated for the first time that it is possible to transform
an antibody that does not exhibit a significant cytotoxic activity into a novel drug
with significant anti-proliferative/pro-apoptotic activity against selected cells by
fusing it with avidin. Importantly, this activity can be enhanced by the addition of
biotinylated compound. In fact, we have shown that conjugation of anti-hfR
IgG3-Av with biotinylated saporin (b-SO6), a ribosomal inactivating protein
derived from the plant Saponaria officinialis, enhances the cytotoxic effect of the
fusion protein alone in sensitive malignant B cells and also overcomes
resistance observed in some malignant B cells. We further explored the
mechanism of cytotoxicity of anti-hTfR IgG3-Av conjugated to b-SO6 and found
that the anti-hTfR-Av/b-SO6 complex blocks protein synthesis, activates a
broad variety of caspases, and induces apoptosis in anti-hTfR IgG3-Av resistant
cells.
This cell death cannot be blocked by the pre-incubation with a pancaspase inhibitor. Iron supplementation also does not rescue the cells as it does
for the fusion protein alone. These studies are the initial proof-of-principle
demonstrating the dual function of the anti-hTfR IgG3-Av as a delivery system
and as a cytotoxic drug.
Our results suggest that anti-hfR IgG3-Av fusion protein has great
potential as a therapeutic for hematopoietic malignancies (such as multiple
myeloma) due to its dual cytotoxic activity, both in vivo and in the efficient
purging of tumor cells ex vivo in autologous transplantation in patients. This

dual function makes anti-hTfR IgG3-Av a unique drug candidate for the
treatment of cancer.


Va de las MAPK como marcador pronstico en respuesta a la

inmunoterapia combinada de Linfomas asociados a SIDA.
Mario I. Vega, Sara Huerta-Yepez, Melisa Martnez-Paniagua, Bernardo
Martnez-Miguel, Miriam Hernndez-Atenogenes.
marioi@correo.unam.mx
Aproximadamente 57,000 personas en Estados Unidos de Amrica
fueron diagnosticadas con Linfoma No-Hodgkin en el 2005, y 7,000
diagnosticados
con
Linfoma
Hodgkin.
El
manejo
clnico
de
ambos
padecimientos se ha modificado de manera dramtica durante los pasados 5

aos, ofreciendo una mejora en los pacientes. La clave de estos avances
incluyen las tcnicas moleculares que pueden ayudar en distinguir entre los
diferentes tipos de LNH; las nuevas combinaciones y regmenes de terapias en
subtipos diferentes de linfoma, tales como la combinacin de anticuerpos antiCD20 (Rituximab) y CHOP; ofrecen una mejora en el tratamiento de LNH
asociados a SIDA; y la introduccin de nuevos blancos en la terapia, tales
como bortezomib y la radioterapia.
La resistencia a la quimioterapia contina siendo un problema sin
resolver en el tratamiento de muchos de los tipos de cncer. El desarrollo a la
resistencia vara entre el mismo tipo de de cncer, haciendo ms difcil el
manejo y control de ciertos canceres. Es bien conocido que las clulas
cancergenas desarrollan resistencia a la quimioterapia y radioterapia a travs
de la inhibicin de la apoptosis o por la sobre expresin de factores de
sobrevida como NFB. Por lo que el conocimiento de las caractersticas
morfolgicas y funcionales en la sealizacin molecular puede proveer de
nuevas estrategias de tratamiento. Esto es cierto para algunas malignidades
hematolgicas en las cuales la resistencia a la convencional quimioterapia es

causada por la capacidad de algunas clulas para escapar de las vas de

induccin normal de la apoptosis.
Por esta y otras razones, es necesario el entendimiento del balance
entre las vas de sobrevida y apoptosis y de los agentes que afectan estas vas
con la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento ms efectivas. En
recientes estudios nosotros hemos demostrado que el tratamiento con
Rituximab de lneas de Linfoma No-Hodgkin (LNH), induce una disminucin en
la expresin de genes anti-apoptticos como Bcl-2 y Bcl-XL, lo que resulta en
apoptosis mediada por la quimioterapia en clulas originalmente quimoresistentes.
Los mecanismos por los cuales Rituximab disminuye la expresin de IL10 incluyen la va de sealizacin Src/MAPK. Rituximab inhibe la activacin
constitutiva de p38 MAPK, lo que induce una disminucin en la actividad de
factores de trascripcin como Sp1 y NF-B. Aunque en la actualidad ya se
cuenta con esquemas de tratamiento que incluye la combinacin de
quimioterapia con Rituximab (R-CHOP), actualmente no se conocen
los
mecanismos in vivo y cul es la correlacin de la actividad de p38 MAPK y el

pronstico de respuesta al tratamiento con CHOP o R-CHOP.
Nosotros hemos caracterizado la expresin de la va de p38 MAPK en
biopsias de pacientes con Linfoma Difuso de Clulas B Grandes (LDCBL).
Nuestros hallazgos sugieren la sobre expresin de Bcl-2 y la actividad de P38
MAPK puede estar involucrado en la patognesis del LNH y ser un potencial
bio-marcador en las respuesta a la quimio e immuno terapia. Por lo que la
inhibicin de la activacin y/o expresin de P38 MAPK puede ser una
estrategia alternativa en el tratamiento combinado con quimioterapia de LNH.


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Resultados recientes de los estudios de las interacciones entre el

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molecularmente definidos en pacientes con melanoma maligno. Mediante la

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Anti-human Transferrin Receptor Avidin Fusion Protein: A

hematopoietic malignant cell lines compared to the antibody without avidin. We

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followed by mitochondrial depolarization, multiple caspase activation, and cell

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Va de las MAPK como marcador pronstico en respuesta a la

padecimientos se ha modificado de manera dramtica durante los pasados 5

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causada por la capacidad de algunas clulas para escapar de las vas de

mecanismos in vivo y cul es la correlacin de la actividad de p38 MAPK y el

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