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SINDROME

ANTIFOSFOLIPIDOS

Introduccin
El sindrome antifosfolpido (SAF) es una enfermedad autoinmune no inflamatoria
de etiologa multifactorial, definida por la presencia de anticuerpos antifosfolpidos
(aFL) en el plasma de pacientes con trombosis arterial y/o venosa y/o
complicaciones recurrentes del embarazo.
Puede presentarse como una entidad aislada (SAF primario) o en el contexto de
otras enfemerdades, ms comunmente lupus eritematoso sistmico (SAF 2rio) .
La prevalencia del sindrome en la poblacin general es baja y slo un bajo
porcentaje de los pacientes diagnosticados con trombosis poseen aFL circulantes.
El SAF primario ocurre predominantemente en mujeres, con una relacin de 2:1 a
5:1. No tiene una relacin clara con la raza. En nios, el SAF es con ms
frecuencia secundario a LES y est descrito en el 9 al 24% de los pacientes
peditricos con LES. El SAF primario en nios en raro y si sucede se observa una
mayor frecuencia de livedo reticularis, trombocitopenia y trombosis .
Para el diagnstico del SAF es mandatorio la presencia de los hallazgos clnicos
en asociacin con al menos un criterio de laboratorio persistentemente positivo.
Adems de las manifestaciones vasculares y obsttricas, existen otros eventos
relativamente frecuentes no includos en los criterios: livedo reticularis, corea,
endocarditis de Libman-Sacks, aterosclerosis prematura, microangiopata renal,
trombocitopenia, anemia hemoltica, etc
En los ltimos aos se ha descrito el llamado sndrome antifosfolpido
catastrfico (SAFC), caracterizado por mltiples eventos trombticos, sobre todo
a nivel microvascular, con una elevada tasa de mortalidad.

Historia
La historia de los anticuerpos antifosfolpidos se inicia aparentemente en 1983
cuando Graham Hughes reconoci la asociacin entre trombosis, abortos,
enfermedad cerebral y anticoagulante lpico, aun cuando en realidad comenz a
escribirse muchos aos antes.
En 1907 Augustus von Wasserman desarroll una prueba para el diagnstico de la
sfilis, utilizando el hgado de un feto afectado por la forma congnita de esta
enfermedad como fuente de antgeno para detectar la presencia de anticuerpos
especficos en el suero de individuos infectados por el Treponema pallidum.
Posteriormente, se encontr este antgeno en forma abundante en el corazn del
buey por lo que se design con el trmino cardiolipina (identificado luego como
difosfatidil glicerol, un fosfolpido aninico). El VDRL, prueba utilizada hoy en da
para la deteccin de la sfilis, no es otra cosa sino una modificacin de la reaccin
original de Wasserman; es altamente sensible pero no muy especfica, ya que los
resultados falsos positivos son frecuentes en otras enfermedades.
En 1952 Conley y Hartman describieron dos casos de pacientes con lupus
eritematoso sistmico (LES) que presentaban un resultado falso positivo para el
VDRL, trastornos de la coagulacin y fenmenos hemorrgicos, hallazgos que
fueron atribuidos a un anticoagulante circulante. Posteriormente se encontr que
la actividad de este anticoagulante poda ser neutralizada in vitro por la
cardiolipina presente en el VDRL, hecho que proporcionaba evidencias de que
este inhibidor de la coagulacin era probablemente un anticuerpo dirigido contra
fosfolpidos.
En 1967 Bowie inform acerca de fenmenos trombticos en pacientes con LES a
pesar de la presencia de un anticoagulante circulante que prolongaba las
pruebas de coagulacin in vitro dependientes de fosfolpidos, especialmente el
tiempo parcial de tromboplastina activada. Desde 1972 se designa como

anticoagulante lpico aunque se asocia con fenmenos trombticos y no es


exclusivo de los pacientes con LES.
El mismo ao en que Hughes describi la asociacin de fenmenos trombticos y
abortos con el anticoagulante lpico, algunos de sus colaboradores, liderados por
Niegel Harris, describieron la prueba de ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent
Assay) para la deteccin de los anticuerpos anticardiolipina IgG, IgM e IgA,
utilizando como antgeno el fosfolpido en fase slida, lo cual confiere una
sensibilidad muy superior a la del VDRL.
El sndrome anticardiolipina, consistente en fenmenos trombticos, abortos
recurrentes

trombocitopenia

en

pacientes

lpicos

con

anticuerpos

anticardiolipina, fue definido en 1986 por Hughes, Harris y Gharavi.


En

1988 Donato Alarcn-Segovia describi el sndrome antifosfolpido

primario en un grupo de pacientes que presentaban los hallazgos clnicos


mencionados

asociados

la

presencia

de

anticuerpos

anticardiolipina,

anticoagulante lpico o VDRL falso positivo y en los cuales no existan criterios


diagnsticos para el LES u otras enfermedades del colgeno; se establece
entonces una diferencia entre estos pacientes y aqullos con sndrome
antifosfolpido secundario, asociado principalmente al LES. Aun cuando las
manifestaciones clnicas en la forma primaria y secundaria del sndrome
antifosfolpidos son similares en lo que concierne a los fenmenos trombticos y la
prdida fetal, es ms frecuente encontrar afeccin de las vlvulas del corazn en
la forma secundaria, adems de los hallazgos propios de las enfermedades del
tejido conectivo tales como anemia hemoltica, linfopenia e hipocomplementemia,
entre otros.
En aos recientes se ha propuesto designar el sndrome antifosfolpidos con el
epnimo de Sndrome de Hughes, como un merecido reconocimiento a quien lo
describi por vez primera y quien con un importante grupo de investigadores ha
dedicado ms de 15 aos al estudio de esta polifactica enfermedad.

Fisiopatologa
El SAF ocurre en forma predominante en mujeres jovenes y la recurrencia de los
sntomas combinada con una alta morbilidad obliga a un adecuado tratamiento.
Desafortunadamente, nuestro entendimiento del sindrome es an muy limitado.
Los aFL no slo estn asociados con trombosis arteriales y venosas recurrentes,
sino adems con otros rasgos clnicos como anomalas en las vlvulas cardacas,
trombocitopenia, corea , livedo reticularis y otros. Estos rasgos adicionales
distinguen al SAF de otras trombofilias. Es improbable que una causa trombtica
explique todas estas manifestaciones,

debido a que la terapetica de las

complicaciones trombticas no se traduce en una remisin de estas entidades.


Uno de los desafos ms grandes en la clarificacin de la fisiopatologa del SAF es
encontrar una explicacin de la presencia simultnea de los sintomas trombticos
y no trombticos que presentan estos pacientes.
La presencia de aFL en el plasma de pacientes puede ser detectada por una
prolongacin de un test de coagulacin dependiente de los fosfolpidos
(anticoagulante lpico AL), o por un ELISA para anticuerpos anticardiolipinas
(aCL). Los aFL que causan actividad de AL y los aCL estn relacionados
estrechamente, pero no son autoanticuerpos idnticos. La actividad de AL en los
tests de coagulacin dependientes de fosfolpidos est causada por subgrupos de
anticuerpos anti 2GP1 y antiprotrombina.
A la luz de los recientes descubrimientos, el trmino sndrome antifosfolpido no
sera un nombre del todo correcto porque los autoanticuerpos referidos no estn
dirigidos contra los fosfolpidos aninicos sino contra protenas plasmticas con
afinidad hacia los fosfolpidos aninicos. Desde el descubrimiento en 1990 que la
protena 2-glycoprotein I (2GP1) es un cofactor esencial para la deteccin de
aCL utilizando el mtodo ELISA han sido descriptas mas de 20 posiblesprotenas
blanco para los aFL, incluyendo protrombina, protena C, protena S, activador
tisular del plasmingeno y anexina A5. El gran nmero de diferentes tipos de

autoanticuerpos descubiertos en ste sndrome parece un rompecabezas, pero


probablemente comprensible con la gran variedad de manifestaciones clnicas. A
pesar de stos hallazgos, slo dos tipos de aFL, los anticuerpos anti-2GP1 (Ac
anti-2GP1 y los anticuerpos anti-protrombina

han sido encontrados con

suficiente frecuencia en plasma de pacientes enfermos sugiriendo un rol


fisiopatolgico en el SAF. Hasta el presente slo estos anticuerpos son
considerados relevantes para el sndrome.

BLANCOS ANTIGNICOS DE LOS


ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS

230

2-Glicoprotena-1
Protrombina humana
Protena C activada
Protena S
Activador tisular del plasmingeno
Annexina V
Trombomodulina
LDL oxidada
Factor XII
Quiningenos de alto y bajo peso molecular
Factor VII/VIIa
CH y C4b del complemento

El SAF es un sndrome excepcional por que las manifestaciones clnicas como la


trombosis y la prdida de embarazos recurrentes ocurren con relativa frecuencia
en la poblacin general y la nica manera de identificar a aquellos individuos con
SAF es a travs de la serologa.
En una revisin sistemtica de la literatura, Galli et al, mostr que la presencia de
AL se correlaciona mejor con la presencia de complicaciones tromboemblicas

que los aCL. Esto sera debido a que el AL detecta tanto la presencia de los
anticuerpos Ac anti-2GP1 como los antiprotrombina, mientras que los aCl slo
miden los Ac anti-2GP1 A su vez los anticuerpos antiprotrombina no son
infrecuentes en individuos sanos, por lo que est discutido si son relevantes o no.
Otra interesante explicacin para la superioridad del test de AL sobre el test de
aCL en la identificacin de los pacientes con SAF, es que el primero mide la
actividad de los anticuerpos antifosfolpidos mientras que en el ELISA para aCL se
detectan todos los anticuerpos (que influencian y no influencian la actividad
funcional). Por lo tanto, el ELISA mide toda la poblacin heterognea de
anticuerpos mientras que una prueba funcional medira slo una subpoblacin
especfica.

Recientemente, dos mtodos fueron desarrollados para diferenciar

entre el AL causado por los Ac anti-2GP1 y los AL causado por los anticuerpos
antiprotrombina.

Las ltimas publicaciones proponen nuevos mecanismos por los


cuales los aFL produciran trombosis en el SAF:

Resistencia adquirida a la protena C activada, mediante la


Interferencia con la va trombomodulina-protena C.
Inhibicin de la produccin endotelial de prostaciclinas.
Induccin de actividad procoagulante en clulas (plaquetas o
monocitos).
Activacin de las clulas endoteliales.
Factor tisular aumentado.
Alteracin (disminucin) de la fibrinlisis,
Injuria endotelial mediada por estrs oxidativo.

Los mecanismos sugeridos para explicar este sndrome se enfocaron en la


interferencia de los aFL con una protena o interaccin entre protena y fosfolpido
que sera esencial en la homeostasis

de la coagulacin, en particular la

interferencia entre la va antitrombtica de la protena C, aunque se ha observado


que una alteracin en la va de la protena C produce trombosis venosa y no
arterial., a diferencia de los aFL en el SAF (que s lo hacen). Ninguno de los

mecanismos propuestos da una explicacin adecuada de la patologa de ste


sndrome.
La activacin de plaquetas y monocitos tambin es protrombtica. Existiran
mecanismos

adicionales

involucrando

la

annexina

activacin

del

complemento, mostrando que la interaccin del factor C5a de complemento con su


receptor C5aR es necesaria para la trombosis de la vasculatura placentaria,
produciendo un dao celular directo y una placentacin anormal que lleva a la
prdida fetal.

Manifestaciones clnicas
Manifestaciones Sistmicas
En base a una revisin de ms de 1000 pacientes se han descrito las
siguientes manifestaciones:

Neurolgicas: migraa, stroke, ACV transitorio, epilepsia, demencia, corea,


encefalopata aguda, amnesia transitoria, trombosis venosa cerebral, ataxia
cerebelosa, mielopata transversa.

Hematolgicas: plaquetopenia, anemia hemoltica.

Renal: infarto glomerular, infarto renal, trombosis de la arteria o vena renal.

Gastrointestinal: sndrome de Budd Chiari (trombosis de venas pequeas


hepticas), trombosis de la vena porta, trombosis mesentrica, infarto
esplnico, pancretico, enfermedad de Addison.

Oftalmolgicas: amaurosis fugaz, neuropata ptica, trombosis de la


arteria o vena retiniana.

ORL: perforacin del septum nasal.

Osteoarticular: necrosis avascular.

Cardacas: retrombosis de by pass coronario, infarto, trombo intracardaco,


disfuncin valvular, vegetaciones (endocarditis de Libman.- Sacks).

Pulmonar: hipertensin pulmonar, embolismo, microtrombosis, alveolitis


fibrosante, S de distress respiratorio, trombosis de la arteria pulmonar.

Trombosis de la vena subclavia, yugular, de venas superficiales y arteriales

El sndrome antifosfolpido catastrfico consiste en una rara complicacin que


aparece en 1% de los SAFL, dado por trombosis microvasculares mltiples
simultneas, o en corto perodo de tiempo, que tiene lugar en rin, pulmn,
cerebro, corazn e hgado. Fatal en 50% de los casos, la mayora se complica con
falla cardiorespiratoria.

El diagnstico diferencial de sta variedad incluye

crioglobulinemia, prpura fulminans, coagulacin intravascular diseminada,


necrosis inducida por cumarina, prpura trombtica trombocitopnica

coagulopatas tales como deficiencia de protena C y S.

Entidades asociadas con el SAF


Diferentes entidades patolgicas han sido descriptas asociadas al SAF.
Debe aclararse que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis
Ulcerosa, Crohn) son susceptibles a la trombosis durante las activaciones de la
enfermedad en relacin con los anticuerpos antifosfolpidos. Hasta el 10% de los
pacientes desarrollarn lesiones isqumicas del sistema nervioso central y
eventos emblicos, incluyendo necrosis perifrica. Las lesiones reportadas en ste
sindrome que amenaza la vida incluyen livedo reticularis, acrocianosis, necrosis
extensa de la piel, eritema palmar y gangrena.

Asociacin con vasculitis sistmica primaria


Est descrita la asociacin entre anticuerpos antifosfosfolpidos y la inflamacin
vascular aguda . La presencia temporal de los aFL en suero, se ve reflejada por el
hallazgo del aumento policlonal de globulinas:pudiendo interpretarse as los aFL
como una respuesta secundaria. Otra hiptesis es que la disrupcin de las clulas

endoteliales que ocurre en las vasculitis expone antgenos crpticos y estimula


anticuerpos anti-endotelio que seran parte del espectro de los aFL 164. En ste
caso los aFL seran un epifenmeno de la exposicin fosfolipdica endotelial
debida a la inflamacin vascular, propuesta por Manna et al.
As, los aFL pueden estar presente en pacientes con vasculitis sistmica primaria,
y podran influenciar su curso clnico y manejo.

Tcnicas de diagnstico de laboratorio


Existen dos grupos bsicos de tests en el sindrome antifosfolpido: los que dosan
los anticuerpos contra las cardiolipinas, fosfatidilserina, y 2-Gp1 (ELISA) y
aquellos basados en la coagulacin (aPTT, KCT, dRVVT, etc).

Deteccin de anticuerpos anticardiolipinas


Los aCL comparten una afinidad in vitro para unirse a cardiolipinas.
La deteccin de aCL es directa y existe consenso general en que el ELISA en
fase slida es el mtodo de eleccin. En el pasado, slo los idiotipos IgG y IgA se
dosaban. Actualmente, con el reconocimiento de que los idiotipos IgM tanto
primarios como secundarios (2rio a drogas) tambin estn asociados a trombosis,
la mayora de los laboratorios deberan dosar los tres idiotipos. La distribucin de
idiotipos, en los aCL revela que en los pacientes con trombosis: 37% poseen IgG,
17% IgM ,14% IgA aislados y 33% tiene mezcla de idiotipos.
El mtodo apropiado para la deteccin de los aCL es entonces el ELISA en fase
slida que mide los tres idiotipos. Tambin se utiliza el ELISA sndwich en
microcopas, con revelado por anticuerpo monoclonal (anti cadena para IgM y
anti para IgG).marcados con peroxidasa.

Deteccin de subtipos de anticuerpos antifosfolpidos

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Existen casos de pacientes con trombosis o abortos a repeticin en los que los
anticuerpos anticardiolipinas son negativos, El AL tambin lo es, y por tanto deben
sospecharse la presencia de subgrupos discordantes y solicitar Ac anti -2GPI y
anticuerpos
protrombina,

contra

fosfatidilserina,

trombina,

fosfatidiletanolamina,

fosfatidilglicerol,

fosfatidilinositol,

cido

fosfatdico,

annexina

fosfatidilcolina. Estos tests estn disponibles por Enzima inmunoensayo. Los ac


anti-2GP1, actualmente en los criterios para SAF, ya estn disponibles tambin
por ELISA Sndwich en microcopas, con revelado por anticuerpo monoclonal, y
marcado con peroxidasa.
Esta discordancia entre pacientes con aCL negativos con ac anti - 2GP1 u otros
anticuerpos positivos no son infrecuentes. Se han descrito una discordancia del
7% en pacientes con SAF y trombosis venosa profunda o tromboembolismo
pulmonar, en 15% en aquellos con trombosis coronaria o arterial perifrica, 15 al
24% en los que padecieron una trombosis cerebrovascular o de retina y en 22%
de los pacientes con problemas obsttricos. Los tests para anti- 2GP1 no estn
an estandarizados.

Deteccin del anticoagulante lpico


Los AL, tambin referidos como inhibidores no especficos, son anticuerpos que
bloquean las superficies fosfolipdicas importantes para la coagulacin. Reducen
el potencial coagulante del plasma , produciendo anormalidades en los tests de
coagulacin fosfolpido-dependientes, (tiempo de protrombina, aPTT (KPTT) y
test del veneno de vbora de Rusell). El AL no est dirigido contra un factor
especfico sino contra los fosfolpidos. El inhibidor se lo puede neutralizar si se lo
incuba en forma prolongada con el plasma normal, y por lo tanto ste simple test
de screening puede ser utilizado para distinguir el inhibidor lpico de inhibidores
que neutralizan factores especficos de la coagulacin, en cuyo caso debern
realizarse otros estudios (no SAF).

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Los estudios a realizar en la prctica clnica para investigar la presencia de


anticoagulante lpico (AL) son:

Tests de screening

Tiempo de protrombina/tasa de protrombina o Quick.

Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT/KPTT).

Tiempo de Trombina (TT).

Tiempo de Rusell diludo (dRVVT): es el test ms sensible y til.

Tiempo de coagulacin con Caoln al 2% (KCT)

Tiempo de tromboplastina diludo (TTI).

Pruebas de correccin

con plasma normal

(P + N): es corregir los tests

anteriores a normal utilizando plasma normal. Se pueden calcular el ndice de TTI,


la razn de dRVVT y el ndice de Rosner o ICA para KCT.

Tests Confirmatorios (Test de Neutralizacin con Fosfolpidos de Plaquetas (PNP))

APTT PNP: igual APTT pero agregando fosfolipidos concentrados provenientes


de un lisado de plaquetas.

dRVVT PNP: igual dRVVT pero agregando fosfolipidos concentrados de de un


lisado de plaquetas.

dRVVT con fosfolpidos concentrados : para determinar positividad o no del


estudio del inhibidor lpico y la presencia de dicho inhibidor.

Diagnstico de Sindrome Antifosfolpido

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Los primeros y preliminares criterios diagnsticos de clasificacin para

SAF

fueron publicados en 1999 , pero ante nuevos descubrimientos se realiz un nuevo


Workshop en el marco del XI Congreso internacional de SAF en Sydney en 2004,
donde se consensuaron nuevos elementos para definir criterios de SAF.
Los criterios independientes reconocidos son uno o ms episodios de trombosis
venosa, arterial o de pequeos vasos y/o morbilidad del embarazo. La trombosis
puede suceder en cualquier sitio dentro del rbol vascular y debe ser confirmada
por tcnicas de imagen, Doppler o histopatologa.
Adems existen factores adicionales que contribuyen a la trombosis, los cuales
deben ser detectados en los pacientes con SAF y a partir de ello estratificados de
acuerdo a la presencia o ausencia de los factores de riesgo adicionales
La enfermedad en la embarazada de defini de la siguiente manera:
a) Una o ms muertes fetales inexplicables con un feto morfolgicamente
normal en o desde la dcima semana de gestacin o
b) Una o ms muertes prematuras en o antes la semana 34 de gestacin
debido a preeclampsia severa, eclampsia, o insuficiencia placentaria o
c) Tres o ms abortos inexplicables consecutivos antes de la dcima semana
de

gestacin

(excluyendo

causas

anatmicas,

hormonales

cromosmicas).
Otras condiciones clnicas como la enfermedad cardiaca valvular, livedo reticularis,
trombocitopenia, anemia hemoltica, microangiopata renal, etc, aunque frecuentes
en los pacientes con SAF, deben no deben considerarse como criterios.
A pesar del trabajo exhaustivo

por dcadas

para encontrar entender la

fisiopatologa y desarrollar criterios de laboratorio, slo unos pocos marcadores


han sido validados y aceptados ampliamente en sta enfermedad.

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Los test de laboratorio recomendados como criterio definitivo para SAF con el
anticoagulante ldico (AL), anticuerpos anticardiolipinas (aCL) en IgG o IgM (a
ttulos medianos a altos) y el dosaje del anticuerpo antiB2glicoprotena1 (Ac anti
2GP1, 2GPI)
El anticoagulante lpico prolonga la coagulacin in vitro interfiriendo con la unin
de los factores de coagulacin a los fosfolpidos. No afecta en forma individual la
actividad de los factores de coagulacin y es muy raro la presencia de sangrados.
Es un test funcional que mide la habilidad de los autoanticuerpos IgG y/o IgM de
reconocer protenas plasmticas (en general 2Glicoprotena1 y protrombina)
unidas a las superficies aninicas (fosfolpidos dependientes) para inhibir la
conversin de protrombina a trombina y entonces afectando la formacin del
cogulo in vitro. In vivo el AL se asocia a tendencia a la coagulacin. El AL debe
ser investigado de acuerdo a los lineamientos del Subcomit de la Sociedad
Internacional para la Trombosis y Hemostasia (ISTH-SSC) .
El test para anticuerpos anticardiolipinas (aCL) utiliza cardiolipinas (fosfolpido con
carga negativa), como un antgeno en en fase slida para el inmunotest , aunque
la mayora de los aCL estn dirigidos contra protenas plasmticas unidas a
fosfolpidos aninicos, mayormente 2Glicoprotena1(2GP1) .
La 2GP1 es una glicoprotena de adhesin de membrana presente en el plasma
que presenta actividad anticoagulante in vitro e inmunognica in vivo. Antes de la
conferencia de Sydney, slo el AL y los aCL estaban reconocidos para el
diagnstico de SAF debido a la falta de estandarizacin de los datos y de estudios
que validen el uso de los Ac anti-2GP1 como un criterio diagnstico.
Las nuevas guas sugieren que la positividad de los tests de laboratorio deben ser
confirmadas 12 semanas despus para confirmar su estabilidad y su relacin con
un criterio clnico.

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CRITERIOS :
Trombosis arterial, venosa, o de pequeos
vasos, confirmada por imgenes, doppler o
histologa, con excepcin de trombosis venosa
superficial.
Muerte inexplicable de un feto de ms de 10
semanas de gestacin.
CLINICOS

Uno o ms nacimientos prematuros antes de la


34ta semana, por preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placentaria severa.
Tres o ms abortos consecutivos espontneos
antes de la 10ma semana excluidas otras
causas.

LABORATORIO

Presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL)


IgG o IgM en ttulos moderados o altos (ms de
20 MPL o GPL) y/o anticoagulante lpico
positivo (LA),y/o Anti 2 GP1 IgG o IgM, en dos o
ms ocasiones con intervalo de seis semanas

Se requiere un elemento clnico y otro de laboratorio para el diagnstico.


El Sndrome definido: requiere dos o ms manifestaciones clnicas y ttulos altos
de aCL
El Sndrome probable: 1 manifestacin clnica y ttulos altos de aCL o 2 ms
manifestaciones clnicas y ttulos bajos.
El Sndrome dudoso: ninguna manifestacin clnica pero ttulos altos, o una
manifestacin clnica y ttulos bajos o 2 o ms manifestaciones clnicas sin aCL

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Tratamiento
La prevencin de la trombosis primaria (profilaxis 1ria), en individuos con aFL
persistentemente positivos no tiene apoyo en la evidencia para su recomendacin.
Hay dos estudios prospectivos randomizados en curso que contestarn
definitivamente sta pregunta.
Para la prevencin secundaria de episodios trombticos , la recomendacin actual
es warfarina de por vida, aunque la necesidad, duracin, y intensidad del
tratamiento con warfarina an estn siendo debatidas.
Las estrategias para la prevencin de la prdida fetal en pacientes que tienen
historia previa de abortos a repeticin incluyen aspirina a bajas dosis y heparina
de bajo peso molecular (HBPM) para los pacientes que cumplen los criterios de
SAF antes mencionados. Si stos regimenes fallan, el prximo paso es el
agregado de inmunoglobulina endovenosa (IGEV), que ha mostrado ser eficaz
slo en reportes de casos. Para el SAFC se ha logrado la mayor sobreviva
combinando anticoagulacin, corticoides y IGEV y/o plasmafresis .
La eliminacin de los factores de riesgo para trombosis reversibles (Ejs:
tabaquismo, anticonceptivos orales, etc) y la profilaxis durante los perodos de alto
riego (Ejs. Cirugas, inmovilizacin prolongada) son cruciales para la profilaxis 1ria
y 2ria en el SAF.
Aspirina
La aspirina bloquea la enzima ciclooxigensasa (COX)

y inhibe la sntesis de

tromboxano A2, que es un potente estimulador de la agregacin plaquetaria. La

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aspirina, adems de su efecto antiagregante, inhibe en parte la activacin de las


clulas endoteliales mediada por aFL. Otro efecto es estimular la interleucina 3
(IL3), que es un factor de crecimiento para trofoblastos. En modelos
experimentales, la IL3 elimina las complicaciones obsttricas relacionadas a aFL.
La aspirina a bajas dosis (81-100 mg) es la utilizada en general para la prevencin
primaria de la trombosis, pero, como se aclar antes, todava no hay una base
cientfica slida para determinar la necesidad o efectividad de sta teraputica,
hecho que ser contestado en los prximos aos. La aspirina es el tratamiento
estndar luego de un accidente cerebrovascular isqumico (ACVi) o un accidente
isqumico transitorio (AIT) para la prevencin de la recurrencia en los pacientes
aFL negativos. Aunque la mayora de los pacientes que son aFL positivos y sufren
ACVi reciben warfarina, el estudio APASS (Antiphospholipid Antibody in Stroke
Study), concluy que en pacientes seleccionados que son aFL positivos que no
padecen fibrilacin auricular ni estenosis carotdea de alto grado, la teraputica
con aspirina y warfarina (con un RIN aproximado de 2,2) son equivalentes en
eficacia y complicaciones hemorrgicas mayores .
Warfarina
La warfarina es un anticoagulante oral que inhibe la sntesis de los factores de
coagulacin vitamina K dependientes (FII,FVII,FIX,FX) y la protena C y protena S
La administracin de warfarina en altas dosis (RIN 3-4) ha sido recomendada para
profilaxis secundaria de trombosis en pacientes que tuvieron SAF en la ltima
dcada. Los pacientes con SAF con trombosis habitualmente reciben warfarina de
por vida, sin embargo, no est claro si un paciente que

desarrolla un nuevo

evento trombtico gatillado por otro factor de riesgo trombtico deben continuar
con warfarina en forma indefinida, teniendo en cuenta las dificultades que implica
este tratamiento.
Heparina

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La heparina acta indirectamente a travs de la antitrombina (AT) sobre la


trombina y el factor Xa para inhibir la formacin de fibrina. Inhibe la unin de los
aFL en los ELISA que utlizan sistemas con fosfolpidos, restaura la secrecin de
gonadotropina corinica humana placentaria en ratones con SAF en tratamiento, e
inhibe la activacin del complemento.
Durante el embarazo, la combinacin de aspirina y heparina es el tratamiento
estndar para mejorar el pronstico fetal y prevenir las complicaciones trombticas
maternas en pacientes con SAF. Se est utilizando cada vez ms la HBPM por su
menor riesgo de trombocitopenia y osteoporosis.
La heparina es la teraputica de eleccin en pacientes con SAF y trombosis
aguda. Se la ha utilizado empricamente para prevencin secundaria de trombosis
en pacientes resistentes a la warfarina.
Gammaglobulina Endovenosa
La inmunoglobulina endovenosa (IGEV) bloquea los autoanticuerpos patolgicos,
aumenta la depuracin de Ig G patolgica, modula el complemento y suprime
citokinas patognicas. La accin antiidiotipo de las IGEV dirigidas contra los aFL
lleva a una neutralizacin a corto plazo de su rol patognico; llevando adems a
una disminucin a largo plazo de los ttulos de aCL por inactivacin de los clones
de linfocitos B que la producen. Las infecciones probablemente tienen un rol de
gatillo en algunos pacientes con SAFC y la amplia actividad antiviral y
antibacteriana de las IGEV pueden ser de gran ayuda teraputica,
.
Plasmafresis con plasma fresco congelado
A pesar de que el mecanismo exacto no se conoce, la plasmafresis puede
remover las IgG aCL y los anti - 2GP1,

citokinas, TNF- y complemento.

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Adems el plasma fresco congelado contiene anticoagulantes naturales,


especialmente antitrombina III (ATIII) y protena C,

MANIFESTACIN CLINICA
EVENTOS VASCULARES
Asintomtico con aFL (+)
Trombosis venosa.
Trombosis arterial.
Trombosis recurrente.
SAFC
MORBILIDAD EMBARAZO
Asintomtico con aFL (+) .
Prdida embarazo < 10sem
Prdidas embrionarias
recurrentes o fetales > 10sem
y sin historia de trombosis
vascular.
Prdidas embrionarias
recurrentes o fetales > 10sem
y con historia de trombosis
vascular.
Historia de trombosis
vascular.

TRATAMIENTO PARA LA PREVENCIN DE


TROMBOSIS

No tratamiento.
Warfarina (RIN 2- 3).
Warfarina (RIN 3).
Warfarina (RIN 3- 4) + AAS 100mg
Anticoagulacin + Corticoides +
IGEV o plasmafresis.
No tratamiento.
No tratamiento.
AAS 100mg + Heparina a dosis
profilcticas durante el embarazo y
6 a 12 semanas post-parto y
posteriormente AAS.
AAS 100 mg + Heparina a dosis
teraputicas durante el embarazo y
warfarina post-parto.
AAS 100 mg + Heparina a dosis
teraputicas durante el embarazo y
warfarina post-parto.

TRATAMIENTOS POTENCIALES ACTUALES Y


FUTUROS DEL SAF
ACTUALES

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Agentes antiplaquetarios noaspirina.


Inhibidores directos e
indirectos de la trombina.
Hidroxicloroquina
Estatinas
Rituximab
Protena C activada

FUTUROS

Antagonistas especfico del


GpIIb/IIIa.
Inhibidores del p38MAPK.
Inhibidores del Tromboxano A2
Inhibidores del factor tisular.
Inhibidores del complemento.
Pptidos sintticos,
2-Glycoprotein 1 toleragnicos

recombinante.
Prostaciclinas y
prostaglandinas.
Tratamientos anticitokinas.

Nuevos anticoagulantes en
desarrollo

Tratamiento en el embarazo
El manejo de la mujer embarazada con SAF es objeto de mucha discusin, dado
que exiten unos pocos estudios randomizados y controlados. Se prefiere la
anticoagulacin de una forma, ms que corticoides (antes muy recomendados).
Las opciones actuales de tratamiento estn entre la aspirina, la heparina o ambas.
Estudios recientes utlizando ambas terapeticas mostraron que son ms efectivas
contra aspirina sola para lograr un recin nacidos vivos en mujeres con aFL y
historia de prdidas recurrentes en el primer trimestre del embarazo. Sin
embargo,un estudio randomizado posterior similar no confirm stos resultados.
Aunque el tratamiento ptimo para la mujer con uno o ms prdidas de embarazos
(en 2do o 3er trimestre), pero sin historia de trombosis es controvertida, la mayora
de los expertos coinciden y apoyan el uso de terapetica con heparina ms
aspirina en bajas dosis.
Las complicaciones obsttricas del SAF requieren de un equipo experto de
clnicos, hematlogos y obstetras. Un monitoreo estrecho de madre y feto es
esencial. El monitoreo ultrasnico del creciemiento fetal y del flujo uteroplacentario
es fundamental. Esto permite un parto reglado.
Algunos expertos utilizan las ondas doppler de la arteria uterina a las 20 y 24
semanas de gestacin como monitoreo adicional. Tambin se controla la arterial
umbilical.
La experiencia reciente refleja que se llega a un 90% de nacidos vivos en mujeres
con SAF con historia pasada se significante morbilidad obsttrica y/o trombosis.

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