PROCESOS MOLECULARES FUNDAMENTALES EN EL DESARROLLO

Desde un punto de vista funcional, muchas de las molculas relevantes que controlan
el desarrollo embrionario se pueden agrupar en un nmero relativamente pequeo de
categoras. Algunas de ellas permanecen en las clulas que las producen y actan
como factores de transcripcin. Estos factores son protenas con dominios que se
unen al ADN de las regiones promotoras o potenciadoras de genes especficos.
Adems, poseen una regin que interacciona con la polimerasa II del ARNo con otros
factores de transcripcin, regulando as la cantidad de ARN mensajero (ARNm)
producido por el gen.
Un grupo diferente acta como molculas sealizadoras. stas salen de las clulas
que las producen y ejercen sus efectos sobre otras clulas, que pueden estar cerca o
a gran distancia de las primeras. Muchas de estas molculas pertenecen a grandes
familias de protenas similares, Denominadas factores de crecimiento. Para inducir
su efecto, las molculas seali- zadoras normalmente se unen como ligandos a
molculas receptoras, que suelen ser protenas transmembrana que protruyen a
travs de la membrana plasmtica de las clulas sobre las que actan. Cuando estas
molculas receptoras forman complejos con las molculas sealizadoras, inician una
cascada de fenmenos en una va de transduccin de la seal, que transmite dicha
seal molecular hasta el ncleo de la clula diana. La seal influye en la naturaleza de
los productos gnicos elaborados por dicha clula y a menudo tambin en su
desarrollo futuro.
Factores de transcripcin
Muchas familias moleculares actan como factores de transcripcin. Algunos de
ellos son factores generales que existen en casi todas las clulas de un organismo.
Otros son especficos de ciertos Tipos Celulares o de fases concretas del desarrollo.
Los Factores detranscripcin especficos suelen ser fundamentales en la iniciacin de
los patrones de expresin gnica que dan lugar a los cambios principales en el
desarrollo. Normalmente, esta iniciacin la llevan a cabo actuando sobre regiones
promotoras o potenciadoras, que activan o reprimen la transcripcin de genes
especficos. Basndose en su estructura y en su forma de interaccionar con el ADN,
los factores de transcripcin pueden subdividirse en varios grupos principales,
introducindose a continuacin los ms importantes.
PROTENAS HOMEODOMINIO Y LA SECUENCIA HOMEOBOX
Uno de los tipos fundamentales de factores de transcripcin es el representado por las
protenas homeodominio (homeodomain). Estas protenas contienen un homeodominio
con un elevado grado de conservacin constituido por 60 aminocidos; un
homeodominio es un tipo de regin hlice-lazo-hlice Los 180 nucletidos que
codifican el homeodominio en el gen se denominan en conjunto homeosecuencia u
homeobox. Las regiones homeobox fueron descubiertas por primera vez en los genes
hometicos de los complejos antennapedia y bithorax de Drosophila, de ah su
designacin. Esta Denominacin en ocasiones confunde a los estudiantes debido a
que, desde su descripcin inicial, se han detectado varias homeosecuencias fuera del

grupo de los genes hometicos en una serie de genes menos relacionados con stos.
Muchas otras familias de genes no slo contienen un homeobox, sino quetambin
conservan otras homeosecuencias.
Genes hox
El complejo antennapedia-bithorax de Drosophila est constituido por genes que
contienen homeosecuencias y que se localizan en forma de racimo en un cromosoma.
El ratn y el ser humano poseen al menos 39 genes homeobox homlogos
(denominados genes Hox en los vertebrados [HOX en los seres humanos]), que se
renen en grupos o racimos situados en cromosomas diferentes. Los genes Hox de
los cromosomas del mamfero se disponen en 13 grupos parlogos.
Los genes Hox de los vertebrados desempean un importante papel en la
segmentacin rostro-caudal del cuerpo, y su expresin espaciotemporal tiene lugar
segn varias reglas tremendamente regulares. Los genes se activan y se expresan de
acuerdo a una secuencia estricta en direccin 39-59, siguiendo sus posiciones en los
cromosomas. En consecuencia, en la Drosophila y en los mamferos los genes 39 se
expresan antes que los genes 59 y en regiones ms rostrales. Las mutaciones en los
genes Hox dan lugar a transformaciones morfolgicas de las estructuras segmentarias
en las que suele expresarse un gen especfico. En general, las mutaciones con
prdida de funcin causan transformaciones posteroanteriores (p. ej., las clulas de un
segmento concreto constituyen el equivalente estructural del segmento anterior
prximo),
mientras que las mutaciones con ganancia de funcin inducen
transformaciones estructurales anteroposteriores.
Aunque en principio se describi que los genes Hox actuaban sobre el eje principal del
cuerpo, se puede observar su expresin secuencial en rganos o regiones en
desarrollo tan diversas como el intestino, los miembros, las clulas sanguneas y los
genitales internos y externos. La expresin de genes Hox Aislados tambin tiene lugar
en localizaciones tan distintas como los folculos pilosos, las clulas sanguneas y los
espermatozoides en desarrollo. La funcin principal de los genes Hox consiste en el
establecimiento de diversas estructuras a lo largo del eje corporal principal, pero
determinados grupos de genes Hox pueden ser reutilizados ms tarde para dirigir la
formacin de varias estructuras especficas no axiales. En los mamferos, miembros
individuales de grupos parlogos tienen a menudo funciones similares, de forma que si
un gen Hox se inactiva, los otros del grupo parlogo pueden compensar su funcin. Si
todos los miembros de un grupo parlogo se inactivan se producen profundos
disturbios morfolgicos.
La regulacin de la expresin de los genes Hox es compleja. Un importante regulador
a lo largo de diferentes porciones del eje anteroposterior del sistema nervioso central
en desarrollo es el cido retinoico, pero su efecto es mediado por otros genes. A otro
nivel, la expresin de Hox est influida por modificaciones de la cromatina y de la
organizacin tridimensional de los cromosomas. Incluso despus de que se haya
producido la transcripcin, algunos microARN (miARN) pueden escindir los ARNm de
Hox e inactivarlos.

Genes pax
La familia gnica Pax, compuesta por un nmero desconocido de miembros, es un
grupo significativo de genes implicados en muchos aspectos del desarrollo de los
mamferos.Los genes Pax son homlogos de los genes de segmentacin gobernados
por pares de Drosophila . Todas las protenas Pax contienen un dominio emparejado
de 128 aminocidos que se unen al ADN. Algunos miembros de este grupo incluyen
tambin homeosecuencias completas o parciales, as como una secuencia
octopeptdica conservada. Los genes Pax desempean varias funciones relevantes en
los rganos de los sentidos y en el sistema nervioso en desarrollo, y fuera del sistema
nervioso participan en procesos de diferenciacin celular que implican transiciones
epitelio-mesenquimatosas.
Otras familias gnicas que contienen homeobox
El nombre de la familia gnica POU se deriva del acrnimo de los primeros genes
identificados: es decir, Pit1, un gen expresado nicamente por la hipfisis, Oct1 y Oct2;
y Unc86, un gen expresado en un nemtodo. Los genes de la familia POU contienen,
adems de una homeosecuencia, una regin que codifica 75 aminocidos y que
tambin se une al ADN a travs de una estructura hlice-lazo-hlice. Oct-4 desempea
un papel destacado en estadios iniciales de la segmentacin.
Las protenas Lim constituyen una gran familia de protenas homeodominio, algunas
de cuales se unen al ADN nuclear mientras que otras se localizan en el citoplasma.
Las protenas Lim participan en alguna fase de la formacin de la prctica totalidad
del cuerpo. Como se dice en el captulo 5 (v. pg. 83), la ausencia de ciertas protenas
Lim da lugar al desarrollo de embriones de mamferos sin cabeza.
La familia de genes Dlx, al igual que la Hox, es un grupo de genes con un alto grado
de conservacin filogentica. En los mamferos, los seis miembros de este grupo estn
relacionados con el gen distalless (distal inferior) de Drosophila y desempean
funciones importantes en los procesos de establecimiento del patrn corporal (en
especial de los esbozos de los miembros) en los embriones en fases tempranas. Los
genes Dlx de los mamferos actan en parejas y muestran una asociacin estrecha
con los Hox. Dlx5 y Dlx6 se localizan en 59 respecto a Hoxa13; los genes desde Dlx3
hasta Dlx7 lo hacen en 59 respecto a Hoxb13; y Dlx1 y Dlx2 se sitan en 59 respecto a
Hoxd13. Adems de estar implicados en el desarrollo de los miembros, los productos
del gen Dlx intervienen en la morfognesis de los maxilares y del odo interno, as
como en el desarrollo temprano de la placenta.
Los genes Msx (homlogos del gen del homeobox de segmentacin muscular [msh]
en Drosophila) constituyen una pequea, pero altamente conservada, familia gnica
que contiene homeobox, que slo tiene dos representantes en el ser humano. A pesar
de ello, las protenas Msx desempean importantes papeles en el desarrollo
embrionario, especialmente en las interacciones epitelio-mesnquima de los miembros
y de la cara. Las protenas Msx son inhibidoresgenerales de la diferenciacin celular
en el desarrollo prenatal y mantienen la capacidad proliferativa de los tejidos en la vida
posnatal.

La familia gnica T-Box

Los genes Tbox (Tbx) deben su nombre al locus braquiuro (T), reconocido a principios
de 1927 por producir colas cortas en ratones homocigticos. En 1990, el gen fue
clonado y se descubri que contena una regin bien conservada (T-box) que
codificaba de 180 a 200 aminocidos enlazados a una secuencia nucletida especfica
del ADN. Aunque inicialmente se trataba de un gen nico, ya ha sido descrita una
familia entera de genes T-box con ms de 100 miembros (18 genes en el genoma
humano). Los genes de esta familia ejercen importantes papeles en el desarrollo,
como la induccin de la capa germinal mesodrmica y el crecimiento coordinado del
desarrollo de los miembros.
FACTORES DE TRANSCRIPCIN HLICE-LAZO-HLICE
Protenas bsicas hlice-lazo-hlice
Los factores de transcripcin de las protenas bsicas hlice- lazo-hlice son protenas
que contienen una corta banda de aminocidos en la que dos Hlices Estn
Separadas Por Un Lazo aminoacdico. Esta regin, junto con otra Regin bsica
adyacente, permite a la protena reguladora unirse a secuencias especficas de ADN.
Las regiones bsicas de estas protenas se unen al ADN, y la regin hlice-lazo-hlice
participa en procesos de homodimerizacin o heterodimerizacin. Esta configuracin
es comn en numerosos factores de transcripcin que regulan la miognesis.
Familia gnica forkhead
Los genes forkhead (Fox) (cabeza de tenedor) constituyen otra gran familia de
factores de transcripcin, con ms de 100 miembros, de los cuales 30 se encuentran
en ratones. Como una variante del tema hlice-lazo-hlice, un elemento comn entre
las protenas forkhead es la regin del mismo nombre unida al ADN, que est
constituida como una estructura en hlice alada. Los genes Fox se expresan durante
el desarrollo de muchos rganos corporales. Ellos presentan diferentes dominios
microscpicos dentro de un rgano en desarrollo y pueden trabajar juntos para dirigir
la morfognesis de Una estructura.
FACTORES DE TRANSCRIPCIN DEDO DE ZINC
La familia de factores de transcripcin dedo de zinc est constituida por protenas en
las que las unidades de cistina e histidina situadas de manera regular estn unidas
por iones de zinc, haciendo que la cadena polipeptdica se pliegue en forma de
estructuras similares a dedos. Estos dedos se pueden introducir en regiones
especficas de la hlice de ADN.
Genes sox
Los genes Sox constituyen una gran familia (con ms de 20 miembros) cuyos
componentes tienen en comn un dominio HMG (grupo de movilidad alta) en la
protena. Este dominio es infrecuente en un factor de transcripcin, debido a que se

une a varios nucletidos en el surco menor y no en el mayor de la hlice de ADN y

provoca un cambio importante en su conformacin. Las protenas Sox fueron
descubiertas en 1990, cuando se mostr que el gen SRY era el factor determinante
masculino en la diferenciacin sexual; sudenominacin (Sox) procede del trmino
inglsSryHMG box. Una de las caractersticas de las protenas Sox es quea ctan
junto con otros factores de transcripcin para modificar la expresin de sus genes
diana Como es de esperar por su elevado nmero, las protenas Sox se expresan en
la mayor parte de las estructuras durante alguna fase de su desarrollo.
WT1
WT1 (gen supresor del tumor de Wilms) es un gen aislado en la vida prenatal, que
desempea un importante papel en la formacin de los riones y las gnadas. Es
crucial para el desarrollo de la morfologa inicial del rin y para la formacin de su
estructura definitiva en el adulto. Adems, WT1 es necesario para la formacin de las
gnadas. Su nombre deriva del tumor de Wilms, un importante tumor renal que afecta
a nios pequeos.
Molculas sealizadoras
Muchos procesos embrionarios estn basados en seales qumicas, que enviadas por
un grupo de clulas son capaces de alcanzar e interactuar con otros grupos celulares.
Una contribucin significativa ha sido poder conocer que, durante el proceso de
formacin del embrin, una misma molcula sealizadora puede actuar en diferentes
lugares y en diferentes momentos del desarrollo. Factores localmente controlados,
como la concentracin o la duracin de la exposicin a una molcula sealizadora,
son a menudo determinantes a la hora de condicionar la respuesta de un grupo de
clulas. Esta situacin reduce extraordinariamente
El nmero de molculas sealizadoras que es necesario emplear. La mayora de las
molculas sealizadoras son miembros de varios grupos familiares extensos. La
secuencia especfica molcula sealizadora (ligando) receptor va de la seal de
transduccin es a menudo denominada va de sealizacin. Esta seccin est
dedicada a las familias ms importantes de molculas sealizadoras que guan el
desarrollo embrionario.