Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
Artemisa
en lnea
Cardiomioplastia:
El papel de las clulas madre
en la regeneracin miocrdica
Palabras clave: Clulas madre,
cardiomiocitos, enfermedad isqumica
cardiaca, infarto del miocardio, angiognesis,
transdiferenciacin, plasticidad.
Key words: Stem cells, cardiomyocytes,
ischaemic heart disease, myocardial
infarction, transdifferentiation, plasticity.
Recibido: 07/01/2009
Aceptado: 23/01/2009
Resumen
Abstract
Recientes avances en el estudio de las clulas madre ha permitido una nueva posibilidad en la regeneracin del dao tisular
y de rganos como una nueva teraputica para tratar diversas
enfermedades degenerativas.
Introduccin
las tcnicas de revascularizacin tanto percutnea como quirrgica, lo que ha permitido la reduccin significativa de la morbimortalidad por
cardiopata isqumica (proceso que depende de
la transformacin aguda y crnica tanto de la regin necrtica infartada como del tejido periinfartado y no necrtico), as como de la falla cardiaca
secundaria (principal secuela postinfarto).1-5
No obstante, a pesar de estos avances, la progresin natural de la cardiopata isqumica, las fallas posteriores en los bypass venosos y/o las reestenosis despus de intervenciones percutneas,
han propiciado que un nmero creciente de pacientes que no son candidatos a los procedimientos convencionales, o aqullos con insuficiencia car-
50
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
Antecedentes histricos
Durante el siglo XIX, Virchow y Schwann describieron que los tejidos de los mamferos se
encontraban compuestos por clulas, y por primera vez se afirm que las clulas se originan
exclusivamente de otras clulas (omnis cellula a
cellula). En los comienzos del siglo XX, el concepto de clula madre tisular como base para la
regeneracin de tejidos fue introducido, analizando la filognesis de la hematopoyesis en la
mdula sea y basndose nicamente en observaciones morfolgicas. Esta aseveracin fue corroborada por diversos grupos en la dcada de
los 50 que afirmaron la existencia de una clula
madre hematopoytica en la mdula sea (MO),
hecho que se confirm con la recuperacin de
la hematopoyesis en la mdula sea trasplantada
en pacientes con dao medular por radiacin.9
Debido a que desde los aos 60 se utiliza el trasplante de mdula sea, la clula madre (stem)
hematopoytica ha sido la ms estudiada. En
1976, Friedenstein y colaboradores reportaron
que los aspirados de mdula sea crecan en bajas diluciones, formando colonias de fibroblastos, y que stos podan diferenciarse en hueso y
cartlago. A pesar de que las clulas madre embrionarias de ratn se estudiaron desde el inicio
de la dcada de los 80, no fue hasta 1997 cuando se public la primera clonacin de un mamfero. Un ao ms tarde se obtuvieron las primeras clulas madre embrionarias de procedencia
humana; este hecho marc la pauta para las investigaciones relacionadas con la biologa y diferenciacin celular. Estos estudios han continuado hasta la presente dcada y el concepto de
regeneracin tisular proveniente de una pequea poblacin de clulas madre tisulares fue aceptado, y aplicado a tejidos no hematopoyticos,
como por ejemplo: mdula sea (MO) a mscu-
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
51
52
clulas cada vez se tornan ms pequeas y compactas en cada divisin, denominndose blastmeras. Tres das despus de la fecundacin, las
clulas del embrin vuelven a dividirse formando
una mrula, donde las clulas centrales constituyen la masa celular interna. Esta masa de clulas
internas del blastocisto preimplantado puede proliferar de manera indefinida.17
Dentro de las principales clulas con estas caractersticas tenemos: Clulas madre o stem
cells (por ejemplo: hematopoyticas) y clulas
progenitoras. Se definen como aqullas con capacidad de clonacin y autorrenovacin, las cuales se diferencian hacia mltiples linajes, dando
lugar a clulas maduras especficas de tejido especializadas en reparar rganos daados, incluyendo el corazn. El trmino totipotencial se
reserva para las clulas madre con capacidad limitada, que pueden dar origen a todos los tejidos diferenciados del cuerpo humano, incluyendo la placenta y membranas ovulares. Los
trminos multipotente y pluripotente son sinnimos y se refieren a la habilidad de diferenciarse hacia mltiples linajes celulares del organismo. El mantenimiento de estas clulas se logra a
travs de un proceso de divisin asimtrica, en
la cual durante la divisin celular se produce una
clula hija que hereda factores determinantes de
diferenciacin, que le permite lograr la reconstitucin funcional de un tejido determinado.12,17 De
acuerdo con su capacidad de diferenciacin las
clulas madre (stem cells) se dividen en:
Totipotenciales: son aqullas capaces de diferenciarse en embrin y tejidos extraembrionarios,
contribuyendo a la formacin de todos los tipos celulares de un organismo.
Pluripotentes: las que pueden diferenciarse a
todos los tipos celulares de las tres capas
germinales.
Multipotentes: son aqullas con capacidad limitada para diferenciarse hacia tipos celulares
de un tejido u rgano especfico.12
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
nuye y se produce duplicacin genmica con aumento de reguladores negativos que detienen el
ciclo celular en un estado postmittico, sin replicacin celular activa significativa en la edad adulta;
por lo tanto, las clulas miocrdicas, presentes
de manera muy breve despus del nacimiento,
son incapaces de dividirse, su nmero disminuye
progresivamente con la edad, su tamao se incrementa y su funcin se deteriora, por lo que,
en la vida adulta, el potencial regenerativo del tejido cardiaco est limitado y no es suficiente para
prevenir la degeneracin que ocurre en condiciones patolgicas como el infarto agudo del miocardio (IAM).21
El miocardio contiene aproximadamente 20
billones de cardiomiocitos por gramo de tejido.
El peso promedio del ventrculo izquierdo es de
200 g y contiene cuatro billones de cardiomiocitos. Las clulas progenitoras pueden tener origen
Cuadro I. Glosario de trminos. Tomado y modificado de: Circulation 2003; 108: 1139-1145, Circulation Research 2002; 91:
1092-1102 y BioWave 2004: 6 (11): 1-26.
Trmino
Definicin
Clulas con capacidad para extender su permanencia y con habilidad para diferenciarse
en mltiples tipos celulares.
Clulas pluripotenciales derivadas de la masa celular cercana al blastocisto; que proporciona el crecimiento celular de las tres capas germinativas.
Presentes en todos los tejidos renovables; estas clulas se dividen para asegurar su
renovacin y diferenciarse en mltiples tipos de progenitores celulares.
Clula madre embriognica precursor de clulas sanguneas y endoteliales.
Clulas madre medulares precursor de clulas sanguneas y clulas endoteliales.
Clulas madre hematopoyticas con marcadores especficamente definidos.
Clulas madre medulares precursores de clulas de estroma y fibroblastos.
Clulas provenientes del mismo individuo.
Clulas provenientes de la misma especie.
Clulas provenientes de diferentes especies.
Capacidad de las clulas madre adultas que residen en un tejido para diferenciarse en
clulas maduras de un tejido no relacionado o diferente al de su origen embrionario.
Clulas con alto contenido de clulas madre hematopoyticas primitivas con la ventaja
de que las clulas inmunitarias que posee se encuentran inmaduras, lo que disminuye
la incidencia de enfermedad severa de injerto contra husped.
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
53
54
Cuadro II. Miocitos y no miocitos en el miocardio. Tomado y Modificado de: Circulation 2003; 108: 1395-1403.
www.medigraphic.com
Grupo
Cardiomiocito
No miocitos
Por nmero
de clulas
Por volumen
celular
Por masa
celular
25 a 35%
65 a 75%
33 al 75%
20 a 33%
90%
10% (90-95% son fibroblastos)
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
Bases conceptuales
de la terapia celular
Anversa y colaboradores reportaron la existencia
de clulas madre cardiacas (CD117+) residentes
en el corazn adulto, tanto normal como patolgico, las cuales tienen capacidad de diferenciarse hacia clulas endoteliales, musculares lisas y cardiomiocitos funcionantes; por lo tanto, son capaces
de producir regeneracin miocrdica despus de
un IAM.10 En pacientes que han sufrido IAM se ha
encontrado aumento en el nmero de clulas
CD34+ circulantes con un pico mximo a los siete
das, lo que se cree representa una activacin del
mecanismo de regeneracin ante una lesin del
miocardio; sin embargo, como se ha mencionado
anteriormente, el miocardio adulto por s mismo
es incapaz de reparar en forma efectiva su lesin
despus de un infarto debido a la escasez de clulas progenitoras. Por esta razn, han sido diseadas estrategias de trasplante celular para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca de etiologa
isqumica y no isqumica, con el fin de reemplazar
las clulas destruidas con otras clulas que puedan
realizar el trabajo cardiaco.6,20 Por otra parte, despus del trasplante de mdula sea, clulas madre
hematopoyticas han sido aisladas en diversos tejidos no hematopoyticos como msculo cardiaco, conductos biliares hepticos y endotelio vascular.24 Variables como edad, antecedentes de
enfermedad coronaria y/o de angioplastia precoz
e infecciones, parecen influir en el nmero de las
clulas que pueden movilizarse hacia la sangre perifrica.10 Estudios experimentales y clnicos han
demostrado que las clulas progenitoras derivadas de la mdula sea pueden utilizarse no slo
para regenerar cardiomiocitos, sino para producir
angiognesis debido a su plasticidad a travs de
mecanismos como transdiferenciacin y fusin que
les permite desarrollar patrones, caractersticas es-
www.medigraphic.com
Cardiomioplastia
A pesar de que la revascularizacin quirrgica o
intervencionista del miocardio isqumico puede
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
55
56
El primer paso de la cardiomioplastia es la eleccin apropiada de la estirpe celular que ser utilizada para la regeneracin miocrdica. Las clulas
implantadas actan produciendo miognesis y/o
angiognesis. Los tipos de clulas utilizadas de manera experimental se han clasificado de acuerdo
con su mecanismo de accin predominante:10,28
A) Induccin de miognesis y/o cardiomiognesis:
El reemplazo del miocardio infartado comienza con la inyeccin directa de mioblastos fetales y
esquelticos con el fin de inducir el crecimiento
de nuevas fibras musculares (repoblacin celular)
y el desarrollo de angiognesis en el miocardio
lesionado, restaurando la contractibilidad y, con
esto, mejorando tanto la funcin ventricular sistlica como diastlica, previniendo la formacin
de una escara fibrtica, y con ello el deletreo
patolgico despus de la remodelacin del miocardio infartado.29 Este procedimiento puede aplicarse en pacientes que presentan insuficiencia ventricular postisqumica y en cardiopatas no
isqumicas (incluyendo la chagsica). Estudios en
modelos animales han demostrado que los cardiomiocitos, los mioblastos esquelticos y las clulas de msculo liso pueden sobrevivir y proveer
contractibilidad al miocardio necrtico una vez
realizado el procedimiento.6,30
El tipo de clula ms lgico para la terapia celular debe ser el cardiomiocito normal; sin embargo, se ha demostrado que el trasplante de
cardiomiocitos adultos y fetales da lugar a injertos muy pequeos y usualmente mueren despus
de ser implantados debido a su baja capacidad
de divisin. Se ha reportado que las clulas madre pueden transformarse en cardiomiocitos in
vivo, basndose en el desarrollo de patrones, caractersticas estructurales, y la expresin de protenas cardiacas especficas como son actina y
troponina.
En la regeneracin miocrdica pueden utilizarse diferentes tipos de clulas: mioblastos autlo-
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
gos (clulas madre extradas de msculo estriado), clulas madre derivadas de la mdula sea,
clulas circulantes en sangre y clulas madre pluripotenciales; estas ltimas tienen potencial para
multiplicarse y diferenciarse en el tejido isqumico, tanto en clulas contrctiles como en clulas
formadoras de vasos sanguneos. Actualmente tambin se consideran a las clulas mesenquimatosas
de la mdula sea y clulas progenitoras circulantes en sangre.6,30 En el cuadro III se enlistan los
principales tipos celulares evaluados en la regeneracin cardiaca, as como sus principales caractersticas.10,20
Entre la multitud de subtipos de clulas progenitoras, CD133+ circulantes tienen alto potencial para integrarse a tejidos isqumicos, contribuyendo a la curacin por promocin de la
angiognesis local.31 Diversas investigaciones cardiovasculares han utilizado clulas madre adultas derivadas de la mdula sea, as por ejemplo, Fuchs y asociados encontraron que la
inyeccin intramiocrdica de mdula sea autloga promueve la circulacin colateral en miocardio porcino isqumico. El procedimiento incluye tres etapas: aspiracin de la mdula sea
del paciente, aislamiento y enriquecimiento de
las clulas progenitoras mononucleares autlogas, y/o inyeccin intracoronaria (bajo anestesia
local durante el cateterismo cardiaco) o intracardiaca (durante la ciruga de bypass de la arteria coronaria) de estas clulas.32 En la prctica
clnica, las clulas de la mdula sea son fcilmente obtenidas mediante aspirado a travs de
la piel, y el cual contiene clulas progenitoras
multipotenciales que pueden diferenciarse en
varios tipos de clulas, incluyendo clulas miognicas. Dentro de la mdula sea, una distincin simplificada es entre clulas madre hematopoyticas (CD34+) que son precursoras de
clulas sanguneas y endoteliales, y clulas madre mesenquimatosas (CD34-), las cuales son
precursoras de clulas de estroma, incluyendo
fibroblastos y osteocitos. CD34- han sido clasificadas como clulas madre multipotentes con
base en su capacidad de diferenciacin hacia
ambos linajes.20,29 Conteo de clulas mononucleares circulantes CD34+ y niveles plasmticos de
factor de crecimiento endotelial estn significativamente incrementadas en pacientes con IAM,
con picos despus del da siete de presentado
el evento.20
Existen estudios que han demostrado que las
clulas alognicas trasplantadas sobreviven en el
miocardio infartado despus de seis meses.29
Para entender el destino de las clulas madre in
vivo, tcnicas de imagen han sido propuestas y
evaluadas en un limitado nmero de modelos celulares. Una tcnica es el marcaje celular con el
radionclido F-18 fluorodeoxiglucosa, la cual tiene como limitante para ser utilizada en las primeras horas del trasplante su corta vida media (alrededor de 110 minutos). Otra tcnica utilizada es
Cuadro III. Clulas empleadas en la regeneracin cardiaca. Tomado de: Rev Cub Hematol Inmunol Hemoter 2006; 22 (1): 1-17.
Mioblastos
autlogos
Caractersticas
Mioblastos
alognicos
Clula madre
hematopoytica
www.medigraphic.com
Necesidad de inmunosupresin
Carcinognesis
Disponibilidad
Transformacin en cardiomiocitos (plasticidad)
Arritmognesis
Problemas ticos
+
+
+
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
+
?
+
+
++
+
Clulas
embrionarias
++
++
57
la resonancia magntica de las clulas madre marcadas con partculas de xido de hierro o con
agentes perfluoropolieteres, los cuales tienen
como desventaja proporcionar una localizacin
anatmica detallada incapaz de cuantificar la actividad de seal celular debido a efectos dilucionales durante la divisin celular. Adems, estas tcnicas no permiten distinguir clulas viables de las
no viables. Una tercera modalidad es el reporte
de la imagen gentica mediante tomografa de
emisin de positrones8.
Mtodos de separacin
58
utilizado como tratamiento nico en la etapa isqumica aguda debido a que potencia el proceso
natural de movilizacin celular), granuloctico y
macrfagos, de stem cell o una asociacin de los
mismos. Tambin puede utilizarse como fuente
de obtencin celular al cordn umbilical; sin embargo, ste se encuentra en fase de investigacin.10
Formas de administracin
La regla de oro es trasplantar el nmero suficiente de clulas en la regin del miocardio daada y
alcanzar el mximo de retencin de las mismas en
dicha regin. Es importante el lugar de la administracin, no slo para inyectar con certeza en el
sitio de la lesin, sino porque las clulas parecen
diferenciarse hacia la estirpe celular del sitio en
que se inyectan. La mortalidad celular puede ser
muy alta cuando se implantan en el centro de una
escara fibrtica debido a la disminucin de nutrientes y de oxgeno en esta zona. El implante de
clulas debe hacerse preferentemente en las reas
perifricas (zonas intermedias entre escaras y
miocardio normal).10
Las vas de administracin pueden ser:
a) Transvascular: comprende la va endovenosa,
la inyeccin intracoronaria y la movilizacin de
clulas progenitoras hacia la sangre perifrica.
La forma transvascular ha sido la ruta ms empleada en el IAM, ya que en este momento las
molculas de adhesin se expresan de forma
significativa.10
La va intravenosa consiste en la inyeccin de
las clulas al torrente sanguneo mediante un
catter venoso central. Tiene la ventaja de ser
un procedimiento simple y que puede utilizarse en eventos agudos. Una de sus desventajas
es la dispersin de las clulas hacia otros rganos, lo que reduce el nmero de clulas que
llegan al miocardio para su adherencia.10
La infusin intracoronaria es similar a la tcnica
de cateterizacin. Las clulas se inyectan a tra-
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
Momento de la administracin
La terapia celular tiene las siguientes indicaciones:10
1) eventos agudos (Ejemplo: IAM y traumas cardiacos) y 2) enfermedades crnicas (Ejemplo: cardiopata isqumica crnica, miocardiopata dilatada, cardiopatas causadas por la enfermedad de Chagas).
No existen conclusiones sobre cul es el momento ptimo para efectuar el trasplante de clulas despus de un infarto del miocardio. Sin embargo, parece ser que el momento del trasplante
tiene un efecto sobre la transdiferenciacin in vivo.
Si el trasplante se realiza inyectando las clulas en
una zona de escara fibrtica, la diferenciacin ser
hacia fibroblastos; mientras que si se inyectan de
forma temprana en la zona del infarto donde an
existe miocardio viable, esto inducir a las clulas
trasplantadas a diferenciarse hacia clulas musculares contribuyendo a la biognesis.10
Nmero de clulas
a administrar
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
59
60
Aspectos inmunolgicos
del trasplante de clulas
progenitoras
Existen dos alteraciones bsicas, una relacionada
con la supervivencia de las clulas trasplantadas, y
la otra concerniente a los trastornos del sistema
inmunolgico del receptor.
Para todas las terapias de trasplante celular, las
clulas del donador introducidas deben tener la
habilidad para sobrevivir en el medio ambiente
del receptor. Sin embargo, existen trabajos que
han demostrado muerte de 90% de las clulas
donadas dentro de las primeras horas de realizado el procedimiento, presentando necrosis masiva. Esta muerte masiva de las clulas inyectadas
del donador se ha reconocido como un problema mayor en ciertas terapias como en el caso del
trasplante de cardiomiocitos, los cuales mueren
por apoptosis, reportndose supervivencia de tan
slo un da postrasplante.33
Los pacientes pueden presentar por un periodo prolongado disfuncin inmunolgica (tanto
humoral como celular) que puede persistir por
varios aos, lo cual hace que estos enfermos tengan un riesgo elevado de infecciones con gran
morbimortalidad.34
La recuperacin de la respuesta inmune depende tambin del tipo de trasplante realizado,
ya que en el alognico se adicionan otros factores. La naturaleza de la inmunidad disfuncional
surge de alteraciones cuanti y cualitativas de los
linfocitos T y B, lo que en ausencia de enfermedad injerto contra husped (EICH) crnica se
resuelve en un periodo de seis a 12 meses. Tambin existe una prdida de la memoria de la inmunidad acumulada durante toda la vida.34
El nmero de linfocitos T y B se recupera en
las seis primeras semanas; sin embargo, mantienen su dficit funcional.34
La recuperacin inmunolgica es ms rpida en
trasplantes singnicos y autlogos que en los alognicos y en los de sangre perifrica en comparacin con los de mdula sea. El nmero CD3+
se recupera en corto plazo, con inversin prolongada del ndice CD4+/CD8+; mientras que la
relacin CD4+/CD45RA+ no se recupera hasta
los dos aos. Durante este tiempo existe prdida
de receptores T, la cual persiste por ms de un
ao; mientras que la funcin de las clulas T se
mantiene alterada durante seis a 12 meses despus del trasplante.34
Otras clulas que son afectadas son: CD16+ y
CD56+, las cuales aumentan en el primer mes de
trasplante alognico y autlogo, incrementando
sus niveles en los primeros tres meses; los neutrfilos se recuperan en dos o tres semanas, pero
con quimiotaxis disminuida hasta cuatro meses
despus; los monocitos se recuperan despus de
40 das; mientras que los macrfagos aparecen
en hgado y pulmn cerca del da 80, los cuales se
ha demostrado son del donante.34
En cuanto a la inmunidad humoral, las clulas
perifricas que expresan CD19+ y CD20+ regresan a la normalidad despus de tres a seis meses
postrasplante. La respuesta proliferativa de clulas B a mitgenos est casi abolida durante los
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
Factor predisponente
Autlogo
Alognico
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
61
62
encuentran: leucemias agudas y crnicas, sndromes mielodisplsicos, mieloma mltiple, amiloidosis primaria, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, algunos tipos de anemia (aplasia medular, aplasia
selectiva de eritrocitos, anemia de Fanconi), y recientemente en betatalasemia mayor y anemia drepanoctica con alto riesgo. Dentro de las oncolgicas se encuentran: tratamiento del glioma, sarcoma
de partes blandas, tumores germinales, sarcoma
de Erwing y otros tumores slidos (retinoblastoma, cncer de ovario, cncer testicular, cncer de
mama, neuroblastoma y cncer renal). Dentro de
los trastornos inmunolgicos primarios se incluyen: inmunodeficiencias combinadas severas, sndrome de Wiskott-Aldrich, linfoproliferativos ligado al cromosoma X y el de hiper IgM.31,35
Trasplante de mdula sea y clulas de la
sangre perifrica en la regeneracin de tejido no hematopoyticos: existen dos estrategias esenciales para la utilizacin de este tipo de
clulas para la reparacin de tejidos, una es el aprovechamiento basado en la identificacin y expansin in vitro de clulas progenitoras multipotentes adultas, como clulas madre embrinicas,
capaces de generar tejido meso, ecto y endodrmico. El otro aprovechamiento se basa en la disponibilidad in vivo de un pool de clulas madre
adultas circulantes que pueden ser manipuladas
para generar o reparar tejido de rganos slidos.
Se indica principalmente para el tratamiento de
enfermedades genticas, metablicas, degenerativas y autoinmunes, tales como: osteognesis
imperfecta, osteopetrosis, enfermedad de Gaucher (para revertir las anomalas producidas en el
sistema nervioso central), sndrome de Hurler,
distrofia muscular de Duchenne, leucodistrofias,
artritis autoinmune, nefritis autoinmune, diabetes
mellitus, miastenia gravis, encefalomielitis autoinmune, lupus eritematoso sistmico, enfermedad
de Crohn, dermatitis herpetiforme, diabetes
mellitus insulinodependiente, vasculitis sistmica,
psoriasis, artritis reumatoidea, artritis juvenil, esclerodermia y esclerosis mltiple.31,35-39
Terapia celular con clulas madre: este proceso incluye el uso de clulas embrionarias o de
clulas adultas; de estas ltimas las que se han
empleado ms frecuentemente son las derivadas
de
la mdula
sea, siendoES
la seleccin
celular con
ESTE
DOCUMENTO
ELABORADO
mayor
frecuencia las clulas CD34+, CD33+ y
POR MEDIGRAPHIC
CD133+; y con menos frecuencia el uso de clulas mesenquimales, endoteliales o adiposas. En el
caso de las clulas CD133+ (expresadas en las
clulas progenitoras endoteliales y clulas de la
mdula sea) colaboran en la vascularizacin de
los tejidos isqumicos. Estas clulas se integran
en los sitios de neovascularizacin diferencindose a clulas endoteliales maduras. Debido a que
menos de 1% de las clulas nucleadas de la mdula sea son CD133+, un nmero limitado de
stas pueden obtenerse para propsitos teraputicos.40 Las principales enfermedades en que se
ha empleado la terapia celular en algunas de sus
formas son: isquemia de miembros inferiores, alteraciones seas (con fines regenerativos), alteraciones oculares (retina y crnea), trastornos
neurolgicos (se han utilizado en modelos de isquemia cerebral, anoxia cerebral, traumas cerebrales o de procesos neurovegetativos), miopatas, diabetes mellitus, enfermedades hepticas,
nefropatas, pulmn (para regeneracin de neumocitos), piel (utilizado para la expansin de queratinocitos), tracto digestivo (para tratar la formacin de fstulas en la enfermedad de Crohn),
aparato reproductor femenino (en endometrio y
ovarios para tratamiento de esterilidad).31
Clulas satlites: los mioblastos en el msculo
postnatal se consideran ser derivadas de clulas
localizadas en la superficie de la miofibrilla y la
membrana basal. stas fueron originalmente definidas con base en su
geografa y fueron nombradas clulas satlites,
las cuales parecen ser reserva de clulas precursoras de msculo. En el msculo esqueltico maduro se encuentran normalmente de manera inerte
y son activadas solamente como respuesta al crecimiento o dao muscular. Dentro de los marca-
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
dores de superficie de las clulas miognicas estn CD45-, CD34+; sin embargo, CD34+ no es
un marcador que se utilice debido a que se encuentra presente en muchas clulas de la vasculatura y clulas madre hematopoyticas. Bsicamente este tipo de clulas han sido utilizadas para
reparar msculo esqueltico.33
Comentarios finales
La elevada incidencia y riesgo de enfermedad cardiovascular ha motivado al desarrollo de nuevas
estrategias que ayuden al tratamiento de las patologas asociadas. En las ltimas dos dcadas han
existido enormes avances en el manejo del IAM
con principal nfasis en la terapia de reperfusin
temprana, en conjunto con el uso de aspirina, bloqueadores, inhibidores de la enzima conver-
63
Angiognesis
Incremento
en la
expresin de
colgena
TERAPIA CON
CLULAS TALLO
Preservacin miocrdica
Disminucin
de apoptosis
Regeneracin miocrdica
Regeneracin
de miocitos
www.medigraphic.com
Figura 1. Mecanismos benficos potenciales de la terapia con clulas tallo despus del infarto del miocardio. Angiognesis,
apoptosis disminuida de los cardiomiocitos nativos y aumento en la formacin de colgena pueden limitar la expansin del infarto
y preservar al miocardio. Proliferacin de nuevos cardiomiocitos pueden favorecer la remodelacin miocrdica. Sin embargo,
estos elementos pueden disminuir la remodelacin ventricular izquierda negativa que se observa despus del infarto, principalmente estabilizando las dimensiones ventriculares y la funcin sistlica, con el potencial de mejorar los sntomas en el paciente.
Tomado y modificado de Circulation 2003; 108: 1139-1145.
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
64
no existe evidencia directa de que los mecanismos de reparacin sean viables en casos de IAM
en humanos.43
Existen ms de 30 estudios experimentales en
modelos animales publicados en los ltimos aos,
los cuales revelan el efecto benfico de la cardiomioplastia celular sobre la funcin cardiaca, as
como en disfunciones ventriculares de diversas
etiologas. Para la regeneracin miocrdica se han
utilizado el trasplante de mioblastos esquelticos
alognicos y autlogos, clulas musculares lisas,
clulas madre embrionarias, clulas endoteliales
vasculares, cardiomiocitos fetales, neonatales y
adultos, clulas progenitoras de sangre perifrica
y derivadas de la mdula sea.6 Finalmente, se ha
demostrado que el trasplante de clulas madre
no seleccionadas puede resultar en la formacin
de teratomas en sujetos receptores inmunocomprometidos. 15,44,45
Referencias
1. Velsquez O, Senior JM, Cullar F, Velsquez M, Garca LF,
Navas C. Trasplante autlogo de clulas progenitoras derivadas
de la mdula sea, por va intramiocrdica, para revascularizacin en cardiopata isqumica crnica. Rev Col Cardiol 2005;
12: 80-84.
2. Senior SJM. Trasplante celular para regeneracin miocrdica.
Rev Med 2005; 13 (1): 17-29.
3. Laham RJ, Oettgen P. Bone marrow transplantation for the
heart: Fact or fiction? Lancet 2003; 361: 11-12.
4. Britten MB, Abolmaali ND, Assmus B, Lehmann R, Honold J,
Schmitt J et al. Infarct remodeling after intracoronary progenitor
cell treatment in patients with acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Mechanistic insights serial contarst-enhanced magnetic resonance imaging. Circulation 2003; 108: 2212-2218.
5. Assmus B, Schchinger V, Teupe C, Britten M, Lehmann R,
Dbert N et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCAREAMI). Circulation 2002; 106: 3009-3017.
6. Chachques JC. Miocardio bioartificial y trasplante celular para
asistir y regenerar el miocardio isqumico. Rev Arg Cir Cardiovasc 2005; 3: 152-158.
7. Caplice NM, Gersh BJ. Stem cells to repair the heart. A clinical
perspective. Circ Res 2003; 92: 6-8.
8. Cao F, Lin S, Xie X, Ray P, Patel M, Zhang X et al. In vivo visualization of embryonic stem cell survival, proliferation, and migration after cardiac delivery. Circulation 2006; 113: 1005-1014.
9. Wulf GG, Jackson KZ, Goodell MA. Somatic stem cell plasticity:
Current evidence and emerging concepts. Exp Hematol 2001;
29: 1361-1370.
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
www.medigraphic.com
Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009
65