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mediante Imagen de
Resonancia Magnética del
Deterioro Cognitivo Leve
1 Introducción
A medida que la población ha ido aumentando su esperanza de vida han ido
apareciendo nuevas patologías que atacan a los mayores. Una de las que ha tenido
mayor repercusión es la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa
que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductales. Actualmente se
diagnostican 8 casos nuevos cada año por cada 1000 habitantes, siendo la demencia con
mayor crecimiento entre la población. En total la OMS estimó que cerca del 0,4% de la
población mundial la sufre.
El intento de detectar el Alzheimer en sus estadios más tempranos, ha llevado a la
sociedad médica a definir el Deterioro Cognitivo Leve de tipo amnésico. Sin embargo a
día de hoy es difícil poderlo distinguir de otros deterioros cognitivos como el propio de la
edad o los causados por un problema vascular.
Por esta razón y con el convencimiento de que un diagnóstico más prematuro de la
patología puede conseguir encontrar un tratamiento que definitivamente detenga, o al
menos ralentice, el avance de la enfermedad, son muchos los estudios actuales que
intentan mejorar las técnicas de diagnóstico.
La imagen médica puede mejorar la homogeneidad del diagnóstico entre los centros
cuantificando el deterioro cerebrovascular (cambios en la sustancia blanca) en los
pacientes diagnosticados con Alzheimer y cuantificar la atrofia regional (hipocampo, córtex
entorrinal) así como los cambios en la sustancia blanca de los pacientes afectados por el
Deterioro Cognitivo Leve.
La respuesta a los inhibidores de la colinesterasa es extremadamente variable y los
predictores de respuesta al tratamiento son desconocidos. Por ello es necesario estudios
más efectivos y precisos durante los tratamientos donde la imagen médica puede ser la
herramienta para mejorar nuestro conocimiento sobre la evolución de la enfermedad
Las medidas automatizadas pueden ser también el empujón definitivo que homogenice
el diagnóstico y permita estudiar los casos con mayor precisión y menor coste.
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Imagen de Resonancia Magnética para el Diagnóstico del Deterioro Cognitivo Leve
2 Objetivos
El objetivo principal de este documento es analizar si es posible con las técnicas
actuales poder realizar un diagnóstico automatizado del Deterioro Cognitivo Leve
mediante técnicas de Resonancia Magnética.
Para ello se comenzará por una introducción al problema sanitario, su clasificación y
su tratamiento.
Seguido de este punto se analizará el estado del arte de la situación actual, tanto de
las técnicas disponibles de diagnóstico del DCL como de las herramientas disponibles
para poder llevar a cabo un análisis estadístico que pueda llevar a un diagnóstico
automatizado de la patología. Se centrarán estas últimas en aquellas herramientas que
puedan usarse de forma gratuita para centros e instituciones sin ánimo de lucro.
Posteriormente se estudiará con mayor profundidad las diferentes opciones de
diagnóstico automatizado, centrándose en la que se vea más efectiva, para después
poderla estudiar con detalle.
Por último se extraerán las posibles conclusiones de los experimentos realizados así
como las futuras líneas en las que debería avanzar la investigación
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Imagen de Resonancia Magnética para el Diagnóstico del Deterioro Cognitivo Leve
3 Problema sanitario
3.1 Introducción
El proceso de envejecimiento conlleva un declive cognitivo asociado a la edad y es
difícil de diferenciar del deterioro cognitivo leve no esperado para la edad y nivel cultural
de la persona que lo padece.[1]
El interés por distinguir estos dos deterioros, unido a la importancia de diagnosticar
tempranamente el Alzheimer debido al desarrollo prometedor de posibilidades de
tratamiento que modifiquen o retrasen el curso de la patología, hizo que se acuñara el
termino Deterioro Cognitivo Leve a principios de los 90.
El deterioro cognitivo temprano asocia los trastornos de los procesos de memoria a un
déficit de otras funciones cognoscitivas cuya intensidad es insuficiente para alterar la vida
cotidiana del paciente.
Para autores como Petersen [4] el Deterioro Cognitivo Leve amnésico es un estado
transicional entre el estado cognitivo normal para la edad y la demencia leve. Es
progresivamente degenerativa y precede a un proceso de demencia. En el curso de
cuatro años la progresión del DCL a AD (Alzheimer Disease en sus siglas en inglés) es
del 50%, aunque muchos de los pacientes que padecen de DCL nunca progresan hasta
un proceso de demencia. Los Deterioros Cognitivos Leves no amnésicos pueden ser un
precursor de las demencias fronto-temporales (FTD) o demencias asociadas a trastornos
vasculares [7].
3.2 Diagnóstico
Los pacientes suelen ser mayores de 65 años que sufren pérdida de memoria y
alteración de sus actividades habituales sin que se deba a otras enfermedades, ya sean
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3.3 Tratamiento
No existe un tratamiento para el Deterioro Cognitivo Leve que permita la curación del
mismo, solo tratamientos paliativos que pueden retrasar o en el mejor de los casos
paralizar el avance de la enfermedad. Sin embargo, no existe evidencia de que el
Deterioro Cognitivo Leve, una vez diagnosticado, pueda ser tratado con éxito [5].
Hasta ahora, se han considerado múltiples alternativas terapéuticas, como los
inhibidores de colinesterasa, estrógenos, inhibidodes de la ciclooxigenasa-2, y
antioxidantes entre otros, pero los resultados siguen siendo contradictorios o insuficientes.
En estudios como el de Petersen del 2005 [6] se ha demostrado que el efecto de
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4.1.1 Magnetoencefalografía
Se trata de una técnica de registro de los campos magnéticos de origen biológico.
Permite el registro de la actividad funcional del cerebro de forma no invasiva y el estudio
de la relación entre las estructuras cerebrales y sus funciones.
A diferencia de los potenciales eléctricos registrados sobre el cráneo (EEG), la
detección de los campos magnéticos generados por las corrientes neuronales primarias
es independiente de las características de conductividad de las estructuras que envuelven
el cerebro, no siendo atenuadas. Al ser perpendiculares a las corrientes eléctricas que los
generan, la energía no se distorsiona desde su origen, resultando ser distribuciones
regulares a partir de las cuales se pueden construir imágenes funcionales.
El problema es que exige registrar campos magnéticos de pequeña intensidad, de 50 a
500 fT, por lo que hasta la invención de los SQUIDs (Superconducting Quantum
Interferente Device) no ha sido posible hacerlo con la suficiente precisión.
Las señales biomagnéticas son convertidas por el SQUID en voltaje, tras lo que se
convierten a formato digital para poder realizar su análisis. Sin embargo estas medidas de
actividad, deben tener una referencia tridimensional, por lo que es necesario acompañarlo
de un examen de resonancia magnética, o de una tomografía computarizada, para formar
una imagen combinada.
La heterogeneidad del Deterioro Cognitivo Leve (DCL) hace muy difícil que el clínico
pueda distinguir si los cambios cognitivos de una persona se deben al envejecimiento
normal o a un estadio previo a la enfermedad de Alzheimer. A día de hoy no posible
diagnosticar el DCL con MEG, aunque si la evolución de DCL a la enfermedad de
Alzheimer. Si se consiguiera un diagnóstico claro del DCL a través de MEG tendría
ventajas dado su inocuidad respecto otras técnicas.
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4.2.1 IBASPM
Las siglas corresponden a Individual Brain Atlases using Statistical Parametric
Mapping (Atlas de Cerebro Individuales a través de Cartografía Estadística Paramétrica).
Se trata de un conjunto de herramientas de software implementadas para MATLAB
basadas en un conjunto de técnicas estadísticas para examinar las diferencias de la
actividad cerebral durante ensayos de neuroimagen funcional.
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4.2.2 Freesurfer
FreeSurfer es un conjunto de herramientas de software para la reconstrucción de la
superficie cortical del cerebro desde datos de imágenes de resonancia magnética
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Está desarrollado por el Centro de Imagen Médica Athinoula A. Martinos del Hospital
General de Massachusetts con el apoyo de Cortechs Labs. Su uso solamente está
permitido para organizaciones de investigación sin ánimo de lucro, y está disponible en
descarga gratuita para Linux y para MacOsX en su propia página web
https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/. La documentación es pública en su propia web y el
soporte está restringido a los desarrolladores y la comunidad de usuarios a través de una
lista de correo.
El flujo de procesado está controlado por una shell script llamada recon-all, que se
encarga de llamar a cada uno de los componentes que integran el paquete así como a
convertir las imágenes resonancia magnética en formato 'raw' a formatos que permitan
análisis estadístico y morfométrico.
Este software tiene muchos posibles usos desde la retinotopía al análisis del grosor del
córtex cerebral.
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A todos los sujetos, se les realizó una resonancia magnética coronal de 1,5T, potencia
da en T1 de tipo “eco de campo rápido” (Turbo field echo TFE). Las variables del escáner
fueron las siguientes: Grosor 1,3 mm, 160 rodajas, tiempo de escaneo 10 minutos con 13
segundos, tiempo de repetición/eco 10/4,3 ms, numero de señales promediadas 1, matriz
de 256x256, campo de visión 22x22 com y ángulo de visión 8º. Las rodajas coronales se
obtuvieron perpendiculares al eje axial de la comisura anterior a la comisura posterior a lo
largo del plano sagital. El tamaño final de vóxel fue 0,86x0,86x1,30 mm.
Las imágenes de resonancia magnética y las medidas manuales de volumen de la
cavidad intracraneal y del hipocampo fueron previamente preprocesados. Con el volumen
de la cavidad intracraneal se ha podido normalizar las medidas de volumen de las
regiones cerebrales para permitir la comparativa de volumen del hipocampo.
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5.1.4 Resultados
Se pudo comprobar que el factor de la edad entre el grupo de control y los pacientes
no difería y que el volumen de hipocampo izquierdo determinado por los tres métodos era
menor en los pacientes con depresión crónica que el grupo de control.
Sin embargo los resultados mostrados por FreeSurfer mostraban un volumen de
hipocampo derecho significativamente mayor que el izquierdo mientras que los resultados
de IBASPM mostraban un hipocampo izquierdo mayor que el derecho.
El análisis de confianza entre las técnicas muestra los siguientes coeficientes de
correlación entre clases (ICC en sus siglas al inglés): Entre la volumetría manual y la
generada mediante FreeSurfer fue de 0,846 (hipocampo derecho) y 0,848 (hipocampo
izquierdo); entre la volumetría manual y la generada por IBASPM fue de 0,654
(hipocampo derecho) y 0,717 (hipocampo izquierdo).
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No podemos sin embargo ignorar que la precisión de FreeSurfer obtenida dista mucho
de ser perfecta y los volúmenes medidos son mayores que los obtenidos por el método
manual de este estudio.
La causa principal de este incremento se debe a la expansión del área de interés del
hipocampo al área de materia blanca adyacente a la parte inferior del hipocampo.
Además, la inclusión de parte del córtex entorrinal y el cornu inferior del ventrículo lateral
también incrementaron el volumen del hipocampo (Ilustración 6). Aunque los
desarrolladores de FreeSurfer dicen haber corregido el error, los investigadores de este
estudio encontraron que en todos los sujetos del estudio, el volumen de hipocampo se
había ampliado a estas regiones de materia blanca adyacentes. Incluso, esta
diferenciación imprecisa del hipotálamo anterior respecto a la amígdala podría haber
afectado al volumen total medido del hipocampo (Ilustración 7).
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Por esta razón parece más lógico utilizar FreeSurfer en vez de IBASPM aunque los
investigadores advirtieron que el método automatizado todavía requiere mayor precisión y
por lo tanto los investigadores consideran que el diagnóstico debe hacerse de forma
manual.
5.2.1 Homogeneización
Una vez tomadas las imágenes, se procedió a corregirlas y normalizarlas para evitar
inhomogeneidades de su intensidad para crear un único volumen de imágenes con buen
contraste relativo al ruido.
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sustancia blanca, la sustancia gris del cerebro y el fluido cerebroespinal, generando las
medidas del grosor del córtex mediante el cálculo de la distancia entre la sustancia gris y
la sustancia blanca en cada punto de cada hemisferio. Para ello se basó en dos estudios
de Fisch [13] y [14]
En el primero se presentan un conjunto unificado de procedimientos para transformar
una superficie cortical previamente reconstruida, con los objetivos de facilitar la
visualización de patrones de activación en el córtex y poder analizar estas regiones de
forma bidimensional.
Ilustración 8: Proceso de inflado y alisado del córtex propuesto por Fisch en 1999.
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Ilustración 9: Sistema de coordenadas esférico para modelizar la superficie cortical propuesto por
Fisch
El siguiente paso es un alisado del hemisferio cortical con la mínima distorsión, lo cual
se realiza mediante una serie de cortes radiales equitativamente espaciados que
mantiene la estructura topológica del lateral de la superficie. El resultado de los tres pasos
anteriores puede verse en la Ilustración 8.
Por último, para poder identificar los puntos correspondientes a las diferentes
superficies corticales se necesita un sistema de coordenadas uniforme basado en la
superficie, para lo cual se transforma la superficie cortical reconstruida en una superficie
parametrizable. Esta superficie, para facilitar los cálculos y por su mejor precisión, es una
esfera. El resultado puede observarse en la Ilustración 9.
Este método puede dar un error de entre un 20% y un 10% según la sección del córtex
que se esté analizando, pero se trata aún así de un error asumible.
El segundo estudio de Fisch trata sobre la medida del grosor del córtex cerebral,
proponiendo un modelo preciso de las fronteras gris/blanca y de la piamadre del cerebro.
Es un problema complejo como puede verse en la Ilustración 10. A pesar de ser muy
preciso, es dependiente del ratio contraste/ruido.
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Para ello es necesario primero alisar la superficie para lo cual se puede usar
algoritmos que minimicen la media o la curvatura gaussiana. Para reducir la fuente de
error se procesan pedazo de la superficie y después se altera la representación de la
superficie de tal modo que la superficie de ese pedazo tiene una gran precisión. Además
es posible interpolar entre los vóxeles resultantes de la resonancia magnética de tal
manera que el resultado no es directamente dependiente de las dimensiones de vóxel de
la imagen de resonancia magnética. Por ultimo es necesario deformar la superficie
obtenida lo cual es posible hacerlo mediante una función de minimización del gradiente.
El margen de error de este método se encuentra entre los 0,3 y los 0,7 mm,
dependiendo de la zona de estudio, como puede observarse en la Ilustración 11.
Ilustración 11: Mapa de la desviación típica de las medidas de grosor entre 30 sujetos. No se han
tenido en cuenta las regiones no pertenecientes al córtex cerebral.
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Ilustración 12: Secciones de interés del estudio donde A es la vista lateral, B la vista medial y C las
regiones no pertenecientes al neocórtex.
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Ilustración 13: Resultados del primer modelo de regresión del área bajo la curva del conjunto de
regiones de interés del experimento. A es la vista lateral, B la vista medial y C las regiones no
pertenecientes al neocórtex.
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6 Conclusiones
La conclusión del experimento comentado en el capítulo anterior supone que es viable
utilizar las medidas automatizadas de las imágenes de resonancia magnética como un
marcador para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer y el Deterioro Cognitivo Leve.
También es necesario advertir que la precisión anatómica de las materias blanca y gris
debieron ser revisadas por un neuroanatomista, por la incapacidad del método automático
de excluir los tejidos no cerebrales. De lo contrario, es posible encontrar los mismos
errores encontrados en el estudio de Tae [20].
En otros experimentos realizados con técnicas de PET los resultados tienen la misma
precisión o inferior a los resultados expuestos anteriormente. Sin embargo es uno de los
primeros estudios sobre esta metodología por lo que aún es pronto para descartar los
demás procedimientos.
Sin embargo, si que se puede afirmar que en comparativa con la medida de
biomarcardores proteínicos que necesitan de técnicas más invasivas como la punción
lumbar, la resonancia magnética ofrece mejores resultados con menor invasividad,
siempre y cuando se haga desaconsejable ya sea por claustrofobia o por implantes que
pueda tener el paciente y que impidan poder realizar esta prueba médica, así como que
se excluye de muchos centros por su alto coste respecto a la Tomografía Computarizada.
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7 Líneas futuras
Los siguientes pasos en esta línea de investigación deben ser los siguientes:
• Por un lado, son necesarios más ensayos que puedan mejorar la precisión de las
herramientas de diagnóstico automatizada, especialmente en aquellas partes
donde es necesario la validación de un neuroanatomista.
• Es posible que la combinación de técnicas permita un mejor refinado de la solución
alcanzada hasta la fecha.
• Existe un problema grave de documentación de FreeSurfer que impidió a Tae
identificar la causa del error en su experimento de diagnóstico de la Depresión
Crónica. Es necesaria mayor transparencia de las herramientas de diagnóstico
automatizada para facilitar su precisión.
• Es necesario ampliar los ensayos para identificar las diferentes fases transicionales
entre el Deterioro Cognitivo Leve y la Enfermedad de Alzheimer para poder verificar
en mayor medida los tratamientos contra la enfermedad que se están
desarrollando.
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8 Bibliografía
[1] “El Deterioro Cognitivo Leve. La importancia de su diagnostico diferencial para detectar un
posible proceso de demencia de tipo Alzheimer”. Madrid, Portal Mayores, Informes Portal
Mayores, nº 17. [Fecha de publicación: 15/11/2004].
[2] http://eadc.alzheimer-europe.org/introduction.html
[3] http://www.hipocampo.org/hughes.asp
[4] Petersen, R.C. Current Concepts in Mild Cognitive Impairment. 2001. American Medical
Association.
[5] De la Vega, R. y Zambrano, A. Deterioro cognitivo leve [en línea]. La Circunvalación del
hipocampo, septiembre 2008 [Consulta: 4 febrero 2010]. Disponible en:
http://www.hipocampo.org/mci.asp.
[6] Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of
mild cognitive impairment. New England Journal of Medicine 2005
[7] Buracchio, Teresa "Early Diagnosis of Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment:
Imaging, Biomarkers, and Technology". Generations. FindArticles.com. 05 Feb, 2010.
http://findarticles.com/p/articles/mi_7543/is_200904/ai_n39232439/
[8] Anderson, Valerie C. PhD, MCR; Litvack, Zachary N. MD; Kaye, Jeffrey A. MD. “Magnetic
Resonance Approaches to Brain Aging and Alzheimer Disease-associated Neuropathology.”
[9] Desikan RS, Cabral HJ, Hess CP, Dillon WP, Glastonbury CM, Weiner MW,
Schmansky NJ, Greve DN, Salat DH, Buckner RL, et al.:Automated MRI measures identify
individuals with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Brain 2009, 132(Pt
8):2048-2057.
[10] Besga Basterra, Ariadna (2009) Neuroimagen estructural y funcional en pacientes con
deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. Tesis Doctoral.
[11] Marcus DS, Wang TH, Parker J, Csernansky JG, Morris JC, Buckner RL. Open Access
Series of Imaging Studies (OASIS): cross-sectional MRI data in young, middle aged,
nondemented, and demented older adults. J Cogn Neurosci 2007; 19: 1498–1507.
[12] http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/
[13] Fischl B, Sereno MI, Dale AM. Cortical surface-based analysis. II: inflation,
flattening, and a surface-based coordinate system. Neuroimage 1999a; 9: 195–207.
[14] Fischl B, Dale AM. Measuring the thickness of the human cerebral cortex from magnetic
resonance images. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 11050–55.
[15] Fischl B, Sereno MI, Tootell RB, Dale AM. High-resolution intersubject averaging and a
coordinate system for the cortical surface. Hum Brain Map 1999b; 8: 272–84
[16] Desikan RS, Se´ gonne F, Fischl B, Quinn BT, Dickerson BC, Blacker D, et al. An
automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into
gyral based regions of interest. Neuroimage 2006; 31: 968–80.
[17] Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, et al. Whole brain
segmentation: automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain. Neuron
2002; 33: 341–55.
[18] Buckner RL, Head D, Parker J, Fotenos AF, Marcus D, Morris JC, et al. A unified approach
for morphometric and functional data analysis in young, old, and demented adults using
automated atlas-based head size normalization: reliability and validation against manual
measurement of total intracranial volume. Neuroimage 2004; 23: 724–38.
[19] http://www.thomaskoenig.ch/Lester/ibaspm.htm
[20] Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam E-C, Kim KW. Validation of hippocampal volumes
measured using a manual method and two automated methods (FreeSurfer and IBASPM) in
chronic major depressive disorder. Neuroradiology, vol 50(7), 2008, pp 569-581 (ISSN:
0028-3940).