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ERRNVPHGLFRVRUJ
Temas selectos en
medicina interna 2007
Editores:
Mdico internista.
Profesor titular del Curso de Medicina Interna,
C. M. N. Siglo XXI, IMSS.
Presidente del Colegio de Medicina Interna de Mxico
ERRNVPHGLFRVRUJ
Editorial
Alfil
Colaboradores
VI
(Colaboradores)
Colaboradores
VII
VIII
(Colaboradores)
Colaboradores
IX
(Colaboradores)
Contenido
Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
XIII
1. Vacunacin en el adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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25
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9. Hipertensin resistente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
113
XII
(Contenido)
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133
159
185
197
205
215
229
Prefacio
Dr. Jos Halabe Cherem
Presidente del Colegio de Medicina Interna (2006--2007)
El Colegio de Medicina Interna, A. C., preocupado y ocupado por la actualizacin del mdico internista, entre sus mltiples actividades, desde hace varios
aos, ha editado el libro Temas Selectos de Medicina Interna. En esta ocasin el
Dr. Alfredo Cabrera Rayo, quien fungi como Secretario de Actividades Acadmicas de nuestro Colegio, asumi la responsabilidad de editar este libro, que,
como se aprecia en el ndice, incluye diversos temas que al internista le son muy
tiles, dada la recurrencia en pacientes que atiende cotidianamente.
Es muy importante que este tipo de iniciativas bibliogrficas exista, puesto que
los cambios etiopatognicos, los abordajes diagnsticos, las teraputicas y los
pronsticos estn en constante evolucin y requieren de la actualizacin del mdico. Por ejemplo, los conceptos modernos en el tratamiento del Parkinson que
se exponen en el captulo correspondiente, los abordajes diagnsticos de las cefaleas, los cambios fisiopatolgicos y teraputicos de la insuficiencia cardiaca, las
nuevas propuestas de vacunacin en el adulto, en donde se incluyen nuevos esquemas de inmunoterapia, como la dirigida contra el virus del papiloma humano,
son slo una muestra de las transformaciones que la medicina experimenta da
con da.
El perfil del mdico internista es el de un facultativo que rene las cualidades
para diagnosticar y tratar enfermedades de alta prevalencia, y se enfrenta tambin
al reto de identificar padecimientos raros. En esta poca de globalizacin, en que
gracias a la tecnologa electrnica no slo el mdico, sino tambin el pblico en
general, tienen acceso a la informacin de temas relacionados con la salud, el internista debe adelantarse en la revisin y seleccin de los datos relevantes y ser
XIII
XIV
(Prefacio)
1
Vacunacin en el adulto
Uno de los grandes descubrimientos en la era contempornea ha sido el de las vacunas. Muchas de las enfermedades que diezmaban a las poblaciones del mundo
han podido ser controladas e incluso erradicadas gracias a la aplicacin de sustancias inmunitarias que desarrollan anticuerpos capaces de resistir los efectos nocivos de las bacterias y los virus que daan la salud. El rea de las vacunas en la
ciencia mdica ha estado en evolucin desde el siglo XIX y hasta la fecha. Durante los siglos XX y XXI se han aplicado diversas vacunas en la etapa de la infancia
en campaas masivas a nivel mundial, que han logrado evitar la diseminacin de
padecimientos que dejaban secuelas graves o incluso causaban la muerte. La vacunacin es una de las pginas ms heroicas que se han escrito en la medicina
moderna, y sigue vigente la esperanza de que se sigan descubriendo vacunas que
combatan enfermedades para las que an no hay cura o que logren proteger contra
agentes patolgicos que atacan con frecuencia a la poblacin.
Una de las ideas presentes en el imaginario colectivo es que las vacunas son
un recurso que propicia la salud de los nios; sin embargo, no slo los infantes
se pueden beneficiar de los efectos inmunitarios de las vacunas, puesto que tambin existen antgenos destinados a prevenir enfermedades en la poblacin adulta. Los mdicos deben estar informados acerca de las vacunas disponibles en el
mercado y de las que estn en experimentacin, con el fin de aplicarlas en amplios
sectores de la poblacin y que incidan en su calidad de vida.
Este escrito tiene el objetivo de describir las vacunas que existen para los adultos, as como sus esquemas de aplicacin. Tambin se mencionan algunas de las
vacunas que estn en experimentacin y que en un futuro estarn al alcance de
1
(Captulo 1)
la gente a travs de la industria farmacutica que las produce o a travs de las campaas de vacunacin que organizan los sistemas de salud pblica. La labor de hacer llegar las vacunas a la poblacin no es fcil, pues se requiere una cultura de
vacunacin tanto en el personal que presta servicios de salud como en la sociedad.
Dicha cultura no slo incluye el conocimiento de los esquemas de aplicacin,
sino la conciencia popular de que se trata de productos seguros y benficos que
propician una vida saludable. Otro de los desafos que encuentran las campaas
de vacunacin masivas es el econmico, puesto que en los pases pobres, como
los de Amrica Latina, el costo de vacunacin anual a todas las generaciones de
nios y adultos es alto y requiere una logstica complicada que conlleva recursos
cuantiosos. El control de las enfermedades a nivel mundial puede ser un proceso
reversible si no se refuerza constantemente la accin de inmunizar. Incluso, la reaparicin de bacterias y virus de enfermedades erradicadas, como la polio y el
sarampin, hoy en da estn consideradas como armas biolgicas por algunos
grupos y gobiernos, ya que las personas no tienen anticuerpos contra microorganismos que ya no se transmiten, por lo que se vuelven vulnerables a ellos.
EUA ha sido extraordinariamente exitoso en la investigacin y desarrollo de
vacunas. Ms de dos terceras partes de las nuevas vacunas aprobadas a nivel mundial se desarrollaron en ese pas en los ltimos 25 aos. Un buen ejemplo de esto
es la labor emprendida por Maurice Hilleman, de Merck y Co., quien invent ms
de 40 vacunas, incluidas la del sarampin, paperas, rubola, Haemophilus influenzae tipo b, hepatitis A, hepatitis B y varicela. No en vano a las dcadas posteriores a la Segunda Guerra Mundial se les llam la poca de oro de la vacunologa. Entre 1980 y 1996 se aprobaron 18 nuevas vacunas. Este xito ha sido el
resultado de la inversin econmica y la colaboracin entre instituciones pblicas
y privadas en conjuncin con los esfuerzos de cientficos y personas involucradas
en los servicios de salud pblica. As, se ha establecido una red de industrias independientes, de acciones gubernamentales y conocimientos cientficos involucrados en la investigacin y el desarrollo de las vacunas.1 No hay una autoridad central que controle estas instancias, ya que cada parte toma decisiones basadas en
sus propios intereses, aunque de manera interdependiente. A pesar de los esfuerzos de esta red, est claro que uno de los grandes desafos en torno a la vacunacin
es la insuficiencia de vacunas a nivel mundial para una poblacin cada vez ms
numerosa, el elevado costo de la investigacin y la elaboracin de nuevos antgenos desarrollados a partir de procesos biotecnolgicos complejos y costosos.
Vacunacin en el adulto
De 25 a 64 aos
De 65 aos en adelante
Vacuna
Ttanos y difteria
Sarampin
Rubola*
Hepatitis B
Ttanos, difteria y rubola*
Ttanos y difteria
Neumococo
Influenza
(Captulo 1)
La vacuna contra el sarampin6 se recomienda en adultos no vacunados adecuadamente en la infancia, sin antecedentes de haber padecido la enfermedad y
que hayan nacido despus de 1956. Los brotes de sarampin en los adultos se atribuyeron en algn momento a la falta de permanencia de los anticuerpos inducidos; hoy en da se sabe que se debieron a la aplicacin demasiado temprana de
la vacuna en los nios, en la poca en que los anticuerpos maternos circulantes
impedan una respuesta inmunitaria. La vacuna para prevenir la rubola se implementa en programas de vacunacin con diferentes estrategias, ya que en general
est dirigida a proteger al feto ms que a la madre, y se aplica una sola dosis.
La medida de prevencin ms importante de la influenza es la vacuna derivada
de los virus A y B. Esta vacuna se elabora a partir de virus inactivados y su composicin se modifica anualmente de acuerdo con las caractersticas de los virus que
circulan en la temporada siguiente; se aplica por va intramuscular en el msculo
deltoides a dosis de 0.25 mL durante los meses de septiembre, octubre y noviembre. La vacuna contra el neumococo se aplica en una sola dosis y los criterios de
revacunacin sugieren la aplicacin de otra dosis cinco o seis aos despus; aunque su eficacia vara entre 50 y 60%, el riesgo--beneficio considera que su aplicacin es conveniente.
Vacunacin en el adulto
Neumococo
Grupo de riesgo
Pacientes con trastornos renales crnicos
Diabticos
Pacientes con neoplasias hematolgicas
Neumpatas
Personal de salud
Residentes de asilos
Diabticos
Alcohlicos
Pacientes con neoplasias
Neumpatas
Anesplnicos
Pacientes con trastornos renales crnicos
viajeros que van a frica, al Sureste de Asia y a algunos pases de Amrica del
Sur requieren la aplicacin de la vacuna contra la fiebre amarilla. La vacuna contra la encefalitis japonesa se recomienda para los pacientes que van a viajar a China, Japn o Tailandia. La vacuna contra la hepatitis A se la deben aplicar las personas que van a viajar a Mxico, Amrica Central o Amrica del Sur. La vacuna
contra el meningococo le sirve a los viajeros que se dirigen al frica subsahariana
y la del clera a los que visitarn Asia, frica, Amrica Latina y la India.
Vacunas en experimentacin
En general, la inmunizacin est en constante avance y crecimiento, lo cual en
algunos aos ocasionar que muchas ms vacunas se incorporen en la cartilla de
vacunacin de las personas adultas. Algunas de las vacunas que estn en desarrollo y que en un futuro prximo se estarn aplicando en la prctica mdica son:
contra la enfermedad de Lyme, contra el paludismo, contra la cisticercosis, contra
el rotavirus, contra el virus del papiloma humano, contra el SIDA (VIH) y contra
algunas adicciones, como la cocana, entre otras.
Viajeros
frica, Sureste de Asia y Amrica del Sur
Asia (China, Japn o Tailandia)
Mxico, Amrica Central o Amrica del Sur
frica subsahariana
Asia, frica, Amrica Latina o la India
(Captulo 1)
Como se puede apreciar, la investigacin de vacunas es muy diversa y est dirigida a enfermedades sin cura que se han convertido en epidemias, como el SIDA
(VIH) o el SARS (gripe aviar), o en padecimientos que afectan a poblaciones especficas, como es el caso de la enfermedad de Lyme. Como se mencion, los
avances en la investigacin se enfrentan con problemas econmicos, polticos y
sociales graves, pues los intereses de las compaas farmacuticas que producen
los antgenos y los de los gobiernos que los requieren para salvar a sus poblaciones no coinciden la mayora de las veces. Por ejemplo, la vacuna contra el paludismo se requiere principalmente en los lugares tropicales de frica, Asia y Amrica Latina, donde el poder adquisitivo de la gente es muy bajo, de tal suerte que
las industrias prefieren invertir en vacunas para poblaciones que puedan pagarlas. En este sentido, el problema de la injusticia y la falta de equidad entre ricos
y pobres se refleja en la administracin de los recursos de salud, que le da prioridad a las fuerzas del mercado, segn la oferta y la demanda, antes que al derecho
humano universal a la salud.8
Vacunacin en el adulto
Contraindicaciones
BCG
Clera
Diarrea leve
Difteria
Encefalitis japonesa
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad
Fiebre amarilla
Haemophilus influenzae tipo b
Inmunosupresin grave
Hipersensibilidad y embarazo
Hepatitis A
Hipersensibilidad
Hepatitis B
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad y embarazo
Meningococo
Hipersensibilidad y embarazo
Neumococo
Hipersensibilidad
Parotiditis
Influenza
Polio
Reacciones secundarias
Rabia
Rubola
Sarampin
Fiebre entre el 5 y 12 das, exantema mnimo, malestar general, tos, coriza y cefalea. Dolor y eritema en el sitio de la inyeccin
Eritema y dolor local
Exantema y fiebre
Ttanos
Varicela
Inmunosupresin grave
y embarazo
Hipersensibilidad, embarazo e inmunosupresin grave
Hipersensibilidad
Inmunosupresin grave
y embarazo
REFERENCIAS
1. Plotnik SA: Vaccines: past, present and future. Nature Med 2005;11:S5--S11.
2. Halabe J, Lifshitz A, Nellen H, Tapia R: Vacunacin en el adulto. 2 ed. Mxico,
McGraw--Hill, 2002.
(Captulo 1)
2
Cefaleas. Un enfoque clnico
Heriberto Augusto Martnez Camacho, Paul Carrillo Mora
CLASIFICACIN
La Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) las clasifica en dos grupos:
1. Cefaleas primarias: cuando la causa del dolor de cabeza no est bien establecida y no se encuentra alteracin alguna en los estudios paraclnicos.
2. Cefaleas secundarias: las originadas por una causa bien establecida o demostrable por algn medio.3
Las cefaleas primarias (entre ellas la migraa y la tensional) son las ms frecuentes en la poblacin mundial y predominan en el sexo femenino.4
10
(Captulo 2)
Valoracin clnica
Es importante destacar cules son las estructuras craneales susceptibles de originar dolor de cabeza:5
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
La valoracin clnica de los pacientes con cefalea incluye una adecuada semiologa del dolor. En la mayora de los casos el interrogatorio y el examen fsico son
suficientes para clasificar las cefaleas primarias y las secundarias y para identificar cefaleas potencialmente graves.
Tiempo de evolucin
Las cefaleas crnicas difcilmente entraan alguna enfermedad grave. La mayor
parte de las veces se trata de cefaleas tensionales, migraas, cefaleas mixtas (tensional--vascular) o cefaleas por abuso de frmacos. Lo que debe llamar la atencin son las cefaleas de reciente inicio (< 1 mes) y las cefaleas de inicio sbito
que pudieran significar un origen secundario (hemorragia subaracnoidea, glaucoma, hemorragia parenquimatosa, etc.).
11
Tipos de dolor
Las caractersticas propias del dolor son a menudo difciles de recabar de forma
confiable, pues el paciente con frecuencia tiene dificultad en expresar el carcter
de la sensacin dolorosa, por lo que el interrogatorio puede ser confuso. Por esta
razn puede resultar de utilidad pedirle al paciente que defina el dolor con algn
ejemplo o analoga: decir me late el corazn dentro de la cabeza lo ayudara a
referirse a la sensacin pulstil, etc. El tipo pulstil es el esperado en el caso de
cefaleas vasculares como la migraa; el dolor de tipo opresivo o compresivo suele indicar cefalea tensional; el dolor lancinante o en descarga elctrica suele indicar una neuralgia, aunque no hay caractersticas 100% diagnsticas en este sentido.
La intensidad del dolor sigue siendo un parmetro completamente subjetivo y dependiente de muchos factores del paciente y el ambiente, pero puede indicar en
forma indirecta la severidad. La cefalea muy intensa y sbita puede indicar la presencia de hemorragia subaracnoidea, una cefalea de moderada a severa puede relacionarse bien con una migraa segn los criterios de la IHS, y lo esperado en
el caso de cefaleas tensionales son dolores leves a moderados. Una forma indirecta pero prctica de establecer la intensidad podra ser la tpica escala del 1 al 10,
pero tambin puede inferirse dependiendo de la discapacidad fsica, laboral o escolar que le provoca al paciente la cefalea.
Factores de alivio
Los factores que disminuyen las cefaleas no son siempre tpicos, pero se ha descrito que las cefaleas primarias ceden con el reposo; caractersticamente la migraa cede con el sueo o despus de haberse presentado vmito, mientras que
12
(Captulo 2)
las cefaleas tensionales ceden con el masaje cervical o con la aplicacin de fisioterapia local.
Periodicidad y frecuencia
En cefaleas de reciente inicio con evolucin progresiva deben descartarse orgenes secundarios (hidrocefalia, tumores cerebrales, neurocisticercosis, etc.). Por
otro lado, la frecuencia con que se presentan los sntomas a lo largo de los das
dar la pauta para la clasificacin de cefaleas primarias en episdicas o crnicas
y en frecuentes o infrecuentes segn el nmero de das al mes y el nmero de meses al ao en que se presenta la cefalea, lo cual tiene implicaciones importantes
en su tratamiento.
Las cefaleas por hidrocefalia, tumores cerebrales o hipercapnia suelen referirse como matutinas y las tensionales como vespertinas. Clsicamente se aceptaba que la cefalea que interrumpe el sueo del paciente debe ser objeto de estudio
de una causa secundaria, pero se debe tener en cuenta que la migraa y la cefalea
en racimos tambin pueden interrumpir el sueo.
Duracin
Los dolores paroxsticos de breve duracin son orientadores de cefalea en racimos, hemicrnea paroxstica o neuralgias craneales; los dolores autolimitados a
rangos entre algunas horas y tres das de duracin pueden corresponder a migraa, mientras que los dolores persistentes corresponderan a cefaleas tensionales.
Sntomas acompaantes
La presencia de nusea, vmito, fotofobia o fonofobia puede presentarse en la
migraa tpica, pero tambin son caractersticos de hipertensin endocraneal en
pacientes con cefalea progresiva.
Los sntomas que anteceden a la cefalea migraosa (aura) incluyen desde tpicos escotomas centelleantes (positivos) o la presencia de amaurosis unilateral en
la migraa retiniana hasta la presencia de debilidad motora en la migraa hemipljica. Los sntomas de aura, cualesquiera que sean, debern ser completamente
reversibles y se estar alerta para descartar un origen circulatorio isqumico en
personas con factores de riesgo. La presencia de crisis convulsivas, alteraciones
mentales, sntomas motores persistentes o el deterioro del estado de alerta pueden
orientar a lesiones focales (tumor, EVC) o difusas, respectivamente (meningitis,
encefalitis).
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Examen fsico
Se inicia el examen desde el registro de los signos vitales, ya que fiebre o hipertensin pueden ser causa de cefalea crnica en el paciente con comorbilidades.6
Palpar la regin temporal ayudar a descartar arteritis de Takayasu;7 la visualizacin indirecta y la compresin de los senos paranasales descarta sinusitis; el
examen oral, el dental y la otoscopia directa estarn encaminados a descartar orgenes secundarios comunes, como caries, otitis media infecciosa, disfuncin
temporomandibular, etc.
Neurolgicamente se explora en busca de alguna variedad de afasia, papiledema, parlisis de algn nervio craneal, debilidad motora focal, reflejos patolgicos, alteraciones sensitivas, sntomas cerebelosos o signos menngeos. De forma
genrica, puede decirse que la exploracin neurolgica es normal en el caso de
las cefaleas primarias, y en el contexto de la cefalea se trata de explicar todo signo
neurolgico positivo.8
PRUEBAS DIAGNSTICAS
Un cuidadoso interrogatorio y el examen clnico de los pacientes con cefalea suelen ser suficientes para diagnosticar o clasificar la mayora de los dolores de cabeza; sin embargo, es recomendable el uso racional de los distintos estudios paraclnicos para la confirmacin diagnstica y establecer el pronstico.
Algunas indicaciones para solicitar estudios de gabinete complementarios incluyen:
1.
2.
3.
4.
5.
14
(Captulo 2)
Resonancia magntica
Se recomienda para buscar alguna lesin de localizacin difcil y cuya visualizacin por TAC no sea confiable (cuadro 2--3).
15
Con contraste
Hidrocefalia
Hematomas epidurales o subdurales
Electroencefalograma
16
(Captulo 2)
REFERENCIAS
1. Linet MS, Stewart WF, Celentano DD et al.: An epidemiologic study of headache among
adolescents and young adults. JAMA 1989;261:2211--2216.
2. Evans RW: Diagnostic testing for evaluation of headaches. Neurol Clin 1997;15:893--902.
3. Headache Classification Subcommittee of IHS: The International Classification of Headache Disorders. Cephalalgia 2004;24(Suppl 1):1--150.
4. Rasmussen BK, Jensen R, Schroll M et al.: Epidemiology of headache in a general population: a prevalence study. J Clin Epidemiol 1991;44:1147--1157.
5. Kelman L: Migraine pain location: a tertiary care study of 1 283 migraines. Headache
2005;45:1038--1047.
6. Dodick D: Headache as a symptom of ominous disease: what are the warning signals? Postgrad Med 1997;101:46--64.
7. Ray BS, Wolf HG: Experimental studies in headache: pain sensitive structures in the head
and their significance in headache. Arch Surg 1940;41:813--816.
8. Purdy A: Valoracin clnica del paciente con cefalea. Clin Med North Am 2001;4:781--795.
9. Frishberg BM: The utility of neuroimaging in the evaluation of headaches in patients with
normal neurologic examinations. Neurology 1994;44:1353--1354.
10. American Academy of Neurology: Practice parameter: the electroencephalogram in the
evaluation of headache. Neurology 1995;45:1411--1413.
11. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ: Headache in clinical practice. EUA, Oxford Isis
Medical Media, 1998.
3
La insuficiencia cardiaca y el internista
Hasta hace no muchos aos, cuando los internistas comentaban con sus compaeros cardilogos acerca de un paciente que estaba en insuficiencia cardiaca, con
frecuencia stos les decan: Ya est en falla cardiaca; manjalo t.
Ahora existen cardilogos especialistas en insuficiencia cardiaca y hospitales
que tienen servicios especializados en esta patologa,1 e incluso existen siete revistas que llevan en su ttulo insuficiencia cardiaca, todas ellas inscritas en el
Index Medicus; surgieron algunas durante la dcada de 1990 y las ms en los ltimos cinco o seis aos.2 Es cierto que en aquella poca la mayora de los pacientes
correspondan a cardiopata reumtica con alteraciones valvulares, y ahora la cardiopata isqumica es la preponderante y la epidemiologa ha cambiado considerablemente. La mayor frecuencia del infarto del miocardio y otras formas de cardiopata isqumica, el mayor conocimiento de la enfermedad y el crecimiento de
recursos tanto humanos como tecnolgicos han disminuido la mortalidad en la
fase aguda, con la consiguiente posibilidad de que muchos pacientes tengan insuficiencia cardiaca. En Mxico no se tienen datos precisos, pero existe alguna evidencia de su notable incremento, lo que influye considerablemente en la mortalidad cardiovascular.3 En otros pases existen datos ms precisos. En Espaa
existen 40 000 nuevos casos por ao, con 20 000 fallecimientos anuales por esta
causa, con un incremento de 10% anual en la prevalencia en los mayores de 70
aos de edad.4 En Portugal existe un notable aumento de la prevalencia anual que
alcanza 10.73% en los mayores de 70 aos, y de 16.14% en los mayores de 80
aos.5 En EUA existen unos 5 000 000 de pacientes con 550 000 casos nuevos
por ao.6 Este panorama plantea diversos problemas; el ms importante consiste
17
18
(Captulo 3)
CAUSAS
Las causas son fundamentalmente:
S
S
S
S
S
Cardiopata isqumica.
Cardiopata hipertensiva.
Cardiopata reumtica.
Miocardiopata dilatada.
Miocardiopata hipertrfica.
Por diversas situaciones los pacientes pueden tener exacerbacin de los sntomas,
con modificaciones de la clase en la que se podran encasillar. Las fundamentales
son: arritmias, infecciones en diversos rganos, aunque las ms frecuentes son
las respiratorias; descontrol de hipertensin arterial; tromboembolia pulmonar;
anemia, endocarditis bacteriana y miocarditis.
Disnea.
Fatiga.
Ortopnea.
Angina.
Disnea paroxstica nocturna.
Tos de esfuerzo.
19
Tratamiento
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina son medicamentos
de primera lnea, que se deben usar desde que se instala el diagnstico del sndrome, benefician a todos los pacientes, independientemente del estadio en que stos
se encuentren, y bloquean las acciones de noradrenalina, vasopresina y del sistema renina--angiotensina--aldosterona. Su uso mejora la sintomatologa, disminuye el nmero de reingresos hospitalarios, de nuevos episodios de insuficiencia
cardiaca, lo mismo que de nuevos episodios de infarto del miocardio, y disminuye
la mortalidad. Las contraindicaciones son hipotensin arterial importante y pueden
producir tos, angioedema, hipercalcemia y aumento en las cifras de creatinina.9,10
Es recomendable utilizar los betabloqueadores desde que se establezca el
diagnstico; se pueden utilizar al mismo tiempo que los diurticos y los bloqueadores de la enzima convertidora de angiotensina, y se pueden usar aun en pacientes ancianos; son comparables con los efectos de metoprolol, bisoprolol, carvedilol y nebivolol. Acarrean beneficios en la mejora de los sntomas y en la calidad
de vida; disminuyen los reingresos hospitalarios y tambin la mortalidad. Estn
contraindicados en la estenosis artica severa y cuando el paciente cursa con
asma bronquial.11--13
Hay que insistir en que los inhibidores de la enzima convertidora y los betabloqueadores se pueden utilizar simultneamente, y que algunos estudios de calidad
de la atencin toman en cuenta tanto la realizacin de ecocardiograma para esta-
20
(Captulo 3)
21
COMPLICACIONES
Anemia
Se presenta anemia hasta en 30% de los pacientes; ensombrece considerablemente el pronstico, disminuyendo la calidad de vida al incrementar la sintomatologa, aumentar la mortalidad y la necesidad de reingreso al hospital. Es necesario corregir la causa para modificar el pronstico. En general es multicausal y de
difcil manejo; participan en su gnesis la inclusin txica de medicamentos y
algunas sustancias vasoactivas como los pptidos natriurticos tanto auricular
como ventricular. Es ms frecuente en pacientes de mayor edad y en los que
toman diurticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de aldosterona, digital, carvedilol y anticoagulantes.35,36
Depresin
Es extraordinariamente frecuente: hasta alrededor de 40% de los pacientes pueden
tener depresin mayor. Hay que mantenerse atento ante la presencia de sntomas
depresivos y no confundirlos con las molestias propias de la enfermedad. Requiere tratamiento especfico farmacolgico y no farmacolgico. Los antidepresivos
no tienen contraindicaciones en el paciente con insuficiencia cardiaca.37--39
Otras
La presencia de neumopata, obesidad, desnutricin o apnea del sueo dificulta
el manejo y ensombrece el pronstico; se requiere su deteccin pronta y un tratamiento expedito.40--42
MANEJO
El notable incremento del nmero de pacientes con insuficiencia cardiaca hace
necesario que reciban la mejor atencin y tengan la posibilidad de acceder a las
mejores posibilidades teraputicas. Ese incremento ha hecho que en algunos pases surjan polmicas acerca de por quin, cmo y dnde deben ser atendidos los
pacientes. En Espaa, las sociedades de cardiologa han demandado que la formacin de cardilogos crezca, para poder atender a los enfermos con insuficiencia cardiaca; diferentes grupos de internistas han realizado formalmente trabajos
22
(Captulo 3)
de investigacin clnica en un intento por mostrar las posibilidades que ellos tienen de atender a estos pacientes. Trabajos similares se han hecho en otros pases.
Han surgido algunas dudas acerca del sitio donde estos enfermos han de ser
atendidos; pueden serlo en la consulta externa, en su domicilio o en los llamados
hospitales de da, que son servicios en donde el paciente acude durante unas horas
para ser examinado y recibir tratamientos especficos y sugerencias acerca de la
dieta, ejercicio y otras medidas que intentan mejorar su calidad de vida. Los resultados obtenidos en servicios que incluyen las posibilidades de atencin domiciliaria y acceso a un hospital de da han mostrado43,44 mejora en la mortalidad, en
la calidad de vida y en la disminucin de los reinternamientos. El rgimen de hospital de da permite y facilita la participacin multidisciplinaria, lo que en estudios realizados en Canad demostr una disminucin de los ingresos al hospital
y de la mortalidad.45 Desde luego, los casos agudos deben ser atendidos en el hospital y recibir otras maniobras teraputicas que no son motivo de este trabajo.
En algunos estudios46,47 se ha demostrado que los enfermos manejados por
cardilogos recibieron betabloqueadores con mayor frecuencia que quienes fueron atendidos por internistas; en cuanto al uso de diurticos e inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de receptores de angiotensina, el porcentaje de pacientes que recibieron digitlicos fue mayor en el grupo
que se atendi en servicios de medicina interna; estos pacientes tuvieron una menor mortalidad y recibieron informacin especfica de manera ms frecuente y
amplia, tanto de manera verbal como escrita.48,49
Parece haberse demostrado que la participacin multidisciplinaria, que permita examinar el apego al tratamiento, la deteccin temprana de complicaciones y
las dificultades que el paciente enfrenta en su vida cotidiana, con intervenciones
que la faciliten, as como la posibilidad de atencin domiciliaria y del rgimen
de hospital de da, mejora la calidad de vida, disminuye los reingresos, la mortalidad y los costos. Es indudable la necesidad de investigacin, no slo bsica sino
clnica en insuficiencia cardiaca, con la creacin de grupos especializados, pero
tambin parece que la participacin del internista mejora la calidad de la atencin
y disminuye los costos. En esta entidad tan aparentemente especializada, la atencin integral que puede brindar el internista resulta en mejoras considerables.
REFERENCIAS
1. Jimnez DVA, Castillo ML et al.: Influencia de un programa de rehabilitacin fsica mixto
en la evolucin de pacientes con insuficiencia cardiaca. Med Int Mex 2006;22: 375--385.
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgiCMD=search&DB=journals/heart failure.
3. Orea A et al.: Programa Nacional de Registro de Insuficiencia Cardiaca. Resultados de un
estudio multicntrico mexicano. Med Int Mex 2004;20:243--252.
4. Rodrguez AF et al.: Epidemiologa de la insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol 2004;57:
163--170.
23
5. Celia F et al.: Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study.
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4
Enfermedad de Parkinson; una
revisin de aspectos actuales
26
(Captulo 4)
ASPECTOS HISTRICOS
La primera descripcin de la parlisis agitante la hizo Galeno, clebre mdico y
escritor griego, en el siglo II d.C. Antes de esta descripcin se han encontrado
referencias de la enfermedad en la literatura hind de 4500 a.C.; sin embargo, fue
en la publicacin de James Parkinson, en 1817, donde se asentaron las bases modernas de la enfermedad. James Parkinson (1755--1824), mdico y paleontlogo
ingls, naci durante el denominado periodo romntico de la medicina inglesa,
poca que se haba visto influida por Thomas Sydenham (1624--1689), clebre mdico conocido como el Hipcrates ingls. El florecimiento de este periodo aconteci en las ciudades de Londres y Dubln. Otros personajes de la poca dignos de
recordar son Richard Bright (1789--1858), Thomas Addison (1793--1860) y Thomas Hodgkin (1798--1866). Parkinson naci el 11 de abril de 1755, hijo de John
Parkinson, cirujano y boticario que ejerca en el distrito de Hoxton, en Londres;
fue uno de los primeros estudiantes que ingresaron al London Hospital Medical
College y en 1787 fue admitido como fellow de la Medical Society de Londres.
Este clebre personaje comulgaba con la ideologa de la Ilustracin, era seguidor de las principios de la Revolucin Francesa y se convirti en un procurador
de los desamparados. Propag gran cuanta de folletos con el seudnimo Old Hubert, lo cual le caus grandes inconvenientes en su vida. Apoy la reforma del
Parlamento. Fue miembro de varias asociaciones polticas secretas, entre ellas la
London Corresponding Society for Reform of Parlamentary Representation, asociacin acusada en 1794 de conspirar para asesinar al rey Jorge III.
El trabajo mdico ms conocido de este mdico ingls es Essay on the shaking
palsy, de 66 pginas, publicado en 1817 (figura 4--1); este manuscrito fue el resultado de 30 aos de experiencia clnica y describe la enfermedad que denomin
parlisis agitante. En el prlogo Parkinson reconoca que lo que narraba eran unas
sugestiones precipitadas porque haba utilizado presunciones en lugar de una
investigacin exhaustiva y rigurosa, y asenta que no haba realizado pruebas
anatmicas slidas. Defina as la enfermedad:
Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action
and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass
from a walking to a running pace; the senses and intellect being uninjured. (Movimientos involuntarios de carcter tembloroso, con disminucin de la fuerza muscular
que afectan a partes que estn en reposo y que incluso provocan una tendencia a la inclinacin del cuerpo hacia delante y a una forma de caminar a pasos cortos y rpidos.
Los sentidos y el intelecto permanecen inalterados.)
Esta publicacin pas inadvertida hasta que aos despus, en una asamblea de
la Academia de Pars, fue citada por German Se, quien se refiri al autor como
Patterson en vez de Parkinson.
27
28
(Captulo 4)
Enfermedad de
Parkinson
Tratamiento
farmacolgico
S
Neuroproteccin
(Selegiline?)
NO
Tratamiento no
farmacolgico
Educacin
NO
Alteraciones
funcionales
Continuar
monitoreo
Agonistas
dopaminrgicos
Servicio
de apoyo
Levodopa
(+/-- inhibidores
COMT)
Agonistas
dopaminrgicos
levodopa (+/-inhibidores
COMT)
Ejercicio
Nutricin
Agregar inhibidor
COMP si no tiene
on
Complicaciones
motoras
Mal control
con tratamiento
mdico
Tratamiento
quirrgico
NO
Tratamiento
farmacolgico de
las complicaciones
motoras
Continuar
tratamiento
quirrgico
Neuroestimulador
Lesionectoma
Figura 4--2. Flujograma para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
29
y limitan su uso a largo plazo, se renueva el inters en este tema, que actualmente
est en auge, sobre todo la estimulacin elctrica intermitente de estructuras del
sistema extrapiramidal.2
La terapia restauradora ha transitado por varios senderos; la implantacin de
clulas embrionarias en los ncleos de la base y el aloinjerto de corteza suprarrenal fueron dos procedimientos muy difundidos en su momento, desafortunadamente con pobres resultados a largo plazo. En la actualidad la terapia reparadora
con clulas tallo (madre) es una vertiente muy prometedora en esta vereda de la
ciencia.
Aspectos epidemiolgicos
Es una enfermedad relativamente frecuente y su distribucin es mundial, sobre
todo en personas mayores de 65 aos de edad. Se calcula que slo en EUA poco
ms de un milln de individuos tienen la enfermedad, y cada ao los casos incidentes son alrededor de 50 000.
La EP afecta tanto a hombres como a mujeres; existen investigaciones que demuestran que los varones se ven ligeramente ms afectados que las mujeres.8
30
(Captulo 4)
31
sas de muerte entre la poblacin.17 Se advierte, pues, la importancia de esta enfermedad en el futuro inmediato.
Etiopatogenia
La etiologa de la EP se desconoce; sin embargo, existen muchos aspectos de su
patogenia que se conocen mejor, optimizando as la comprensin de la enfermedad, con lo que se espera lograr respecto a medidas teraputicas ms apropiadas.
Dos hechos marcaron el inicio del estudio etiopatognico de esta enfermedad:
la disminucin de dopamina y otros neurotransmisores en el SNC y la prdida de
neuronas en varios sitios del sistema nervioso (SN), fundamentalmente de la pars
compacta de la sustancia nigra; ambos eventos estn ntimamente relacionados,
el primero dependiente del segundo, por lo que esta disertacin se enfocar hacia
este ltimo.
La EP se caracteriza estructuralmente por la prdida neuronal selectiva aunada
a la ocurrencia de cuerpos de Lewy. El aspecto a simple vista del cerebro en la
EP muestra prdida de pigmento de la sustancia nigra y del locus coeruleus; sin
embargo, las observaciones al microscopio cambian significativamente esta
apreciacin, ya que la prdida de neuronas (de 40 a 60%) de sustancia nigra es
muy significativa. Esta merma neuronal suele ser bilateral, lo que contrasta con
las caractersticas tpicas de la enfermedad, cuyo inicio suele ser unilateral, y es
comn observar predominio de manifestaciones en un lado del cuerpo a lo largo
del padecimiento.18
Los cuerpos de Lewy representan el marcador histolgico ms representativo
de la EP; si bien no son patognomnicos, s son un elemento pivote de la enfermedad. Suelen encontrarse en diferentes tejidos, entre ellos ncleos catecolaminrgicos, tronco cerebral (locus coeruleus y rafe mesenceflico), ncleo basal de
Meynert productor de acetilcolina, ncleo pednculo pontino, hipotlamo y ncleo intermedio lateral de la mdula espinal.
La composicin de los cuerpos de Lewy es fundamentalmente de protenas,
las cuales en su mayora se encuentran fosforiladas, y con la presencia de la enzima perxido bismutasa, lo que de manera indirecta implica mecanismos oxidativos en su formacin; la ms representativa es la --sinuclena. El punto fundamental es que, aunque los cuerpos de Lewy son distintivos de la enfermedad, no
se ha definido si significan neuronas en alguna fase degenerativa o bien son una
respuesta de defensa intracelular a un proceso txico.19
La prdida de clulas neuronales en la EP es selectiva y heterognea; al inicio
se consideraba que slo las neuronas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia nigra eran afectadas, pero ahora hay slida evidencia de que varias reas
neuronales se ven involucradas en esta enfermedad: incluyen ncleos localizados
32
(Captulo 4)
33
rea
Manifestacin clnica
Bradicinesia y rigidez
Manifestaciones neurovegetativas
Disminucin en las proyecciones hacia el ncleo caudado, de reas subcorticales, neuronas de los ncleos cerleos, ncleo basal de Meynert, neocorteza y la corteza entorrinal
Neuronas serotoninrgicas y noradrenrgicas del tallo
cerebral, ncleo amigdalino
Alteraciones cognoscitivas
los consumidores de herona de manera accidental tuvieron contacto con un anlogo de la meperidina, la 1,2, 3, 6--tetrahidropiridina (MPTP), un potente y selectivo neurotxico para las neuronas de la parte compacta de la sustancia nigra; es
de mucha trascendencia precisar que el parkinsonismo desarrollado entre ambos
grupos de individuos vari en gravedad, desde individuos con manifestaciones
severas hasta ausencia de manifestaciones clnicas. Esto apoya el conocimiento
ms o menos aceptado del importante papel que tiene la susceptibilidad individual en el desarrollo de la enfermedad. Estos dos hechos han fortalecido la hiptesis de que la exposicin a un evento ambiental por un tiempo ms o menos breve
es el elemento detonador para el desarrollo de la enfermedad en un sujeto susceptible, y vuelve remota la posibilidad de que se trate de un proceso persistente por
un lapso largo.26 El evento final de muerte neuronal en la EP es mediado por
apoptosis, aunque es conveniente reconocer que no hay consenso en este sentido.27,28
Los mecanismos que a la fecha se encuentran involucrados como precursores
de la muerte de clulas nerviosas en la EP son:
1.
2.
3.
4.
34
(Captulo 4)
35
36
(Captulo 4)
Manifestaciones neurovegetativas
Sialorrea
Trastornos en el trnsito intestinal
Seborrea
Hipotensin ortosttica*
Trastornos en la deglucin*
Trastornos sensitivos
Dolor en extremidades y espalda sin signos neurolgicos
Manifestaciones psiquitricas
Trastornos del nimo (depresin)
Trastornos de la personalidad
Deterioro intelectual (demencia) (30% de los casos)
* Excepcional en estadios tempranos de la enfermedad.
Este comportamiento clnico permite concluir que la EP se inicia a consecuencia de una disminucin ms o menos focal de dopamina en el SNC responsable
de la forma ms comn de inicio de la enfermedad, extendindose el proceso neurodegenerativo al resto de las neuronas dopaminrgicas. Algunos datos adicionales apoyan esta deduccin; entre otros, de manera confiable se ha determinado
que la disminucin de dopamina es de 60 a 70% al comienzo de los sntomas en
la EP y en los estadios finales de la enfermedad el decremento es de alrededor de
95%.38,44
El comportamiento paulatino y progresivo de la EP no slo se manifiesta en
el aumento y la generalizacin de los signos cardinales de la enfermedad (temblor
de reposo, rigidez o acinesia), sino tambin en la aparicin de fluctuaciones motoras y discinesias en respuesta al tratamiento farmacolgico, particularmente a
la L--dopa, as como en la presencia de manifestaciones extramotoras de la enfermedad, como trastornos autonmicos, cambios en el nimo y en la conducta y
deterioro cognoscitivo, etc., lo cual dificulta el manejo de estos enfermos en estadios tardos de la enfermedad.39
Merece una consideracin especial la EP de inicio joven, definida como aquella cuyos sntomas comienzan en el individuo antes de los 45 aos de edad. En
ellos tiene ciertas particularidades clnicas, farmacolgicas y que la diferencian
37
Diagnstico diferencial
Existen diversas patologas que presentan cuadros clnicos, en ocasiones muy similares a la EP, que a menudo son diagnosticados errneamente como EP idiop-
38
(Captulo 4)
Respuesta a la
levodopa o a
la apomorfina
Sntomas
atpicos
tica. Entre stos hay diversas formas de temblor esencial, el parkinsonismo vascular, secundario a hidrocefalia normotensa, a frmacos neurolpticos y txicos.
Sin embargo, la mayor dificultad para realizar el diagnstico diferencial radica
en los parkinsonismos atpicos, dentro de los cuales se encuentran los siguientes:
S Parlisis supranuclear progresiva (PSP), en la cual presentan un cuadro
clnico progresivo que se inicia despus de los 40 aos de vida y parlisis
de la mirada vertical (o disminucin de estos movimientos), parkinsonismo
e inestabilidad postural que les condiciona mltiples cadas desde el primer
ao de la enfermedad.
S Atrofia de mltiples sistemas (AMS), en la cual presentan signos de disfuncin autonmica y urinaria, parkinsonismo que tiene poca respuesta a
la levodopa y disfuncin cerebelosa.
S Degeneracin corticobasal (DCB), que presenta un mayor polimorfismo e
incluye signos de disfuncin cortical como apraxia, alteraciones afsicas,
Cuadro 4--4. Criterios diagnsticos de la enfermedad de Parkinson
Posible
Presencia de por lo menos dos de los signos cardinales (uno de ellos debe ser
temblor o bradicinesia)
Ausencia de sntomas atpicos
Respuesta a levodopa o dopaminrgicos (o ausencia de un adecuado tratamiento con estos frmacos)
Probable
Definitiva
39
40
(Captulo 4)
servarse una degeneracin estriatongrica y tambin se ha demostrado la presencia de gliosis en la porcin lateral del putamen, con bandas hipointensas en secuencias T2 e hiperintensas en la densidad de protones, la cual se podra
considerar especfica y exclusiva de la AMS. La sensibilidad aumenta a 90% y
la especificidad a 100% si se realiza este estudio en un resonador de 1.5 T con
cortes finos de 3 mm de los ganglios basales.48
La tomografa computarizada por emisin de fotones (SPECT cerebral) ha
tenido una amplia difusin porque se puede realizar el estudio con marcadores
especficos para las terminales dopaminrgicas.51 Un indicador muy especfico
para detectar la degeneracin del sistema dopaminrgico en el estriado es el
[123I]--FP--CIT, el cual se liga selectivamente al transportador cerebral de dopamina (DAT). En diversos estudios se ha demostrado que este marcador tiene una
especificidad superior a 95%. Una reduccin bilateral en la captacin de por lo
menos 40% se puede encontrar en las fases muy iniciales de la enfermedad.51 Sin
embargo, con este tipo de examen no es posible diferenciar la EP idioptica de
los parkinsonismos atpicos. El (99m)Tc--HM--PAO o el (99m) Tc--ECD son
otros marcadores del SPECT, pero valoran el flujo cerebral, el cual puede considerarse como un indicador de la actividad sinptica neuronal, y a su vez permiten
evaluar directamente el grado de afectacin neuronal estriatal, lo cual es til para
descartar una AMS.51 Con el marcador [123I]IBZM se puede hacer una medicin
de la densidad de los receptores dopaminrgicos de tipo D2 en el estriado. Cuando
se observa una densidad de los receptores D2 en el estriado dentro de lo normal,
se puede predecir la respuesta a los frmacos y asegurar ms el diagnstico diferencial entre los parkinsonismos atpicos y la EP.49
La tomografa por emisin de positrones (PET cerebral), utilizando el marcador [18F--6] fluorodopa, demuestra in vivo el dao del sistema dopaminrgico en
los pacientes con EP. Este marcador es captado por las terminaciones dopaminrgicas nigroestriatales y posteriormente se metaboliza a [18F] dopamina, reflejando la actividad que existe de la dopadescarboxilasa y la capacidad de almacenamiento de la dopamina en las terminales dopaminrgicas en el estriado. Esto est
en muy estrecha relacin con el nmero de clulas existentes en la sustancia nigra
y con la gravedad de la afectacin motora.
Las manifestaciones clnicas aparecen cuando la reduccin de la captacin del
marcador es mayor de 50% de lo normal.
Otro marcador con utilidad clnica es el [11C] raclopride, el cual se liga selectivamente a los receptores estriatales dopaminrgicos D2. Tambin el marcador
[123I]IBZM/SPECT puede coadyuvar a la distincin entre los pacientes con parkinsonismo y aquellos que tienen EP idioptica, ya que muestra la degeneracin
de las neuronas gabargicas estriatales.50 Con el marcador [18F] FDG se pueden
demostrar las alteraciones del metabolismo cerebral a nivel cortical, con lo cual
puede diferenciarse entre DLBD, PSP y AMS.
41
Sitio
cromosmico
Tipo de
herencia
PARK1
PARK2
PARK3
PARK4
PARK5
PARK6
PARK7
PARK8
PARK9
GBA
4q21--q23
6q25.2--q27
2p13
4q21
4p14--15.1
1p35--p36
1p35--p36
12p11.2--13.1
1p36
1q21
AD
AR
AD
AD
AD
AR
AR
AD*
AR
Factor susceptible
Protena
afectada
Fenotipo
Cuerpos
de Lewy
--sinuclena
Parkina
?
--sinuclena
UCH--L1
PINK1
DJ--1
SCA3
SCA2
Glucocerebrsido
+
-?
+
?
?
?
?
?
?
AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; AD*: aparentemente autosmica recesiva;
PSM: parlisis supranuclear de la mirada; ?: informacin desconocida. EP: enfermedad de Parkinson.
42
(Captulo 4)
Tratamiento
Realizar el diagnstico de la enfermedad de Parkinson no implica necesariamente que se deba iniciar un tratamiento farmacolgico; ste se deber iniciar cuando
los sntomas afecten lo suficiente funcionalmente al paciente o cuando la enfermedad produzca una discapacidad.63
Los dopaminrgicos son recomendados como terapia inicial para los pacientes
con signos motores de la enfermedad. Tanto las guas de la Academia Americana
de Neurologa como la revisin hecha por la Sociedad de Movimientos Anormales
sugieren los agonistas dopaminrgicos y levodopa como tratamiento inicial.56,57
La levodopa es usualmente el tratamiento ms efectivo de los medicamentos
para tratar los sntomas de la EP, especialmente la bradicinesia o rigidez (nivel de
evidencia [NE] clase I, II, III). No se recomienda como tratamiento inicial, ya que
puede predisponer al paciente a desarrollar complicaciones motoras a largo plazo,
como discinesias, wearing off, distonas y fenmenos on--off de manera temprana.
El uso de levodopa de liberacin prolongada o liberacin inmediata puede ser
considerado (NE B, clase II).
Los anticolinrgicos se utilizan comnmente como tratamiento inicial, en especial cuando predomina el temblor (NE clase II).
La amantadina tiene un efecto moderado en todos los sntomas de la enfermedad y pocos efectos secundarios (NE clase II).
Los agonistas dopaminrgicos son efectivos para todos los sntomas que
acompaan a la EP y tambin se recomiendan como tratamiento inicial (NE clase
I y II). El uso de cabergolina, ropinirol y pramipexol como tratamiento resulta en
menos fluctuaciones motoras comparado con el uso de la levodopa (NEI A, clase
I y II); sin embargo, se asocia ms frecuentemente con efectos adversos como alucinaciones, somnolencia y edema.
La selegilina tiene un efecto moderado en el aspecto teraputico y parcialmente protector; sin embargo, no se ha demostrado con un alto nivel de evidencia que
sea neuroprotector (NE clase II).
La selegilina tambin tiene una cierta actividad antidepresiva, con lo cual presenta un beneficio sintomtico directo (NE clase II).58
En el estudio DATATOP se demostr que la selegilina reduce el riesgo de desarrollar discapacidad cuando se requiere el uso de levodopa en 50%.59
Se debe considerar el uso de la selegilina como tratamiento inicial para mejorar la sintomatologa (NE A, clase II). No existe evidencia suficiente para utilizarla como neuroprotector (nivel U).
43
Tratamiento farmacolgico
Levodopa
La levodopa es el frmaco ms efectivo para la EP. Ha disminuido la morbimortalidad comparativamente con la era previa a su descubrimiento.60
La levodopa es administrada en combinacin con inhibidores de la descarboxilasa para evitar su conversin perifrica a dopamina. En el mercado existe la
carbidopa/levodopa en presentaciones 10/100, 25/100 y 25/250 mg, y la combinacin de benserazida/levodopa en presentaciones de 25/100, 50/200 as como
en tableta dispersable de 25/100 mg; la carbidopa/levodopa de liberacin prolongada existe en dosis de 25/100 y 50/200 mg. Actualmente se estn investigando
presentaciones en solucin o muy solubles para mejorar la absorcin del frmaco,
las cuales como formulaciones metil ester y etil ester hidrosolubles pueden ser
administradas subcutneamente para tener una rpida respuesta y para los pacientes que son sometidos a cirugas que impidan su medicacin oral.
De manera general, se recomienda iniciar con dosis bajas de levodopa e ir incrementndola gradualmente, para minimizar los efectos secundarios agudos
como nuseas, vmito o hipotensin. Se recomienda el uso de dosis bajas que
provean una respuesta clnica satisfactoria. Se debe administrar en ayunas para
facilitar su absorcin y evitar la competencia con las protenas de la dieta. Lo
ideal es que se administre 1 h antes de los alimentos. Inicialmente se pueden dar
dosis cada 8 h. Cuando la respuesta al frmaco no sea tan buena se pueden administrar dosis ms pequeas, pero fraccionadas, cada 4 o 3 h. La ingesta de levodopa con agua mineral carbonatada puede aumentar su absorcin. Cuando a pesar
de estos ajustes no hay buena respuesta, es posible que se trate de un parkinsonismo secundario.
Se puede utilizar un antagonista perifrico de los receptores de dopamina,
como la domperidona en dosis de 10 o 20 mg, 30 min antes de los alimentos para
prevenir efectos secundarios. Tambin se puede utilizar trimetobenzamida 200
mg antes de los alimentos.
El uso crnico de la levodopa est asociado con diversas complicaciones motoras, como fluctuaciones motoras o discinesias. Tambin pueden presentar fluctuaciones en sntomas no motores como en el estado de nimo, la cognicin,
alteraciones autonmicas, dolor o alteraciones sensitivas.61 Los problemas neuropsiquitricos son alteraciones cognoscitivas, confusin y psicosis. Otras alteraciones son episodios de congelamiento, inestabilidad postural con cadas, disfuncin autonmica y demencia. Entre las complicaciones motoras de la levodopa
hay dos subgrupos: fluctuaciones motoras y discinesias. En stas se encuentran
los fenmenos on, los fenmenos off, discinesias de pico de dosis, de fin de dosis,
distonas y fluctuaciones inesperadas.
44
(Captulo 4)
Agonistas dopaminrgicos
Estos frmacos son capaces de estimular directamente a los receptores de dopamina. Tienen un gran potencial para producir efectos antiparkinsonianos evitando algunos problemas asociados con la levodopa. Se recomienda su uso inicialmente como terapia sintomtica en los pacientes con EP antes del uso de la
levodopa. Entre los agonistas dopaminrgicos estn bromocriptina, pergolide,
pramipexole, ropinirol y cabergolina.
Los agonistas dopaminrgicos tienen la ventaja de que actan directamente en
los receptores de dopamina, y no requieren una conversin metablica para ser
un producto activo que tenga efecto farmacolgico. Esto disminuye la incidencia
de efectos adversos.
Los aminocidos plasmticos circulantes no compiten por la absorcin y el
transporte al cerebro de los agonistas dopaminrgicos. Tienen una vida media
comparativamente ms larga que la levodopa y un efecto de estimulacin ms
sostenido en los receptores dopaminrgicos estriales. Adems, no tienen un metabolismo oxidativo y no generan radicales libres ni inducen un estrs oxidativo,
sugiriendo que incluso pueden tener efecto neuroprotector.62
El ropinirol y el pramipexol difieren de otros agonistas dopaminrgicos ms
antiguos en que no son derivados ergotamnicos y son relativamente selectivos
para estimular los receptores de dopamina D2 y D3.
Los efectos adversos agudos que pueden producir incluyen nuseas, vmito,
hipotensin postural y sntomas psiquitricos como alucinaciones y psicosis o
ataques de sueo. Otros efectos secundarios pueden ser eritromegalia, fibrosis
pulmonar o retroperitoneal y fenmeno de Raynaud.
Bromocriptina versus levodopa en la EP temprana: la revisin de diversos estudios mostr que la bromocriptina (BREC) puede ser til para retrasar la aparicin de las fluctuaciones motoras en los pacientes con EP.
Bromocriptina/levodopa combinadas versus levodopa sola: la revisin de varios estudios mostr que la combinacin de BREC/levodopa no previene ni retrasa las fluctuaciones motoras (cuadro 4--7).
7.5 a 40
0.75 a 6
0.75 a 3
9 a 24
0.5 a 5
1a2
45
Inhibidores de la COMT
La levodopa es metabolizada perifricamente por la AADD y la COMT. Aunque
se administre la levodopa con un inhibidor de la descarboxilasa, es convertida
perifricamente con la COMT en un metabolito inerte, de tal manera que slo
10% de la dosis dada llega intacta al cerebro.63 Existen dos frmacos que inhiben
la COMT: el tolcapone y el entacapone. Ambos inhiben el metabolismo perifrico de la levodopa y, por lo tanto, incrementan su disponibilidad a nivel cerebral.
El tolcapone inhibe la conversin de la levodopa tanto de manera perifrica como
central, mientras que el entacapone solamente acta perifricamente. Por lo tanto, administrar la levodopa con un inhibidor de la COMT resulta ms constante
y mejor en niveles plasmticos de levodopa, as como en una disponibilidad cerebral ms continua. Debido a ello, existe en el mercado una presentacin ya combinada de levodopa y entacapone.
Los efectos secundarios de los inhibidores de la COMT pueden ser discinesias,
efectos dopaminrgicos, diarrea explosiva y constipacin. Pueden cambiar la coloracin de la orina y esto alarmar al paciente o sus familiares. Otro problema que
debe tomarse en cuenta es que pueden inducir hepatotoxicidad.
Las ventajas de estos frmacos son que no requieren ajustes de dosis, son fciles de administrar, disminuyen el tiempo de off, aumentan el tiempo de on y mejoran la respuesta motora y la respuesta a la levodopa, disminuyendo las complicaciones motoras del uso de la levodopa.
Anticolinrgicos
Los anticolinrgicos pueden mejorar los sntomas de movimiento en la EP, pero
con efectos mentales secundarios (confusin, alteracin de la memoria, agitacin
y alucinaciones); no existe suficiente evidencia para comparar diferentes medicamentos.
stos fueron los primeros medicamentos disponibles para la EP. Al parecer,
contrarrestan el desequilibrio que existe en la enfermedad entre los neurotransmisores. Se utilizan por s solos o junto con otros antiparkinsonianos.
Los frmacos de este grupo son: trihexifenidilo, benztropina, biperideno, orfenadrina y prociclidina.
Se recomienda utilizarlos slo en pacientes jvenes (menores de 60 aos de
edad) en quienes el temblor de reposo sea el sntoma predominante y tengan una
funcin cognoscitiva preservada. Tienen poco o nulo valor en el tratamiento de
la rigidez, reflejos posturales, etc.
Los efectos secundarios ms frecuentes son alteraciones de la memoria, confusin y alucinaciones, constipacin, nuseas, retencin urinaria y taquicardia, lo
cual limita su uso. Estn contraindicados especialmente en hipertrofia prosttica
46
(Captulo 4)
47
Tratamiento quirrgico
El curso progresivo de la enfermedad enfrenta al mdico a personas muy discapacitadas con grandes efectos indeseables y con la carga emocional de una enfermedad de muchos aos, lo que lo obliga a considerar otras alternativas para estos
pacientes.69
Palidotoma
48
(Captulo 4)
49
Estimulacin
subtalmica
Estimulacin
talmica
Estimulacin
palidal
aos de edad con EP avanzada con fluctuaciones motoras severas. Los pacientes
que reciben la neuroestimulacin tienen periodos ms largos y mejor calidad en
la movilidad, lo que a su vez lleva a una mejora en el desarrollo de las actividades
de la vida diaria y a un mayor bienestar emocional, en vez de la estigmatizacin
y el malestar corporal de los pacientes. Los aspectos cognoscitivos, el estado de
nimo y el funcionamiento psiquitrico global no se modifican. En los pacientes
bien seleccionados para este tipo de tratamiento la neuroestimulacin es una poderosa arma teraputica para la EP avanzada.85
Estimulacin palidal
Se ha observado una mejora de 33% del total en el UPDRS motor, una mejora
de 75 a 93% del temblor, de 51% en la bradicinesia y de 40 a 47% en la marcha
y la estabilidad postural. La estimulacin en el globo plido interno es til en pacientes con parkinsonismo, especialmente en quienes requieran otro procedimiento en el lado no operado.
Estimulacin talmica
La estimulacin talmica es til en el manejo de la EP, el parkinsonismo o temblor
esencial y otros trastornos del movimiento postraumticos como hemibalismo,
corioatetosis y ataxia del tronco, o trastornos del movimiento no traumticos,
como temblor cerebeloso de las manos por esclerosis mltiple, hemibalismo y
distona.
Las ventajas del uso de la neuroestimulacin incluyen la capacidad de mejorar
los sntomas de manera similar a la talamotoma,78,79 su reversibilidad y capaci-
50
(Captulo 4)
dad para ajustar los parmetros de estimulacin de acuerdo con las necesidades
del paciente y la progresin de la enfermedad, y la posibilidad de la colocacin
de un neuroestimulador bilateral sin que los pacientes presenten disartria, al contrario de lo que sucede con la talamotoma bilateral en 55% de las ocasiones.
Las desventajas de la neuroestimulacin son el costo de los neuroestimuladores (muy elevado) y la necesidad de cambiar las bateras cada tres a cinco aos
en promedio, dependiendo de los parmetros y del uso del neuroestimulador.
Las complicaciones posquirrgicas ms frecuentes de la neuroestimulacin
incluyen las crisis convulsivas y los hematomas subdurales. Las complicaciones
transitorias que se presentan son parestesias contralaterales en la cara o extremidades, desequilibrio, disartria, distonas o contracciones tnicas de la cara o extremidad contralateral, las cuales desaparecen al ajustar los parmetros de la estimulacin.81
Estimulacin subtalmica
Los beneficios de la estimulacin subtalmica bilateral fueron descritos por Limousin y col.78 En estos pacientes, la puntuacin total motora mejor en 67% y
las actividades de la vida diaria en 86.6%. La rigidez y la acinesia son los parmetros que mostraron mayor mejora. Las distonas del periodo off desaparecieron
prcticamente por completo. El mximo beneficio se observa con la implantacin bilateral.79,81
Se han realizado estudios en los cuales se ha sugerido que la neuroestimulacin cerebral profunda puede ser costo--efectiva en el tratamiento de la EP al mejorar la calidad de vida de los pacientes y requerir menor uso de frmacos y una
dosis menor.80
Los beneficios tanto de la neuroestimulacin como de la palidotoma ventroposterolateral (PVPL) son poco notables en los periodos on, pero en la fase off
se observa un gran beneficio, lo cual tiene que tener muy claro el paciente que
sea sometido a estos tratamientos. De la misma manera, la dosis total de medicamentos antiparkinsonianos se disminuye hasta en 30%. Sin embargo, existen algunos casos anecdticos de que posteriormente a una palidotoma ventroposterolateral deben aumentarse las dosis de medicamentos antiparkinsonianos, siendo
mejor toleradas por los pacientes porque no presentan tantas discinesias.81
Los candidatos a tratamiento quirrgico para una PVPL son los pacientes con
EP en etapa tarda, menores de 65 aos de edad, que no padezcan de alteraciones
psiquitricas o demencia, y que sufran de discinesias debilitantes inducidas farmacolgicamente y fluctuaciones motoras a pesar de un adecuado tratamiento
mdico. Adems, la decisin del tratamiento quirrgico debe tomarse junto con
el paciente despus de haber discutido con claridad los beneficios que podran
51
CONCLUSIONES
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56
(Captulo 4)
5
Enfermedad por reflujo
gastroesofgico
Pocos tpicos en medicina han sido en las ltimas dcadas y siguen siendo objeto
de tanta controversia como el reflujo gastroesofgico (RGE). El gran caudal de
informacin sobre el tema que ha aparecido en los pasados aos ha contribuido
a aclarar una variedad de aspectos, pero tambin ha provocado algunas confusiones conceptuales y prcticas y ha trado consigo una verdadera explosin en el
rea de la evaluacin del RGE mediante procedimientos tcnicos.
En EUA las estadsticas muestran que la pirosis, sntoma predominante de la
enfermedad, aparece por lo menos una vez por semana en casi 20% de la poblacin estudiada.1 La pirosis y la enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE)
tienen una prevalencia ms alta en mujeres, y ambas estn relacionadas con la
ingesta de alimentos, sobre todo de alimentos grasos o muy condimentados. La
ERGE tiene una mayor prevalencia en individuos mayores de 35 aos de edad.2
Tambin es importante comentar la relacin entre la ERGE y la obesidad; esta ltima est asociada con un incremento estadsticamente significativo para sntomas
de ERGE, esofagitis erosiva, adenocarcinoma del esfago y los riesgos de estos
desrdenes, que se incrementan progresivamente conforme al aumento de peso.3
Hay una extensa gama de presentaciones de la ERGE y sus complicaciones,
lo cual hace difcil cualquier definicin, mxime que en realidad el reflujo ocurre
cotidianamente y de manera fisiolgica; este hecho se puede manifestar como un
sntoma espordico e irrelevante en algunas personas, lo cual dificultara clasificarlo como enfermedad. Por otro lado, el mismo evento, aunque tal vez ms frecuente o de mayor severidad, podra afectar la calidad de vida de la persona, mereciendo sin lugar a dudas ser calificado como enfermedad.
57
58
(Captulo 5)
MECANISMO DE LA ENFERMEDAD
POR REFLUJO GASTROESOFGICO
Las teoras sobre la patogenia de la ERGE han evolucionado histricamente desde aquellas que lo relacionaban con factores puramente anatmicos, como la hernia de hiato, hasta las teoras ms recientes, que sealan la disfuncin del esfnter
esofgico inferior (EEI) como la causa fundamental del reflujo patolgico.5 Sin
embargo, actualmente el conocimiento ms exhaustivo de la fisiopatologa de la
ERGE, derivado de la introduccin de los relativamente nuevos estudios funcionales (manometra esofgica y pHmetra), permite afirmar que su patogenia es
multifactorial, aceptndose que la ERGE sera el resultado del desequilibrio entre
factores defensivos y factores agresivos a nivel de la mucosa esofgica. As, la
barrera antirreflujo y sus diferentes componentes (el aclaramiento esofgico, que
permite la normalizacin del pH intraesofgico gracias al peristaltismo primario
y la resistencia de la mucosa esofgica) actuaran como factores defensivos,
mientras que el cido refluido desde el estmago y, en menor medida, la pepsina
y las sales biliares, actuaran como factores agresivos y mediadores principales de
la lesin tisular. La ruptura del equilibrio entre los factores defensivos y los factores agresivos se producira fundamentalmente por la disfuncin de la barrera antirreflujo y en menor medida por la disfuncin del aclaramiento esofgico6 (figura
5--1). Existen tres mecanismos bsicos que pueden causar RGE en un individuo:
a. Relajacin transitoria del esfnter esofgico inferior (EEI).
b. Aumento transitorio de la presin abdominal, que supera momentneamente la competencia del esfnter.
c. Hipotensin basal (permanente) del EEI.
La motilidad del esfago y su papel en el barrido del material refluido es un
aspecto importante en la fisiopatologa del RGE. El mecanismo de barrido, de-
Factores defensivos
Factores agresivos
Barrera antirreflujo
Aclaramiento esofgico
Resistencia mucosa
Volumen y naturaleza
del contenido refluido
cido y pepsina
Sales biliares
59
Figura 5--1. Equilibrio entre factores defensivos y factores agresivos a nivel de la mucosa esofgica.
CUADRO CLNICO
Los sntomas tpicos de la ERGE son la pirosis y la regurgitacin cida, presente
en 75% de los enfermos con una especificidad cercana a 90%,7 pero hay mlti-
60
(Captulo 5)
ples sntomas y complicaciones agregadas, algunas incluso difciles de correlacionar (cuadro 5--1).
Pirosis
La pirosis (sensacin de ardor o quemazn que surge del estmago y puede irradiarse por el rea retroesternal hacia el cuello) se considera el sntoma ms comn
de la ERGE. No obstante, la ausencia de un patrn de oro para el diagnstico de
la enfermedad no permite conocer con certeza la capacidad predictiva de este sntoma.8 La pirosis aparece unos 30 a 60 min despus de la ingesta y suele aliviarse
con la toma de anticidos, aunque sea slo de forma transitoria. Cuando es muy
intensa el paciente puede percibirla como dolor en epigastrio o bien a nivel retroesternal. Es bien sabido y muy comn en la prctica clnica que no existe una
buena correlacin entre la intensidad de la pirosis y la severidad de las lesiones
esofgicas.9 As, hasta la mitad de los pacientes con sntomas tpicos de reflujo
importante no presentan lesiones de esofagitis en la endoscopia y, por otro lado,
en casi 10% de los sujetos asintomticos de la poblacin general puede evidenciarse esofagitis cuando se les realiza una endoscopia. Por ltimo, es frecuente encontrar en la prctica clnica habitual a enfermos con ERGE grave (esfago de
Barrett o estenosis esofgica) que estn asintomticos o presentan sntomas leves.
Regurgitacin
La regurgitacin cida es un sntoma muy especfico de ERGE, aunque menos
frecuente que la pirosis. Consiste en el paso de material contenido en el estmago
hacia la boca, bien de forma espontnea o desencadenado por determinadas posturas que aumentan la presin intraabdominal. Es frecuente que aparezca al incli-
61
Disfagia
Se considera como disfagia la sensacin de estorbo o dificultad para la deglucin
del alimento, que se detiene en su paso desde la boca hasta el estmago. En la
ERGE la disfagia puede deberse a una alteracin de la motilidad esofgica (hipoperistaltismo esofgico que dificulta la progresin del bolo alimenticio) o a la
existencia de una lesin orgnica, bien sea una esofagitis o una estenosis pptica.
En el primer caso, el paciente suele presentar una disfagia paradjica (exclusivamente para lquidos o simultneamente para slidos y lquidos), mientras que
cuando hay lesiones esofgicas la disfagia es progresiva, al inicio para slidos y
luego para lquidos. En algunos pacientes la disfagia puede relacionarse con la
presencia de un anillo de Schatzki, cuyo origen se ha relacionado con el reflujo.
Finalmente, no hay que olvidar que los pacientes con ERGE pueden desarrollar
un esfago de Barrett sobre el que se puede asentar un adenocarcinoma esofgico, cuya principal manifestacin clnica es la disfagia. Por ello, ante todo paciente
con sntomas de ERGE y disfagia es necesario realizar siempre una endoscopia.
Erosiones dentales
En un estudio hecho en 1995 en pacientes con erosiones dentales idiopticas se
encontr una correlacin directa con la ERGE, por lo que se debe considerar una
manifestacin frecuente y comn de la enfermedad.10
Odinofagia
La odinofagia se define como una deglucin dolorosa a nivel retroesternal; hay
que sealar que no es un sntoma habitual de la ERGE. Habitualmente la odinofagia se manifiesta por un dolor de intensidad leve, aunque en determinadas circunstancias puede ser intenso, dificultando incluso la alimentacin del paciente.
Su presencia suele indicar bien la existencia de una esofagitis, generalmente grave, o bien la aparicin de contracciones sincrnicas o terciarias, y es indicacin
de que hay que realizar una endoscopia.
Manifestaciones extraesofgicas de la
enfermedad por reflujo gastroesofgico
El nmero de enfermedades o sntomas incluidos en este grupo es elevado y pueden afectar al rbol respiratorio, al rea otorrinolaringolgica o a la cavidad oral.
62
(Captulo 5)
63
COMPLICACIONES
Las complicaciones asociadas ms habitualmente con la ERGE son: el esfago
de Barrett, la estenosis esofgica, la hemorragia digestiva, la lcera esofgica y
ms raramente el adenocarcinoma de esfago.
Esfago de Barrett
El esfago de Barrett se define como la presencia de metaplasia intestinal en la
mucosa del esfago distal. La prevalencia estimada en pacientes con ERGE es
de 3 a 4%.11
El reflujo crnico es la primera causa de esfago de Barrett, condicin en la
cual el epitelio normal escamoso estratificado es reemplazado por epitelio columnar metastsico, y la presencia de esfago de Barrett est asociada con un
riesgo mayor de desarrollar adenocarcinoma esofgico. Sin embargo, anteriormente esta asociacin no estaba bien comprobada y se dudaba de una correlacin
muy alta entre los dos padecimientos, pero hace poco que Lagergren present un
estudio de control de casos que relaciona fuertemente a ambos.12 Los investigadores encontraron una importante relacin entre la severidad de la ERGE y el
adenocarcinoma esofgico, no as en relacin con el adenocarcinoma gstrico.
En un anlisis posterior Lagergren encontr una relacin entre sujetos con un
ndice de masa corporal mayor de 30 kg/m y adenocarcinoma de esfago; esta
asociacin se mantuvo aun despus de controlar el reflujo, lo cual podra sugerir
algn otro mecanismo independiente.13
Los pacientes con ERGE tienen una mayor probabilidad de presentar esfago
de Barrett cuanto menor es la edad de inicio de la clnica, mayor es la duracin
de la sintomatologa y, si existen, episodios de reflujo nocturno ms graves. Adems, la prevalencia de esfago de Barrett es mayor en los varones y su incidencia
aumenta con la edad. Se considera esfago de Barrett largo cuando la afectacin
es mayor de 3 cm y esfago de Barrett corto cuando es menor de 3 cm. Ambas
entidades comparten una fisiopatologa comn, pero, aunque los estudios no son
absolutamente concluyentes, parece que el riesgo de degeneracin neoplsica en
el tipo corto podra ser menor.14
En los pacientes con esfago de Barrett se aconseja seguimiento endoscpico,
con el objetivo fundamental de detectar precozmente la displasia, que es un marcador de riesgo de malignizacin del epitelio metaplsico, aunque se carece de
estudios en los que se demuestre que con esta medida se reduce la mortalidad de
estos pacientes.
En la actualidad la estrategia ms ampliamente aceptada consiste en realizar
una endoscopia inicial con toma de biopsias de los cuatro cuadrantes, cada 2 cm
64
(Captulo 5)
a lo largo de todo el trayecto de la mucosa metaplsica. Si el estudio anatomopatolgico demuestra la existencia de inflamacin que interfiere en la valoracin
de la displasia, se debe realizar un tratamiento antisecretor potente durante 8 a 12
semanas y posteriormente repetir la toma de biopsias.
En los pacientes con esfago de Barrett en los que no se detecte displasia sera
conveniente proseguir con controles cada tres o cinco aos.15 En aquellos con displasia de bajo grado es aconsejable la realizacin de dos endoscopias con toma
de biopsias, consecutivas, separadas por un intervalo de seis meses, y proseguir
luego con endoscopias anuales.16
Por ltimo, la actitud ante el hallazgo de un foco de displasia de alto grado es
motivo de controversia. Algunos autores consideran que, tras la confirmacin del
diagnstico de displasia de alto grado por un segundo patlogo experto, la reseccin esofgica es la opcin ms recomendable. Otros autores recomiendan que,
posterior al diagnstico inicial de displasia de alto grado, se realicen biopsias seriadas, y proponen la reseccin esofgica hasta que se detecte carcinoma. Segn
estos autores, la elevada morbilidad de esta ciruga, as como la historia natural
variable de la displasia de alto grado, justificara esta estrategia conservadora. En
los pacientes con displasia de alto grado con riesgo quirrgico elevado se pueden
considerar las terapias ablativas endoscpicas.
Estenosis
La estenosis pptica del esfago es una complicacin relativamente frecuente de
la ERGE. Se ha calculado que llegan a padecerla entre 10 y 15% de los pacientes
diagnosticados de esofagitis, aunque probablemente esto sea previo a la aparicin de los IBP.17 Se ha demostrado que entre los factores que predisponen a la
aparicin de estenosis estn la edad avanzada, la historia prolongada de reflujo
y la coexistencia de un trastorno motor esofgico severo asociado.22
Hemorragia
La hemorragia digestiva es una complicacin rara de la ERGE. Puede tratarse de
una hemorragia macroscpica o de un sangrado crnico microscpico, manifestado por la aparicin de anemia ferropnica.
DIAGNSTICO
En el diagnstico de la ERGE es primordial la realizacin de una buena historia
clnica. Los pacientes que presentan sntomas tpicos de la ERGE pueden ser
65
Endoscopia
Es la tcnica de eleccin para evaluar la presencia de esofagitis, pero su sensibilidad para el diagnstico de la ERGE es baja, ya que en ms de 50% de los pacientes
que padecen pirosis dos o ms veces por semana no se encuentran lesiones endoscpicas.20
Adems, la baja probabilidad de desarrollar una complicacin esofgica en pacientes con sntomas tpicos de ERGE no justifica realizar una endoscopia de forma sistemtica. Por ello, existe un consenso claro de que el estudio no debe realizarse en todos los pacientes aquejados de sntomas tpicos de la ERGE.
La Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal recomienda realizar
la endoscopia en las situaciones sealadas en el cuadro 5--2.
Para valorar los hallazgos endoscpicos se ha utilizado durante muchos aos
la clasificacin de Savary--Miller (que tiende a ser an muy usada en Europa),
aunque actualmente, y sobre todo en EUA, hay tendencia a utilizar las Clasificaciones de Los ngeles y Hetzel.
A continuacin se anotan las clasificaciones que son empleadas ms frecuentemente.
66
(Captulo 5)
Clasificacin de Savary--Miller
S Grado I. Lesin nica, erosiva, oval o lineal, limitada a un solo pliegue longitudinal.
S Grado II. Lesin no circular, con erosiones o exudados mltiples limitada
a ms de un pliegue longitudinal con o sin confluencia.
S Grado III. Lesin circular erosiva o exudativa.
S Grado IV. Lesiones crnicas: lceras, estenosis o esfago corto.
S Grado V. Epitelio de Barret, aislado o asociado con lesiones de grado I a IV.
Clasificacin de Hetzel
S Grado 0. Mucosa aparentemente normal.
S Grado I. Edema e hiperemia de la mucosa o friabilidad.
S Grado II. Erosiones superficiales que incluyen a menos de 10% de la
mucosa de los 5 cm distales del esfago.
S Grado III. Erosiones superficiales que incluyen 10 a 50% del esfago distal.
S Grado IV. Ulceraciones profundas o confluentes en ms de 50% del esfago
distal.
Exploraciones funcionales
La pHmetra ambulatoria de 24 h es la exploracin que ofrece mayor sensibilidad
y especificidad para el diagnstico de la ERGE. Aunque la prueba no proporciona
informacin acerca de la causa del reflujo ni aporta datos de inters pronstico,
permite cuantificar la exposicin al cido del esfago, analizar su capacidad de
aclaramiento, adems de dar informacin cualitativa al poder conocerse la asociacin de los episodios de reflujo con los sntomas.21 Hay que tener en cuenta
que esta tcnica tampoco es lo suficientemente sensible como para considerarla
como un estndar de oro en el diagnstico de la ERGE. Se sabe que hasta 25%
67
de los pacientes con esofagitis documentada por endoscopia pueden tener un registro pHmtrico normal.22 Estudios que comparan la presencia de esofagitis con
pHmetras anormales reportan un rango de sensibilidad de 77 a 100% con una
especificidad de 85 a 100%, aunque en pacientes muy sintomticos rara vez se
necesita la pHmetra. Esta tcnica se utiliza fundamentalmente para confirmar la
sospecha de RGE en pacientes que no responden al tratamiento emprico y presentan endoscopia normal.22 Otras indicaciones aceptadas seran:
S Pacientes con endoscopia normal que van a ser considerados para ciruga
antirreflujo.
S Pacientes en quienes se sospecha recidiva del RGE tras ciruga antirreflujo.
S Pacientes con sntomas atpicos.
La manometra esofgica ha sido considerada como una exploracin imprescindible en la evaluacin prequirrgica de la ciruga antirreflujo con el fin de evitar
problemas de disfagia en aquellos pacientes con presencia de hipomotilidad en
quienes se deberan realizar funduplicaturas ajustadas a sus caractersticas. Esta
indicacin de la manometra ha sido cuestionada en un estudio reciente23 segn
el cual la valoracin manomtrica del peristaltismo esofgico no es tan eficaz
para predecir la eficacia de la ciruga o el desarrollo posterior de disfagia, y es
de muy poca ayuda para la eleccin de la tcnica quirrgica. No obstante, se suele
realizar antes de la colocacin de la sonda de pHmetra, para localizar correctamente la posicin del EEI. Hay tambin algunas otras pruebas menos especficas,
algunas ya de uso poco frecuente, como la prueba de perfusin cida de Bernstein,24 que en todo caso es til para confirmar la relacin entre los sntomas y la
acidificacin esofgica y el enema baritado. La sensibilidad y la especificidad de
la radiologa baritada del tracto digestivo superior son muy bajas, y en la actualidad tienen muy poco valor en el diagnstico de la ERGE. Tambin habra que
comentar el uso de estudios con radiomarcadores como el sulfuro de tecnecio,
prueba relativamente fcil de practicar instilando el radioistopo con una sonda
por va nasofarngea y provocando el reflujo con posicin o compresin abdominal; la especificidad de esta prueba es de cerca de 90%, pero su sensibilidad es
muy variable (de 14 a 90%), lo que limita mucho su uso. El reflujo biliar tambin
es detectable mediante el mismo monitoreo ambulatorio utilizando la propiedad
espectrofotomtrica de la bilirrubina, que es el pigmento ms comn de la bilis.25
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
POR REFLUJO GASTROESOFGICO
El tratamiento de los pacientes diagnosticados con ERGE tiene cierto grado de
complejidad debido al amplio rango de severidad y manifestaciones clnicas con
68
(Captulo 5)
que se puede presentar, a la presencia ocasional de complicaciones y a la diversidad de alternativas teraputicas disponibles. De ah los esfuerzos dirigidos a la
elaboracin de estrategias de manejo clnico y al desarrollo de algoritmos que sirvan como gua en la prctica clnica diaria.26 Los objetivos que se buscan en el
tratamiento de la ERGE son: el alivio de los sntomas y la curacin de las lesiones,
prevenir las recidivas y las complicaciones, y la mejora en la calidad de vida de los
pacientes. Idealmente deben alcanzarse estos objetivos, sobre todo en pases como
Mxico, tratando de minimizar el costo y con los mnimos efectos adversos.
A continuacin se tratar de desarrollar las distintas opciones teraputicas: tratamiento farmacolgico, tratamiento quirrgico y tratamiento endoscpico.
Tratamiento farmacolgico
Dado el importante papel patognico atribuido a las relajaciones transitorias del
EEI en la ERGE, parece lgico dirigir los esfuerzos al desarrollo de frmacos capaces de reducir la frecuencia y duracin de estos episodios. Por ello, el enfoque
teraputico actual se dirige de preferencia a recuperar el equilibrio entre los factores agresivos y los defensivos al nivel de la mucosa esofgica, modificando la
composicin del material refluido desde el estmago y reduciendo la exposicin
del esfago al cido.
Los frmacos actualmente utilizados en el tratamiento del reflujo se encuadran
en tres grupos teraputicos: anticidos, procinticos y antisecretores. Para fines
prcticos puede concluirse que los IBP (inhibidores de la bomba de protones) son
los frmacos ms eficaces, tanto en el tratamiento inicial como a largo plazo, y
ofrecen el mejor perfil de costo--beneficio. Entre ellos el esomeprazol se ha mostrado ligeramente superior al resto en los estudios clnicos controlados disponibles.27 Sin embargo, la diferencia en la prctica clnica es muy poco significativa
y, teniendo en cuenta el costo--beneficio, se concluye que cualquiera de los IBP
es adecuado para el tratamiento. Partiendo estas premisas se distinguirn tres niveles de tratamiento: el tratamiento de los sntomas leves, el tratamiento inicial
de la ERGE y el tratamiento a largo plazo o de mantenimiento de la ERGE.
Aquellos pacientes que presentan sntomas leves y ocasionales de reflujo, y
que no satisfacen los criterios para definir sus sntomas como de ERGE, pueden
ser tratados con anticidos, asociando alguna modificacin diettica aceptable
para ellos. Otras medidas referentes al estilo de vida, como la prdida de peso y
el suspender el hbito tabquico, sern sin duda de ayuda, as como tambin la
elevacin de la cabecera de la cama y usar ropa holgada, aunque hasta la fecha
no se dispone de evidencia adecuada que sustente su recomendacin rutinaria.28
La jerarqua en razn de la eficacia de los diferentes frmacos disponibles para
el tratamiento de la ERGE es bien conocida, tanto para el tratamiento inicial
como para el tratamiento a largo plazo.
69
Tradicionalmente, el tratamiento de la ERGE ha sido abordado de manera ascendente, recomendndose al principio el tratamiento con anticidos y medidas
higienicodietticas, para luego, en caso de fracaso, indicar de forma progresiva
frmacos ms potentes en su accin teraputica (procinticos, anti--H2, IBP) hasta obtener el control de los sntomas. Sin embargo, en evaluaciones recientes de
la informacin existente se ha cuestionado la eficacia de los anticidos y de las
medidas higienicodietticas solas como tratamiento inicial en los pacientes con
ERGE moderada a severa, con independencia de la existencia o no de esofagitis.29 Adems, este tipo de estrategia ascendente ha sido cuestionado tambin ante
la evidencia de que la respuesta obtenida con los IBP es superior y ms rpida que
la obtenida con los anti--H2, y aunque el costo del tratamiento con IBP podra argumentarse en su contra como tratamiento inicial, varios estudios han demostrado que los IBP resultan ms eficaces en funcin del costo que los anti--H2.
En la mayora de los pacientes es eficaz la dosis estndar de los diferentes IBP,
y en algunos ser conveniente dividir la dosis en dos tomas,30 logrando as mejora en la sintomatologa nocturna; por otro lado, existe un grupo menor de pacientes en quienes habr que duplicar la dosis para obtener la misma respuesta. Aunque existe escasa informacin del uso de dosis superiores, probablemente un
grupo de pacientes refractarios a los IBP pueda beneficiarse de la administracin
de dosis ms altas de estos frmacos.
Tratamiento de mantenimiento
Dado que la ERGE es una enfermedad crnica y recurrente, una vez obtenido el
control inicial de la enfermedad es necesario establecer estrategias teraputicas
a largo plazo, con el objetivo de evitar la reaparicin de los sntomas y prevenir
la aparicin de complicaciones.
En el tratamiento a largo plazo, los IBP tambin se han mostrado superiores
a los anti--H2 administrados solos o asociados con procinticos.31 Los procinticos (cisaprida, cinitaprida, domperidona, metoclopramida) administrados solos
tienen un papel muy limitado en el tratamiento de la ERGE. Sin embargo, aunque
no se dispone de evidencia cientfica, en la prctica clnica se ha visto que los procinticos podran estar indicados en pacientes en quienes domina la regurgitacin
como sntoma de reflujo. Los efectos adversos cardiovasculares descritos con cisaprida han restringido mucho el uso de este procintico.32
En razn de las caractersticas individuales de cada paciente, la estrategia teraputica a largo plazo puede incluir varias opciones:
A quin suspenderle el tratamiento
La proporcin de pacientes que se mantienen en remisin tras la retirada del tratamiento vara notablemente, pero, aun siendo reducida, tiene la suficiente impor-
70
(Captulo 5)
71
ridad sobre el otro en diferentes etapas y en mltiples ocasiones; sin embargo, hay
criterios bien definidos para optar por uno u otro (cuadro 5--3), siempre tomando
en cuenta la experiencia del mdico y la opinin del paciente.
El tratamiento quirrgico de la ERGE se ha mejorado sustancialmente desde
la aparicin de la tcnica de Nissen en 1956, destacando un gran avance con la
introduccin de la laparoscopia en 1991. La ciruga antirreflujo es siempre un
procedimiento electivo, por lo que las condiciones del paciente debern ser ptimas y previa valoracin por parte del cirujano en relacin a la forma y funcin
esofgica, tipo y tamao de hernia, grado de esofagitis, estenosis, esfago corto
o presencia o no de esfago de Barrett.38
Actualmente estn en uso dos tipos de tcnicas quirrgicas: la de Toupet, que
es una funduplicatura parcial de 240 a 260_, y la de Nissen modificada, que es
una funduplicatura completa de 360_.39 stas y alguna otra, como la tcnica de
Hill, se practican mediante tcnica laparoscpica, con gran xito en centros con
experiencia, con una tasa de complicaciones de aproximadamente 5%, una mortalidad reportada de aproximadamente 0.2% y una estancia hospitalaria promedio de dos das, lo cual disminuye grandemente los costos de estos procedimientos.40
Existen varios procedimientos endoluminales para suturar, cauterizar o constreir el esfnter esofgico inferior incompetente. Muchos pacientes no encuentran una buena respuesta en el tratamiento mdico o temen consecuencias en el
uso crnico de bloqueadores, y no son candidatos o no quieren someterse a una
ciruga; a ellos se les puede ofrecer este tipo de procedimientos, algunos todava
en etapa experimental. La mayora de estas tcnicas se llevan a cabo bajo sedacin y se pueden manejar en un sistema ambulatorio.
Uno de estos mtodos para el tratamiento de la ERGE es el uso de Enteryx,
un polmero inerte que se inyecta en la circunferencia del EEI. Mediante esta tcnica, cuando es realizada por manos expertas se ha logrado eliminar el uso de me-
72
(Captulo 5)
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6
Estado inmunitario en el adulto mayor
76
(Captulo 6)
se aplica anualmente y que en los adultos mayores tiene una proteccin slo de
entre 40 y 60%, por lo que el mayor nmero de hospitalizaciones por influenza
en EUA es en personas mayores de 85 aos de edad.2 En las muertes ocurridas
por sndrome respiratorio agudo severo (SARS), 50% de las ocurridas en China
han sido en adultos mayores de 50 aos de edad. En general hay una tendencia
a que los adultos mayores sean ms susceptibles a enfermedades, en donde la proteccin depende de anticuerpos, como hepatitis, encefalitis y neumonas por estreptococo.3 En Mxico las infecciones agudas de las vas respiratorias bajas se
encuentran en el sptimo lugar de mortalidad, y distintas neoplasias malignas en
el dcimo lugar de mortalidad en mayores de 65 aos de edad; se estima que la
reactivacin de tuberculosis pulmonar ocurre ms frecuentemente en adultos mayores con mala respuesta a los antibiticos y ocurre adems una gran comorbilidad
con otras enfermedades infecciosas. Sin embargo, se puede ver la inmunosenescencia como un estado de desequilibrio en la funcin del sistema inmunitario
a consecuencia natural del deterioro biolgico general programado, que contribuye a incrementar la susceptibilidad a infecciones, cncer y enfermedades autoinmunitarias. Pero adems existen mecanismos y procesos adaptativos que modifican la respuesta inmunitaria a diferentes niveles, contrarrestando de algn
modo ese deterioro natural; tales mecanismos son los que deben operar en los
centenarios sanos y activos como parte de un envejecimiento exitoso.4
Aun con evidencias como las mencionadas respecto a la mayor morbilidad y
mortalidad en el adulto mayor causadas por enfermedades infecciosas, es controversial dicha susceptibilidad, y la inmunosenescencia es un tema en debate. As,
pueden presentarse resultados contradictorios o sesgados dependiendo de cmo
se determinen los grupos etarios (hay mucha variabilidad en este aspecto, de modo
que algunos estudios han sido hechos comparando a mayores de 60, 70, 80 o ms
aos de edad), o si se hicieron en poblacin abierta bsicamente en sanos, o si se
incluyeron ancianos debilitados o incluso si se analiz un grupo atendido en algn hospital. Como ejemplo, en un estudio para medir distintos parmetros inmunitarios en adultos mayores de 60 aos de edad sanos de un asilo de la ciudad de
Mxico, los nicos parmetros que se hallaron disminuidos en la mayora fueron
las concentraciones de IgE y del componente C4 del complemento, mientras que
en 30% de los individuos estudiados slo se observ una menor proporcin de
linfocitos T (CD3+).5
Por lo anterior, las enfermedades y el estado inmunitario en el adulto mayor
son influidos por la propia inmunosenescencia, que es intrnseca de los individuos y tiene que ver con la historia natural de sus enfermedades (experiencia antignica), o con factores extrnsecos como estado nutricional, condiciones de higiene personal y medio ambiente (exposicin a agentes infecciosos o alergenos).
La interaccin de estos factores se esquematiza en la figura 6--1. A pesar de las
limitaciones de los estudios hechos hasta hoy, existen evidencias del deterioro del
Factores intrnsecos
S Gentica
S Interaccin individuomedio ambiente
S Enfermedades crnicodegenerativas
S Estado nutricional
S Estado emocional
77
Factores extrnsecos
Enfermedad
Inmunosenescencia:
S Cambios anatomoS
Disminucin en
fisiolgicos del
inmunidad innata y
envejecimiento
Salud
adquirida
(piel, mucosas,
S Menor respuesta a
tejidos, hormonas,
nuevas infecciones
etc.)
y vacunas
Adaptacin
adecuada
Figura 6--1. Factores relacionados con la respuesta inmunitaria en el adulto mayor.
78
(Captulo 6)
Por otra parte, se ha observado en humanos y en ratones viejos una disminucin en el nmero de clulas de Langerhans; sin embargo, la funcin biolgica
de esas clulas como clulas presentadoras de antgenos (CPA) no se ve disminuida con la edad.7,8 Hay evidencias de que en otros elementos de la piel tambin hay
deterioro, como en los queratinocitos y en los macrfagos, y de estos ltimos se
comentan detalles en la siguiente seccin.
INMUNIDAD INNATA
La inmunidad innata constituye la primera lnea de defensa contra microorganismos potencialmente patgenos; sus mecanismos funcionan rpidamente (en
cuestin de minutos a horas) al enfrentar a los invasores, y no dependen de la experiencia antignica, como en el caso de la inmunidad adaptativa, que depende
de linfocitos T y B y que tiene respuestas ms lentas. La inmunidad innata, adems de ser la primera lnea de defensa, enciende los mecanismos ms especficos
de la inmunidad adaptativa por medio de la coestimulacin y la presentacin antignica de los macrfagos y clulas dendrticas a los linfocitos T. Las clulas de
la inmunidad innata son las NK (natural killer), macrfagos, neutrfilos y clulas
dendrticas principalmente, mientras que los receptores correspondientes son, p.
ej., los receptores carroeros o scavenger, o la muy recientemente clebre familia
de los receptores tipo toll (TLR, por sus siglas en ingls, 11 de los cuales se conocen en el humano)9,10 y tienen la capacidad de reconocer estructuras comunes a
familias completas de microorganismos (p. ej., los lipopolisacridos, o LPS, son
comunes a bacterias gramnegativas y algunas grampositivas), induciendo la produccin de citocinas proinflamatorias y potenciando la presentacin antignica.
En general, se dice que la inmunidad adaptativa tiende a disminuir en el adulto
mayor, mientras que la innata permanece sin cambios e incluso puede aumentar.11
Sin embargo, algunos de los cambios que se observan en la inmunidad innata con
el envejecimiento son los siguientes:
Fagocitos
El nmero de neutrfilos, as como el de monocitos/macrfagos, permanece
constante, y la expresin de los receptores TLR tambin se conserva (aunque hay
datos controversiales al respecto); sin embargo, la capacidad funcional disminuye con la edad avanzada en funciones tales como fagocitosis, capacidad quimiotctica, produccin de superxido, apoptosis y la capacidad de presentacin de
antgeno al linfocito T. En particular, un aumento en la produccin de prostaglan-
79
dina E2 (PGE2) trae como consecuencia una disminucin en la expresin de molculas de histocompatibilidad clase II (MHC--II), y sta es la causa de la menor
capacidad de presentacin antignica por los macrfagos. La disminucin en la
capacidad de presentacin antignica impide respuestas adecuadas ante nuevas
infecciones primarias.7
Clulas dendrticas
Estas clulas sirven como centinelas que se distribuyen en diferentes tejidos
en donde in situ captan y procesan antgenos de los microorganismos invasores
y despus migran a los rganos linfoides secundarios, en donde interactan con
los linfocitos T CD4 o CD8, iniciando as una respuesta celular especfica para
los antgenos que han reconocido. Como se mencion en la parte de inmunidad
en piel y mucosas, las clulas de Langerhans en la piel de los adultos mayores se
encuentran disminuidas, pero su funcionalidad se conserva.7 Sin embargo, hay
alguna evidencia de que clulas dendrticas de ancianos tienen disminuida la capacidad migratoria y de induccin de produccin de IFN-- o IL--10 de linfocitos
T especficos para influenza.12
Esta funcionalidad disminuida puede estar restringida a adultos mayores enfermos o debilitados. Dado que las clulas dendrticas son las clulas presentadoras de antgeno ms eficientes e importantes, y en vista de que no hay muchos
trabajos que reporten una funcin disminuida, se puede decir que la presentacin
antignica por clulas dendrticas se encuentra en general sin cambio en el adulto
mayor.
Paradjicamente, como se mencion anteriormente, mientras que la inmunidad adaptativa disminuye, la innata tiende a incrementarse y de hecho ocurre un
aumento en la respuesta inflamatoria, y en ciertos casos hay una especie de estado
permanente o incrementado del proceso inflamatorio; es a lo que se le ha llamado
inflamm--aging, que predispone al desarrollo de enfermedades primordialmente
inflamatorias como aterosclerosis, diabetes y sarcopenia, e incluso favorece la
neurodegeneracin, incluyendo enfermedad de Alzheimer.7,11
80
(Captulo 6)
81
bios en el adulto mayor lo hacen ms susceptible a enfermedades como la tuberculosis, de tal modo que incluso constituye un problema de salud pblica a nivel
mundial.16
Respecto a las clulas citotxicas CD8+, no hay evidencias definitivas de que
stas disminuyan, pero hay datos que indican una menor capacidad funcional citotxica, la cual sera causada por el repertorio disminuido del TCR que les permite a las clulas reconocer a un menor nmero de antgenos,15 aunado a la menor
expresin de la molcula CD28 (molcula importante en la coestimulacin) y en
los CD8+; una consecuencia de esa disminucin funcional es la mayor susceptibilidad a las infecciones virales que dependen de la respuesta citotxica de linfocitos T CD8+.13 Tambin se ha visto que la produccin de perforinas disminuye
en las clulas TCD8+ y las clulas NK, y que las mujeres adultas presentan niveles medios ms altos de perforinas en contraste con los adultos varones. La deficiencia en esta actividad citoltica puede tener implicaciones para la inmunidad
antiviral y antitumoral.17
LINFOCITOS B Y ANTICUERPOS
La mdula sea es el rgano linfoide primario en donde se originan los linfocitos
B y, a diferencia del timo, no sufre deterioro con la edad, por lo que la produccin
de precursores de las clulas formadoras de anticuerpos en general se mantiene
con la edad. Sin embargo, a pesar de que en la mdula sea no ocurre algo equivalente a la menopausia tmica, algunos autores han reportado que slo en el adulto mayor varn ocurre una disminucin de las clulas B totales, no en las mujeres
adultas mayores.15 El hecho importante es que el adulto mayor tiene una capacidad disminuida para producir anticuerpos contra nuevos microorganismos de
infecciones naturales o vacunales, pero la mayora de los autores atribuyen esta
respuesta limitada a la disminucin funcional de los linfocitos T. La otra caracterstica de los anticuerpos producidos por las clulas B de los adultos mayores es
su menor afinidad, comparada con los que son producidos por clulas B de sujetos ms jvenes, y esto se debe bsicamente a una reduccin tanto en los rearreglos de los genes para las inmunoglobulinas como en la mutacin somtica.18
Otras causas de las deficiencias relativas en la produccin de anticuerpos se deben a una deficiente interaccin entre linfocitos T y B en los centros germinales
de los ganglios, y esto a su vez se debe a defectos como la expresin limitada del
ligando de CD40 (CD40L) en los linfocitos T, ya que esta molcula es necesaria
para que ocurra el switch de clase, es decir, el cambio en la produccin de la clase
de inmunoglobulinas de IgM a IgG.3
En el cuadro 6--1 se resumen los principales cambios inmunitarios que ocurren
en la senectud.
82
(Captulo 6)
Cambios
Clulas NK
(natural killer)
Monocitos/
macrfagos
Clulas dendrticas
Neutrfilos
Produccin
de citocinas
Linfocitos B
Fiebre
La fiebre puede estar ausente en pacientes con infeccin, e incluso stos presentan mayor tendencia a la hipotermia cuando cursan con sepsis grave.20 A este res-
83
84
(Captulo 6)
Neumona
La neumona, la influenza y las complicaciones de bacteremia son las principales
causas de muerte en el adulto mayor.30 Las microaspiraciones, el mal funcionamiento de los cilios, as como patgenos atpicos, contribuyen significativamente
en la patognesis de la infeccin del tracto respiratorio inferior; si se desarrolla
o no un proceso infeccioso depender de la virulencia del microorganismo, as
como de la integridad y efectividad del sistema inmunitario. En los pacientes con
sondas nasogstricas para alimentacin enteral se incrementan an ms la prdida de la integridad de la mucosa y las microaspiraciones.31 Los cambios neurodegenerativos y la disminucin de la funcin pulmonar, principalmente prdida de
la elasticidad del parnquima pulmonar, junto con rigidez de la caja torcica, as
como menor fuerza de los msculos respiratorios, incrementan la predisposicin
a la colonizacin y proliferacin de microorganismos atpicos y anaerobios en el
tracto respiratorio para el desarrollo de neumona.
Debe realizarse una evaluacin clnica minuciosa que incluya temperatura,
frecuencia cardiaca, presin arterial y frecuencia respiratoria.
La frecuencia respiratoria > 25 por minuto y saturacin de oxgeno < 90% son
datos confiables de un proceso neumnico. Aunque la radiografa de trax y la
obtencin de esputo para su anlisis representan un reto logstico, podr obtenerse informacin valiosa para el diagnstico y el tratamiento oportuno de otras
afecciones como infiltrados pulmonares, falla cardiaca, derrame pleural o neo-
85
plasias asociadas; si la muestra de esputo cuenta con < 25 clulas epiteliales por
campo y una tincin de Gram positiva para algn microorganismo, la sensibilidad de la prueba para diagnosticar un proceso infeccioso es muy alta.24
Paraclnicos
86
(Captulo 6)
Inmunosenescencia
Repercusin clnica
Fragilidad de la piel
Cistocele
Disminucin en la cantidad de
IgA secretora y respuesta a
TLR
Hiperplasia prosttica
Disminucin en la respuesta a
TLR e IgA secretoria
Prostatitis de repeticin
Estasis urinaria y colonizacin
bacteriana ascendente con
infeccin renal
Disminucin de estrgenos
en la mujer
Defectos en la integridad de
la mucosa vaginal y uroepitelial
Disminucin en secrecin de
lisozimas, IgA secretoria y
complemento
Menor produccin de moco
Disminucin en la elasticidad
del parnquima pulmonar,
rigidez de caja torcica y
sarcopenia de los msculos respiratorios
Disminucin en la respuesta a
citocinas proinflamatorias
Ausencia de fiebre
Leucopenia
Ausencia de maduracin de
nuevo linaje T
Disfuncin de la clula T
Defecto en la respuesta a
nuevos antgenos y defectos de citotoxicidad mediado por perforinas
Disminucin en la respuesta
de clulas B
Disminucin generalizada de
la respuesta inflamatoria
Incremento en el desarrollo
de septicemia
87
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7
Utilidad de la hormona del
crecimiento en la edad adulta
La afirmacin epidemiolgica de un aumento en la expectativa de vida en Mxico que ha venido presentndose, de manera especial, en la ltimas tres generaciones, resulta de analizar de manera general las causas de mortalidad en las diferentes etapas de la vida y refleja la reduccin especfica de la mortalidad relativa a
problemas obsttricos, muerte al nacimiento y muerte en la primera infancia; sin
embargo, no refleja una correccin adecuada de la morbimortalidad en las edades
superiores a los 65 aos.
Por otra parte, la calidad de vida en la denominada edad posproductiva (> 65
aos de edad) no ha presentado una mejora evidente y, aun cuando se reconoce
la necesidad de atender de manera adecuada las patologas que afectan a este sector poblacional, la estructuracin y el costo de medidas asistenciales pertinentes
determinan la propia incapacidad asistencial, y surge entonces la necesidad de
identificar y prevenir las enfermedades ms prevalentes en este grupo poblacional, cada vez ms numeroso.1
A partir de la edad adulta, sobre todo despus de los 30 aos de edad, el ser
humano presenta, de manera progresiva e inevitable, una serie de alteraciones en
el funcionamiento orgnico y en la composicin corporal.
Estos cambios se han atribuido tradicionalmente a la edad; sin embargo, recientemente se ha propuesto que la reduccin en la disponibilidad biolgica de la hormona del crecimiento se encuentra involucrada de manera definitiva en los mencionados cambios. Esta hiptesis encuentra sus principales apoyos en dos hechos:
Primero, despus de los 30 aos de edad, la produccin de hormona del crecimiento por la glndula hipfisis tiende a declinar.2 A partir del modelo de secre89
90
(Captulo 7)
cin pulstil de la hormona del crecimiento (GH), principalmente durante las horas de sueo, la medicin de estas fluctuaciones suele dificultarse, cuando menos
de manera directa. Por esta razn, la medicin de la hormona, en trminos de dinmica hormonal, se puede inferir a travs de la produccin de IGF--1 (insulin-like growth factor type 1), la cual se produce en el hgado y quiz en otros tejidos
a partir del estmulo con la GH.3 Existen solamente pequeas variaciones diurnas
en los niveles de IGF--1; por lo tanto, la medicin de esta protena refleja de manera adecuada los niveles de GH. Las concentraciones plasmticas de IGF--1 declinan de manera progresiva con el avance de la edad en adultos sanos.4
Menos de 5% de los adultos con edades entre 20 y 40 aos presentan valores
plasmticos de IGF--1 inferiores a 350 U/L, pero estos valores son inferiores a
este nivel en 30% de los sujetos sanos de ms de 60 aos de edad.5 La variabilidad
pulstil de los niveles nocturnos de GH tiende a declinar con el avance de la edad;
de hecho, cuando los niveles plasmticos de IGF son inferiores a 350 U/L, los
pulsos nocturnos se vuelven indetectables. Entonces, los niveles progresivamente menores de IGF--1 reflejan con fidelidad una reduccin progresiva de los niveles de GH, edad--relativa.
Segundo, la reduccin de los niveles de GH se acompaa no slo de la reduccin de los niveles plasmticos de IGF--1, sino tambin de la atrofia progresiva
de los tejidos musculares y la expansin, asimismo progresiva, de los tejidos adiposos. Estas alteraciones en la composicin corporal, secundarias a la deficiencia
de GH, pueden ser revertidas con la administracin de esta hormona, tal como
lo demuestran experimentos en modelos animales y en humanos con deficiencia
de GH.6,7 La IGF--1 aparentemente posee propiedades relacionadas con la remodelacin metablica y antropomtrica que se va presentando con el avance de la
edad. Los niveles elevados de IGF--1 han sido asociados con reduccin del contenido corporal de grasa, incremento de la masa muscular y mejora de los perfiles
lipdicos y glucostticos.
Una interesante circunstancia se puede analizar en los perfiles metablicos de
los sujetos centenarios, quienes, a pesar de presentar los mismos niveles de
IGF--1 que los ancianos no centenarios, presentan una reduccin en los niveles
de protena transportadora de IGF tipo 3 (IGFBP--3), lo cual se traduce en una
mayor biodisponibilidad de la protena y un posible papel en el remodelado antropomtrico y metablico supereficiente de los centenarios.8
91
otros autores, en reconocerla como un factor promotor del crecimiento esqueltico en la dcada de 1920. Al final de la dcada de 1950 surgieron preparaciones
de la hormona derivadas de la pituitaria.9 Hacia la mitad de la dcada de 1980 fue
posible producir esta hormona de 191 aminocidos en bacterias utilizando la tecnologa de DNA recombinante, y con la disponibilidad de grandes cantidades de
esta hormona recombinante fue posible su utilizacin de forma teraputica; as,
nios y adultos con deficiencia de esta hormona, y pacientes que sufren de enfermedades que llevan a prdida muscular y debilidad (como el SIDA), pueden ser
tratados con hormona del crecimiento recombinante. En esta parte se revisar la
fisiologa normal de la GH y la utilidad de administrarla como reemplazo en pacientes con deficiencia de GH o con somatopausia.
Estructura y regulacin de la
secrecin de hormona del crecimiento
La hormona del crecimiento es un pptido de una sola cadena con 191 aminocidos y 2 enlaces disulfuro. El gen que la codifica se encuentra en el cromosoma
17q22--q24. Aproximadamente 75% es secretada en la forma de 22 kD, mientras
que el resto consiste en una variante de 20 kD, producida por ordenamiento alternativo. Existen en la circulacin formas de GH con pesos moleculares altos, representando GH unida a protenas fijadoras, o GHBP. La GHBP de alta afinidad
se une a la GH de 22 kDa y corresponde al dominio extracelular del receptor heptico de GH. Esta unin prolonga el tiempo de GH en la circulacin al no ser filtrado este complejo por el glomrulo renal.
La GH es secretada por los somatotropos, localizados en su mayora en las porciones laterales de la hipfisis anterior. Las caractersticas morfolgicas y el nmero de estas clulas permanecen constantes en el transcurso de la vida, mientras
que los patrones de secrecin cambian. La secrecin de la GH ocurre de manera
pulstil, y con un ritmo circadiano con una liberacin mxima (tres veces la secrecin durante el da) en la segunda mitad de la noche, relacionado con el sueo
de ondas lentas (etapas 3 y 4).10
Existe dimorfismo sexual con respecto al patrn de secrecin de GH. Ambos
sexos presentan una secrecin en pulsos con ciclo circadiano; sin embargo, se le
llama secrecin continua a la de la mujer, al presentar durante el da un mayor
incremento y amplitud en los pulsos de secrecin, y debido a esta diferencia se
le llama pulstil a la secrecin del hombre.11
La regulacin de la secrecin de GH est dada principalmente por dos hormonas hipotalmicas: la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH)
y la somatostatina (SS). Los somatotropos poseen receptores para GHRH que poseen siete dominios transmembrana unidos a protena G y estimulan la adenilato
92
(Captulo 7)
Hipotlamo
--
SS
GHRH
Pituitaria
GH
AGL
Adipocito
IGF--1
Hgado
Estmago
Grelina
Hipoglucemia
Estrs
Aminocidos
93
Inhibidores
Hiperglucemia posprandial
cidos grasos libres elevados
GH elevada
IGF elevada
Sueo MOR
Envejecimiento
94
(Captulo 7)
Inhibidores
Acromegalia
Levodopa
Agonistas DA, D2R
Fentolamina
Galanina
Obesidad
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
95
Inhibidores
Infusin de glucosa
Neuropptidos:
Somatostatina
Calcitonina
Neuropptido Y
CRH
Progesterona
Neurotransmisores clsicos:
Antagonista adrenrgico 2
Antagonista --adrenrgico
Agonista histamina H1
Antagonista serotonina
Agonista colinrgico nicotnico
Glucocorticoides (crnico)
96
(Captulo 7)
Cuadro 7--4. Diagnstico por laboratorio del dficit de hormona del crecimiento
GH Research
Society
Pacientes para escrutinio
Nmero de pruebas
para el diagnstico
Prueba diagnstica
de eleccin
Enfermedad hipotlamo--hipofisiaria
Antecedentes de
radioterapia
Historia de deficiencia
infantil
Una con enfermedad
hipotlamo--hipofisiaria
Una para confirmar
deficiencia de GH
en la infancia
Dos con deficiencia
aislada de GH
Prueba de tolerancia
a la insulina
Pruebas alternativas
Arginina GHRH
Arginina, glucagn
AACE
Endocrine Society
Prueba de tolerancia
a la insulina
Prueba de tolerancia
a la insulina
Arginina GHRH
Arginina, glucagn,
propranolol, levodopa
ITT: < 5 ng/mL = dficit
Arginina GHRH:<5
Arginina: < 5 = dficit
Glucagn
97
En general, se acepta que las variables tnicas, las de gnero y la susceptibilidad individual pueden hacer que la dosis se modifique, de tal manera que se aconseja individualizar las dosis de mantenimiento de acuerdo con la actividad clnica
de la GH aplicada, atendiendo para ello a marcadores de la misma como el nivel
de IGF--1, as como a la respuesta clnica.
Comnmente se recomienda iniciar con una dosis baja (0.1 a 0.3 mg/da), que
ser gradualmente incrementada de acuerdo con los niveles de IGF.22
Un estudio multinacional llevado a cabo en siete pases (cinco europeos, Australia y Canad) en 595 adultos con deficiencia de hormona del crecimiento analiza los resultados obtenidos con dos diferentes dosificaciones de la hormona; el
primer grupo (n = 302) recibi dosis iniciales de 3 g/kg de peso, incrementando
hasta 6 g/kg (g/kg) y el segundo (n = 293) inici con 6 g/kg, incrementando
hasta 12 g/kg, ambos durante tres meses. Los dos grupos presentaron efectos
favorables en cuanto a composicin corporal, obteniendo aumentos en masa magra y reducciones en masa magra estadsticamente significativas, si bien la ganancia de masa magra fue mayor en el grupo de dosis mayor. Los niveles de
IGF--1 y de IGFBP--3 no fueron diferentes y los efectos secundarios a nivel musculosqueltico fueron menores en el grupo de dosis menor.23
En lo que se refiere a la modificacin eventual de los componentes seos, un
grupo en Suecia valora las modificaciones que presentan 29 varones, portadores
de osteoporosis idioptica, que reciben dos esquemas diferentes de hormona del
crecimiento recombinante:
98
(Captulo 7)
99
Perfil de seguridad
En trminos generales, el tratamiento de reemplazo con hormona del crecimiento
en adultos con deficiencia de la hormona es seguro. La frecuencia de eventos adversos puede evitarse a partir de la utilizacin apropiada del frmaco, siempre
con la gua de los niveles sricos de IGF--1 y la evolucin clnica. Las principales
manifestaciones de sobredosificacin son edema, artralgias, mialgias, cefalea y
parestesias.36 Aunque se ha demostrado un incremento en la frecuencia de alteracin en la tolerancia a la glucosa y de diabetes mellitus en adultos con deficiencia
de hormona del crecimiento, no existe evidencia de incremento en la incidencia
de estas patologas durante el tratamiento sustitutivo con la hormona; sin embargo, se recomienda una valoracin completa de la tolerancia a la glucosa antes y
durante el tratamiento.37
Los potenciales efectos mitognicos de la hormona del crecimiento han despertado ansiedad en cuanto a un eventual incremento en el riesgo de la aparicin
de enfermedades malignas en pacientes que reciben la hormona exgena; sin embargo, no existe evidencia que apoye un eventual ascenso en la incidencia de cncer de algn tipo en estos pacientes.
Los reportes de un eventual incremento en los casos de cncer de colon y recto
y enfermedad de Hodgkin en una cohorte de 1 848 pacientes que recibieron tratamiento con hormona del crecimiento, seguidos entre septiembre de 1985 y diciembre de 2000,38 fueron analizados cuidadosamente por un grupo de expertos,
los que concluyen que es segura la utilizacin de hormona del crecimiento recombinante en sujetos con deficiencia de la hormona y en aquellos que recibieron
la terapia durante la infancia; los resultados reportados son preliminares y necesariamente debern llevarse a cabo nuevos estudios con el protocolo anterior para
contar con mayor evidencia.39 Por otra parte, en el mismo editorial se seala que
otro anlisis de dos extensas bases de datos internacionales con un total de 86 000
pacientes tratados durante la infancia, y que representan aproximadamente
250 000 aos--tratamiento con hormona del crecimiento, no muestra evidencias
de incremento en la presencia de malignidad.
CONCLUSIONES
La modificacin metablica y antropomtrica que se presenta con el avance de
la edad est fuertemente influida por la deficiencia progresiva de la produccin
de hormona del crecimiento. La utilizacin de la hormona en estados carenciales
es segura y muestra grandes ventajas en cuanto a mejora del perfil de lpidos con
reduccin del riesgo aterognico, a mejora en la calidad de vida y en cuanto a
100
(Captulo 7)
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8
Evaluacin del paciente
con vrtigo y mareo
La evaluacin del paciente con vrtigo o mareo es una causa frecuente de bsqueda de atencin mdica. Muy a menudo estas molestias retan o frustran al clnico
debido a la poca claridad de su manifestacin y a la frecuente interpretacin inadecuada del sntoma referido por el paciente. Se estima que alrededor de 1% de
las visitas a mdicos de contacto primario son por trastornos del equilibrio; 20%
de los adultos mayores experimentarn algn tipo de mareo que afectar sus actividades cotidianas. De estas personas, 75% sern consultadas en primera instancia por mdicos de primer contacto y slo menos de 10% sern atendidas inicialmente por especialistas.1
El estado de equilibrio normal en un ser humano es el resultado de la interrelacin de varios factores, en especial de los receptores visuales, propioceptivos y
vestibulares que traducen formas particulares de energa fsica en informacin
nerviosa. Adems, estn las clulas ciliadas del laberinto que responden al movimiento y envan impulsos nerviosos a travs del VIII par hasta los ncleos vestibulares, as como los receptores retinianos, que mantienen una imagen visual estable durante los movimientos de la cabeza, y los propiorreceptores, que en reas
perifricas envan informacin somatosensorial de posicin, gravedad y movimiento.
La integracin de estos estmulos aferentes ocurre a nivel de los ncleos vestibulares y del cerebelo; posteriormente se da un proceso de seleccin sensorial en
la corteza cerebral que incrementa o disminuye la respuesta. Cualquier alteracin
que se presente entre estos receptores y los diferentes niveles de integracin ocasionar vrtigo.
103
104
(Captulo 8)
DEFINICIN
El trmino mareo es, sin duda, sinnimo de una gran cantidad de quejas relacionadas con algn trastorno del equilibrio. Para propsitos diagnsticos es vital
obtener una completa y precisa informacin de la sensacin percibida por el
paciente y referida como mareo, con el fin de efectuar as su categorizacin. En
una cita clsica publicada en 1972, los autores Drachman y Hart proponen dividir
los trastornos del equilibrio en cuatro categoras: vrtigo, presncope, desequilibrio y mareo.2
Vrtigo
Es la ilusin de movimiento entre el sujeto y el exterior; se refiere como objetivo
cuando la rotacin es de los objetos y subjetivo cuando la rotacin es del sujeto.
La presentacin de cualquiera de estos tipos no tiene ningn significado diagnstico especial. Casi siempre va acompaado de hiperactividad autonmica, sin prdida de la conciencia, y est claramente relacionado con cambios posturales. De
stos, 90% se refieren a cuadros de origen perifrico y 10% son de origen central.
Presncope
Es la percepcin de casi un desmayo; se describe como pies ligeros, zumbidos
en la cabeza, etc., y hay una clara disminucin del campo visual. Tambin se presenta hiperactividad autonmica. Lo usual es que sea de presentacin abrupta y
casi no tiene relacin con cambios posturales. Con frecuencia este cuadro obedece a fenmenos disautonmicos.
Desequilibrio
Se refiere a la prdida de balance, sin sensacin de movimiento ni prdida de conciencia; no se modifica con cambios posturales y se refiere mucha inseguridad.
En esta categora de trastorno del equilibrio hay una clara disrupcin entre el estmulo propioceptivo, el somatosensorial y la respuesta motora.
Mareo
Consiste en la sensacin muy vaga y leve que quiz sea la clave ms importante
para su identificacin. No tiene ninguna de las caractersticas previas y a menudo
105
se relaciona con estados de hiperventilacin; cuando sta se practica, se reproducen los sntomas. Hay una clara relacin entre el mareo y los trastornos por ansiedad. En esta situacin, a menudo los pacientes se encuentran en estado hipervigilante y no lo reconocen.
EVALUACIN
La piedra angular en la evaluacin de los pacientes con trastornos del equilibrio
o vrtigo es, sin duda, una muy buena historia clnica. En particular, un minucioso
y detallado interrogatorio permitir establecer la categora diagnstica de que se
trate. El examen fsico aadir importante informacin adicional. As, entre ambos ser posible llegar al diagnstico desde un principio en alrededor de 80% de
los casos, sin ms requisitos ni estudios paraclnicos. Esto permitir establecer
la sospecha de lesiones del odo interno, lesiones cerebrales, ambas o ninguna.3,4
INTERROGATORIO
Las caractersticas del vrtigo son un fuerte indicador de lesin vestibular; sin
embargo, con el solo sntoma es difcil precisar el origen. La oscilopsia (sensacin de que los objetos estacionarios se mueven hacia adelante y hacia atrs, y
que denota prdida de los reflejos vestibulooculares) se ve en lesiones centrales
y perifricas del sistema vestibular.5
La evolucin del sntoma con el tiempo sugiere la causa. Los vrtigos sbitos
suelen originarse en el odo interno; en cambio, los de inicio gradual sugieren
afeccin central. Los intermitentes con frecuencia son perifricos, mientras que los
sntomas continuos son ms comunes en las lesiones del sistema nervioso central.
Es muy importante analizar la duracin del vrtigo, dado que en muchos casos
marca la pauta. Los vrtigos de muy corta duracin, menor de 1 min, correspondern en su mayora a vrtigos posturales paroxsticos benignos (VPPB). Los que
duran de varios minutos a algunas horas se deben a episodios de isquemia cerebral transitoria por insuficiencia circulatoria vertebrobasilar. Cuando la duracin
es de varias horas y hay intermitencia, habr que pensar en la enfermedad de Mnire.6
Tambin debern documentarse las circunstancias en que aparece el evento
inicial. En tal caso los antecedentes son de suma importancia, como un traumatismo reciente o antiguo, actividades poco usuales (levantar pesas, actividades
acuticas o de buceo, etc.), as como ciertas situaciones estresantes que por s solas o acompaadas de otros factores tambin produzcan vrtigo.
106
(Captulo 8)
EXAMEN FSICO
El examen fsico deber enfocarse en los sistemas implicados en el control postural y el mareo. La evaluacin ocular ser de importancia primordial, ya que el nico signo objetivo preciso es el nistagmo vestibular. Aunque con frecuencia el
examen general no es de gran utilidad, se podrn encontrar algunas pistas diagnsticas al buscar datos como simetra de la presin arterial, ortostatismo, irregularidades cardiacas, alteraciones en odos, nariz o garganta, soplos cardiacos o
cervicales, alteraciones de la movilidad cervical, anormalidades anatmicas congnitas o datos de alguna otra enfermedad asociada con trastornos del equilibrio.
El examen neurolgico se dirigir a buscar signos de afeccin del tallo cerebral
o de otras anormalidades neurolgicas, como alteraciones de los nervios craneales vecinos encargados del funcionamiento del aparato vestibular.
El examen mental dar, sin duda, informacin sobre alteraciones psiquitricas
y cognoscitivas, comunes en pacientes con cierto tipo de mareo. La prueba de
Romberg ayudar a evaluar con precisin la funcin propioceptiva y deficiencias
en el balance. As, la evaluacin de la marcha proporcionar informacin sobre
la estabilidad del paciente.
107
Debe hacer un examen minucioso de los ojos, de preferencia con luz tenue,
buscando el nistagmo vestibular, que cuando es tpico consiste en movimientos
espasmdicos horizontales y rotatorios de ambos ojos, con una fase lenta y otra
rpida que se suprime al fijar la mirada en un punto; otra caracterstica es ser breve y agotable. El nistagmo que tiene fases iguales y el vertical no son de origen
vestibular, y debern buscarse otras posibles causas. Aunque en ocasiones el nistagmo es espontneo, en estos casos se recomienda evaluarlo con maniobras provocadoras o bajo los lentes de Frenzel, que magnifican el trastorno. La maniobra
provocadora ms usada es la prueba de Dix Hallpike, muy utilizada en el diagnstico de los vrtigos de origen vestibular.
Exmenes especiales
Las pruebas de laboratorio debern dirigirse a las enfermedades de que se sospeche, sobre todo en los pacientes de diagnstico difcil y en quienes haya mltiples
problemas. Estos estudios incluirn los de escrutinio bsico: citologa hemtica,
qumica sangunea, funcin tiroidea, funcin heptica, calcio, FTS--AB (para sfilis), curva de tolerancia a la glucosa, etc.
Otros estudios importantes son la evaluacin cocleovestibular audiolgica y
los potenciales evocados del tallo cerebral, as como la electronistagmografa y
sus variantes modernas, como el video infrarrojo, las posturografas en plataforma y la silla rotatoria.
En cuanto a los estudio de imagen y con base en su capacidad de resolucin
para detectar lesiones del tallo cerebral, el mejor es la resonancia magntica nuclear reforzada con gadolinio. El papel del ecocardiograma Doppler y el monitoreo ambulatorio de Holter son motivo de controversia, y los estudios de Doppler
carotdeo o vertebral pueden ser de utilidad si el cuadro clnico sugiere un evento
cerebral isqumico transitorio.
Sndromes ms comunes
Varias referencias sealan que 55% del total de los episodios relacionados con
trastornos del equilibrio tienen origen vestibular (cuadro 8--1). De ellos, slo 25%
corresponden a vrtigo postural paroxstico. La laberintitis de origen infeccioso,
la enfermedad de Mnire y la vestibulopata perifrica inespecfica contribuyen
con otro 10% cada una, y el vrtigo vestibular central con no ms de 15%. El vrtigo psicgeno contribuye con 20% del total de los trastornos del equilibrio. Por
otra parte, las categoras que incluyen el desequilibrio, el presncope y el idioptico no van ms all de 10%, dejando por ltimo de 5 a 10% para el vrtigo de ori-
108
(Captulo 8)
25%
10%
10%
10%
20%
10%
10%
5%
109
etiologa viral del aparato respiratorio alto; se ve con mayor frecuencia en primavera y principios del verano y al parecer deja inmunidad, ya que es difcil ver otro
cuadro similar en la vida de los sujetos afectados. El tratamiento es con medidas
bsicas de sostn, supresores labernticos, antiemticos e hidratacin. Los casos
graves ameritan ser admitidos al hospital por la cuestin de la deshidratacin.
Sndrome de Mnire
Consiste en un cuadro que presenta la trada sintomtica de prdida fluctuante de
la audicin, tinnitus y vrtigo, que alcanza su mximo en minutos y dura varias
horas, con cierto desequilibrio persistente posterior a la crisis, que puede durar
varios das. La prdida de la audicin, al principio reversible y a frecuencias bajas, puede pasar inadvertida. Sin embargo, con el tiempo se incrementa sin posibilidad de recuperacin. Es un problema de carcter episdico, con intervalos
variables por aos, y progresin de la enfermedad que lleva a la hipoacusia permanente y al cese del vrtigo. Al parecer se debe a un acmulo excesivo de endolinfa en la cclea y el laberinto (hidropesa endolinftica). El tratamiento se dirige
a prevenir cambios osmticos bruscos en el flujo de la endolinfa, adems de dar
medicamentos vasodilatadores y diurticos, dieta baja en sal, restriccin de cafena
y tabaco, y en una minora de casos en los que falle el tratamiento mdico se recurrir a algn procedimiento quirrgico, conservador o ablativo, segn el caso.7
110
(Captulo 8)
Tratamiento
El tratamiento del vrtigo es el control de su origen; sin embargo, si no se encuentra la causa o no es posible tratarla, se dispone de frmacos para controlar este
sntoma: antihistamnicos, anticolinrgicos, diurticos, ansiolticos y antibiticos aminoglucsidos (cuadro 8--2).
Los ms usuales son los antihistamnicos dbiles, como la meclizina, que ha
demostrado reducir los sntomas de vrtigo tanto central como perifrico. En este
111
Antihistamnicos
Meclizina
Fenotiacinas
Anticolinrgicos
Atropina
Escopolamina
Benzodiacepinas
Diurticos
Inhibidores de anhidrasa carbnica
Aminoglucsidos
Vasodilatadores
112
(Captulo 8)
CONCLUSIN
Las alteraciones del equilibrio son un complejo sintomtico frecuente, a veces
frustrante para el clnico. Determinar a cul de las cuatro grandes categoras pertenece constituye todo un reto que permitir instituir el tratamiento adecuado,
con el cual el mdico obtendr gran satisfaccin y, sobre todo, el alivio de los sntomas del paciente.
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Hipertensin resistente
113
114
(Captulo 9)
Frecuencia2
Frecuencia3
43%
14%
11%
10%
8%
2%
58%
-5%
16%
9%
2%
30 min sin fumar ni tomar caf, sin que tenga fro, dolor ni deseo de vaciar la vejiga. Es muy importante realizar los registros de presin arterial con el paciente
sentado cmodamente, el brazo descubierto y el brazalete a la altura del corazn;
el tamao del brazalete debe ser el adecuado para el permetro braquial del sujeto
(debe usarse el brazalete grande si el permetro braquial supera los 33 cm). Cuando sea posible deber capacitarse al paciente para la realizacin de automedicin
de la presin arterial a distintas horas en su casa y trabajo, lo que permitir hacer
fcilmente el diagnstico diferencial.5 Una vez realizado lo anterior, la evaluacin del paciente incluye investigar la ingesta concomitante de frmacos, en particular los mencionados en el cuadro 9--4; se debe evaluar y en su caso estimular
el apego al tratamiento.
Debido a que estos pacientes son ms proclives a tener dao a rgano blanco,
debe buscarse este ltimo y en su caso aplicar las medidas necesarias para revertirlo. El diagnstico diferencial debe realizarse con la seudohipertensin y con
el fenmeno de bata blanca.
La seudohipertensin se ve en sujetos geritricos, con arterias esclerosadas y
a menudo calcificadas, las cuales no pueden ser colapsadas con el brazalete, por
lo que se registran cifras elevadas de presin arterial a pesar de que no se observan
datos de dao orgnico; incluso se obtienen registros braquiales mucho ms elevados que los medidos en miembros inferiores.6 El diagnstico se hace mediante
la maniobra de Osler, la cual es positiva cuando la arteria radial persiste palpable
aunque la arteria braquial se encuentre totalmente ocluida por el brazalete del
esfigmomanmetro.
Cuadro 9--2. Condiciones concomitantes que pueden
provocar resistencia al tratamiento antihipertensivo
Hipertensin seudorrefractaria
Apnea obstructiva del sueo
Sobrecarga de volumen
Ingesta de sal
Ataques de ansiedad
Aldosteronismo
Dolor crnico
Obesidad
Defectos en el registro
Progresin del dao renal
Hipertensin resistente
115
Tabaco
Alcohol
Cafena
AINEs
Anorexgenos
Antigripales
Anticonceptivos hormonales
Cocana
Antidepresivos
Esteroides
Ciclosporina
Eritropoyetina
En caso de que la maniobra de Osler sea positiva, la nica forma de lograr registros fiables de la presin arterial es por medicin intraarterial de la misma.
El fenmeno de bata blanca lo provocan los mdicos al inducir en el paciente
un aumento en la actividad simptica secundaria a la ansiedad que el propio mdico provoca sobre el sujeto en el momento de la medicin de la presin arterial,
y consiste en registros de la presin arterial en el consultorio mayores (en ocasiones hasta por 30 mmHg o ms) que los que maneja el paciente en forma ambulatoria, y tambin mayores que los que reporta la enfermera en el mismo paciente.
La prevalencia de este fenmeno vara entre 15 y 39% cuando se realiza monitoreo ambulatorio de la presin,7 al igual que en la seudohipertensin; en estos pacientes se registran cifras elevadas de presin arterial sin datos de dao orgnico.
El diagnstico se realiza mediante tomas repetidas de la presin arterial en
casa durante varios das, ya sea por automedicin o por monitoreo ambulatorio,
en las que se demuestra que el paciente maneja cifras de presin arterial normal
cuando se encuentra fuera del consultorio.
El protocolo de estudio incluye la realizacin de electrocardiograma, glucosa,
urea y creatinina, examen general de orina, y si la historia clnica as lo orienta,
ecocardiograma, y bsqueda de causas de hipertensin secundaria de acuerdo
con lo descrito en el cuadro 9--4.
La obesidad y la hiperinsulinemia son factores que inducen aumento de las cifras de presin arterial; la hiperinsulinemia favorece adems hipertrofia de las clulas musculares de la pared arterial, aumentando las resistencias perifricas. Por
Cuadro 9--4. Datos clnicos que sugieren hipertensin secundaria
Inicio antes de los 20 aos de edad
Paroxismos
Soplos abdominales
Giba dorsal, facies de luna llena
Niveles sricos de potasio < 3.5 mmol
Proteinuria + hematuria + retencin de azoados
Hipertensin diastlica que se inicia despus de los 60 aos de edad
116
(Captulo 9)
todo ello, sin duda, la obesidad es una causa de falta de respuesta al tratamiento.8
Otro factor que hay que tomar en cuenta en los pacientes obesos hipertensos es
el elevado riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2), lo cual puede ser
agravado por el uso de diurticos y betabloqueadores; esto debe tomarse en cuenta al disear el manejo antihipertensivo de estos enfermos, pues se sabe que el
riesgo cardiovascular del paciente con DM2 inducida por frmacos es el mismo
que el de los sujetos con DM2 que aparece en forma espontnea.9
Por lo descrito en el prrafo previo es muy importante favorecer la prdida de
peso, as como evitar hbitos nocivos y retirar cuando sea posible los agentes descritos en el cuadro 9--3, incluido el exceso de alcohol, pues si bien hasta una onza
de alcohol al da puede ser vasodilatadora, cantidades mayores pueden elevar las
cifras de presin arterial. Es necesario tambin estimular un programa de ejercicio.
Si no es posible retirar los antiinflamatorios no esteroideos, deber recordarse
que los antagonistas del calcio son el nico grupo de frmacos que no ven reducido su efecto por estos medicamentos.
La sobrecarga de volumen no slo es un factor que aumenta las cifras de presin arterial, sino que tambin contribuye a que la respuesta a los antihipertensivos sea inadecuada, por lo que su correccin suele ser una medida til. Una de
las situaciones que deben vigilarse en este aspecto es la ingesta de sal, pues es
suficiente para reducir el efecto antihipertensivo de los frmacos. Tambin debe
tenerse en cuenta que los vasodilatadores directos y los agentes simpaticolticos
producen retencin de lquidos; en estos casos puede valorarse agregar o aumentar la dosis de una tiazida.
En pacientes obesos, con sueo interrumpido repetidamente durante la noche,
ronquidos y somnolencia diurna, se debe estudiar la posibilidad de apnea obstructiva del sueo, un proceso que aumenta no slo las cifras de presin arterial, sino
tambin el riesgo cardiovascular, y que al tratarse adecuadamente permite el control de las cifras tensionales.
Debe valorarse la pertinencia de tratamiento antihipertensivo del paciente,
pues podra no ser el ms adecuado, ya que en ocasiones se pasa por alto la fisiopatogenia predominante en el sujeto, como retencin de lquidos o aumento de
la actividad simptica. El tipo de diurtico empleado tambin puede ser un factor
de mal control, pues las tiazidas pierden su efectividad cuando la creatinina se
encuentra por arriba de 2.0 mg/dL; en este caso deben preferirse los diurticos
de asa.1 Es necesario tambin evaluar y en su caso lograr un apego adecuado al
tratamiento, siguiendo las recomendaciones para ello que se describen en el cuadro 9--5.10
Cuando no se identifica una causa, debe instalarse una terapia agresiva, primero optimizando la previa (ajustando dosis y cambiando combinaciones); si en dos
o tres semanas no hay control, deber agregarse un diurtico a las dosis adecuadas,
recordando que en general a mayor dosis, mayor efecto antihipertensivo, pero ma-
Hipertensin resistente
117
yor probabilidad de efectos adversos.4 Cabe sealar que los diurticos tiazdicos
en dosis mayores de 25 mg no aumentan mucho los efectos antihipertensivos y
s los efectos metablicos adversos, mientras que con los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA) y con los ARA II, el aumento de la dosis
no se relaciona directamente con un aumento de los efectos adversos, aunque en
general se obtienen mejores efectos agregando otros frmacos que incrementando la dosis.4
En la clnica de hipertensin arterial de los autores, la combinacin de un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina con un calcioantagonista ha dado
excelentes resultados, con un porcentaje de control (cifras < 140/90 mmHg) en
80% de los pacientes del medio mexicano con hipertensin de moderada a grave
que no responde a monoterapia.11 Recientemente se public que el aldosteronismo subclnico es una causa comn de hipertensin resistente, por lo que en aquellos pacientes que no responden a dosis adecuadas de los frmacos y cursan con
valores sricos de potasio < 3 mmol/L, el agregar una dosis baja de espironolactona (25 a 50 mg) puede ser un procedimiento til y seguro,3 aunque en pacientes
que estn recibiendo inhibidores de ECA deben vigilarse los niveles de potasio
srico, pues stos podran incrementarse peligrosamente con la combinacin.
Si a pesar de lo anterior no hay respuesta, se debe insistir en encontrar causas
de hipertensin secundaria, evaluar si existe una situacin concomitante (en particular sobrecarga de volumen, obesidad, apnea del sueo) y en su caso ensayar
otro tipo de combinaciones que incluyan hidralazina o reserpina.
Si aun con ese manejo el paciente no se controla, deber canalizarse a una clnica de hipertensin para el uso de medicamentos de uso delicado (como clonidina). Debe tenerse en mente que el mejor tratamiento antihipertensivo ser el que
sea aceptable para el paciente, que logre un apego adecuado y que controle las
cifras de presin arterial sin ocasionar fenmenos secundarios que ensombrezcan
la calidad de vida del paciente.
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10
Optimizacin de regmenes previos y
desarrollos farmacolgicos recientes
para el tratamiento de la nefritis lpica
Luis Manuel Amezcua Guerra
El lupus eritematoso sistmico (LES) es el prototipo de las enfermedades autoinmunitarias sistmicas, considerado por muchos aos como un modelo clsico de
enfermedad mediada por complejos inmunitarios (respuesta de hipersensibilidad
de tipo III). Estudios recientes han demostrado que los mecanismos que subyacen
al LES involucran disfuncin del sistema inmunitario tanto a nivel humoral como
celular.1 La expresin y el curso clnico del LES varan enormemente, desde una
enfermedad leve y casi asintomtica hasta una condicin que pone en riesgo la
vida, en especial cuando est involucrada la funcin renal o del sistema nervioso
central.
120
(Captulo 10)
de los casos, presentndose de 45 a 65% de stos con sndrome nefrtico, a diferencia de la hematuria microscpica, que se encuentra en cerca de 80% de los casos. La afeccin renal usualmente se presenta dentro de los primeros tres aos
despus del diagnstico de LES.3 Habitualmente hay una buena concordancia entre el tipo de dao anatomopatolgico y los hallazgos clnicos y serolgicos (cuadro 10--2). Diferentes estudios epidemiolgicos han evidenciado factores de mal
pronstico para el desarrollo de nefritis lpica. Los mejor establecidos son el gnero masculino, menor edad al momento del diagnstico (< 33 aos), presencia
de anticuerpos contra DNA de doble cadena (DNAdc) y anticuerpos anti--Ro/
SSA, bajos niveles de complemento srico, lesiones proliferativas en la biopsia
renal, hipertensin, miocarditis y linfadenopata.4,5 El origen tnico tambin conlleva implicaciones pronsticas, siendo los pacientes de raza negra los que tienen
el peor pronstico. Esta diferencia racial se explica por el diferente sustrato gentico que subyace en cada grupo poblacional; p. ej., la diferente expresin de variantes allicas del receptor FcRIIa (molcula estrechamente implicada en la
depuracin de complejos inmunitarios circulantes) induce la produccin de receptores de baja funcionalidad en sujetos de esta raza.6
121
Mesangial
Proliferativa focal
III
Proliferativa
difusa IV
Membranosa
V
Tubulointersticial
Inducida
por frmacos
Sndrome
nefrtico
o nefrtico
Habitual
No
Inicio
tardo
Sndrome
nefrtico
(raro)
No
1--20
> 20
Sndrome nefrtico
Inicio
tardo
3.5--20
No
IIA
IIB
Sntomas
No
No
No
Hipertensin
No
No
Proteinuria (g/da)
Hematuria (eritrocitos/campo)
Piuria (leucocitos/
campo)
Cilindros
Filtrado glomerular
(mL/min)
CH50%
C3
Anticuerpos anti
ds--DNA
Complejos inmunitarios
No
No
<1
5--15
Frecuente
<2
5--15
No
5--15
5--15
> 20
No
No
No
N
60--80
< 60
No
N
No
N
No
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
No
Abreviaturas: denota que frecuentemente se encuentra positivo, aunque en niveles bajos; , disminuido; , muy disminuido; , aumentado; , muy aumentado; N: normal.
122
(Captulo 10)
Utilidad
etc.); sin embargo, los frmacos convencionales siguen teniendo un papel preponderante en el tratamiento de la nefritis lpica. Datos recientes estn permitiendo la optimizacin de estos frmacos para disminuir los efectos adversos que
han limitado su uso.
Cuando se habla de tratamiento para la nefritis lpica deben reconocerse dos
variantes: las terapias de induccin a la remisin y las terapias de mantenimiento
de la remisin a largo plazo.
Es bien sabido que la actividad inflamatoria en LES puede involucrar prcticamente a cualquier rgano de la economa, por lo que el tratamiento debe ir dirigido tomando en consideracin el rgano u rganos afectados, as como la gravedad de esta afeccin. Por razones de extensin, en el presente captulo se hace una
revisin nicamente de los tratamientos que han sido utilizados y han demostrado
alguna eficacia en el manejo de la nefritis lpica.
Ciclofosfamida
La ciclofosfamida (CFM) es un agente alquilante de la familia de la mostaza
nitrogenada. Con base en los estudios realizados por los Institutos Nacionales de
Salud de EUA (NIH), la terapia intermitente con CFM IV ha sido adoptada como
el estndar para la glomerulonefritis proliferativa (adems del uso de glucocorticoides). Este rgimen incluye el uso de CFM IV en dosis de 0.5 a 0.75 g/m2 de
superficie corporal (con incrementos de hasta 1 g/m2) en dosis mensuales por seis
meses; esto se contina con administraciones trimestrales hasta completar dos
aos de tratamiento.10 A pesar de su eficacia, este rgimen slo ha demostrado
incrementar la supervivencia renal sin modificar la supervivencia global; ade-
123
ms, la toxicidad es sustancial, incluyendo un incremento en la frecuencia de infecciones, insuficiencia gonadal prematura y malignidad.
A pesar de su eficacia, la CFM no logra la remisin en muchos pacientes y las
recadas son frecuentes, lo que ha motivado la bsqueda de regmenes alternos.
El Euro--Lupus Nephritis Trial estudi a 90 pacientes con glomerulonefritis tipo
IV con un rgimen de induccin modificado al del NIH (seis pulsos mensuales
de CFM seguidos por slo dos trimestrales) o con un rgimen de dosis baja (seis
pulsos quincenales de 500 mg); en ambos se continu el mantenimiento con azatioprina (AZA) en dosis de 1 mg/kg/da.11 La remisin ocurri en 54 y 71% de
los pacientes, respectivamente, sin diferencias en la incidencia de brotes de actividad a largo plazo. A los 73 meses la probabilidad de enfermedad renal en estadio terminal, duplicacin de la creatinina srica y muerte fue similar entre los grupos. La biopsia renal de control a los 27 meses mostr disminucin de los ndices
de actividad y cronicidad similares en ambos grupos.12 Recientemente Chan y
col. demostraron muy buenos desenlaces renales en pacientes que recibieron
AZA como terapia de mantenimiento despus de inducir la remisin con CFM
oral y prednisolona.13
Algunos investigadores han sugerido que la falta de eficacia de la CFM puede
deberse a factores raciales. En una cohorte de pacientes con nefritis tipo IV, la
terapia con CFM IV se asoci con una tasa de supervivencia renal de 95% a cinco
aos; sin embargo, en pacientes de raza negra esta supervivencia disminuy hasta
71%.14 Reportes anecdticos sugieren que los nios con nefritis refractaria a
CFM pueden responder a un rgimen de induccin a la remisin combinado de
CFM IV 75 a 1.0 g/m2 y metotrexate (MTX) IV 50 a 300 mg/m2 mensual por nueve meses.15
La CFM en dosis altas (inmunoablativa) con rescate selectivo de clulas abate
las clulas autorreactivas en mdula sea y ha demostrado inducir remisin en
pacientes con LES grave.16 En 14 pacientes (9 con nefritis refractaria a glucocorticoides) tratados con CFM 50 mg/kg/da por cuatro das consecutivos continuado con estimulacin con factor estimulador de colonias de granulocitos, 7 alcanzaron respuesta total o parcial despus de un seguimiento medio de 27 meses.17
Con los datos actualmente disponibles se considera la CFM como el estndar
por comparar en la induccin de la remisin de la nefritis lpica. A pesar de esto
y de la optimizacin de los esquemas tradicionales de induccin, hasta 22% de
los pacientes con nefritis son refractarios al tratamiento con CFM.18
Azatioprina
La AZA es un profrmaco de la 6--mercaptopurina, inhibidor de la sntesis de purinas. De manera tradicional, la AZA se ha considerado un agente ahorrador de
esteroides til en enfermedad extrarrenal por LES. La eficacia de la AZA en el
124
(Captulo 10)
125
comparacin con 6% que recibieron CFM; las remisiones parciales tambin fueron ms frecuentes en los que recibieron MMF (21 vs. 17 pacientes).25
Para evaluar los efectos del MMF en el mantenimiento de la remisin, Contreras y col. distribuyeron aleatoriamente a 59 pacientes que haban tenido una induccin a la remisin exitosa con CFM IV, para recibir MMF, AZA o CFM IV.
Durante una mediana de 30 meses de terapia de mantenimiento, 5 pacientes murieron (4 en CFM y 1 en MMF) y 5 pacientes progresaron a insuficiencia renal
crnica (3 en CFM, 1 en MMF y 1 en AZA). El tiempo libre de recadas fue mayor
en el grupo de MMF.26
En una extensin del estudio de Chan con seguimiento a 63 meses, la frecuencia de recadas fue similar entre los que recibieron MMF y los que recibieron
CFM/AZA. Aparentemente, el MMF tiene un buen efecto para reducir la proteinuria en pacientes con glomerulonefritis membranosa.27 Reportes anecdticos
han descrito la eficacia del MMF en manifestaciones extrarrenales graves, como
hemorragia pulmonar.28
Ciclosporina
La ciclosporina (CyA) pertenece a la familia de agentes inhibidores de la calcineurina (junto con tacrolimus, sirolimus y pimecrolimus), los cuales impiden la
activacin de los linfocitos T al bloquear la transcripcin del gen de IL--2. Dos
estudios han demostrado una mejora significativa en la funcin renal con disminucin de la proteinuria, en la terapia de induccin a la remisin de pacientes con
nefritis lpica.29,30
La formacin de autoanticuerpos y la hipocomplementemia no mejoran de
manera uniforme, y la frecuente ocurrencia de hipertensin y nefrotoxicidad
limita el uso de estas terapias. En la nefritis membranosa (tipo V), la CyA puede
funcionar como un agente ahorrador de esteroides y, aunque no parece modificar
la progresin del dao glomerular evaluado por biopsias seriadas, reportes anecdticos respaldan su utilidad clnica.31,32 La CyA y el tacrolimus son una opcin
teraputica en pacientes que no toleran otros frmacos a consecuencia de citopenias.
Otras terapias
Algunas otras terapias han sido descritas como tiles en casos individuales de nefritis lpica; sin embargo, son modalidades teraputicas excepcionales que no deben ser consideradas como parte del manejo habitual de la nefritis lpica. Estas
modalidades incluyen metotrexate,33 leflunomida,34 inmunoglobulina intravenosa,35 plasmafresis36 y mizoribina.37
126
(Captulo 10)
127
coestimulatoria para la activacin de los linfocitos T y la produccin de anticuerpos por los linfocitos B. La protena de fusin CTLA--4Ig une CD80/CD86 con
mayor afinidad que CD28, inhibiendo la interaccin CD28--CD80/CD86 e impidiendo la activacin de los linfocitos T. En modelos murinos de glomerulonefritis
proliferativa lpica, la administracin de abatacept junto a CFM se asocia con reduccin e incluso remisin de la proteinuria y de los cambios histolgicos renales, as como del depsito tisular de complejos inmunitarios y fracciones activadas del complemento, siendo mejor que la administracin de cada frmaco por
separado.44 Actualmente estn en desarrollo estudios fase I en humanos, con resultados prometedores.
IDEC--131
Otro sistema de cosealizacin es el par ligando--receptor CD40 (sobre las clulas B) y CD40L (sobre los linfocitos T). Un estudio fase I demostr que el
IDEC--131, un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD40L, es seguro y bien
tolerado en humanos;45 sin embargo, un estudio fase II controlado con placebo
fall en demostrar superioridad del IDEC--131 sobre el placebo en 85 pacientes
con LES activo a las 20 semanas.46
Otras terapias
Recientemente se est explorando la utilidad de bloquear el factor de necrosis
tumoral (TNF--) en modelos murinos47 y en pacientes con LES.48 Existe controversia sobre su uso, ya que estos agentes inducen la produccin de anticuerpos
antinucleares y anticuerpos anti--DNAdc en pacientes que los reciben por otras
enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide o enfermedad inflamatoria intestinal.49 Su eficacia parecera ser importante en pacientes con afeccin
renal y articular por LES.
Hay agentes biolgicos dirigidos contra citocinas que estn bajo revisin para
su uso en LES, como los anticuerpos monoclonales contra IL--6 e IL--10. Otras
modalidades teraputicas que estn en fases preliminares de desarrollo incluyen
anticuerpos monoclonales contra el componente del complemento C5, anticuerpos antiestimuladores de linfocitos B y ADNasa recombinante humana.50
Algoritmo de tratamiento
Debido a la limitada informacin clnica disponible, no existen protocolos universales para el manejo inmunosupresor de la nefritis lpica. El plan teraputico
128
(Captulo 10)
Prednisona 1 mg/kg/da o su
equivalente por 6 a 8 semanas, con
descenso gradual de la dosis
NO
MMF 1 a 2 g/da
o
CyA 3 a 5 mg/kg/da
durante 12 meses
Evaluar respuesta
Evaluar respuesta
Adecuada
Inadecuada
Adecuada
Mantenimiento
Reinduccin
Mantenimiento
CFM trimestral
o
MMF 1 a 2 g/da
o
AZA 2 mg/kg/da
MMF 1 a 2 g/da
o
CyA 3 mg/kg/da
o
AZA 2 mg/kg/da
129
CONCLUSIONES
Existe actualmente un periodo dinmico de mltiples estudios clnicos para evaluar la eficacia de agentes noveles en el LES. Los regmenes clsicos de induccin a la remisin desarrollados por los NIH tambin estn siendo reevaluados
para reducir la exposicin a CFM, as como para mantener la remisin de la enfermedad a largo plazo con MMF, AZA u otros agentes ms seguros. Estos desarrollos han permitido que el pronstico de la nefritis lpica haya mejorado de manera
significativa en los ltimos aos.
El panorama es promisorio. El futuro cercano depara el advenimiento de nuevos frmacos y esquemas teraputicos optimizados que permitirn ir mejorando
an ms el pronstico de los pacientes aquejados por LES.
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(Captulo 10)
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Tratamiento antirretroviral
y alteraciones metablicas
Ma. Guadalupe Castro Martnez, Jess Casillas,
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133
134
(Captulo 11)
ETIOPATOGENIA
Los IP y los inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos de nuclesidos
(ITRAN) se han relacionado con el desarrollo del SLD.9 Los IP se asocian especficamente con la aparicin de alteraciones de la distribucin grasa (acumulacin)
y los ITRAN con lipoatrofia, y an hay diferencias en la incidencia de lipoatrofia
y acumulacin de grasa con cada uno de los medicamentos de cada clase. Sin embargo, cuando se administran conjuntamente IP e ITRAN hay una mayor incidencia de lipoatrofia. Por otro lado, tambin se ha encontrado dicha alteracin en personas vrgenes al TARAA, lo cual indica que dichos frmacos solos no son
suficientes para el desarrollo del sndrome, pero pueden ser el factor desencadenante o de exacerbacin, en especial en el paciente con predisposicin gentica.9
Fisiopatologa
El mecanismo para inducir las alteraciones metablicas asociadas con el TARAA
no est claro, pero es posible que sea multifactorial. Existen varias hiptesis para
tratar de explicar la presencia de este grupo de alteraciones.
Una va propuesta se basa en la similitud estructural entre la regin cataltica
de la proteasa del VIH--1 y dos protenas homlogas involucradas en el metabolismo de los lpidos: la protena citoplsmica ligadora de cido retinoico tipo 1
(CRABP--1, por sus siglas en ingls), con una homologa de 58%, y la protena
relacionada con el receptor de lipoprotenas de baja densidad (LRP, por sus siglas
en ingls), con una homologa de 63%. Quiz los IP se ligan al CRABP--1, que
es homlogo a la proteasa viral y errneamente inhiben la formacin de cido
cis--9 retinoico, llevando a un incremento de apoptosis y a una disminucin de
la proliferacin de tejido adiposo perifrico. Dichos eventos podran causar el
sndrome de lipoatrofia perifrica e hiperlipidemia por apoptosis, disminucin
de almacenamiento de lpidos y liberacin de lpidos en el torrente sanguneo.10
La LRP es un receptor esencial en la depuracin heptica de los lpidos que
permite la separacin de cidos grasos libres circulantes y su depsito en el teji-
Inhibidores de
proteasas
135
NRTI
Disminucin de
SREBP--1, C/EBPa
Incremento de
TNFa, IL--5
Disfuncin
mitocondrial
Disminucin de la
diferenciacin de
la clula grasa
Insulinorresistencia
del tejido adiposo
Apoptosis
Disminucin de
adiponectina
Incremento
de cidos
grasos libres
Lipoatrofia
Insulinorresistencia
del hgado
y msculo
do adiposo. La unin de los IP a esta protena bloqueara este mecanismo de depuracin, explicando as la dislipidemia.
La CRABP--1 tiene la funcin, a travs del cido retinoico intracelular, de inhibir la apoptosis de los adipocitos, regulando su diferenciacin y proliferacin de
manera especial en el tejido adiposo perifrico.10 La interferencia de los IP con
estas protenas y la familia del citocromo P450 3A puede inducir apoptosis de los
adipocitos perifricos, llevar a un incremento del almacenamiento de la grasa en
los adipocitos viscerales e inducir resistencia.
Por otro lado, los ITRAN pueden ocasionar toxicidad mitocondrial, originada
por la inhibicin del DNA polimerasa mitocondrial, una enzima esencial para la
replicacin del DNA mitocondrial. Otras hiptesis mencionan alteraciones hormonales como aumento de la dehidroepiandrosterona y disminucin en la relacin de cortisol con dehidroepiandrosterona (figura 11--1).11,12
136
(Captulo 11)
la inervacin simptica ms densa y a una expresin elevada del beta 3--adrenorreceptor que regula la liplisis.13 Los cidos grasos libres de la grasa visceral llegan directamente al hgado a travs de la circulacin porta, donde producen resistencia a la insulina a expensas del ciclo de Randle. Los cidos grasos libres se
oxidan en el hgado a acetil CoA, que aumenta la gluconeognesis y la produccin
heptica de glucosa. Tambin disminuyen la extraccin heptica de insulina, lo
cual contribuye al hiperinsulinismo. El aumento de los cidos grasos libres inhibe
la utilizacin de glucosa debido a una disminucin en su oxidacin.14 Si la produccin de insulina es adecuada la glucemia puede permanecer normal, pero si
la secrecin de insulina disminuye por factores genticos o ambientales, entre los
que la obesidad desempea un papel predominante, se produce hiperglucemia.
Hay pruebas de que la deplecin de grasa subcutnea se comporta como un
factor independiente o parcialmente independiente, mientras que la acumulacin
de grasa visceral, dislipidemia y resistencia a la insulina parecen estar estrechamente ligadas (figura 11--2). Los ensayos clnicos han demostrado que la intensidad de la deplecin de grasa subcutnea es determinada al principio por la eleccin (y duracin) de los ITRAN (sobre todo d4T), mientras que el uso de IP no
Tejido graso
abdominal--visceral
(inhibidores de
proteasa, NRTI)
Tejido graso
glteo--visceral
Liplisis
" AGL
"
"
"
"
Oxidacin de AGL
Transporte de glucosa
Glucgeno sintetasa
Dehidrogenasa pirvica
Resistencia a la insulina
Hiperinsulinemia
DM2
Hipertensin
VLDL
Tallo de lipoprotenas
ricas en TG
Triglicridos
Colesterol
Hiperlipidemia mixta
Hipertrigliceridemia
137
Tipo de TARAA
Duracin del TARAA
Edad (adulto)
ndice de masa corporal basal
Cambio en el ndice de masa corporal
Duracin de la infeccin por VIH
Efectividad de la supresin viral
Grado de inmunodeficiencia basal
Grado de reconstitucin inmunitaria
Raza blanca
Cuadro clnico
II
III
IV
Subclasificacin
a.
b.
c.
d.
138
(Captulo 11)
139
NCEP III
3 o ms de los siguientes:
Glucemia en ayunas 110 mg/dL
Obesidad central: CC 102 cm(H)
o > 88 cm(M)
Lpidos: TG 150 mg/dL, HDL
< 40 mg(H), < 50 mg/dL (M)
Hipertensin arterial: T/A 130/85
mmHg
Tratamiento
No hay consenso sobre si es necesario tratar las alteraciones de la distribucin
grasa en ausencia de complicaciones metablicas (cuadros 11--5 y 11--6).
No hay terapias probadas o aprobadas para las alteraciones de la distribucin
grasa, aunque hay una serie de medicamentos en investigacin, cuyos resultados
muchas veces son desalentadores. Dado que hay diversidad etiolgica y fenotpica en las alteraciones de la distribucin grasa, es muy improbable que una aproximacin teraputica aplique a todos los casos. Por lo tanto, si se toma la decisin
de intervenir, es crucial identificar los objetivos a perseguir (prdida de grasa general o facial, o ganancia de grasa perifrica) y los factores metablicos asociados
(resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipogonadismo o enfermedad heptica), que pueden requerir tratamiento concomitante, ajuste o contraindicacin de
la terapia propuesta.16,18
Modificacin de la TARV
Los pacientes que consideren cambiar su tratamiento a causa de la aparicin de
lipodistrofia deben tener en mente que pondrn en riesgo el manejo a largo plazo
de la infeccin por el VIH a cambio de un efecto o beneficio incierto acerca de
140
(Captulo 11)
Beneficios para
la distribucin
de grasa
Dieta hipocalrica
Ejercicio
TAV
Metformina
TAV
Tiazolidinedionas
RI
Hormona de
crecimiento
TAV
COL HDL
Testosterona
(fisiolgico)
TAV
Efecto anablico
proteico
Testosterona
(farmacolgico)
Derivados de
testosterona
Cambio de
TARV (IP a
NNRTI)
Cambio
ITRAN
Sin datos
Efecto anablico
proteico
Sin datos
Efecto anablico
proteico
Pocos datos:
TAV
TAS con descontinuacin
de d4T
Cosmtica; mejora funcional?
Ciruga plstica
TAV
Beneficio
clave
TG, RI? y
colesterol
TG, LDLc,
RI, HDLc,
densidad
sea
RI, TG
Riesgos
potenciales
TAS
TAS
Comentarios
Datos limitados
con troglitazona y pioglitazona sin hepatotoxicidad
Revierte con suspensin del
tratamiento
Solo para hipogonadismo
No en mujeres
No en mujeres
Mejora metablica
HDLc, cambio
de humor, hipogonadismo
HDLc, cambio
de humor, hipogonadismo
Prdida de control viral
Sin mejora en
TAS
Mejora metablica
Mejora en TAS
leve
Riesgo quirrgico
Recurrencia
Sin datos
TAV: tejido adiposo visceral; TAS: tejido adiposo subcutneo; TG: triglicridos; COL: colesterol; RI:
resistencia a la insulina.
141
Hormona de
crecimiento
4 mg/d
1 a 2 mg/d de mantenimiento
Metformina
Tiazolidinedionas
Cambio de
antivirales
Descontinuacin de IP
S Beneficios subjetivos
S Sin mejora significativa en distribucin de
grasa corporal
S Ganancia escasa y lenta de grasa perifrica a los seis meses
S 36% de ganancia en grasa perifrica a los
dos aos
S Sin mejora subjetiva
S Sin cambios en el metabolismo de lpidos/
glucosa
S Mejora en lpidos
S Datos insuficientes en composicin corporal
142
(Captulo 11)
Reseccin de depsitos de
grasa abdominal
Transferencia de la joroba de
bfalo a sitios de lipoatrofia
Inyecciones de cido polilctico en la cara
Dieta y ejercicio
La dieta y el ejercicio son las piedras angulares en el abordaje teraputico del sndrome de lipodistrofia debido a sus probados beneficios en el metabolismo de
143
glucosa y lpidos, as como en el control de peso y la reduccin del riesgo cardiovascular. En trminos generales, las recomendaciones dietticas deben incluir
una dieta rica en cidos grasos omega 3, fruta fresca y vegetales. No hay datos
que soporten una funcin a favor de consejo diettico especializado o suplementos en pacientes con VIH con alteraciones de la distribucin grasa en ausencia de
otras alteraciones metablicas o un requerimiento general de reduccin de peso.
Los pacientes con infeccin por VIH deben evitar dietas que resulten en prdida
de peso rpida y que aceleren la prdida de tejido magro. La intervencin diettica debe enfocarse en reducir el contenido total de energa limitando la ingestin
de grasa saturada, carbohidratos simples y alcohol, y manteniendo el consumo
de protenas y micronutrientes. El ejercicio aerbico y el de resistencia constituyen un potencial considerable como intervenciones no farmacolgicas y deben
ser aconsejados en pacientes con acumulacin generalizada y central de grasa.
El ejercicio moderado es bien tolerado por pacientes con infeccin por VIH.16
Hormona de crecimiento
La administracin de dosis farmacolgicas de GH (6 mg/d; cerca de 10 veces la
dosis fisiolgica de reemplazo) a pacientes con acumulacin central de grasa
(principalmente joroba de bfalo y obesidad abdominal) ha resultado en una mejora subjetiva y objetiva de la composicin corporal. Sin embargo, las dosis farmacolgicas pueden originar una exacerbacin transitoria, al menos de la resistencia a la insulina, y producir alteraciones persistentes de la homeostasis de
glucosa.
Aunque casi siempre se usan dosis de 6 mg/d como induccin y de 2 mg/d para
el mantenimiento (con rangos que van de 4 a 6 mg/d en la induccin y de 1 a 2
mg/d en el mantenimiento), no se han establecido las dosis fijas de tratamiento
y mantenimiento ptimas, y los efectos secundarios asociados con su uso (intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, artralgias, retencin hdrica en las
extremidades, sndrome del tnel del carpo) no permiten la recomendacin de su
uso general al momento.
Dado que la secrecin de GH puede reducirse en pacientes con adiposidad visceral, se estn estudiando las dosis fisiolgicas de GH. Las mejoras notadas con
la administracin de GH se han revertido despus de la descontinuacin. No debe
usarse en pacientes con intolerancia a la glucosa o con lipoatrofia como queja
principal.26,27
Testosterona
Los niveles disminuidos de testosterona se han asociado con obesidad visceral
y resistencia a la insulina en sujetos infectados con el VIH, obesos y no diabti-
144
(Captulo 11)
Tiazolidinedionas
Estos medicamentos incrementan la sensibilidad a la insulina y promueven el desarrollo adipocitario. La troglitazona (no disponible a la fecha por problemas de
hepatotoxicidad) incrementa la grasa subcutnea y reduce la grasa visceral en pacientes con DM 2 y con varios sndromes de lipodistrofia adquirida o gentica.
Los resultados de estudios con rosiglitazona y pioglitazona han sido controversiales, ya que unos muestran beneficio en cuanto a cambios en la distribucin grasa y otros muestran ausencia de beneficio con la terapia. Hay una mejora que
consiste en la sensibilidad a la insulina, aunque sta no llega a la normalidad. Con
base en los resultados actuales todava no se recomienda el uso de estos medicamentos en los pacientes con hepatopata crnica (hepatitis crnica por virus C).28
Metformina
Se ha estudiado por periodos cortos y ha mostrado su efecto en la mejora de la
resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa, concentraciones de triglicridos,
disminucin de la presin diastlica, disminucin de las concentraciones del activador del plasmingeno y su inhibidor, y descenso de peso. Se ha encontrado una
disminucin de la grasa visceral al compararse con sujetos no tratados con metformina; sin embargo, no es un medicamento indicado para la prdida de grasa,
por lo que no se han reportado beneficios en los pacientes con lipoatrofia.29
Ciruga
Las opciones quirrgicas valen la pena, aunque la mayora de los reportes a la fecha son anecdticos. Puede ser necesaria la reseccin de los depsitos grasos
(como joroba de bfalo); sin embargo, es comn la reaparicin de dichos depsitos conforme al tiempo y la continuacin de la terapia antiviral (recurrencia reportada desde 5 hasta 50%).
La ciruga reconstructiva o el uso de material inyectable estn en investigacin
y se usan para la lipoatrofia, sobre todo a nivel facial. Hay varias opciones, incluyendo tratamientos permanentes y no permanentes (bioabsorbibles).16
145
El uso de cido polilctico para el tratamiento de la lipoatrofia facial ha despertado un considerable inters. El cido polilctico estimula los fibroblastos para
producir colgeno y, por lo tanto, no es completamente un rellenador, como la
colgena o la grasa, que tienden a desaparecer rpidamente. Es hipoalergnica
y biodegradable en el curso de unos dos aos por lo que no desencadena reacciones inflamatorias que pueden acompaar las inyecciones de silicn. Los abordajes quirrgicos tradicionales, como transferencia de grasa, son slo posible si hay
algn depsito accesible; tambin se utiliza colgeno e implantes caros con un
mayor riesgo de complicaciones, como infecciones y reaccin inflamatoria crnica, que puede requerir su retiro (en caso de implantes).
Dislipidemia
En pacientes que reciben IP, la prevalencia de hiperlipidemia vara de 28 a 80%
e incluye hipertrigliceridemia en la mayora de los casos (de 40 a 80%), seguida
de hipercolesterolemia (de 10 a 50%).11,12,17
Las anomalas del metabolismo lipdico se han reconocido de forma ascendente entre pacientes con VIH desde la introduccin de la terapia antirretroviral. Aun
cuando la terapia con ZDV, lamivudina (LMV), d4T o inhibidores de la transcriptasa reversa no anlogos de transcriptasa reversa (ITRnAN) se han asociado con
la ocurrencia de dislipidemia; sta parece ser ms frecuente en los pacientes con
IP (figura 11--4). La dislipidemia asociada con los IP se caracteriza por un incremento de los niveles de triglicridos y lipoprotenas ricas en triglicridos (coles-
Amprenavir
70
60
50
40
30
20
10
0
Sem. 0
4
Basal
110
100 Indinavir
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Sem. 0
4
160
Triglicridos (mg/dL)
80
Triglicridos (mg/dL)
Triglicridos (mg/dL)
90
140
Ritonavir
120
100
80
60
40
20
PI dosis bajas
0
Sem. 0
PI dosis altas
Figura 11--4. Efecto de los inhibidores de proteasa en triglicridos. J Clin Invest 2003;
111:389--397.
146
(Captulo 11)
Tratamiento
La decisin de intervenir a un paciente con dislipidemia debe basarse en la evaluacin general del riesgo CV, as como en el pronstico de la infeccin por VIH.
Las siguientes recomendaciones estn basadas en datos preliminares de estudios
piloto, datos de cohortes, extrapolacin de datos en pacientes no infectados por
el VIH y opinin de expertos.
Las guas del III Programa Nacional para la Educacin en Colesterol (NCEP
III, por sus siglas en ingls) (cuadro 11--7) sirven como un marco de referencia
147
0 o 1 factor de riesgo
g
Inicio de
cambios del
estilo de vida
> 100 mg/dL
Considerar
tratamiento
medicamentoso
> 130 mg/dL
Meta de
colesterol
LDL
Meta de
colesterol
no HDL
De 100 a 129
mg/dL: opcional
> 130 mg/dL
para identificar pacientes cuyo nivel de colesterol LDL y riesgo CV requieren intervencin hipolipemiante. Para los pacientes con hipertrigliceridemia, el colesterol no--HDL puede servir como objetivo teraputico. Por otra parte, los resultados de estudios ms recientes en pacientes sin infeccin por VIH han llevado a
reconsiderar los objetivos o metas (cuadros 11--7 y 11--8) de la terapia hipolipemiante en pacientes con riesgo de intermedio a alto para el desarrollo de enfermedad cardiovascular; dichos objetivos son ms estrictos que los sugeridos por el
NCEP III.4,30
148
(Captulo 11)
Objetivo
potencial
< 70 mg/dL
Uso de hipolipemiantes
La terapia hipolipemiante se hace necesaria cuando los regmenes dietticos, el
ejercicio fsico y el cambio de tratamiento son ineficaces o no aplicables. La terapia hipolipemiante en personas infectadas con VIH con tratamiento antirretroviral es problemtica, dado el potencial de interacciones entre los hipolipemiantes
y los antirretrovirales, que llevan a interacciones potenciales, toxicidad, intolerancia y descenso de la adherencia del paciente a regmenes de multifarmacia.33,34
Las estatinas se consideran una terapia de primera lnea actual para la hipercolesterolemia primaria. La mayora de estos compuestos son metabolizados por
149
150
(Captulo 11)
tosa para la hipertrigliceridemia, mientras que las estatinas representan la segunda lnea de tratamiento.
Deben considerarse los hipolipemiantes para la hipertrigliceridemia aislada o
grave y el incremento de LDL y COL total que no responden a los cambios del
estilo de vida o cambios de la TARV, o para los pacientes en quienes dichas modificaciones no son adecuadas.
Un cambio en la dieta puede mejorar la hipertrigliceridemia, pero rara vez regresa a la normalidad. Los anlogos del cido fbrico reducen los niveles de TGL
y son la terapia preferida. Las estatinas reducen el colesterol total. La pravastatina
y la atorvastatina son los agentes preferidos para los pacientes con TARAA que
ameritan hipolipemiantes para el descenso del colesterol. Deber iniciarse con
dosis bajas del medicamento (pravastatina: 20 mg/da; atorvastatina: 10 mg/da)
seguidas de la modificacin de la dosis de acuerdo con la respuesta.16,37
Los dos grupos de medicamentos reducen el colesterol y los triglicridos, pero
muchas veces no los regresan a la normalidad. Aunque actan por mecanismos
diferentes, parecen tener actividad sinrgica, y ambas clases pueden causar rabdomilisis. En el contexto de la hipertrigliceridemia con incremento de LDL se
debe usar una terapia combinada que inicie con estatina, y aadirle el fibrato despus de cuatro meses si la terapia es subptima (figura 11--5).
Resistencia a la insulina y
homeostasis anormal de la glucosa
Antes del advenimiento del TARAA la resistencia a la insulina, la intolerancia
a la glucosa y la diabetes mellitus tenan una incidencia similar en la poblacin
general, y cuando existan picos de incidencia casi siempre se relacionaban con
medicaciones especficas (como pentamidina o acetato de megestrol) o factores
predisponentes conocidos.
Los estudios recientes reportaron un incremento en la proporcin de pacientes
VIH positivos con resistencia a la insulina que desarrollan hiperglucemia en
ayuno y diabetes mellitus (figuras 11--6 y 11--7).4,38 Aunque los niveles de glucosa en ayuno permanecen normales en la mayora de los pacientes que reciben
TARAA, ms de 40% de los que estn en un rgimen que contenga IP desarrollarn intolerancia a la glucosa, debido a la resistencia a la insulina. Los pacientes
con factores de riesgo tradicionales para DM2 que se encuentran tomando IP pueden tener un riesgo particularmente incrementado (figura 11--8 y cuadro 11--9).
La resistencia a la insulina en individuos no infectados con el VIH est asociada
con incremento del riesgo de complicaciones cardiovasculares debido a sus efectos en la trombosis, metabolismo lipdico, regulacin de la presin arterial y efectos vasculares directos. Si existe un riesgo similar en los pacientes con resistencia
a la insulina e infeccin por el VIH, se deber establecer ms adelante.19
151
Identificacin de dislipidemia
Paso 1
Paso 2
El control de la viremia es
prioritario. Considere
cambio de antiviral slo si
no se consigui el control
Cambio de estilo
de vida
Estrategia nutricional:
S Caloras para lograr
peso ideal
S Sustituir grasas saturadas por monoinsaturadas, no hidrogenadas
S Agregar grasas
omega--3
S Aumentar las frutas y
cereales integrales
Ejercicio fsico:
S Mnimo 30 por da,
5 veces por semana
S Objetivo: 60 por
da, 6--7 veces por
semana
Paso 3
Terapia
farmacolgica
Monoterapia
Terapia
combinada:
estatinas +
S Ezetimibe o niacina
para LDL--C o no
HDL
S Fibrato, niacina u
omega--3 para Tg
152
(Captulo 11)
16
HIV +
14
HIV --
12
10
8
6
4
2
0
18--24
25--34
35--44
45--54
55--64
> 65
Grupos de edad
Figura 11--6. Incidencia de nuevos casos de diabetes de julio 1994 a junio 2000 (7 219
HIV, 2 782 971 controles). Currier JS et al. 9th CROI. Seattle, 2002. Abstract 677--T.
Insulinorresistencia (%)
(Pba. de tolerancia IV a la insulina)
NRTI
NRTI +
NRTI/IP
NRTI/IP +
NNRTI
NNRTI
Figura 11--7. Prevalencia de insulinorresistencia en pacientes con terapia antirretroviral. Goebel: Antiviral Ther 1999;4(Suppl 2):13.
153
Edad
(vejez)
HTAS
Sedentarismo
Insulinorresistencia
Obesidad
abdominal
Dislipidemia
Raza/
etnicidad
Historia
familiar
Lipodistrofia
Reduccin de la expresin tisular (grasa) de SREBP--1 y PPAR--gamma
Incremento de mediadores de inflamacin locales y sistmicos
Acumulacin heptica de lpidos
Acumulacin muscular de lpidos
Infeccin por VHC
Reduccin de adiponectina sistmica
154
(Captulo 11)
Lipodistrofia
Estrs
oxidativo
Inhibidores
de proteasas
Infeccin
por VHC
Insulinorresistencia
Hepatoesteatosis
y mioesteatosis
Citocinas
inflamatorias
Testosterona
baja
Adiponectina
reducida
Tratamiento
El tratamiento de la resistencia a la insulina y prediabetes debe ajustarse en el
contexto de la lipodistrofia. Los pacientes con lipoatrofia perifrica y obesidad
abdominal estn en mayor riesgo de padecer resistencia a la insulina.
Se debe evitar el uso de un IP como terapia inicial o sustituirlo por terapias
alternativas en los pacientes con alteraciones del metabolismo de la glucosa preexistentes o con familiares de primer grado con historia de DM. La sustitucin del
IP por NVP o EFV se ha asociado con una mejora de los parmetros metablicos
a corto plazo. Para los pacientes con hiperglucemia de ayuno se deben seguir las
guas establecidas para el monitoreo y tratamiento de la DM. Las personas con
intolerancia a la glucosa deben llevar una dieta saludable y balanceada, y hacer
ejercicio para retrasar la aparicin de DM. Se les recomienda bajar de peso a los
pacientes con sobrepeso, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina o que
tienen un alto riesgo de desarrollar DM. Cuando se requieren medicamentos, se
deben usar agentes sensibilizadores de la insulina, como metformina o una tiazolidinediona.42--46 Los estudios en pequeos grupos de pacientes con VIH que usan
metformina indican beneficios potenciales para reducir los niveles de insulina,
la circunferencia de cintura, la presin arterial y el riesgo cardiovascular. Las tia-
Normal
155
Obesidad
Adiponectina
Adiponectina
Leptina
Leptina
PPAR--
TNF--
TNF--a
Hipertrofia
Resistina
AGL
Tejido
adiposo
Resistina
AGL
Tejido
adiposo
Insulino--sensitivo
Insulino--resistente
Efectos de adiponectina
Sntesis de lpidos
Glucosa
Produccin de triglicricos
Produccin de glucosa
AGL
Oxidacin de AGL
zolidinedionas incrementan la sensibilidad a la insulina en personas VIH positivas (cuadro 11--10) o negativas con resistencia a la insulina e indicios de lipodistrofia. Los hipoglucemiantes orales y la insulina pueden ser apropiados para
pacientes con grados ms severos de hiperglucemia en ayuno, aunque las sulfonilureas, las meglitinidas y los hipoglucemiantes relacionados pueden tener un
menor beneficio en pacientes con infeccin por VIH con resistencia a la insulina
y pueden inducir hipoglucemia. No hay pruebas suficientes para recomendarles un
Antes de rosiglitazona
Despus de rosiglitazona
12.17 1.15
2.8 0.4
6.99 1.74
5.55 0.46
3.04 0.6
268 15
35.8 3.2
4 664 606
10.23 1.05
5.9 0.7
5.90 1.45
7.14 0.67
3.74 0.7
246 13
31.7 2.5
4 206 704
Valor de p
0.02
< 0.0001
0.34
0.004
0.18
0.10
0.24
0.52
156
(Captulo 11)
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12
Esteatosis heptica no alcohlica
Luis Alejandro Nevrez Ruiz, Csar Arturo Aguilar Zaragoza,
Ma. Gabriela Liceaga Craviotto
La enfermedad grasa del hgado tradicionalmente se ha clasificado como alcohlica (AFLD) y no alcohlica (NAFLD). Mientras que las caractersticas histolgicas son parecidas, la fisiopatologa y los rasgos clnicos son diferentes. El
espectro histolgico de la enfermedad heptica grasa no alcohlica incluye tanto
esteatosis como esteatohepatitis (sndrome de NASH). Hay muchas afecciones
asociadas con el espectro histolgico de la NAFLD, pero en la prctica clnica
la mayora de los pacientes presentan sndrome metablico.1,2 Por lo tanto, la resistencia a la insulina funge como punto cardinal en la fisiopatologa de la enfermedad (cuadro 12--1).
4.
5.
6.
7.
8.
c. Enfermedad de Andersen
d. Sndrome de Weber--Christian
Nutricin parenteral total
Prdida de peso sbita y severa
Frmacos:
Amiodarona
Diltiazem
Tamoxifeno
Esteroides
Terapia antirretroviral
Sndrome de realimentacin
Exposicin a txicos
159
160
(Captulo 12)
Sndrome de ovario
poliqustico
Sndrome metablico
resistencia a la insulina
Dislipidemia
Obesidad visceral
Figura 12--1. Esteatosis heptica no etlica como componente del sndrome metablico.
Fuente: Lanr/CIMA/2006.
La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 constituyen los ms importantes factores de riesgo para el desarrollo de NAFLD. De acuerdo con los Institutos de
Salud Pblica de EUA, ms de 40% de la poblacin de ese pas es obesa y cerca
de 75% de esas personas tienen esteatosis heptica.
La incidencia de la NAFLD en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 est
menos documentada, pero en la literatura mdica se indica una prevalencia de
25%.
La incidencia del sndrome metablico y sus componentes, incluyendo para
muchos la enfermedad heptica grasa del hgado, es un problema global que ha
alcanzado proporciones epidmicas en el mundo occidental (figura 12--1).
La enfermedad grasa del hgado representa un espectro de cambios histolgicos que fluctan de esteatosis moderada a esteatohepatitis y cirrosis en pacientes
que no han consumido alcohol en cantidades dainas para el hgado. Histolgicamente, en las etapas iniciales de la enfermedad, hay esteatosis microvesicular con
desplazamiento del ncleo a la periferia de la clula. La esteatohepatitis se define
como la presencia adicional del abalonamiento citoplasmtico, una mezcla de
infiltrado neutrfilo y linfoctico lobular y algunas veces la presencia de inclusiones intracitoplasmticas ricas en ubiquitina, llamadas cuerpos de Mallory (figura
12--2). En el curso de la enfermedad ms tarde se desarrolla fibrosis perisinusoidal en la zona 3, llevando a la formacin de puentes fibrosos centroportales (cuadro 12--2) y finalmente a cirrosis.3--5 Estos hallazgos histolgicos son similares
a los vistos en la esteatohepatitis alcohlica.
En la mayora de los casos es difcil distinguir entre esteatosis heptica alcohlica y esteatosis no alcohlica si la base son slo los cambios histolgicos. Por
lo tanto, hay que ser muy acucioso en la informacin del paciente respecto al consumo de alcohol. Aunque la cantidad de alcohol consumida por un paciente puede estar bien definida y ser exacta, la cantidad precisa de ingestin que permite
distinguir a un paciente alcohlico de uno que no lo es no es bien conocida.6 Algunos estudios clnicos muy estrictos en los puntos de corte, respecto del consumo
de alcohol, han cambiado la cifra semanal de 40 g por 20 g a la semana en mujeres
y por 30 g a la semana en los hombres.7
161
Abalonamiento
irregular del
hepatocito
Fibrosis
pericelular
Cuerpos
hialinos
de
Mallory
Apoptosis
Figura 12--2. Hallazgos histolgicos de esteatosis heptica.
EPIDEMIOLOGA
Aunque la verdadera incidencia y la prevalencia de la enfermedad no se han definidas en forma precisa, quiz la enfermedad heptica es la ms comn en la poblacin general.8 Los estudios epidemiolgicos que examinan la prevalencia de
la enfermedad grasa heptica han usado sobre todo estudios radiolgicos, como
el ultrasonido heptico o niveles sricos de ALT (alaninotransferasa).9 Estos estudios son limitados por la falta de habilidad para realizar el diagnstico definitivo
de la NAFLD y para distinguir la forma etlica de la que no lo es (cuadro 12--3).
Un estudio reciente examin 300 autopsias no seleccionadas y encontr indicios de esteatosis heptica en 36% de los pacientes delgados vs. 72% en los obesos. La prevalencia de esteatohepatitis en los mismos subgrupos fue de 2.7 vs.
Cuadro 12--2. Hepatopata grasa no etlica
Definicin: enfermedad histolgicamente similar a la hepatitis etlica manifestada por la acumulacin de lpidos en el citoplasma del hepatocito
Caractersticas:
S Consumo de alcohol inferior a 40 g/semana
S Infiltracin de grasa macrovesicular en ms de 50% de los hepatocitos
S Abalonamiento del hepatocito
S Infiltracin neutroflica
S Fibrosis
Fuente: Ludwig y col., 1980.
162
(Captulo 12)
20%
NASH: 2--3%
S Enfermedad heptica ms comn en EUA
Fuente: Gastroenterol Disord 2002;2(1):11--19.
18.5%, respectivamente.10 Se han observado datos similares en individuos saludables que son evaluados para trasplante heptico y en individuos no seleccionados que murieron en accidentes de trfico areo.11 Todos estos estudios estn sesgados, pues no se conoce el consumo previo de alcohol, el historial de prdida
rpida de peso ni las infusiones endovenosas de dextrosa.
Muchos estudios poblacionales usan la imagen sonogrfica como modalidad
diagnstica y han detectado la presencia de grasa heptica en 13 a 22% de la poblacin de sujetos delgados no alcohlicos.12 Pero 7.9% de la poblacin estadounidense tiene la ALT elevada de manera persistente, lo cual se correlaciona con
sndrome metablico e indica que la mayora de esos individuos tienen NAFLD.
Estas modalidades de deteccin de enfermedad heptica, sin embargo, no detectan la esteatohepatitis. Un hecho relevante es que, a pesar de las limitaciones en
la deteccin, la enfermedad grasa heptica parece ser ms frecuente en sujetos
obesos (cuadro 12--4) y su prevalencia aumenta con el aumento en el IMC.13
La prevalencia e incidencia del fenmeno obesidad ha llevado a la presencia
del espectro histolgico de NAFLD en la poblacin de todas las edades, incluidos
los nios.
No obstante, la incidencia ms alta ocurre entre la cuarta y la quinta dcadas
de la vida.14 Aunque la enfermedad grasa del hgado fue ms comn en mujeres
obesas (de 50 a 80%), se ha observado que afecta de igual forma a ambos gneCuadro 12--4. Epidemiologa de la hepatopata,
la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad
S Esteatohepatosis:
a. 19.8% ecosonogramas
S Esteatohepatitis:
a. 16% sanos no obesos
b. 46% bebedores no obesos
c. 76% obesos
S TGP elevada:
4.3% hombres
1.6% mujeres
8.4% mexicanoamericanos
2.6% blancos no hispanos
Fuente: Brut EM: Semin Liver Disease 2004;24:3--20.
163
ros.15 En un estudio en EUA los hombres resultaron afectados en 68% de los casos y la razn fue la presencia de una relacin de circunferencia cintura/cadera
mayor en el hombre que en la mujer.
La expresin tnica de la enfermedad grasa ha demostrado que la elevacin
de la ALT es mayor en los mexicanoamericanos que en los caucsicos no hispanos y la raza negra, y lo mismo ocurre con la prevalencia de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2.
La gnesis de la NAFLD se puede explicar por la presencia de sujetos genticamente susceptibles que se enfrentan a un medio txico adverso, una dieta con
alto consumo de grasas saturadas, la inactividad fsica, etc.16
Factores asociados
El sndrome de resistencia a la insulina con obesidad, dislipidemia y DM tipo 2
es muy frecuente en pacientes con esteatosis heptica (cuadro 12--5).
La DM tipo 2 no slo est asociada con la presencia de enfermedad grasa heptica, sino tambin con el riesgo de desarrollar fibrosis heptica avanzada.17
La relacin entre obesidad y desarrollo de hgado graso est bien documentada, ya que de 70 a 80% de las personas con un IMC mayor de 30 kg/m2 tienen
esteatosis heptica.18 Esta asociacin entre DM tipo 2 y obesidad con la NAFLD
es importante, ya que la resistencia a la insulina es el detonante responsable de
la gnesis de la esteatosis heptica.
La asociacin de la acumulacin de hierro heptico y la NAFLD contina en
debate, ya que mientras algunos estudios han encontrado que de 22 a 62% de los
individuos con esteatosis heptica tiene sobrecarga de hierro, otros no ha podido
demostrarlo.19,20 Aun cuando los marcadores sricos demuestran una sobrecarga
de hierro, el ndice heptico del mismo permanece bajo (menor de 1.9) en la mayora de los estudios, lo cual indica que no hay sobrecarga del mismo.
Cuadro 12--5. Epidemiologa de la hepatopata,
la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad
S Diabetes 2: 75% esteatohepatosis1
S Grasa visceral: predice2
a. Esteatosis heptica
b. Disminucin del efecto heptico de la insulina
c. Resistencia a la insulina
S DM2: factor de riesgo independiente para mortalidad por hepatopata
S Esteatohepatosis no etlica: componente del sndrome metablico3
1
2
3
164
(Captulo 12)
Cuadro clnico
La mayora de los sujetos con NAFLD son asintomticos. La condicin se diagnostica casi siempre cuando se inicia la terapia antilpidos y se solicitan estudios
de enzimas hepticas de control. Otro tipo de individuos son diagnosticados
cuando se solicita un ultrasonido abdominal por otras razones mdicas; finalmente, un gran nmero de sujetos cursan con elevacin de ALT cuando se realizan
exmenes de rutina, check up, etc.
Los sntomas presentes en general son inespecficos; la mayor parte de los pacientes son diagnosticados de manera incidental durante el curso de una revisin
de sntomas no relacionados o cuando hay sospechas de sndrome metablico. La
fatiga es el sntoma ms comn; sin embargo, no se correlaciona con la gravedad
del estado histolgico de la enfermedad heptica.21
Se sabe bien que los pacientes con obesidad pueden presentar sndrome de apnea del sueo, el cual influye en la intensidad de la fatiga de estas personas. Algunos pacientes experimentan dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen,
secundario a la infiltracin grasa del hgado y la distensin de la cpsula de Glisson, pero este sntoma es ms comn en los nios.
El prurito no es comn, y las manifestaciones de ascitis y edema slo son perceptibles cuando ya est desarrollada la cirrosis.
En el examen fsico, la obesidad es el hallazgo dominante. En algunos casos
predominan los componentes del sndrome metablico, como la hipertensin arterial. Se estima que de 30 a 100% de los pacientes con NAFLD son obesos y cerca de 50% tienen hepatomegalia. Los estigmas de hepatopata crnica, como telangiectasias y eritema palmar, estn presentes en una pequea proporcin de los
pacientes. El desgaste muscular puede presentarse en la evolucin de la enfermedad, pero es difcil su tratamiento debido a la obesidad de los pacientes. El prurito,
la anorexia, las nuseas y la ictericia se presentan de manera ocasional en el curso
evolutivo de la enfermedad, pero representan un dao hepatocelular avanzado,
independientemente de la etiologa.
El desarrollo de ascitis, varices esofgicas hemorrgicas y encefalopata seala la presencia de hipertensin portal y el avance de la fibrosis heptica hacia cirrosis. Como se ve, las manifestaciones clnicas de la NAFLD son inespecficas
y el clnico deben sospechar de ellas, sobre todo ante los sujetos con sndrome
metablico (cuadro 12--6).
Diagnstico
El diagnstico de la condicin se basa en dos criterios:
a. Establecer la presencia de hgado graso o esteatohepatitis.
165
Prevalencia
(%)
Signos
Prevalencia
(%)
De 20 a 27
De 50 a 73
De 25 a 48
De 2 a 10
De 0 a 6
De 0 a 3
De 0 a 3
Examen normal
Hepatomegalia
Estigmas de hepatopata
Edema
Ictericia
Esplenomegalia
Ascitis
De 19 a 30
De 25 a 53
De 5 a 16
De 0 a 10
De 0 a 5
De 0 a 3
De 0 a 3
Asintomtico
Fatiga
Molestia en hipocondrio derecho
Edema
Prurito
STDA
Ascitis
LABORATORIO CLNICO
La medicin de los niveles de ALT se ha usado ms como un examen de screening
para diagnosticar una posible NAFLD en estudios de la poblacin. Sin embargo,
hay mltiples problemas asociados con el examen en trminos de sensibilidad,
especificidad y valor predictivo. Algunas pruebas pueden ser completamente
normales en pacientes con un grado avanzado de esteatohepatitis y cirrosis, y se
sabe que el grado de elevacin de ALT no se correlaciona con la extensin del
dao heptico.
Otro problema encontrado con el uso de ALT para la deteccin en estudios de
poblacin es el punto de corte usado para detectar la normalidad. El uso de valores de ALT > 43 U/L en sujetos estudiados por los NHANES (Institutos de Salud
de EUA) mostraron que 4.8% de los hombres y 1.7% de las mujeres tenan la ALT
elevada; sin embargo, cuando el punto de corte se baj a >30 U/L en hombres y
a > 19 U/L en mujeres, la prevalencia aumento a 12.2 y 14% respectivamente.22
La sensibilidad y especificidad de la ALT ha sido estudiada en sujetos obesos
bajo ciruga baritrica tomando en cuenta un punto de corte de > 40 U/L; la sensi-
166
(Captulo 12)
Escrutinio de pacientes
con factor de riesgo
ALT elevada
Descartar enfermedad
heptica coexistente
ALT normal
Observacin
Documentar el abuso
de alcohol
(> 20 a 30 mg/da
Ecosonograma o TAC
Abstinencia
Valorar biopsia
Biopsia
(>20 a 30 mg/da)
Confirmacin y
clasificacin histolgica
Figura 12--3. Algoritmo para el diagnstico de NASH.
bilidad para esteatosis fue de 45% y la especificidad para la misma fue de 100%,
mientras que para la esteatohepatitis la sensibilidad se mantuvo y la especificidad
baj a 64%. Cuando en el diagnstico se incluyen ALT, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (GGT), la sensibilidad se incrementa 53% pero baja a
75% para esteatosis y 50% para esteatohepatitis. Un valor elevado de ALT tiene
un valor predictivo de 90% para NAFLD y de 34% para NASH.23 La mayora de
los sujetos con NAFLD tienen niveles de ALT menores de 250 U/L, por lo que los
valores mayores de 300 U/L deben llevar a pensar en otro diagnstico (cuadro
12--7).
La presencia de sndrome metablico en los pacientes con NAFLD puede ocasionar que los pacientes presenten pruebas de disfuncin de rgano blanco, ya
que de 30 a 50% se presentan con diabetes y de 20 a 80% tienen dislipidemia. La
presencia de hipertensin arterial tambin es importante.
167
Grado
Elevacin de 4 a 5 veces
Elevacin de 4 a 5 veces
Elevacin superior al doble
Elevadas en periodos tardos
Disminuida en periodos tardos
Prolongado en periodos tardos
Presentes entre 25 y 50% de los enfermos
Presentes entre 15 y 20% de los enfermos
Imagenologa
168
(Captulo 12)
Ecosonograma
TAC
RMN
++
+
+
++
+++
+++
+++
++++
++++
Fuente: Non alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology Expert Column General Medicine
2003:5(2).
Biopsia heptica
La biopsia heptica es la nica modalidad que distingue la esteatosis de la esteatohepatitis, y adems permite describir estados evolutivos de la enfermedad, como
fibrosis y estados ms avanzados. La utilidad clnica de este procedimiento debe
valorarse con base en el pronstico y decisin teraputica para cada persona.
Historia natural
Existen distintos estadios de la NAFLD:
1.
2.
3.
4.
Esteatosis heptica.
Esteatohepatitis.
Esteatohepatitis con fibrosis.
Cirrosis.
169
Fibrosis
incrementada (35%)
NAFLD
(esteatosis)
10%
Cirrosis (15%)
NASH
Dao heptico
terminal
Carcinoma
hepatocelular
Figura 12--5. Progresin clnica de la infiltracin de grasa en el hgado. Fuente: Hepatology 2003;37(5):1202--1219.
La obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y la edad son predictores independientes de fibrosis. Los estudios que muestran la progresin de esteatohepatitis a fibrosis han presentado cifras de 30 a 40% en un seguimiento de cuatro aos. La
incidencia de cirrosis es ms alta en pacientes con esteatosis heptica y abalonamiento citoplasmtico con o sin presencia de cuerpos de Mallory o fibrosis perisinusoidal (figura 12--6).
Una vez que la NASH progresa a cirrosis, el grado de esteatosis disminuye o
desaparece, adems de que las otras caractersticas de la enfermedad pueden atenuarse y la histologa heptica mostrar cirrosis inactiva. Esta condicin se ha referido como cirrosis criptognica. La mayora de los pacientes con este cuadro
tienen sndrome metablico.29 Los estudios recientes han encontrado que el riesgo de descompensacin heptica en sujetos con cirrosis relacionada con NASH
es menor que en las personas con hepatitis C. La mortalidad promedio de los pacientes con enfermedad grasa se confunde debido a los factores de riesgo asocia-
Malondialdihido
4--hidroxineonenal
F1
Cirrosis
Colgena
Peroxidacin
de lpidos
Clulas
estelares
F3
Numerosos
puentes
fibrosos
TIMPs
F2
Pocos
puentes
fibrosos
Hgado fibrtico
F1
Fibrosis
portal
170
Hormona
Adenilciclasa
AMPc
(Captulo 12)
Transportador de
cidos grasos
Receptor
ATP
ATP
CO2
Tg lipasa
cidos
Glicerol grasos
Adipocito
oxidacin
ciclo del cido ctrico
cadena respiratoria
Sangre
Hipatocito
Fisiopatologa
No todos los obesos hiperinsulinmicos tienen NAFLD o NASH. Los mecanismos multifactoriales metablicos y mediadores inflamatorios interrelacionados
que ligan la obesidad, la resistencia a la insulina y los sujetos seleccionados a esteatohepatitis con fibrosis son tpicos de una intensa investigacin clnica. Hace
poco tiempo se revisaron los conceptos celulares, subcelulares y mecanismos
moleculares conocidos que promueven y perpetan el ciclo de lesin hepatocelular y fibrognesis en NASH.31 La esteatosis heptica se deriva de una combinacin de factores: aberraciones de la liplisis posprandial ligada a la insulina que
resulta en un incremento en los cidos grasos libres hacia el hgado; el exceso diettico de hidratos de carbono resulta en la sntesis de novo de cidos grasos en el
hgado y en la alteracin de la --oxidacin y los mecanismos complejos de ensamble y exportacin de triglicridos.
171
172
(Captulo 12)
Tejido adiposo
Intoxicacin
por hierro
TNF--/leptina
Acumulacin de
hierro en el hgado
Insulinorresistencia
Hiperinsulinemia
Liplisis aumentada
Hiperglucemia
Cetonas y FFA
Esteatosis
Sobrecrecimiento
bacteriano intest.
Introduccin
de CYP2E--1
Fermentacin
de alcohol
Endotoxinas
Radicales libres
Activacin de
clulas de Kupffer
Citocinas
Saturacin de
oxidacin mitocondrial
Estrs oxidativo
Activacin de
clulas estelares
Peroxidacin
de lpidos
Matriz extracelular
proteica
Fibrosis
Inflamacin
Necrosis
Citocinas
Quimiotcticos
Neutrfilos
Figura 12--8. Lipotoxicidad en la gnesis de la enfermedad grasa del hgado. FFA: cidos grasos libres.
heptico. Hace poco se supo que la presencia de esteatosis en pacientes con hepatitis crnica C est asociada con un aumento en la incidencia de fibrosis y disminucin en la respuesta al tratamiento con interfern.37
La asociacin histopatolgica de esteatosis en pacientes con hepatitis crnica
C da cuenta de 50% de las muestras de biopsia heptica. La esteatosis tambin
173
Tratamiento
El manejo est dirigido a modificar los factores de riesgo, la reduccin de peso
y las terapias orientadas farmacolgicamente en la patognesis de la condicin.
La prdida de peso es la piedra angular en la intervencin no farmacolgica de
los pacientes con NASH. La prdida de peso en los pacientes con sobrepeso y con
enfermedad heptica ha mostrado una mejora sostenida en los niveles de enzimas hepticas. Adems, el control de la obesidad y del sndrome metablico est
asociado con una mejora en la esteatosis lobular, cambios inflamatorios y fibrosis.40,41
El ejercicio aerbico y la prdida de peso gradual han demostrado que reducen
los niveles de enzimas hepticas y la esteatosis en adultos obesos.42,43
En un estudio controlado de 25 pacientes obesos con hgado graso,3 en los que
hubo restriccin de dieta y programas de ejercicios con modificaciones en los estilos de vida, el grupo de tratamiento tuvo una mejora significativa de los niveles
de enzimas hepticas y esteatosis en cuanto a biopsias pretratamiento y postratamiento, aunque no con una diferencia estadstica significativa con respecto al
control.
La reduccin gradual de peso y el incremento de la actividad fsica de los pacientes con sobrepeso y enfermedad heptica no slo ha mejorado el perfil enzimtico, sino tambin el nivel de insulina y la calidad de vida. Ningn plan nutricional ha resultado ser mejor que otro. Hay que recomendarles a los pacientes
perder entre 5 y 10% de su peso de manera gradual, ya que la prdida rpida de
masa puede empeorar el dao heptico.
174
Insulinorresistencia
Predisposicin
gentica
Obesidad
central
(Captulo 12)
Ejercicio.
Prdida de
peso
Orelistat
Melformin
TZDs
Acumulacin de grasa
en el hgado
Betana
Colina
Lecitina
Estrs
oxidativo
Vitamina E y
otros antioxidantes
Dao hepafocelular
crnico, inflamacin
Ursodesoxiclico
Terapia anti--TNF--
Fibrosis, cirrosis
Antifibrticos
La terapia farmacolgica consiste en cuatro tpicos propuestos para el tratamiento con frmacos (figura 12--9):
a. Antioxidantes.
b. Sensibilizadores de insulina.
c. Hepatoprotectores.
d. Agentes reductores de lpidos.
Vitaminas E y C
Mientras la patognesis exacta del NASH permanece incierta, se cree que el estrs oxidativo puede ser una clave cataltica en el desarrollo de la entidad. La oxidacin de cidos libres citotxicos en modelos animales muestra una induccin
del citocromo p450 y una disminucin de la concentracin de antioxidantes hepticos. Adems, los productos del estrs oxidativo, como 4--hidroxinonenal
(HNE), han mostrado estar involucrados en un depsito excesivo de matriz extracelular.44
Muchos estudios han valorado el potencial del tratamiento vitamnico antioxidante en el NASH. Un estudio piloto abierto en nios obesos con hepatopata secundaria a esteatosis mostr mejora en sus niveles de ALT monitoreados entre
175
Betana
Los hallazgos del NASH y de la enfermedad alcohlica son indistinguibles. La
betana, un componente del ciclo de la metionina, ha demostrado que incrementa
los niveles de S--adenosilmetionina (SAM) y que protege contra esteatosis alcohlica en modelos animales. La eficacia de la betana en la NASH fue demostrada
en un estudio piloto de 10 pacientes, en el que despus de un ao de tratamiento
con betana mejor en gran medida el cuadro bioqumico enzimtico y el grado
de esteatosis, necroinflamacin y fibrosis.49
Metformina
Hay una clara relacin entre el hgado graso y la resistencia a la insulina, por lo
que se ha postulado que la disminucin en esta resistencia puede ser benfica en
pacientes con enfermedad heptica. La metformina es una biguanida que reduce
la hiperinsulinemia y mejora la resistencia heptica a la insulina. Su mayor sitio
de accin parece ser la mitocondria, donde estimula la piruvatocinasa, la betaoxidacin de cidos grasos y la respiracin anaerbica; asimismo, suprime la expresin de las enzimas lipognicas.50
Los resultados de los estudios con metformina en enfermedad grasa heptica
no han sido determinantes, ya que, aunque al principio se observa una mejora
en la mayora de los pacientes tratados, no es continua despus de tres a seis meses.51,52
En la actualidad existen dos estudios a largo plazo: PIVENS y TONIC, que
prometen dilucidar el efecto clnico del frmaco en estos pacientes.
Inhibidores de ECA
El sistema renina--angiotensina con frecuencia se encuentra activado en pacientes con enfermedad heptica crnica. En modelos animales se ha demostrado un
176
(Captulo 12)
efecto antifibrtico de los antagonistas de receptores tipo 2 de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina al actuar sobre la proliferacin de las clulas estelares.53 Un estudio piloto de losartn (bloqueador de los
receptores II de angiotensina) a dosis de 50 mg al da en pacientes con NASH e
hipertensin mostr una mejora importante en los marcadores de fibrosis y en
los perfiles bioqumicos de siete pacientes tratados.
Pentoxifilina
La produccin de factor de necrosis tumoral alfa como evento primario que inicia
y perpeta el dao heptico debido a la produccin de interleucinas ha llevado
a realizar dos estudios piloto con pentoxifilina (una metilxantina, conocida inhibidora de la produccin de este factor) en pacientes con NASH.56 En ambos estudios con una NASH histolgicamente probada se demostr una mejora bioqumica despus de 6 a 12 meses de tratamiento; sin embargo, no pudo realizarse un
seguimiento histolgico.
Tiazolidinedionas (glitazonas)
Estos agentes antidiabticos incrementan la sensibilidad a la insulina en adipositos perifricos y reducen el depsito de matriz extracelular y la activacin de las
clulas estrelladas en modelos colestsicos y txicos de fibrosis heptica. Tambin disminuyen las concentraciones de cidos grasos libres y redistribuyen los
lpidos intracelulares. Tres de ellas se han ensayado en pacientes con NASH:
Troglitazona
Se us en un estudio con 10 pacientes femeninos en dosis de 400 mg al da durante
seis meses. Siete de los pacientes mostraron ALT normal al final del estudio. Los
177
Orlistat
En un estudio abierto no controlado se utiliz orlistat durante 6 meses en 10 pacientes,61 los cuales presentaron una prdida de peso promedio de 10 kg y disminuciones significativas de los niveles de ALT y AST; de las 10 personas, seis presentaron una mejora de la esteatosis y tres de la fibrosis. La rpida prdida de
peso se ha presentado en pacientes sometidos a ciruga baritrica, pero puede empeorar la esteatohepatitis,62 por lo que se recomienda una prdida de peso de alrededor de un kilogramo por semana.
Estatina y fibratos
Los medicamentos para tratar la hiperlipidemia ofrecen una mejora bioqumica
e histolgica en pacientes con esteatohepatitis no alcohlica. En un pequeo estudio lo confirmaron los fibratos (gemfibrozil)63 y las estatinas (atorvastatina64
178
(Captulo 12)
Comparacin
Tipo de
estudio
Poblacin
de pacientes
No. de
pacientes
Resultados
Control de
peso y
ejercicio
Sin intervencin
en estilo
de vida
Controlado
IMC ms 25 y
esteatosis
25
Orlistat
NA
Abierto
Obesos con
EHNA
10
Metformina y
dieta
Dieta
Clnico
controlado
Sin diabetes y
con EHNA
36
Rosiglitazona
NA
Abierto
30
Pioglitazona
NA
Abierto
Sin diabetes y
con EHNA
18
Gemfibrozil
Placebo
Clnico
controlado
Con EHNA
46
Atorvastatina
UDCA
Abierto
EHNA y dislipidemia
44
Pravastatina
NA
Abierto
Con EHNA
UDCA
Placebo
Clnico
controlado
Con EHNA
166
Vitamina E
y modificaciones del
estilo de
vida
Vitamina E
Clnico
controlado
Con EHNA
16
Mejora de enzimas en
ambos grupos
Vitamina E
Placebo
Clnico
controlado
Con EHNA
49
Betana
Placebo
Clnico
controlado
Con EHNA
191
Mejora de la esteatosis,
hepatomegalia y AST,
ALT, GGT
Betana
NA
Abierto
Con EHNA
10
179
CONCLUSIN
La enfermedad grasa del hgado es un desorden de la homeostasis metablica del
ser humano que se relaciona directamente con el sndrome metablico y sus componentes. Esta enfermedad comn puede convertirse en enfermedad heptica terminal con el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma. Esta afeccin est ampliamente extendida en el mundo occidental y para muchos es la enfermedad heptica
ms comn.
A pesar de su prevalencia, no existe una terapia farmacolgica para tratarla.
Sin duda, el control ponderal con cambios importantes en el estilo de vida forma
la piedra angular en la prevencin del problema, ya que, como se sabe, se gesta
desde la edad peditrica.
Lejos de considerarla un fenmeno benigno, los clnicos deben estar familiarizados con la historia natural de este padecimiento, ya que su presencia anuncia
los efectos deletreos del metabolismo de los cidos grasos y el perfil inflamatorio subclnico de los pacientes que la padecen.
Hasta el momento no hay datos acerca de los efectos del tratamiento sobre la
tasa de mortalidad relacionada con la EHNA. Algunos tratamientos han demostrado mejora en cuanto a los niveles enzimticos, esteatosis e histologa. Pero
an son necesarios los estudios de investigacin, sobre todo los que estn orientados hacia la evaluacin de las tasas de morbimortalidad, antes que recomendar
muchos tratamientos para ser utilizados de manera habitual; ahora se debe continuar con todas las medidas que mejoren el estilo de vida, como ejercicio aerbico
180
(Captulo 12)
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184
(Captulo 12)
13
Crisis hipertensivas
186
(Captulo 13)
CONCEPTO
Para algunos mdicos crisis hipertensiva es slo una elevacin importante de la
presin arterial,6--7 por lo que es importante recordar que el nivel de presin arterial no distingue entre la urgencia o la emergencia hipertensiva, que ms bien es
la presencia de dao agudo a rgano blanco lo que la hace.
La hipertensin grave se divide en dos grupos:
1. Las crisis hipertensivas son las elevaciones de la presin arterial con dao
agudo a rganos blanco, que requieren una reduccin inmediata de la presin arterial en los prximos minutos a horas.
Crisis hipertensivas
187
5. Trauma de crneo
6. Preeclampsia severa o eclampsia
7. Hemorragia posoperatoria en lneas de sutura vascular
CRISIS HIPERTENSIVAS
Hipertensin acelerada y maligna
Es un sndrome caracterizado por una elevacin importante de la presin arterial
que causa una gran lesin arteriolar aguda; la condicin sine qua non es que du-
188
(Captulo 13)
rante el estudio del fondo del ojo existan indicios de retinopata hipertensiva,
como exudados algodonosos, hemorragias en flama y papiledema.9
Casi siempre se manifiesta por presin diastlica > 140 mmHg, cefalea, somnolencia, confusin, prdida visual, dficit neurolgico, convulsiones o coma,
nusea, vmito, oliguria, hiperazoemia y alteraciones en el fondo del ojo. La importancia de esta entidad estriba en que sin tratamiento el paciente morir en seis
meses y con tratamiento la historia se modificar de manera significativa, aunque
no halagadora, ya que la mortalidad alcanza hasta 70% en cinco aos.9,10
No hay que olvidar que el trmino tiende a dejar de usarse, tanto en la forma
de hipertensin acelerada como en la maligna, ya que la retinopata no siempre
predice la gravedad de la hipertensin, segn algunos autores.11
De acuerdo con el JNC--7, la hipertensin grave ocurre cuando la presin sistlica es > 180 mmHg y la diastlica > 110 mmHg, la cual corresponde a hipertensin estado III y puede comportarse como urgencia o emergencia hipertensiva,
dependiendo de si existe o no lesin aguda a rganos blanco.
Afeccin neurolgica
Desde hace algunas dcadas se sabe que la disminucin de la presin arterial reduce la morbilidad y la mortalidad por eventos cerebrovasculares, con lo cual
prcticamente todos los autores estn de acuerdo; no obstante, su manejo ha sido
motivo de ms polmica, lo que se comentar ms adelante.12--15
Encefalopata hipertensiva
Es una alteracin en el funcionamiento cerebral por una grave elevacin de la presin arterial, que se caracteriza por cefalea, nusea, vmito, visin borrosa o ceguera, apata, somnolencia y desorientacin; ante un dficit focal se debe descartar
la posibilidad de infarto o hemorragia cerebral y no olvidar que las manifestaciones se deben revertir ad integrum al controlar la presin arterial.16--18
Es una emergencia mdica que demanda diagnstico y tratamiento expeditos,
con el propsito de evitar un dao permanente y la muerte. La encefalopata puede ser causada por hipertensin maligna, crisis de feocromocitoma y de catecolaminas, por el retiro o supresin de antihipertensivos, por el uso de cocana, etc.
Infarto cerebral
Los infartos en este grupo de pacientes se deben a la afeccin de pequeas arterias
penetrantes cerebrales, que producen pequeos infartos lacunares en los ganglios
basales, el puente, la sustancia blanca hemisfrica y el cerebelo.13
Crisis hipertensivas
189
Hemorragia intraparenquimatosa
La hipertensin arterial es uno de los factores de riesgo ms importantes para hemorragia cerebral. Los sitios que con ms frecuencia presentan hemorragia incluyen las estructuras irrigadas por arterias penetrantes, como los ganglios basales,
el tlamo, la sustancia blanca hemisfrica, el puente y el cerebelo, las mismas
reas que para el infarto.19,20
Por lo general el cuadro clnico es abrupto, y se asocia la mayora de las veces
con cefalea, vmito, prdida del estado de alerta y manifestaciones de focalizacin; a diferencia del infarto, estos sntomas pueden continuar progresando, aunque habr que comentar que las hemorragias pequeas en ocasiones pueden confundirse con un cuadro de infarto cerebral, aun para el clnico ms avezado. Hasta
90% de los pacientes pueden presentar paso de la hemorragia al sistema ventricular.
Hemorragia cerebelosa
Es una urgencia quirrgica porque puede evolucionar rpidamente a herniacin
y muerte en un gran porcentaje de enfermos. El cuadro clnico es sbito con cefalea, nusea, mareo, vrtigo, deterioro del estado de alerta, ataxia y nistagmus.21
Afeccin cardiovascular
190
(Captulo 13)
dial hacer el diagnstico temprano e instituir una terapia apropiada para disminuir la elevada mortalidad con la que se asocia; las principales causas de muerte
por diseccin son el tamponade cardiaco y el choque hemorrgico.
Se manifiesta por un dolor intenso a nivel del trax anterior o interescapulovertebral y dolor epigstrico (ste es menos frecuente); asimismo, puede haber
manifestaciones como nusea, vmito y diaforesis; un dato que llama la atencin
es la presencia de hipotensin en un enfermo que tena hipertensin de difcil control.25,26 La diseccin constituye una verdadera emergencia, ya que hace la correccin en cuestin de minutos; a diferencia de las otras emergencias, a estos enfermos se les debe controlar la presin en un mximo de 5 a 10 min.27
Sndrome coronario agudo
El incremento de la presin arterial y las resistencias vasculares sistmicas aumenta la demanda de oxgeno del miocardio, as como la tensin de la pared del
ventrculo izquierdo e hipertrofia, lo cual origina compresin coronaria. El aumento en el estrs ventricular y en la demanda de oxgeno pueden culminar en
isquemia coronaria y cursar con taquicardia y dolor torcico, hasta un cuadro
franco compatible con angor pectoris e incluso infarto agudo del miocardio.
Afeccin renal
Las manifestaciones pueden ser sutiles y van desde proteinuria, oliguria o hematuria hasta un cuadro franco de insuficiencia renal aguda. Pueden ser consecuencia de hipertensin crnica y de una crisis hipertensiva.
Afeccin ocular
La retinopata por hipertensin se asocia con pronstico ya que se ha encontrado
una mortalidad de 10% a un ao en el grado I, de 12% en pacientes con grado II,
de 35% en los pacientes grado III y hasta de 80% en pacientes con retinopata
grado IV.28
Feocromocitoma
La presencia de cuadros paroxsticos de hipertensin, diaforesis, palidez, cefalea,
palpitaciones y manos fras y sudorosas obligan a pensar en el diagnstico. Tambin puede existir ansiedad, palpitaciones y cefalea.
Embarazo
Preeclampsia y eclampsia
La preeclampsia es una enfermedad que afecta a las mujeres embarazadas casi
siempre despus de la semana 20 de embarazo; se caracteriza por hipertensin,
Crisis hipertensivas
191
Factores precipitantes
Entre los factores precipitantes ms comunes para desarrollar crisis hipertensivas
estn los pacientes afroamericanos, con difcil control, los que suspenden su tratamiento o no lo llevan apropiadamente y los que padecen feocromocitoma. Tambin se incluyen el uso de drogas como cocana, anfetaminas y simpaticomimticos, el sndrome de retiro de frmacos como betabloqueadores o de clonidina, la
disautonoma en pacientes con sndrome de Guillain--Barr o lesiones medulares,
entre los ms frecuentes. Otros factores que pueden actuar como gatillo son la
presencia de dolor, ansiedad, retencin urinaria, acidosis, hipoglucemia e hipercarbia.
Fisiopatologa
La fisiopatologa de las crisis hipertensivas no se conoce a detalle, pero es razonable la hiptesis de que el aumento grave de la presin arterial de manera aguda
por un disparador es el generador inicial, y el endotelio intenta compensar liberando xido ntrico. Cuando existe una elevacin prolongada de la presin arterial los vasos responden con vasoconstriccin seguida de hipertrofia, y la distensin vascular producida por la hipertensin genera disfuncin endotelial y
prdida de la liberacin de xido ntrico, asociado con un aumento irreversible
de las resistencias vasculares perifricas.
La disfuncin endotelial se manifiesta por la expresin de algunos mediadores
de inflamacin, como molculas de adhesin, citocinas y endotelina--1, as como
192
(Captulo 13)
activacin del factor kappa B.32--34 Si no hay xido ntrico, la hipertensin se hace
ms intensa y genera mayor lesin endotelial, mayor inflamacin y aumento de
las resistencias vasculares sistmicas, lo cual genera necrosis fibrinoide a nivel
de arteriolas.35 Este exceso de presin genera un estrs vascular que responder
con mayor aumento en las resistencias para tratar de minimizar el dao vascular
(autorregulacin); sin embargo, esta capacidad de autorregulacin es limitada y
el exceso de presin sobre el endotelio vascular genera aumento de la permeabilidad, fuga de protenas plasmticas y fibringeno en las paredes del vaso, disminucin de la fibrinlisis, una activacin simultnea de los mediadores de coagulacin y proliferacin celular. El nivel de presin con el que se puede producir el
dao vara de acuerdo con el individuo.
Diagnstico
Al principio el diagnstico es clnico, por lo que es fundamental una historia detallada que incluya un interrogatorio que oriente hacia una lesin orgnica, al igual
que una exploracin dirigida que incluya los antecedentes de escasa respuesta al
tratamiento. Hay que tomar en cuenta que los pacientes con feocromocitoma sufren crisis hipertensivas con mayor frecuencia. Otros factores que pueden influir
son la raza negra, la juventud, el hecho de cursar con presiones diastlicas persistentes > 115 mmHg, la diabetes mellitus, la obesidad, la hipercolesterolemia y el
alcoholismo, entre otras.
La exploracin debe incluir palpacin de pulsos en todas las extremidades,
auscultacin en busca de soplos renales, estudio de fondo de ojo, bsqueda de galope o estertores pulmonares y exploracin neurolgica completa. Siempre se
debe confirmar la presin arterial realizando al menos dos tomas, y se deben tener
en mente algunos datos que pueden orientar el diagnstico, como presin diastlica = 110 mmHg, que relacionada con la presencia de un soplo abdominal hace
sospechar la presencia de un aneurisma artico, mientras que el potasio bajo hace
pensar en hiperaldosteronismo; no hay que olvidar que tambin puede surgir esta
afeccin con cifras normales de potasio y que la presencia de crisis de cefalea,
palpitaciones e hipertensin lleva a descartar una crisis de feocromocitoma y
puede ser necesaria la determinacin de metanefrinas en orina y catecolaminas
sricas.
La aparicin de dolor torcico retroesternal o interescapulovertebral que se
irradia hacia la espalda baja en pacientes con hipertensin mal controlada o hipertensin de edad avanzada, al igual que la discrepancia del pulso en extremidades
y la aparicin de un soplo de insuficiencia, debe llevar a pensar en un aneurisma
disecante de la aorta.
Los estudios de laboratorio iniciales recomendados son: biometra hemtica,
glucosa, urea y creatinina, electrlitos sricos, electrocardiograma y telerradio-
Crisis hipertensivas
193
Tratamiento
Las urgencias hipertensivas deben ser tratadas de manera adecuada, con el propsito de evitar que evolucionen a emergencia hipertensiva y teniendo siempre en
mente el principio de primero no daar, ya que es comn que en casos de pacientes con hipertensin etapa III de la JNC--7 asintomticos los mdicos quieran
bajar de inmediato la presin como si se tratara de una emergencia. Es necesaria
una vigilancia apropiada y el uso de antihipertensivos por va oral que permitan
el control de la presin arterial entre 24 y 48 h, aunque no existen estudios que
prueben un mayor riesgo si no son controlados en este lapso.
Dentro de las causas que pueden generar dao estn una disminucin importante de la presin arterial, que puede producir dao isqumico cerebral, miocrdico o renal, generado por la infusin excesiva de antihipertensivo, y la deplecin
de volumen por diurtico o frmacos inapropiados como nifedipina sublingual
o diazxido, as como el empeoramiento de la hipertensin por sobrecarga de volumen, acidosis metablica en intoxicacin por tiocianato por dosis excesiva y
prolongada de nitroprusiato de sodio, empeoramiento de la funcin renal por deplecin de volumen, hipoperfusin e incluso necrosis cortical renal por hipertensin severa. La hidratacin es importante, pues es comn que los pacientes cursen
con deplecin de volumen, lo cual puede generar un mayor descontrol y causar una
disminucin abrupta de la presin arterial al iniciar los antihipertensivos. Los frmacos para este fin pueden ser betabloqueadores, inhibidores de la ECA, calcioantagonistas y diurticos, siempre y cuando el paciente est en observacin
y despus tenga seguimiento.
Las emergencias hipertensivas son situaciones clnicas que requieren una
atencin inmediata por parte del equipo de salud, con el fin de controlar la presin
arterial. El nivel de reduccin inicial de la presin arterial se desconoce, pero la
194
(Captulo 13)
Crisis hipertensivas
195
Puntos clave
S Se debe evitar la disminucin abrupta de la presin arterial en enfermos con
crisis hipertensivas.
S El control de la presin arterial debe hacerse en minutos a horas, excepto
en el caso del aneurisma disecante, que debe hacerse entre 5 y 10 min.
S Se debe evitar daar al enfermo con el tratamiento.
S No hay pruebas de mejores resultados cuando se da tratamiento en crisis
hipertensiva e infarto cerebral con presiones < 220/120 mmHg.
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14
Hiponatremia relacionada
con el ejercicio
INCIDENCIA
Hasta hace algunos aos la incidencia de HAE no se conoca y se pensaba que
era poco frecuente. Sin embargo, a partir de informes recientes se sabe que esta
197
198
(Captulo 14)
FACTORES DE RIESGO
Varios factores de riesgo se han relacionado con el desarrollo de HAE (cuadro
14--1), pero el factor de riesgo ms importante es la sobrehidratacin o consumo
excesivo de lquidos durante el evento deportivo. El primer informe sobre esta
asociacin fue publicado por Noakes en 1985, confirmado ms adelante por el
mismo grupo de investigadores. El estudio del maratn de Boston encontr una
relacin estadsticamente significativa entre la ingestin de lquidos y la incidencia de hiponatremia. El consumo de lquidos > 3 L, el peso corporal mayor que
el peso basal al final del evento y la ingestin de lquidos excesiva previa al evento y durante el mismo fueron factores asociados con el desarrollo de HAE. El incremento de peso considerable durante el evento deportivo fue el factor de riesgo
ms importante para el desarrollo de hiponatremia, y se relacion con el consumo
abundante de lquidos. El informe del ultratriatln de Nueva Zelanda demostr
199
S
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200
(Captulo 14)
indica que la superficie corporal y la duracin del ejercicio explican las diferencias entre los gneros. Otros factores de riesgo relacionados con el desarrollo de
HAE constituyen un nmero menor de maratones corridos por individuo, carreras ms prolongadas y ritmo de carrera ms lento.8,9
Quiz los medicamentos tengan tambin importancia en el desarrollo de HAE,
pero esto no se ha confirmado. Entre 50 y 60% de los atletas usan antiinflamatorios no esteroideos,10 los cuales potencian el efecto de la arginina--vasopresina
al inhibir la sntesis de prostaglandinas por inhibicin de la ciclooxigenasa
COX--2.11 Los antiinflamatorios disminuyen tambin la tasa de filtracin glomerular en pacientes con deplecin relativa de volumen, tal como sucede en los atletas de alto rendimiento. Estos dos mecanismos pueden alterar el mecanismo de
concentracin y dilucin urinaria. Los informes iniciales no demostraron de manera concluyente la asociacin entre el uso de antiinflamatorios y el desarrollo
de HAE; sin embargo, un informe reciente de 330 atletas de triatln demostr una
relacin significativa entre el uso de estos medicamentos y el desarrollo de
HAE.12 En este estudio la incidencia del uso de antiinflamatorios fue de 30% y
se relacion de manera significativa con el desarrollo de HAE (p = 0.0002), as
como con niveles elevados de potasio y creatinina. Por lo tanto, aunque el uso de
estos medicamentos y el desarrollo de HAE es controversial, en algunos atletas
favorecen el desarrollo de HAE.
Fisiopatologa
Los mecanismos involucrados en la generacin de la HAE incluyen alteraciones
en los mecanismos de dilucin urinaria, prdida excesiva de Na+ y aumento en
la ingesta de agua. La HAE es con mayor frecuencia una alteracin dilucional.
En la mayora de los pacientes que desarrollan hiponatremia existe un aumento
del agua corporal total en exceso del Na+ corporal total. Esto se debe principalmente a la ingesta excesiva de lquidos hipotnicos (agua o bebidas energticas),
que supera las prdidas insensibles por sudor, orina y el tubo digestivo. En el estudio publicado por Noakes se inform que en 2 135 atletas haba una relacin lineal con pendiente negativa entre el nivel de sodio en suero al final de la carrera
y la magnitud del cambio en el peso corporal (figura 14--1).13
La principal causa del incremento de peso al trmino del evento atltico era
el consumo de lquidos durante el ejercicio. El aumento en el consumo de lquidos se puede deber al aumento de la sed o a un reflejo condicionado. La percepcin excesiva de la sed puede llevar a algunos atletas a ingerir lquidos en exceso;
sin embargo, este comportamiento es el resultado de un reflejo condicionado basado en recomendaciones que sugieren ingerir grandes cantidades de lquidos
con el propsito de evitar la deshidratacin, y tambin a la amplia disponibilidad
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Sobrehidratacin
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Deshidratacin
Hipernatremia
Normonatremia
Hiponatremia
bioqumica
Hiponatremia
clnicamente
significativa
Cambio en el peso
Figura 14--1. Relacin entre el Na+ al trmino de la carrera y el cambio en el peso corporal (%) durante el ejercicio en 2 135 atletas de alto rendimiento. F: atletas asintomticos;
E: atletas con sntomas compatibles con encefalopata por HAE. La mayora de los atletas con una hiponatremia significativa aumentaron de peso.13
202
(Captulo 14)
intenso es el ejercicio (> del 60% del consumo de oxgeno), se libera ms AVP.
Los estmulos inespecficos como hipotensin, dolor, nusea o el propio ejercicio
pueden liberar AVP por estmulos no osmticos. Otros factores que aumentan la
liberacin de AVP estn relacionados con la liberacin de citocinas inflamatorias
durante el ejercicio, producto del dao muscular. Conforme las reservas de glucgeno se agotan, la lesin muscular o rabdomilisis pueden liberar citocinas inflamatorias con interleucina--6. Los diversos estudios han demostrado que la interleucina--6 puede actuar como un secretagogo de AVP.15 Resulta interesante que
las mujeres responden al estrs inducido por el ejercicio con una mayor produccin y liberacin de interleucina--6, lo cual pudiera explicar en parte su mayor
riesgo de HAE.
A pesar de todo lo mencionado, no se sabe con exactitud si la AVP est elevada
en todos los atletas que desarrollan HAE.
Sntomas clnicos
El espectro clnico de la enfermedad va desde sntomas leves hasta encefalopata
grave, convulsiones, insuficiencia respiratoria y muerte. La mayora de los atletas presentan sntomas leves como debilidad, mareo, cefalea, nusea y vmito
(valores de Na+ 128--134 mmol/L). En los atletas con Na+ < 126 mmol/L las manifestaciones clnicas predominantes son edema cerebral, alteraciones del estado
de conciencia, convulsiones, edema pulmonar, coma y muerte. Sin embargo, no
se ha llevado a cabo una bsqueda sistematizada de la frecuencia de los sntomas
de hiponatremia en atletas. En el maratn de Houston el sntoma ms frecuente
en el grupo de hiponatremia fue el vmito.16 En consecuencia, resulta difcil distinguir slo por los sntomas clnicos al individuo que tiene HAE, por lo que en
la actualidad se han publicado recomendaciones a los organizadores de los eventos de alto rendimiento ante la necesidad de contar con los medios para medir Na+
en los sitios de atencin primaria durante y al final del evento.
Es importante considerar que las mediciones de Na+ en sangre venosa realizadas al final del evento atltico pueden subestimar la gravedad de la hiponatremia.
Esto se puede deber a tres situaciones, entre las que se incluyen:
1. El lquido retenido en el tubo digestivo se puede absorber al final del evento,
lo cual, adems de un nivel ms elevado de AVP, puede reducir el Na+ en
sangre arterial ms rpidamente que en sangre venosa.
2. El Na+ en sangre venosa puede aumentar al final del evento atltico conforme el cido lctico aumente, lo cual produce movimiento de agua al interior de la clula. Este aumento transitorio puede ser de hasta 10 mM y enmascarar la hiponatremia.
203
Tratamiento
En 2005 el consenso emiti recomendaciones especficas para el tratamiento de
la HAE y la encefalopata por HAE.17 El tratamiento depende de los sntomas clnicos del paciente. La mayora de los atletas con hiponatremia leve (Na+ 130 135
mmol/L) son asintomticos y diagnosticados mediante pruebas de laboratorio, y
requieren nicamente restriccin hdrica y observacin. La solucin salina a
0.9% slo se debe utilizar en caso de que existan signos clnicos francos de deplecin de lquido extracelular y en caso de que deba medirse con frecuencia el Na+
en suero y cuantificar la excrecin urinaria de agua libre y de electrlitos.
El tratamiento de los atletas con hiponatremia grave (Na+ < 120 mmol/L) o sintomtica incluye la administracin de solucin salina hipertnica. No existe un
consenso de la cantidad de solucin salina hipertnica (solucin 3.0%) que se les
debe administrar a los atletas con HAE. En el rea del evento se sugiere la infusin de 100 mL de solucin a 3% en 10 min. Con este volumen, el Na+ en suero
aumenta de 2 a 3 mmol/L en un periodo corto de tiempo. Debido a que la solucin
salina a 3% puede provocar un aumento mayor del esperado en la concentracin
srica de Na+, es imperativo trasladar a los atletas a un hospital para monitorear
los niveles de sodio de manera ms adecuada. Una vez en el hospital, el paciente
puede continuar el tratamiento con solucin salina a 3%, por lo general de 1 a 2
mL/kg por hora, hasta que presente una diuresis acuosa significativa.
Prevencin
204
(Captulo 14)
de sodio/L de agua como el nivel apropiado para reponer el sodio que se pierde
durante los eventos de alta resistencia.
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15
Neumona progresiva y
neumona no resuelta
Alfredo Cabrera Rayo, Carlos Lijtszain Sklar, Raquel Mndez Reyes,
Mara Guadalupe Laguna Hernndez
206
(Captulo 15)
Secrecin traqueal
Infiltrado radiogrfico
Temperatura (_C)
Leucocitos (/mm3)
Escasa
Ausente
36.5--38.4
4 000--11 000
Abundante
Difuso
> 38.4--38.9
< 4 000 o > 11 000
PaO2/FIO2
> 240
Microbiologa
negativo
---
Total
Purulenta
Localizado
> 38.9 o 36.0
< 4 000 o > 11 000
y 500 bandas
< 240
positivo
207
208
(Captulo 15)
Tabaquismo
Bacteremia con S. pneumoniae
Infeccin por Legionella pneumophila
Neumona polimicrobiana
Inmunosupresin
Alteraciones agudas del estado mental
Hipotensin arterial sistmica
Leucopenia
ron una resolucin radiogrfica en las primeras dos semanas, 64% ya tena resolucin a las cuatro semanas y 77% a las seis semanas.
En conclusin, la resolucin radiogrfica suele prolongarse durante varias
semanas despus de la resolucin clnica y est relacionada con aspectos del
husped y del propio microorganismo, por lo que la placa de trax no debe ser
usada de manera rutinaria para seguir el curso de la neumona aguda en tratamiento temprano, salvo que exista deterioro clnico o sospecha de complicaciones (derrame y empiema).
209
Causas infecciosas
Son numerosos los virus, hongos y bacterias involucrados en neumonas progresivas o no resueltas. En el cuadro 15--5 se presentan las ms frecuentes; a continuacin se resumen las caractersticas de algunos patgenos relevantes. Streptococcus pneumoniae es la bacteria aislada con ms frecuencia en neumona
210
(Captulo 15)
comunitaria. Muller y col. evaluaron 2 079 casos de infeccin grave por S. pneumoniae del grupo A infectados entre 1992 y 1999. De ellos, 222 pacientes (11%)
presentaron neumona como proceso infeccioso. La mortalidad fue de 38% en los
pacientes con neumona, comparada con 12% de mortalidad cuando la infeccin
ocurri en otro sitio. La presencia de sndrome de choque txico estreptoccico
y la edad mayor de 50 aos fueron factores de riesgo independientes para el mal
pronstico. El Staphylococcus aureus es el patgeno nosocomial ms aislado (de
3 a 14% de los casos de neumona) en pacientes que ameritan ingreso a la unidad
de cuidados intensivos (UCI). Los factores de riesgo para el desarrollo de neumona por S. aureus meticilino--resistentes incluyen: quemaduras, ciruga, dilisis,
catteres intravenosos, hospitalizacin en centros de tercer nivel, residentes de
asilos, edad avanzada, administracin previa de antibiticos y proximidad a otros
pacientes con S. aureus meticilino--resistente. La necrosis pulmonar y la formacin de cavitaciones son datos ms comunes en neumona por S. aureus que por
otras bacterias. En este grupo de pacientes se observa una resolucin lenta y una
fibrosis pulmonar residual.
La colonizacin de la va area superior por bacilos aerbicos gramnegativos
se presenta en 60% de los pacientes hospitalizados en terapia intensiva. En aproximadamente 2 a 4% de los casos de infeccin nosocomial se reporta aislamiento
de Pseudomonas aeruginosa; sin embargo, a pesar de que no es una infeccin comn se reporta una gran mortalidad. Torres y col. reportaron una mortalidad de
cerca de 100% en un grupo de pacientes con neumona por P. aeruginosa. La colonizacin y desarrollo posterior de neumona por P. aeruginosa se asocia en gran
medida con la presencia de comorbilidades (sobre todo EPOC), ancianos que viven en asilos, uso reciente de mltiples antibiticos, administracin de esteroides
(> 10 mg/da de prednisona), malnutricin y leucopenia.13 Existen otros patgenos menos frecuentes que deben considerarse ante una neumona que no se resuelve. La tuberculosis mimetiza la presentacin clnica y radiogrfica de una
neumona tpica, aunque el enfoque diagnstico y teraputico difiere en gran medida de la clsica neumona. Las micosis endmicas incluyen infecciones por
Blastomyces dermaditidis, Hystoplasma capsulatum y Coccidiodis immitis, las
cuales pueden ser asintomticas o presentarse como neumona progresiva o no
resuelta.14 En el caso de virus hay que considerar el citomegalovirus como causa
frecuente de neumona no resuelta. ste tiene una presentacin clnica inicial que
no se distingue de una neumona comn, pero el retardo en la resolucin, la falta
de respuesta teraputica y los ttulos sricos elevados obligan a considerarla.
Causas no infecciosas
Se desconoce la incidencia de procesos que mimetizan una neumona. En pacientes con intubacin endotraqueal hay que tomar en cuenta la atelectasia, el edema
211
Enfoque diagnstico
La consideracin inicial debe ser la bsqueda de los factores de riesgo en el husped que ya se sealaron en prrafos anteriores. En caso de no existir factores de
riesgo evidentes se consideran los siguientes puntos:
S
S
S
S
212
(Captulo 15)
213
CONCLUSIN
REFERENCIAS
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11.
12.
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14.
15.
16.
(Captulo 15)
16
Urticaria crnica
Carlos Lenin Pliego Reyes, Rodolfo Cano Jimnez
INTRODUCCIN
Desde siempre, la urticaria crnica (UC) se ha referido como una enfermedad
incierta y compleja, lo cual sigue vigente hasta nuestros das. Hipcrates la
describi como el resultado de la exposicin a un grupo de plantas urticas, de
las cuales se deriva su nombre actual. Sus sntomas pueden sugerir una enfermedad alrgica, pero en algunos casos se trata de una alteracin autoinmunitaria o
idioptica.
La lesin caracterstica de la urticaria es la roncha, que consiste en alteraciones
evanescentes que en general aparecen y desaparecen en periodos de minutos a
horas y pueden surgir en cualquier parte del cuerpo. El angioedema es una manifestacin de urticaria que hace referencia a las alteraciones cutneas producidas
por la infiltracin de clulas inflamatorias en la dermis, dada por mediadores preformados de los mastocitos y los basfilos, que se presenta en las partes blandas,
sobre todo en la cara y en la regin genital.
Hay que distinguir la enfermedad aguda de la crnica. La primera es autolimitada, se resuelve en unas horas y los episodios recidivan en menos de seis semanas. La UC implica episodios con una duracin de ms de seis semanas. Es importante enfatizar que, si los cuadros recidivan en periodos mayores de seis
semanas, se debe considerar que el paciente es portador de UC.
215
216
(Captulo 16)
EPIDEMIOLOGA
Se ha estimado que alrededor de 15 a 25% de la poblacin puede tener al menos
un episodio de urticaria durante su vida, en especial las mujeres adultas, y que de
todas esas personas una cuarta parte pueden desarrollar UC.
La frecuencia entre los nios es de 6 a 7% y en los adultos es de 15 a 23%. La
prevalencia en Mxico es de 4.8% en la poblacin en general, de la cual 40% de
los pacientes tienen slo urticaria, 11% angioedema y 49% padecen las dos afecciones.
CLASIFICACIN
La urticaria se clasifica de acuerdo con los factores que la provocan, de los cuales
fisiopatolgicamente hay tres grandes grupos:
1. Urticaria fsica, en la que diversos estmulos inician las lesiones.
2. Urticaria autoinmunitaria, condicionada por autoanticuerpos hacia el receptor de alta afinidad de la IgE e incluso contra la IgE misma.
3. Urticaria idioptica, cuyos factores desencadenantes an no se identifican.
Por el tiempo de evolucin, la urticaria se clasifica en aguda, con una duracin
de menos de seis semanas, y crnica, que dura ms de seis semanas; a esta ltima
se le llama persistente cuando los periodos con ronchas son ms prolongados que
los tiempos sin ellas, e intermitente cuando sucede lo contrario.
FISIOPATOLOGA
Existen mecanismos citotxicos y no citotxicos que explican la aparicin de la
urticaria aguda y de la crnica.
El mecanismo ms estudiado es el de la liberacin de mediadores preformados
(histamina) de las clulas cebadas, los basfilos y los eosinfilos, el cual es desencadenado por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I y para el que se requiri
una sensibilizacin previa por dichas clulas, desatando la respuesta a travs de
un antgeno dirigido hacia la IgE (figura 16--1).
La histamina, que es el principal mediador preformado con propiedades vasoactivas, promueve la aparicin de eritema, edema e incremento de los reflejos
Urticaria crnica
217
Vaso sanguneo
Eosinfilo
Alergia
Desgranulacin
IL--5
Linfocito B
Th2
IL--4
Clula
dendrtica
IL--10
IgE
Mastocito
Alergeno
Primera
exposicin
Segunda
exposicin
Figura 16--1. El alergeno es presentado a los linfocitos B mediante las clulas dendrticas, que a travs de mecanismos de inmunorregulacin Th2 inician la produccin de IgE
especfica en contra del alergeno. La IgE especfica se une a los receptores de alta afinidad para IgE que se encuentran en la superficie de los eosinfilos, los mastocitos y las
clulas cebadas, para causar en una segunda exposicin la degranulacin de mediadores preformados.
218
(Captulo 16)
S Histamina
S Triptasa
FA2
S Quimasa
Clula
cebada
Fosfolpidos
S IL--4
cido araquidnico
S IL--5
S IL--13
Leucotrienos
Prostaglandinas
S FNT
S GM--CSF
Mediadores qumicos
Citocinas
Figura 16--2. Ante una segunda exposicin a un alergeno, provoca la degranulacin de
mediadores preformados (histamina, quimasa, triptasa) e inicia la activacin de la fosfolipasa A2 que movilizar fosfolpidos de la membrana iniciando la va del cido araquidnico con la produccin de leucotrienos (lipooxigenasa) y prostaglandinas (ciclooxigenasa). Asimismo. existe una sealizacin interna celular que origina la transcripcin de
la seal a nivel nuclear con la produccin de diversas citocinas (IL--4, IL--5, IL--13, FNT,
GM--CSF) que aumentan la inflamacin y contribuyen a la migracin de diversas clulas
al lugar afectado.
vilizar lpidos de la membrana, promoviendo la activacin de la va del cido araquidnico y sus productos.
En la urticaria se ha visto elevada la prostaglandina D2, que es un potente vasodilatador, as como los leucotrienos C y D que estn relacionados con el aumento
de la permeabilidad vascular (figura 16--2).
Otro mediador muy importante en la aparicin de las lesiones drmicas es el
factor activador de las plaquetas (FAP), que se relaciona con el aumento de la permeabilidad vascular y que es entre 100 y 1 000 veces ms potente que la histamina. Esta sustancia est estrechamente ligada con el desarrollo de la urticaria inducida por el fro.
Por otro lado, en la gnesis de la urticaria tambin se encuentra involucrado
el sistema del complemento, que cuando es activado por cualquiera de sus vas
condiciona la liberacin de mediadores preformados, vasodilatacin y migracin
celular, adems de refugio de materiales biolgicos como endotoxinas, urato de
sodio, cristales de pirofosfato, colgeno insoluble, complejos de mucopolisacridos, heparina y condroitn sulfato, que pueden aumentar las concentraciones del
complemento (C5a) y desencadenar as los cuadros de urticaria.
Urticaria crnica
219
El factor Hageman, que participa en la cascada de la coagulacin, se ha relacionado en la activacin y formacin de bradicinina (poderoso pptido vasoactivo) y contribuye en muchos casos a la aparicin de esta patologa.
Existen otros elementos que inmunitariamente se encuentran en estudio, como
los cofactores fisiopatolgicos o quimiocinas, que sirven como quimiotcticos
y activadores celulares, tambin denominados factores relacionados con la histamina (HRFs). stos se encuentran en los mastocitos del rbol respiratorio y
de la piel, y pueden mediar la degranulacin sin requerir la unin del complejo
alergeno--IgE--receptor; dichas sustancias pueden ser producidas por los neutrfilos, las plaquetas, los mastocitos, los macrfagos, etc. Estas quimiocinas no
slo liberan histamina, sino que tambin desempean una funcin fundamental
en la infiltracin tarda de eosinfilos en las zonas de lesin. Entre los ms estudiados se encuentran los pptidos quimiotcticos de los monocitos (MCP 1--3),
RANTES, MIP 1 y (pptido inflamatorio de los macrfagos).
As, se puede mencionar que la histamina es el mediador primario que condiciona el edema y el eritema. Sin embargo, tambin existen otros factores en la
gnesis de la UC. Cuando se relaciona con el sistema de complemento estn involucradas las protenas C3a, C4a y C5a (anafilotoxinas), que condicionan activacin
directa de los mastocitos. Por medio de los complejos inmunitarios circulantes
(LES, enfermedad del suero) pueden activar el complemento y, en consecuencia,
incrementar dichas protenas.
No obstante, tambin est la urticaria condicionada por factores no inmunitarios, que es la que por diversos mecanismos condiciona la degranulacin de los
mastocitos por mediadores no IgE, como factores fsicos, qumicos, alcohol, medios de contraste o medicamentos. La condicin que produce dicho fenmeno
tambin se desconoce.
Se considera que el padecimiento es de tipo autoinmunitario cuando ocurre
una activacin de IgG hacia los mastocitos y los basfilos a travs de la IgE o del
receptor de IgE a travs de mecanismos de reconocimiento cruzado; tambin mediante las subclases de IgG (IgG1 e IgG3), que interactan con el complemento
desencadenando una reaccin urticariana.
Es as que, una vez entendido cada uno de los mecanismos que pueden desencadenar el proceso urticariano, se puede clasificar ampliamente este padecimiento de acuerdo con lo siguiente:
S
S
S
S
S
S
220
(Captulo 16)
S Enfermedades autoinmunitarias.
S Enfermedades malignas (neoplsicas).
S Causas fsicas (reacciones condicionadas por fro, presin, vibracin, solar,
colinrgica y acuagnica, y dermografismo).
S Pigmentosa.
S Enfermedades hereditarias (dficit de C1q inhibidor tipo 1--3 y deficiencia
de C3 inactivado).
S Urticaria crnica idioptica.
HISTOPATOLOGA
Slo en condiciones de duda diagnstica o para la realizacin de protocolos de
investigacin se realiza un estudio histopatolgico de las lesiones drmicas.
Al realizar un estudio microscpico se puede encontrar dilatacin de los vasos
pequeos con escaso infiltrado linfoctico perivascular y vasodilatacin de los
linfticos de la dermis, en el caso de alteraciones agudas. En el padecimiento crnico se encuentra infiltrado perivascular no necrosante consistente en linfocitos
T, mastocitos, eosinfilos, basfilos y neutrfilos. Estos mismos hallazgos se encuentran en el angioedema, pero a nivel de la dermis profunda y el tejido celular
subcutneo.
La urticaria vascultica se caracteriza tambin por dao vascular con fragmentacin de neutrfilos, extravasacin celular y edema endotelial.
DIAGNSTICO
El diagnstico es meramente clnico y sencillo debido a la frecuencia de aparicin de las lesiones drmicas caractersticas (elevaciones cutneas eritematosas,
pruriginosas, que se blanquean a la presin, evanescentes y tal vez confluentes)
(figura 16--3); sin embargo, el mayor reto es establecer el diagnstico etiolgico
en los pacientes con cronicidad. Debido a que las lesiones son evanescentes, puede suceder que en el momento de la visita mdica el paciente no tenga lesiones.
Por lo general la urticaria aguda no requiere mayor protocolo de estudio, ya
que es fcil asociarla mediante un interrogatorio exhaustivo al factor desencadenante y responde fcilmente a los antihistamnicos.
En la UC se requiere una anamnesis dirigida, para tratar de detectar los posibles agentes causantes. El interrogatorio, como en toda patologa, es muy importante, y debe incluir los siguientes cuestionamientos:
Urticaria crnica
221
222
(Captulo 16)
B
Figura 16--4. A. Urticaria por fro. B. Prueba del hielo.
La presencia de angioedema puede tener implicaciones como una mayor gravedad de la enfermedad y de los sntomas.
Las lesiones persistentes que duran ms de 24 horas son indicativas de una vasculitis urticariana, ya que esta afeccin condiciona alteraciones drmicas que duran entre 36 y 48 h. Otra caracterstica es que las ronchas son menos pruriginosas
y las principales molestias en los pacientes son sensacin de ardor, malestar e hipersensibilidad.
Los estudios paraclnicos a realizar estarn guiados por el interrogatorio y la
exploracin fsica; es decir: una gran cantidad de estudios no facilitarn la causa
del padecimiento del paciente; por si esto no fuera convincente, un metaanlisis
indica que los distintos estudios de laboratorio nicamente revelaron que 1.6%
de la poblacin padeca urticaria.
En general se recomienda realizar exmenes sencillos, como un hemograma
completo con diferencial, para probar la presencia de eosinofilia, ya que en enfermedades con hipersensibilidad tipo I puede existir un aumento de dichas clulas,
lo cual tambin se ha relacionado con sndromes hipereosinoflicos; por otra parte, se debe solicitar reactantes de fase aguda, entre ellos el VSG, y determinacin
cuantitativa del complemento (dichos exmenes suelen relacionarse con la autoinmunidad).
La determinacin especfica de IgE mediante pruebas cutneas slo se indica
si las lesiones aparecen en un periodo de 1 a 45 min despus de la exposicin a
una sustancia especfica.
Otros estudios como el perfil tiroideo, la endoscopia con biopsia para determinacin de H. pylori, los anticuerpos antinucleares, la prueba de suero autlogo
y los antgenos tumorales, entre otros, debern ser considerados segn los hallazgos en el interrogatorio y en la exploracin.
Urticaria crnica
223
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Es difcil confundir la lesin drmica que condiciona la urticaria o el angioedema
con otro tipo de patologas; sin embargo, se deben tomar en cuenta padecimientos
como deficiencia de C1 inhibidor hereditario o adquirido, sndrome de Melkersson--Rosenthal, abscesos inflamatorios, tumoraciones cutneas (linfomas), linfedema localizado, celulitis, prrigo por insectos y traumatismos.
TRATAMIENTO
Dado que la etiologa de la urticaria es mltiple el tratamiento es tambin diverso;
se debe considerar que en el caso de la urticaria crnica el principal objetivo es
mejorar la calidad de vida y disminuir al mximo los brotes urticarianos, de modo
que el manejo est enfocado a la causa que la produce; en la mayor parte de los
casos hay que evitar sustancias o condiciones exacerbantes como el calor, el fro,
el alcohol, los AINEs, etc.
La piedra angular en el tratamiento de la urticaria aguda y crnica son los antihistamnicos, cuya respuesta estar en funcin de la fisiopatologa de la enfermedad; por ejemplo, en la urticaria por fro se ve mejor respuesta con la ciproheptadina, mientras que la urticaria colinrgica responde mejor con la hidroxicina. Una
vez que este grupo de frmacos constituyen el tratamiento de eleccin, se recomienda indicar en combinacin los de primera y segunda generacin (cuadro
16--1). Asimismo, hay que realizar bloqueo H2 a base de cimetidina o ranitidina.
Cuando hay pruebas de autoinmunidad o mala respuesta al tratamiento puede
utilizarse la prednisona, la levotiroxina, la hidroxicloroquina y los concentrados
de C1 inhibidor, entre otros.
Tambin se ha propuesto el uso de inhibidores especficos de la ciclooxigenasa--2 en el tratamiento de la UC porque bloquean en mayor proporcin las prostaglandinas proinflamatorias que las que tienen un efecto antiinflamatorio.
Cuando se decide utilizar esteroides hay que considerar que stos no inhiben
la liberacin de los factores preformados de los mastocitos, pero suprimen mltiples facetas de la respuesta celular y humoral del sistema inmunitario y de este
modo atenan la respuesta urticariana. No obstante, tiene indicaciones muy especficas, principalmente en casos de angioedema severo o autoinmunidad.
La ciclosporina se ha utilizado en casos refractarios a los antihistamnicos,
pues inhibe de manera directa la degranulacin de mastocitos, pero por sus mltiples efectos adversos no se recomienda su uso de manera rutinaria.
Tambin se ha intentado el control de la enfermedad a travs de los bloqueadores de los receptores de leucotrienos, aunque se ha demostrado que slo tienen
un papel como adyuvantes a otros frmacos.
224
(Captulo 16)
2 generacin
Bromofeniramina
Acrivastatina
Clorfeniramina
Dimentideno
Fenilamina
Tripolidina
2. Piperazinas
1 generacin
2 generacin
Buclizina
Cetirizina
Ciclizina
Hidroxicina
Meclizina
Oxatomida
3. Piperidinas
1 generacin
2 generacin
Astemizol
Azatadina
Elastina
Ciproheptadina
Fexofenadina
Loratadina
4. Etanolaminas
Carbionoxamina
Clemastina
Difenhidramina
Dimenhidrato
5. Etilendiamina
Antazolina
Pirilamina
Tripelenamina
6. Fenotiazinas
Prometazina
Metodilazina
7. Miscelneos
Azelastina
Epinastina
Olopatadina
Urticaria crnica
225
Se ha utilizado la inmunoterapia inespecfica frente a un padecimiento idioptico y refractario al manejo farmacolgico, y ha dado resultados satisfactorios.
PRONSTICO
Depende mucho de la enfermedad que pueda estar relacionada, pero en el caso de
la urticaria aguda el pronstico es bueno y remite con antihistamnicos sin mayor
problema. La urticaria crnica idioptica (la ms frecuente) suele remitir en 50%
de los casos en un ao, en 20% de los casos en tres aos y el resto continan presentando brotes por ms de este tiempo. En otros procesos puede tratarse como la
manifestacin pivote de enfermedades autoinmunitarias e inclusive neoplsicas.
CONCLUSIONES
La urticaria es una patologa muy frecuente que puede ser tan simple como la traduccin de una respuesta de hipersensibilidad tipo I que se corrige con antihistamnicos y la no exposicin al factor que la desencadena, o tan compleja como un
sndrome paraneoplsico e incluso tener el riesgo potencial de complicacin aguda, como el dficit de C1 inhibidor, que puede condicionar edema de glotis con
obstruccin de vas respiratorias y muerte del paciente durante el brote urticariano.
Es por eso que la UC no debe ser tratada como el sntoma inicial de un padecimiento sencillo, ya que puede representar el inicio de una enfermedad grave; por
ello debe ser estudiada exhaustivamente, ya que es un reto diagnstico y etiolgico para todo mdico que se enfrenta a un paciente con dicha patologa.
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228
(Captulo 16)
ndice alfabtico
ERRNVPHGLFRVRUJ
aclaramiento esofgico, 58
acrivastatina, 224
acromegalia, 94
Actinomyces israelii, 212
adenocarcinoma
del esfago, 57, 61, 63
gstrico, 63
adenopata, 221
adiponectina, 155
adiposidad visceral, 143
afasia, 13
afeccin
cardiovascular, 189
glomerular, 120
ocular, 190
renal, 119, 190
afectacin cognoscitiva, 39
agente patolgico, 1
agitacin, 45
alcohol, 106, 115
alcoholismo, 159, 192, 208
aldosteronismo, 114
subclnico, 117
alfa tocoferol, 175
A
abacavir, 141, 142, 151
abalonamiento citoplasmtico, 169
abatacept, 126
abetalipoproteinemia, 159
abetimus, 126
absceso
cerebral, 14, 15
inflamatorio, 223
acetato de megestrol, 150
acidificacin esofgica, 67
cido
fbrico, 150
lctico, 202
polilctico, 145
retinoico, 134
intracelular, 135
urodeoxiclico, 176
acidosis, 191
lctica, 156
metablica, 193
acinesia, 36, 50
229
230
alquilamina, 224
alteracin
afsica, 38
autoinmunitaria, 215
cardiopulmonar, 106
cognoscitiva, 32, 33, 106
cutnea, 215
de la funcin renal, 119, 186
de la memoria, 45
de lquidos y electrlitos, 198
de reflejos posturales, 35
dilucional, 200
en el fondo de ojo, 188
gentica, 30
idioptica, 215
mental, 12
metablica, 133, 134
morfolgica, 134
neurovegetativa, 29
psiquitrica, 50, 106
sensitiva, 13, 38
valvular, 17
alucinacin, 38, 42, 44, 45
amantadina, 42, 46
amaurosis unilateral, 12
amiodarona, 20, 159, 211
amprenavir, 145, 146, 152
anemia, 18, 20, 21
de clulas falciformes, 4
ferropnica, 64, 66
aneurisma
artico, 192
disecante de la aorta, 192, 194
sacular, 15
anfetaminas, 191
angina, 18
de pecho, 187
angioedema, 19, 215, 222, 223
angioma venoso, 15
angor pectoris, 190
nimo, cambios en el, 36
(ndice alfabtico)
ndice alfabtico
atresia esofgica, 59
atrofia
de mltiples sistemas, 37, 38
progresiva de tejidos, 90
atropina, 111
audicin, prdida de la, 109
aura migraosa, 15
azatadina, 224
azatioprina, 123
azelastina, 224
B
baclofn, 70
bacteremia, 83, 85
bacteria, 2
bacteriuria
asintomtica, 83, 84
persistente, 84
benserazida, 43
benzodiazepina, 111
benztropina, 45
betana, 175, 178
bezafibrato, 149
biperideno, 45
bisoprolol, 19
Blastomyces dermaditidis, 210
bradicinesia, 29, 32, 35, 38, 42, 46
bromocriptina, 44
bromofeniramina, 224
bronquiolitis obliterante con neumona organizada, 211
brote urticariano, 225
buclizina, 224
C
cabergolina, 42, 44
cafena, 106, 109, 115
231
calcitonina, 95
clculos prostticos, 84
cambio
inmunitario en la senectud, 81
postural, 106, 108
cncer, 30, 99
de colon, 99
de recto, 99
capacidad quimiotctica, 78
carbidopa, 43
carbionoxamina, 224
carcinoma, 64
bronquioalveolar, 211
hepatocelular, 170
carcinomatosis, 15, 211
linfangtica, 211
menngea, 15
cardiomegalia, 186
cardiopata
hipertensiva, 18
isqumica, 17, 18, 186, 194
reumtica, 17, 18
caries, 13
carvedilol, 19, 21
cataratas, 110
cavernoma venoso, 15
cefalea(s), 7, 9, 10, 12, 99, 190
benigna, 16
clasificacin de, 9
crnica, 10, 13
de inicio
reciente, 10, 12
sbito, 10
en racimos, 12, 14
grave, 13
matutina, 12
migraosa, 12, 16
mixta, 10
por abuso de frmacos, 10
primaria, 9, 10, 11, 12, 13, 16
crnica, 12
232
episdica, 12
frecuente, 12
infrecuente, 12
progresiva, 12
secundaria, 9, 10, 15
tensional, 9, 10, 11, 12
vascular, 11
vespertina, 12
ceguera, 188
clula madre, 20
celulitis, 86, 223
cetirizina, 224
choque
hemorrgico, 190
sptico, 205
cianocobalamina, 194
cianosis, 189
ciclizina, 224
ciclofosfamida, 122
ciclosporina, 115, 125, 149, 223
cimetidina, 223
cinarizina, 111
cinitaprida, 69
ciproheptadina, 223, 224
cirrosis, 160, 164, 165, 168, 169
biliar primaria, 176
criptognica, 169, 170, 173
heptica, 94
cisaprida, 69
cistocele, 86
citomegalovirus, 209
clasificacin
de Hetzel, 65, 66
de Los ngeles, 65
de Savary--Miller, 65, 66
clemastina, 224
clonidina, 117, 187, 191
clorfeniramina, 224
cocana, 115, 187, 188, 191
Coccidioidis immitis, 210
colangitis esclerosante, 176
(ndice alfabtico)
D
dao
glomerular, 119, 125
heptico, 165
hepatocelular, 164
isqumico
ndice alfabtico
cerebral, 193
miocrdico, 193
renal, 193
muscular, 202
renal, 114
vascular, 220
debilidad
motora, 12
focal, 13
muscular, 7
deficiencia
de factores trficos neuronales,
33
de hormona del crecimiento, 99
de zinc, 79
hipofisiaria, 97
dficit
focal, 188
hormonal en la infancia, 96
neurolgico, 188
degeneracin
corticobasal, 37, 38
del cuerpo estriado, 32
estriatongrica, 40
nigroestriada, 29
delirium, 86
demencia, 25, 30, 36, 43, 50
precoz, 38, 39
depresin, 36
mayor, 21
dermografismo, 220, 221
derrame pleural, 84, 208, 209, 211
descompensacin heptica, 169
desequilibrio, 50, 104
desgaste muscular, 164
deshidratacin, 83, 197
desnutricin, 21
desorientacin, 188
deterioro
cognoscitivo, 36
intelectual, 36
233
234
paroxstica nocturna, 18
dispepsia, 70
distona, 42, 50
segmentaria, 39
disuria, 84
diuresis acuosa, 203
dolor, 11, 35
abdominal, 7
autolimitado, 12
compresivo, 11
crnico, 114
de cabeza, 9, 13
facial, 9
frontal, 10
migraoso, 10
opresivo, 11
paroxstico, 12
persistente, 12
pulstil, 11
temporal, 10
torcico, 62, 192
domperidona, 43, 69
dopamina, 27, 29, 32, 36
E
eclampsia, 186, 187, 190, 191, 194
edema, 42, 99, 164, 191, 216, 219
agudo de pulmn, 189
cerebral, 193, 202
de glotis, 225
de miembros inferiores, 18
endotelial, 220
pulmonar, 187, 202
agudo, 186, 193
cardiognico, 210
efavirenz, 146
ejercicio, 20
anaerbico, 92
elastina, 224
(ndice alfabtico)
electrotratamiento, 20
embolismo pulmonar, 211, 212
emergencia hipertensiva, 185, 187,
193, 194
encefalitis, 7, 12, 14, 15, 32, 39, 76
encefalopata, 164, 186, 188, 191,
193, 198
grave, 202
hipertensiva, 187, 188, 191
sptica, 83, 86
endocarditis bacteriana, 18
endocrinopata, 106
enfermedad
aguda, 98
alrgica, 215
articular degenerativa cervical,
110
autoinmunitaria, 220
sistmica, 119
cardiovascular, 62, 134, 147
por hipertensin, 189
coronaria, 147, 148
crnica, 82
cronicodegenerativa, 75
de Alzheimer, 79
de Andersen, 159
de cuerpos de Lewy difusos, 39
de Hodgkin, 99
de Mnire, 105, 106, 107, 108,
111
de Parkinson, 25, 27, 28, 29, 32,
33, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42
de inicio joven, 36
idioptica, 37
degenerativa, 29
de los ganglios basales, 32
hereditaria, 106
del corazn, 106
del suero, 219
desmielinizante, 106, 109
endocrina autoinmunitaria, 96
ndice alfabtico
extrarrenal por lupus eritematoso
sistmico, 123
funcional del colon, 70
grasa del hgado, 159, 173
heptica, 139, 156, 161, 164
descompensada, 170
grasa, 160
terminal, 179, 209
hereditaria, 220
hipofisiaria, 98
hipotlamo--hipofisiaria, 95, 96
infecciosa, 76, 82
inflamatoria intestinal, 127
maligna, 99, 220
osteoarticular degenerativa, 110
por cuerpos de Lewy difusos, 37
por reflujo gastroesofgico, 57,
58, 60, 61
mecanismo de la, 58
pulmonar
crnica, 207
obstructiva crnica, 4, 82, 208
renal, 113, 120
crnica, 148
sistmica, 106
vascular, 120
aterosclertica, 147
cerebral, 148
aguda, 15
hemorrgica, 15
isqumica, 15
perifrica, 148
enfermo
con insuficiencia cardiaca, 21
quemado, 98
entacapone, 45
envejecimiento, 93
celular, 85
mecanismos biolgicos del, 75
eosinofilia, 222
epilepsia, 15
235
epinastina, 224
equilibrio, 103
erisipela, 86
eritema, 216, 219
local, 7
palmar, 164
eritromegalia, 44
eritromicina, 149
eritropoyetina, 115
erosin dental, 60, 61
escala clnica de infeccin pulmonar, 205, 211
esclerosis mltiple, 49, 109
escopolamina, 111
escotoma centelleante, 12
esmolol, 194
esofagitis, 59, 60, 61, 65, 69, 70, 71
erosiva, 57
esfago de Barrett, 60, 63, 71
esomeprazol, 68
espasmo distnico focal, 35
espironolactona, 20, 117
esplenectoma, 4
espondiloartropata degenerativa,
110
estado
hipervigilante, 105
inmunitario en el adulto mayor,
75
estasis urinaria, 86
estatina, 20, 177
esteatohepatitis, 159, 160, 162, 164,
165, 168
alcohlica, 160
no alcohlica, 177
esteatosis, 159
heptica, 159, 160, 163, 168,
169, 170
no alcohlica, 159
no etlica, 160
microvesicular, 160
236
(ndice alfabtico)
F
factor
inmunitario, 35
neurotrfico, 35
fagocitosis, 78
falla
cardiaca, 17, 84
motora, 29
renal, 94
crnica, 208
respiratoria, 207
fatiga, 164
fenciclidina, 187
fenilamina, 224
fenilpropanolamina, 187
fenofibrato, 149
fenmeno
de bata blanca, 114
de Raynaud, 44
disautonmico, 104
fenotiazina, 111, 224
G
galanina, 94, 95
gemfibrozil, 149, 177, 178
gnesis aterosclertica, 171
glaucoma, 10
de ngulo cerrado, 46
glitazona, 175, 176
globo farngeo, 60
glomerulonefritis, 120, 122
membranosa, 125
proliferativa, 122, 128
difusa, 124
grave, 128
lpica, 127
glucagn, 96
glucosa
intolerancia a la, 138, 143, 150
tolerancia a la, 99
glutamato, 34
granulomatosis de Wegener, 211
ndice alfabtico
grelina, 95
gripa espaola, 32
gripe aviar, 6
H
hbito tabquico, 68
Haemophilus influenzae, 209
tipo B, 2
hematoma
epidural, 14, 15
subdural, 14, 15, 50
hematuria, 84, 190
microscpica, 119, 120
hemibalismo, 49
hemorragia, 64
cerebelosa, 189
cerebral, 188, 189
digestiva, 63, 64, 66
hipofisiaria, 15
intracerebral, 187
intracraneal, 186
intraparenquimatosa, 189
macroscpica, 64
parenquimatosa, 10, 14
posoperatoria, 187
pulmonar, 125
subaracnoidea, 10, 11, 14, 15,
187
hepatitis, 76
A, 2
aguda, 149
B, 2, 3, 4
C, 171
crnica, 144
hepatocarcinoma, 179
hepatomegalia, 18, 164
hepatopata
crnica, 144, 164
grasa no etlica, 161
237
hepatotoxicidad, 140
hernia
de hiato, 58
hiatal grande, 71
paraesofgica, 71
herniacin, 189
herona, consumidores de, 33
hidralazina, 117
hidrocefalia, 12, 14, 15
comunicante, 39
normotensa, 38
hidropesa endolinftica, 109, 111
hidroxicina, 223, 224
hidroxicloroquina, 223
hidroxicobalamina, 194
hgado graso, 164
hiperactividad autonmica, 104
hiperaldosteronismo, 192
hiperazoemia, 188
hipercalcemia, 19
hipercapnia, 12
hipercarbia, 191
hipercolesterolemia, 186, 192
hiperglucemia, 171
hiperinsulinemia, 115, 171
hiperinsulinismo, 136
hiperlipidemia, 177, 180
por apoptosis, 134
hipernatremia, 197
hiperplasia
de la ntima vascular, 121
prosttica, 86
hipersensibilidad, 7
retardada, 80
hipertensin, 120, 159, 170, 185,
190
acelerada, 187, 188
arterial, 18, 164, 166
crnica, 190
cuadros paroxsticos de, 190
de rebote, 187, 191
238
endocraneal, 12, 14
endocraneana benigna, 15
esencial, 185
grave, 185
maligna, 121, 187, 188
portal, 164
refractaria, 113
resistente, 113
secundaria, 115, 185, 186
seudorrefractaria, 114
sistlica, 113
hipertiroidismo, 94
hipertrigliceridemia, 145, 149, 159
hipertrofia
prosttica, 84
ventricular, 189
hiperuricemia, 138
hipoacusia permanente, 109
hipobetalipoproteinemia, 159
hipocomplementemia, 125
hipofona, 35
hipofuncin vestibular, 110
hipoglucemia, 83
por insulina, 95
posprandial, 93
hipogonadismo, 139, 140
hipomimia facial, 35, 36
hiponatremia, 197, 198, 199, 201
en atletas, 202
grave, 203
relacionada con el ejercicio, 197
hipoperistaltismo esofgico, 61
hiporexia, 7
hipostenia, 83
hipotensin, 43, 190, 202
arterial, 19
del lquido cefalorraqudeo, 15
ortosttica, 36
hipotermia, 82, 84
hipotiroidismo, 83, 94
histamina, 95
(ndice alfabtico)
I
ictericia, 7, 164
ilusin de movimiento, 104
inanicin, 94
incontinencia, 84
urinaria, 83
indinavir, 145, 146, 152
inestabilidad postural, 38, 43
infarto
agudo del miocardio, 187, 190
cerebral, 14, 186, 188, 189, 194,
195
aterotrombtico agudo, 187
del miocardio, 17, 19, 148
lacunar, 188
infeccin, 109
bacteriana, 83
de vas urinarias, 83, 84
del tracto respiratorio inferior, 84
por hongos, 211
por VIH, 137, 139
renal, 84
respiratoria, 18
en el anciano, 87
urinaria, 84
infiltrado pulmonar, 84
inflamacin muscular, 10
influenza, 76, 84
prevencin de la, 4
inmortalidad, 85
inmunidad
adaptativa, 75, 78, 79, 87
adquirida, 82
antitumoral, 81
ndice alfabtico
antiviral, 81
en el adulto mayor, 80
en mucosas, 77
en piel, 77
innata, 75, 78, 79, 82, 87
inmunizacin, 5
inmunoestimulacin, 85
inmunoglobulina, 125
inmunosenescencia, 75, 76, 85
inmunosupresin, 7, 208
insuficiencia
cardiaca, 17, 18, 20, 21, 22, 189,
194, 208
aguda, 189, 191
congestiva, 186
diastlica, 20
sistlica, 20
circulatoria vertebrobasilar, 105
gonadal prematura, 123
heptica, 82, 209
renal, 82
aguda, 190
crnica, 4, 94, 125
de progresin rpida, 187
respiratoria, 98, 202
insulina, resistencia a la, 133, 141,
143, 150, 159, 170
interfern, 172
intoxicacin
acuosa, 198
digitlica, 20
por tiocianato, 193
isquemia
cerebral transitoria, 105
coronaria, 190
itraconazol, 149
K
ketoconazol, 149
239
L
laberintitis
aguda, 108
de origen infeccioso, 107
infecciosa, 108
purulenta, 109
serosa, 109
labetalol, 194
laringitis posterior, 60, 62
leflunomida, 125
Legionella, 209
pneumoniae, 208
pneumophila, 208, 209
sp., 206
leptina, 155
leptinemia, 171
lesin
a rgano blanco, 186
arteriolar, 187
cerebral, 105, 194
de latigazo, 110
del sistema nervioso central, 105
del tallo cerebral, 107
drmica, 223
difusa, 12
endotelial, 192
esofgica, 60, 61
focal, 12
hepatocelular, 170
medular, 191
neuronal, 34
orgnica, 61, 192
proliferativa, 120
vestibular, 105, 106
leucemia, 4, 7
leucocitosis, 85
leucopenia, 85, 86, 208, 209
levodopa, 27, 38, 39, 42, 45, 94, 96
levotiroxina, 223
linfadenitis regional, 7
240
linfadenopata, 120
linfedema, 223
linfoma, 4, 211, 223
lipoatrofia, 134, 137, 138, 159
facial, 145
perifrica, 141
lipohipertrofia, 137
liplisis, 94
lisina, 95
lisosozima, 77
lomifilina, 111
lopinavir, 146, 152
loratadina, 224
losartn, 176
lovastatina, 149
lupus eritematoso sistmico, 119
M
malformacin de Arnold--Chiari,
14, 15
maniobra de Osler, 114, 115
mareo, 103, 104, 105
de origen cervical, 110
mecanismo
autoinmunitario, 33
termorregulador, 83
meclizina, 110, 224
meningitis, 12, 14, 15
meningococo, 4
meningoencefalitis, 15
menopausia tmica, 80
meperidina, 33
metabolismo
neuronal, 34
oxidativo, 33
metaplasia intestinal, 63
metstasis, 14
metformina, 140, 141, 154, 156,
175, 178
(ndice alfabtico)
metildopa, 187
metionina, 175
metoclopramida, 69
metodilazina, 224
metoprolol, 19
metotrexate, 123, 125
metronidazol, 171
mialgia, 7, 99
micofenolato de mofetilo,
124
micosis, 209, 210
microangiopata trombtica, 121,
122
microaspiracin de bacterias,
77
microorganismo, 2
midriasis, 111
migraa, 10, 11
hemipljica, 12
retiniana, 12
tpica, 12
miocardiopata
dilatada, 18
hipertrfica, 18
miocarditis, 18, 120
mioclona focal, 39
miopata, 149
mizoribina, 125
modificacin
antropomtrica, 99
metablica, 99
intraneuronal, 34
mostaza nitrogenada, 122
muerte
al nacimiento, 89
celular programada, 85
en la primera infancia, 89
neuronal, 32, 33
mutacin somtica, 81
Mycobacterium tuberculosis, 206,
209, 212
ndice alfabtico
N
nebivolol, 19
necrosis
cortical renal, 193
fibrinoide, 192
heptica, 171
pulmonar, 210
nefritis
intersticial, 120
lpica, 119, 120, 122, 123, 124,
127
clasificacin de la, 120
membranosa, 125
nefrotoxicidad, 125
nelfinavir, 146, 152
neoplasia, 4, 85, 211
hematolgica, 4, 5
maligna, 76
neumona, 84, 86
aguda, 205, 208
comunitaria, 207, 208, 209
no tuberculosa, 207
de origen bacteriano, 77
eosinoflica crnica, 211
microbiolgicamente confirmada, 205
multilobar, 208, 209
no resuelta, 205, 206
nosocomial, 207, 208
polimicrobiana, 208
por estreptococo, 76
progresiva, 205, 208, 210
neumonitis
inducida por frmacos, 211
por hipersensibilidad, 211
recidivante, 60
neumopata, 21
neuralgia, 11
craneal, 12
neuritis, 10
241
neurocisticercosis, 12, 15
neurodegeneracin, 79
neurona dopaminrgica, 36
neuronitis vestibular, 108
neuropata, 7
perifrica, 110
niacina, 151
nifedipina sublingual, 193
nimodipina, 111
nistagmus, 107, 189
vestibular, 106, 107, 108
nitrofurantona, 211
nitroglicerina, 194
nitroprusiato de sodio, 193
Nocarda asteroides, 212
ndulo pulmonar, 211
noradrenalina, 32
O
obesidad, 21, 57, 85, 94, 114, 115,
117, 159, 163, 164, 170, 171,
180, 186, 192
abdominal, 93, 143
central, 133
visceral, 143
obstruccin de vas respiratorias,
225
odinofagia, 60, 61, 66
olapatadina, 224
oliguria, 190
omeprazol, 65, 70
orfenadrina, 45
orlistat, 177, 178
ortostatismo, 106
oscilopsia, 105
osteopenia inexplicable, 96
osteoporosis idioptica, 97
otitis media
aguda, 109
crnica, 109
242
infecciosa, 13
ototoxicidad, 109
oxatomida, 224
xido ntrico, 191, 192
P
paciente
con cefalea progresiva, 12
con dao renal, 194
con enfermedad de Parkinson, 27
con esofagitis, 67
con esfago de Barrett, 63
con esteatosis heptica, 163, 170
con feocromocitoma, 192
con glomerulonefritis proliferativa, 124
con infeccin, 82
con insuficiencia cardiaca, 21
con mareo, 103
con meningitis, 4
con nefritis lpica, 125, 126
con neoplasia, 5
con obesidad, 164
con patologa cerebral, 194
con sobrepeso, 173
con trasplante, 168
con vrtigo, 103
con VIH, 133, 143, 145, 151
obeso, 116
padecimiento intracraneal, 13
pancreatitis, 149
paperas, 2
papiledema, 13, 14, 186, 188
parlisis
agitante, 26, 27
de la mirada vertical, 38
de nervios craneales, 13
supranuclear
de la mirada, 39
(ndice alfabtico)
ndice alfabtico
presncope, 104, 108
problema neuropsiquitrico, 43
proceso
biotecnolgico, 2
neurodegenerativo, 35
sptico, 82
txico, 31
prociclidina, 45
progesterona, 95
proliferacin celular, 192
prometazina, 224
propranolol, 96
prostatitis
bacteriana, 84
de repeticin, 86
proteinuria, 119, 190
prueba
de Dix Hallpike, 107
de Romberg, 106
prrigo por insectos, 223
prurito, 7, 164
Pseudomonas aeruginosa, 209
psicosis, 43, 44
prpura, 7
R
ranitidina, 70, 223
reaccin urticariana, 219
reflejo patolgico, 13
reflujo, 61
cido, 72
biliar, 67, 70
gastroesofgico, 57
patolgico, 62
no cido, 70
patolgico, 58, 65
regurgitacin, 60, 69
cida, 59, 60, 65
nocturna, 61
243
remodelacin metablica, 90
remodelamiento antropomtrico,
100
replicacin viral, 133
resequedad oral, 60
reserpina, 117
resistencia a la insulina, 159
resistina, 155
respuesta
celular, 80, 223
citotxica, 81
de defensa intracelular, 31
humoral, 223
inflamatoria, 79
inmunitaria, 4
en el anciano, 87
urticariana, 223
restriccin hdrica, 203
retencin
hdrica, 140, 143
urinaria, 191
de nitrgeno, 94
retinopata, 188
hipertensiva, 188
por hipertensin, 190
riesgo
aterognico, 99
cardiovascular, 116, 143
pulmonar, 211
rigidez, 29, 32, 35
ritonavir, 145, 146, 152
rituximab, 126
roncha, 215
ropinirol, 42, 44
rosiglitazona, 144, 155, 177, 178
rubola, 2, 3
S
sal, ingesta de, 116
sangrado crnico microscpico, 64
244
saquinavir, 146
sarampin, 2, 3
en adultos, 4
sarcoma de Kaposi, 211
sarcopenia, 79, 86
seborrea, 36
secrecin bronquial, 211
selegiline, 42, 46
sepsis, 82
en el adulto mayor, 82
grave, 82
septicemia, 86
serotonina, 32, 95
seudohipertensin, 114
seudotumor cerebri, 15
sialorrea, 36, 46
SIDA, 5, 6, 91
sfilis, 107
signo
cerebeloso, 39
de Babinski, 39
menngeo, 13
simvastatina, 149
sndrome
acintico--hipertnico asimtrico,
39
confusional, 14
coronario agudo, 186, 190, 191
de anticuerpos antifosfolpidos,
120
de apnea del sueo, 164
de cadas, 83
de choque txico estreptoccico,
210
de Guillain--Barr, 191
de inmunodeficiencia adquirida,
7
de insuficiencia respiratoria
aguda, 211, 212
de lipoatrofia perifrica, 134
de lipodistrofia, 134, 142
(ndice alfabtico)
adquirida, 144
gentica, 144
de Mauriac, 159
de Melkersson--Rosenthal, 223
de Mnire, 109
intratable, 112
de NASH, 159
de redistribucin de grasa corporal, 134
de resistencia a la insulina, 163
de retiro de frmacos, 191
de Wallenberg, 109
de Weber--Christian, 159
del tnel del carpo, 143
hepatorrenal, 170
hipereosinfilo, 222
metablico, 138, 139, 148, 159,
160, 162, 164, 166, 169, 171,
179
nefrtico, 121
nefrtico, 120, 121
paraneoplsico, 225
parkinsoniano, 37, 39
discreto, 39
respiratorio agudo severo, 76
rgido--acintico, 37
X, 159
sntoma(s)
cerebeloso, 13
motores persistentes, 12
sinusitis, 13, 60
sirolimus, 125
sistema inmunitario, 3, 75, 76, 77,
85
sobrehidratacin, 198
sodio, 199, 204
somatopausia, 91
somatostatina, 95
somnolencia, 42
soplo
abdominal, 115, 192
ndice alfabtico
cardiaco, 106
cervical, 106
renal, 192
sordera, 7
Staphylococcus aureus, 209, 210
Streptococcus pneumoniae, 208,
209
sucralfato, 70
sulfuro de tecnecio, 67
supresin viral, 137
sustancia nigra, 27
T
tabaco, 106, 109, 115
consumo de, 30
tabaquismo, 147, 207, 208
tacrolimus, 125
tamoxifeno, 159
tamponade cardiaco, 190
taquicardia, 20
tcnica
de Hill, 71
de Nissen, 71
de Toupet, 71
telangiectasia, 164
temblor, 29
de reposo, 35, 45
en cuentamonedas, 35
esencial, 38
posturocintico, 39
tenofovir, 141, 142
testosterona, 140, 143
ttanos, 3
tiazida, 116
tiazolidinediona, 140, 141, 144,
154, 156, 176, 177
timidita, 141
tiocianato, 194
tiramina, 191, 194
245
tolcapone, 45
tolerancia inmunitaria, 77
tos
crnica, 60, 62
de esfuerzo, 18
toxicidad
mitocondrial, 135
muscular, 149
txicos, exposicin a, 159
toxoide combinado ttanos--difteria,
3
transmisin transplacentaria de anticuerpos, 3
trasplante, 20
heptico, 162
rechazo de, 124
trastorno
autonmico, 36
cognoscitivo, 29
de la personalidad, 36
de reflejos posturales, 36
del nimo, 29, 36
del equilibrio, 103, 104, 105,
106, 107
del estado de nimo, 35
del movimiento, 49
en el trnsito intestinal, 36
en la deglucin, 36
metablico, 109
motor esofgico, 64
neurosensorial mltiple, 110
por ansiedad, 105
renal crnico, 5
tratamiento antirretroviral, 133
trauma de crneo, 187
traumatismo, 105, 223
craneoenceflico, 39, 96
triglicridos, 98
trihexofenidilo, 45
trimetobenzamida, 43
tripelenamina, 224
246
tripolidina, 224
troglitazona, 140, 144, 176
trombocitopenia, 7
tromboembolia pulmonar, 18
trombosis, 150
de arterias renales, 121
de venas renales, 121
venosa cerebral, 15
tuberculosis, 81, 210, 212
pulmonar, 76, 86
tumor, 12
cerebral, 12, 14, 39
difuso, 14
metastsico, 15
primario, 15
hipofisiario, 15
tumoracin
cutnea, 223
palpable, 221
U
lcera, 7, 66
esofgica, 63
por presin, 85, 86
urgencia
hipertensiva, 185, 187, 193
urinaria, 84
urticaria, 215, 221, 223, 225
aguda, 216, 223, 225
colinrgica, 221, 223
crnica, 215, 216, 223
idioptica, 220, 225
por fro, 221, 223
vascultica, 220
V
vacuna, 1, 80
(ndice alfabtico)
contra adicciones, 5
contra el clera, 5, 7
contra el Haemophilus influenzae
tipo B, 2, 4, 7
contra el meningococo, 5, 7
contra el neumococo, 3, 4, 5, 7
contra el paludismo, 5, 6
contra el rotavirus, 5
contra el sarampin, 3, 4, 7
contra el SIDA, 5
contra el ttanos, 3, 7
contra el virus del papiloma
humano, 5
contra influenza, 75
contra la cisticercosis, 5
contra la cocana, 5
contra la difteria, 3, 7
contra la encefalitis japonesa, 5,
7
contra la enfermedad de Lyme, 5
contra la fiebre
amarilla, 5, 7
Q, 4
contra la hepatitis
A, 2, 5, 7
B, 2, 3, 7
contra la influenza, 3, 4, 5, 7
contra la parotiditis, 7
contra la polio, 7
contra la rabia, 7
contra la rubola, 2, 3, 4, 7
contra la varicela, 2, 7
contra las paperas, 2
en experimentacin, 5
para el adulto
con comorbilidades, 4
sano, 3
para el viajero, 4
vacunacin
en adultos, 1, 2
varicela, 2
ndice alfabtico
varices
esofgicas hemorrgicas, 164
hemorrgicas, 170
vasculitis, 15
urticariana, 222
vasoconstriccin, 191
vasopresina, sensibilidad a la, 83
vejiga neurognica, 84
vrtigo, 103, 104, 105, 106
continuo, 110
de origen
multifactorial, 108
vestibular, 107
idioptico, 108
multifactorial, 108
perifrico intenso, 108
postural paroxstico, 106, 107,
108
247
Z
zidovudina, 142
zinc, deficiencia de, 79
248
(ndice alfabtico)