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Juan A Pineda
Salvador Vergara-Lpez
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ARTICLE IN PRESS
Enferm Clin. 2010;20(1):39
www.elsevier.es/enfermeriaclinica
ORIGINAL
PALABRAS CLAVE
Flebitis;
Cateteres venosos;
Fa
rmacos
intravenosos
Resumen
Objetivo: Evaluar el impacto de un protocolo de manejo de cateteres sobre la incidencia
de ebitis causadas por cateteres venosos de acceso periferico (FCVAP) y analizar los
factores relacionados con su desarrollo en pacientes hospitalizados.
Me
todo: Desde septiembre de 2002 hasta diciembre de 2007 se incluyeron prospectivamente 3.978 episodios de canalizaciones venosas. Se implanto
progresivamente un
protocolo de manejo de cateteres, se determino
la incidencia de FCVAP y se analizaron las
variables asociadas a su desarrollo.
Resultados: La incidencia de FCVAP fue 4,8%;4,3%;3,6%;2,5%;1,3% y 1,8% desde 2002 hasta
2007 (po0,001). Para vas perife
ricas, amiodarona (Odds ratio ajustada [ORA] 25,97; IC del
95%: 7,29 92,55, p 0,0001), cefotaxima (ORA 2,90; IC del 95%: 1,29 6,52, p 0,01) y
el turno de colocacio
n de la va (ORA para turno de man
ana vs. noche 0,60; IC del 95%:
0,35 1,02, p 0,063) se asociaron independientemente con FCVAP. Para las vas centrales
de acceso perife
rico se asocio
de manera independiente con FCVAP u
nicamente el
antecedente de ebitis (ORA 3,24; IC del 95%: 1,05 9,98, p 0,04).
Conclusiones: La aplicacio
n de un protocolo de actuacio
n disminuye la incidencia de
FCVAP en pacientes hospitalizados. El antecedente de ebitis en las vas centrales de
acceso periferico y la amiodarona o cefotaxima por vas de acceso perife
rico aumentan el
riesgo de FCVAP. La colocacio
n de vas perifericas en turnos de man
ana se asocia con menor
incidencia de FCVAP que en el turno de noche.
& 2009 Elsevier Espan
a, S.L Todos los derechos reservados.
Correo electro
nico: concepcion.ferrete.sspa@juntadeandalucia.es (C. Ferrete-Morales).
1130-8621/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan
a, S.L Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.enfcli.2009.10.001
ARTICLE IN PRESS
4
C. Ferrete-Morales et al
KEYWORDS
Phlebitis;
Venous catheters;
Intravenous drugs
Que
se conoce
Las FCVAP son frecuentes y causan importantes problemas durante la hospitalizacio
n. La inuencia de los
fa
rmacos prefundidos y de las tecnicas de colocacio
n y
mantenimiento son poco conocidas.
Que
aporta
Un protocolo de manejo de vas reduce signicativamente la incidencia de FCVAP. El haber sufrido una
ebitis previa, la perfusio
n de amiodarona o cefotaxima
y la colocacio
n de la va en el turno de noche
incrementan el riesgo de FCVAP. En tales circunstancias
se recomienda extremar las precauciones y se enfatiza
la necesidad de mejorar las tecnicas de colocacio
n y
mantenimiento.
Introduccio
n
Los dispositivos intravenosos constituyen una herramienta
indispensable en la pra
ctica medica para la administracio
n
de uidos, electrolticos, derivados sanguneos, drogas,
nutricio
n parenteral y monitorizacio
n hemodina
mica14.
Sin embargo, su utilizacio
n se asocia con diferentes
complicaciones tales como ebitis (infecciosa y/o qumica),
bacteriemias o sepsis3. Los cateteres venosos perifericos son
los dispositivos ma
s utilizados. Aunque la incidencia de
infecciones locales o bacteriemias relacionadas con su uso es
generalmente baja, las complicaciones infecciosas graves
provocan una mortalidad anual considerable debido a la
gran utilizacio
n de estos dispositivos1,3,4. Adema
s, estas
complicaciones causan importantes molestias al enfermo,
prolongan las estancias hospitalarias y aumentan el gasto
sanitario4.
Aunque han sido objeto de un importante nu
mero de
estudios, los factores relacionados con el desarrollo
de ebitis causadas por cateteres venosos de acceso
periferico (FCVAP) no esta
n totalmente esclarecidos5,6. La
razo
n de este hecho es que la mayor parte de los estudios
que han analizado este aspecto presentan importantes
deciencias metodolo
gicas5. Se ha observado que existe
relacio
n entre la aparicio
n de ebitis y el material de
o y la longitud1, el tiempo de
elaboracio
n7, el taman
permanencia18 y la tecnica de colocacio
n y de mantenimiento de los cateteres intravenosos perifericos1,816. Es
conocido tambie
n que la edad avanzada, el sexo femenino,
la raza blanca y la presencia de determinados procesos
subyacentes como la hipoalbuminemia o la neutropenia
favorecen el desarrollo de FCVAP17.
Pero los factores ma
s importantes que se asocian con el
desarrollo de FCVAP son los relacionados con la sustancia
administrada a traves del cateter. Tales factores son los ma
s
fa
cilmente modicables por que pueden ser evitados o
manejados de otro modo. De hecho, algunos antibio
ticos,
como la cloxacilina y la eritromicina desencadenan una
respuesta inamatoria al entrar en contacto con las celulas
endoteliales a traves de la expresio
n de la molecula de
ARTICLE IN PRESS
Incidencia de ebitis por cateter venoso periferico: impacto de un protocolo de manejo
adhesio
n intercelular1,17. La administracio
n y el tiempo de
perfusio
n de medicamentos intravenosos como el cloruro
pota
sico, los barbitu
ricos, la fenitona, los agentes quimiotera
picos o algunos antibio
ticos tales como vancomicina,
anfotericina B y muchos beta-lacta
micos7,18 se han asociado
con FCVAP.
El conocimiento de estos factores permitira disminuir la
incidencia de FCVAP, dando lugar a una mejora en la calidad
asistencial y una disminucio
n el gasto sanitario en nuestros
hospitales. Por ello nos planteamos evaluar el impacto de un
protocolo de manejo de cateteres sobre la incidencia de
FCVAP y analizar los factores relacionados con su desarrollo
en pacientes hospitalizados.
Me
todo
Es un estudio prospectivo de cohorte en el que se incluyeron
pacientes que cumplan los siguientes criterios:
a) pacientes hospitalizados en la Unidad entre septiembre
de 2002 y diciembre de 2007,
b) pacientes hospitalizados en un a
rea donde se atienden a
pacientes pertenecientes a la Unidad de Enfermedades
Infecciosas y a la de Medicina Interna del Hospital
Universitario de Valme, en Sevilla (Espan
a),
c) pacientes a los que se les haba canalizado la va en la
unidad, quedando excluidos todos los pacientes con vas
canalizadas en otras a
reas del hospital.
El seguimiento se iniciaba al canalizar la va y nalizaba
con la retirada de la canalizacio
n.
El protocolo de manejo de cateteres venosos perifericos
fue disen
ado y posteriormente, implantado por la investigadora principal basa
ndose en las recomendaciones de los
CDC y tras haber asistido a varios cursos de formacio
n. Este
protocolo se presento
en varias sesiones clnicas que se
repitieron perio
dicamente.
La valoracio
n sobre la indicacio
n de cateter venoso
periferico se realizaba conjuntamente con el facultativo
responsable del enfermo. Para tratamientos con duraciones
mayores de seis das o fa
rmacos eboto
xicos se recomendaba la utilizacio
n de cateter venoso central (de acceso
periferico o central). Para el resto de supuestos se
canalizaron cateteres venosos perife
ricos. Los cateteres
venosos perifericos canalizados en el a
rea de urgencias
fueron sistema
ticamente sustituidos tras la llegada del
paciente a la Unidad de Hospitalizacio
n tras valorarse la
necesidad de continuar disponiendo de un acceso venoso.
Los cateteres venosos perifericos fueron reemplazados
cada 96 h salvo algunas excepciones (dicultad para realizar
una nueva canalizacio
n o inminente retirada del tratamiento intravenoso). Durante el periodo de mantenimiento de los
cateteres, se realizo
una vigilancia diaria de su situacio
n
mediante la inspeccio
n del punto de puncio
n a traves del
apo
sito y la interrogacio
n al paciente sobre molestias en
relacio
n a los mismos. Los tapones se cambiaban cada vez
que se realizara cualquier maniobra y los apo
sitos cada 48 h
y/o siempre que estuvieran manchados o despegados. Por
ltimo, los sistemas de transfusiones sanguneas, hemodeu
rivados o soluciones lipdicas se sustituyeron cada 24 h.
Para el ana
lisis estadstico, las variables catego
ricas se
expresaron como nu
meros (porcentaje) y las continuas como
mediana (rango intercuartlico). Se determino
la incidencia
anual de FCVAP. Se considero
como variable principal del
estudio el desarrollo de FCVAP. En una base de datos se
recogieron las variables independientes cuya relacio
n con la
variable principal se analizo
fueron el sexo, la infeccio
n por
VIH, la presencia de neoplasia, diabetes, la unidad de
ingreso del enfermo, el tipo de dispositivo intravenoso
canalizado, la persona que realizo
la canalizacio
n, el turno
de colocacio
n del dispositivo o los antecedentes de ebitis.
De igual forma, diversos fa
rmacos como algunos antibio
ticos
(cloxacilina, amoxicilina/a
cido, clavula
nico, cefotaxima,
cefepima, piperacilina, imipenem, gentamicina, ciprooxacino, levooxacino o cotrimoxazol), dicumarnicos, heparina, amiodarona o nitroglicerina se consideraron tambien
como variables independientes.
Los cambios en la frecuencia de ebitis durante los an
os
del estudio se analizaron por medio de la prueba de la jicuadrado para tendencia lineal.
Mediante un ana
lisis univariante utilizando la prueba de
ji-cuadrado, se evaluo
la asociacio
n de las variables
catego
ricas con el desarrollo de FCVAP. La comparacio
n de
variables continuas se hizo mediante la prueba de la U de
Mann-Whitnney. Aquellos factores que mostraron una
asociacio
n con el desarrollo de FCVAP con un valor de
po0,1 fueron introducidos en un ana
lisis multivariante de
regresio
n logstica. El ana
lisis multivariante se hizo de forma
global para toda la muestra y separadamente segu
n el tipo
de va utilizada, ya que la decisio
n de utilizar uno u otro tipo
de acceso venoso dependaentre otros factoresdel
potencial eboto
xico del fa
rmaco a perfundir y poda, por
ello, actuar como factor de confusio
n. Se consideraron
signicativos todos los valores de po0,05. Para el estudio se
uso
el programa estadstico SPSS 15.
Este estudio fue aprobado por el Comite Etico del Hospital
Universitario de Valme y se llevo
a cabo de acuerdo con los
principios de la Declaracio
n de Helsinki.
Resultados
Caractersticas de la poblacio
n
Un total de 4.175 canalizaciones cumplieron los criterios de
inclusio
n. De ellas 197 fueron perdidas de seguimiento por lo
que se incluyeron en el estudio 3.978 canalizaciones de vas
venosas perifericas. La ubicacio
n de los pacientes en la planta
se produce de forma aleatoria, sin que existan a
reas fsicas
predeterminadas. Dos mil quinientos siete canalizaciones se
realizaron en hombres (63%), 661 (16,6%) en pacientes
infectados por el VIH. La edad mediana (Q1 Q3) de la poblacio
n
fue 67 (44 77) an
os. Las principales caractersticas de la
poblacio
n de estudio se exponen en la tabla 1. Los fa
rmacos
destinados a interferir el proceso de la coagulacio
n fueron los
ma
s utilizados. En este sentido, 2.081 (52,3%) pertenecan a
pacientes que recibieron heparina o anticoagulantes orales. Por
otro lado, el 44,7% de la poblacio
n recibio
antibio
ticos por va
intravenosa en algu
n momento del ingreso. La ceftriaxona,
(209; 5,25%), cefotaxima (197; 4,95%), cefepima (187; 4,7%),
amoxicilina-clavula
nico (184; 4,6%) y cloxacilina (178; 4,47%),
fueron los antibio
ticos ma
s utilizados.
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C. Ferrete-Morales et al
10
Caractersticas de la poblacio
n de estudio
Caractersticas
n = 3978
2.507
661
608
1.075
1.998
Tipo de dispositivo
Central de acceso periferico, n (%)
Va central, n (%)
Va periferica, n (%)
Turno de colocacio
n
Man
ana, n (%)
Tarde, n (%)
Noche, n (%)
Antecedentes de ebitis, n (%)
(63)
(17)
(15)
(27)
(50)
835 (21)
78 (2)
3.065 (77)
1.979
1.267
729
247
(50)
(32)
(18)
(7)
Tabla 1
9
8
7
6
5
4,8
(2,4-8,5)
3,6
(2,3-5,3)
2,5
(1,6-3,8)
1,3
(0,6-2,4)
1,8
(1,0-2,9)
1
0
2002
2003
2004
2005
2006
2007
N flebitis
11
26
24
21
10
16
N vas
226
607
670
841
756
878
Figura 1 Evolucio
n de la incidencia de la FCVAP (2002 2007).
Tabla 2
4,3
(2,8-6,2)
Relacio
n entre caractersticas basales y FCVAP
Para
metro
FCVAP, n (%)
Sexo
Masculino
Femenino
61 (2,4)
43 (2,9)
0,811
Infeccio
n por VIH
s
no
15 (2,3)
89 (2,7)
Presencia de neoplasia
s
no
10 (2,4)
70 (3,1)
Diabetes
s
no
16 (2,2)
64 (3,3)
0,13
Servicio
Unidad Enf. Infecciosas
Medicina Interna
61 (3,1)
38 (2,1)
0,211
Turno de colocacio
n
Man
ana
Tarde
Noche
41 (2,1)
37 (2,9)
26 (3,6)
0,069
Flebitis previa
s
no
14 (5,4)
90 (2,4)
0,004
Tipo de va
Periferica
Central de acceso periferico
62 (2,4)
21 (2,5)
0,543
0,53
0,823
ma
s frecuencia a los casos de ebitis pero sin alcanzar
signicacio
n estadstica.
Se realizo
un segundo ana
lisis multivariante separando la
muestra segu
n el tipo de va utilizado. Se incluyeron las
mismas variables que en el ana
lisis multivariante global. En
el ana
lisis multivariante realizado con la muestra de vas
ARTICLE IN PRESS
Incidencia de ebitis por cateter venoso periferico: impacto de un protocolo de manejo
Tabla 3
Relacio
n entre el uso de fa
rmacos y el desarrollo de FCVAP
Fa
rmaco
FCVAP, n (%)
Fa
rmaco
FCVAP, n (%)
Cloxacilina
s
no
5 (2,8)
99 (2,6)
0,867
Ciprooxacino
s
no
1 (1,5)
103 (2,6)
0,573
Amoxi-clavulanico
s
no
5 (2,7)
99 (2,6)
0,928
Levooxacino
s
no
3 (5,)
101 (2,6)
0,195
Cefotaxima
s
no
10 (5,1)
94 (2,5)
0,026
Cotrimoxazol
s
no
4 (6,2)
100 (2,6)
0,071
Cefepima
s
no
8 (4.3)
96 (2.5)
0,144
Dicumarnicos
s
no
6 (1,8)
98 (2,7)
0,332
Pipera-tazobactam
s
no
3 (2,1)
101 (2,6)
0,666
Heparina
s
no
37 (2,1)
67 (3,0)
0,082
Imipenem
s
no
2 (1,9)
102 (2,6)
0,634
Amiodarona
s
no
4 (21,1)
100 (2,5)
0,000
Gentamicina
s
no
2 (3,1)
102 (3,6)
0,796
Nitroglicerina
s
no
1 (3,6)
103 (2,6)
0,750
Discusio
n
A lo largo del periodo de estudio se ha objetivado una
evidente disminucio
n de la incidencia de ebitis, siendo de
4,8% en 2002 y de 1,8% en 2007. La aplicacio
n de un
protocolo de canalizacio
n y mantenimiento de cateteres en
la unidad podra explicar este feno
meno. En nuestro
estudio, la perfusio
n de amiodarona por va perife
rica es
el factor con ma
s impacto en la aparicio
n de ebitis,
incrementando en ma
s de 25 las probabilidades de aparicio
n
de esta complicacio
n. La perfusio
n de cefotaxima por una
va periferica casi triplico
el riesgo de ebitis. Sin embargo,
otros antibio
ticos evaluados no han mostrado asociacio
n con
FCVAP al ser perfundido por una va periferica. Este hecho
disen
ado para analizar este feno
meno y, por lo tanto, no es
posible demostrar estas hipo
tesis.
En el caso de las vas centrales, los pacientes que haban
sufrido episodios previos de ebitis fueron ma
s susceptibles
de desarrollar un nuevo episodio de ebitis, con una ORA de
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8
3,24. En el caso de las vas perifericas, este feno
meno
estuvo pro
ximo a la signicacio
n estadstica pero sin
alcanzarla. Esta variable no se haba tenido en cuenta hasta
ahora en los estudios que han analizado los factores
relacionados con la aparicio
n de FCVAP. El hecho de ser un
factor en la aparicio
n de FCVAP en cateteres centrales,
donde los dema
s factores de riesgo existentes en las vas
perife
ricas no esta
n presentes, demuestra que la predisposicio
n genetica representa un aspecto importante en la
cascada de eventos que dan lugar al desarrollo de FCVAP.
Esta armacio
n podra explicarse asumiendo un escenario en
el endotelio vascular con determinadas caractersticas no
conocidas que dispusieran al desarrollo de FCVAP cuando
sobre el intervinieran otros factores que desencadenaran la
respuesta inamatoria.
Este estudio tiene diversas limitaciones. Por un lado, se han
producido perdidas de seguimiento de algunos pacientes, bien
por altas voluntarias, bien por traslados a otros centros o
unidades. No obstante, con el taman
o muestral estudiado,
podemos estimar una proporcio
n del 3% con una precisio
n del
0,5%, con un IC normal asinto
tico del 95% bilateral (software
estadstico Ene 2.0). Por lo tanto, el estudio tiene la suciente
precisio
n como para estimar muy ablemente la incidencia de
ebitis. Por otro lado, no se ha podido demostrar la relacio
n de
ciertos fa
rmacos con el desarrollo de ebitis ya que los
fa
rmacos con riesgo conocido de causar ebitis se han
administrado directamente por va central de acceso periferico. Este hecho, sin embargo, no resta importancia a los
resultados expuestos en este estudio. Al perfundir los farmacos
eboto
xicos por va central hemos podido describir otros
factores de riesgo no comunicados previamente, con lo que
este estudio ha permitido avanzar en el conocimiento de la
siopatologa de la FCVAP. Adema
s, el protocolo aplicado ha
demostrado reducir de manera importante la incidencia de
FCVAP, con el consiguiente benecio asociado. Por u
ltimo, en
el estudio no se han controlado algunas variables como el
tiempo de permanencia de las vas ni el tiempo de
administracio
n de los fa
rmacos.
Puede concluirse que la aplicacio
n de un protocolo de
canalizacio
n y mantenimiento de cateteres elaborado en
nuestra unidad de hospitalizacio
n y basado en los criterios
de los CDC disminuye signicativamente la incidencia de
FCVAP. Incluso con la aplicacio
n de este protocolo, la
administracio
n de amiodarona o de cefotaxima por una va
perife
rica son claros factores de riesgo de FCVAP y el
cotrimoxazol tambien muestra una tendencia a asociarse
con FCVAP al ser administrado por vas perife
ricas. La
administracio
n de estos fa
rmacos por va periferica debe
evitarse. Sin embargo, los fa
rmacos estudiados se pueden
perfundir con seguridad por va central de acceso periferico,
escenario en el que s hay que tener en cuenta los
antecedentes de FCVAP. Este subgrupo de pacientes debera
ser identicado y, en ellos, las precauciones y la vigilancia
de las vas deberan extremarse, retira
ndose las mismas lo
antes posible. Adema
s, las causas que explican este hecho
no se conocen y deben ser objeto de estudios especcos
encaminados a determinarlas.
La colocacio
n de una va perife
rica en turnos de
enfermera distintos al de la man
ana incrementa notablemente el riesgo de sufrir FCVAP. Este interesante hallazgo,
cuyas causas concretas sera
necesario investigar, aconseja
extremar los esfuerzos para que los profesionales cumplan el
C. Ferrete-Morales et al
protocolo de colocacio
n de vas. Aquellas vas cuya
colocacio
n y/o recambio no sean urgentes deberan canalizarse de forma programada en el turno de man
ana y por
personal experto.
El conjunto de estas actuaciones podra minimizar la
incidencia de FCVAP, reduciendo la morbimortalidad relacionada con la hospitalizacio
n, evitando molestias a los
pacientes, disminuyendo su estancia hospitalaria y, por
consiguiente, reduciendo el gasto sanitario.
Financiacio
n
El presente estudio ha sido nanciado parcialmente por una
ayuda de la Consejera de Salud de la Junta de Andaluca
(expediente 0051/2005).
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu
n conicto de intereses.
Bibliografa
1. Maki DG, Mermel LA. Infections due to infusion therapy. En:
Bennett JV, Brachman PS, editores. Hospital Infections, 4th
edition. Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott-Raven publishers; 1998. p. 689724.
2. Idvall E, Gunningberg L. Evidence for elective replacement of
peripheral intravenous catheter to prevent thrombophlebitis: a
systematic review. J Adv Nurs. 2006;55:71522.
3. Martnez JA, Ferna
ndez P, Rodrguez E, Sobrino J, Torres M,
Nubiola A, et al.
Ca
nulas intravenosas: complicaciones
derivadas de su utilizacio
n y ana
lisis de los factores predisponentes. Med Clin (Barc). 1994;103:8993.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the
prevention of intravascular catheter-related infections. MMWR
2002; 51 (No. RR-10):132.
5. Tagalakis V, Kahn SR, Libman M, Blostein M. The epidemiology of
peripheral vein infusion thrombophlebitis: A critical review. Am
J Med. 2002;113:14651.
6. Carballo M, Llinas M, Feijoo M. Flebitis en cateteres perife
ricos
(I): incidencia y factores de riesgo. Rev Enferm. 2004;27:2532.
7. Maki DG, Ringer M. Risk factors for infusion-related phlebitis
with small peripheral venous catheters. A randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1991;114:84554.
8. Vandijck DM, Labeau SO, Secanell M, Rello J, Blot SI. The role of
nurses working in emergency and critical care environments in
the prevention of intravascular catheter-related bloodstream
infections. Int Emerg Nurs. 2009;17:608.
9. Webster J, Clarke S, Paterson D, Hutton A, van Dyk S, Gale C, et al.
Routine care of peripheral intravenous catheters versus clinically
indicated replacement: randomised controlled trial. BMJ.
2008;1:3379.
10. Benbow M. Clinically indicated and routine replacement of
peripheral intravenous catheters did not differ for catheter
failure. Evid Based Nurs. 2009;12:19.
11. Gillies D, ORiordan L, Wallen M, Morrison A, Rankin K, Nagy S.
Optimal timing for intravenous administration set replacement.
Cochrane Database Syst Rev. 2005;19(4):CD003588.
12. Gillies D, ORiordan L, Wallen M, Rankin K, Morrison A, Nagy S.
Timing of intravenous administration set changes: a systematic
review. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004;25:24050.
13. Rickard CM, Lipman J, Courtney M, Siversen R, Daley P. Routine
changing of intravenous administration sets does not reduce
ARTICLE IN PRESS
Incidencia de ebitis por cateter venoso periferico: impacto de un protocolo de manejo
colonization or infection in central venous catheters. Infect
Control Hosp Epidemiol. 2004;25:6505.
14. Bregenzer T, Conen D, Sackmann P, Widmer AF. Is routine
replacement of peripheral intravenous catheters necessary?
Arch Inter Med. 1998;158:1516.
15. Soifer NE, Borzak S, Edlin BR, Weinstein RA. Prevention of
peripheral venous catheter complications with an intravenous
therapy team. A randomized controlled trial. Arch Intern Med.
1998;158:4737.
16. Myrianthefs P, Sifaki M, Samara I, Baltopoulos G. The epidemiology of peripheral vein complications: evaluation of the