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ANTIFOSFOLIPIDOS
Introduccin
El sindrome antifosfolpido (SAF) es una enfermedad autoinmune no inflamatoria
de etiologa multifactorial, definida por la presencia de anticuerpos antifosfolpidos
(aFL) en el plasma de pacientes con trombosis arterial y/o venosa y/o
complicaciones recurrentes del embarazo.
Puede presentarse como una entidad aislada (SAF primario) o en el contexto de
otras enfemerdades, ms comunmente lupus eritematoso sistmico (SAF 2rio) .
La prevalencia del sindrome en la poblacin general es baja y slo un bajo
porcentaje de los pacientes diagnosticados con trombosis poseen aFL circulantes.
El SAF primario ocurre predominantemente en mujeres, con una relacin de 2:1 a
5:1. No tiene una relacin clara con la raza. En nios, el SAF es con ms
frecuencia secundario a LES y est descrito en el 9 al 24% de los pacientes
peditricos con LES. El SAF primario en nios en raro y si sucede se observa una
mayor frecuencia de livedo reticularis, trombocitopenia y trombosis .
Para el diagnstico del SAF es mandatorio la presencia de los hallazgos clnicos
en asociacin con al menos un criterio de laboratorio persistentemente positivo.
Adems de las manifestaciones vasculares y obsttricas, existen otros eventos
relativamente frecuentes no includos en los criterios: livedo reticularis, corea,
endocarditis de Libman-Sacks, aterosclerosis prematura, microangiopata renal,
trombocitopenia, anemia hemoltica, etc
En los ltimos aos se ha descrito el llamado sndrome antifosfolpido
catastrfico (SAFC), caracterizado por mltiples eventos trombticos, sobre todo
a nivel microvascular, con una elevada tasa de mortalidad.
Historia
La historia de los anticuerpos antifosfolpidos se inicia aparentemente en 1983
cuando Graham Hughes reconoci la asociacin entre trombosis, abortos,
enfermedad cerebral y anticoagulante lpico, aun cuando en realidad comenz a
escribirse muchos aos antes.
En 1907 Augustus von Wasserman desarroll una prueba para el diagnstico de la
sfilis, utilizando el hgado de un feto afectado por la forma congnita de esta
enfermedad como fuente de antgeno para detectar la presencia de anticuerpos
especficos en el suero de individuos infectados por el Treponema pallidum.
Posteriormente, se encontr este antgeno en forma abundante en el corazn del
buey por lo que se design con el trmino cardiolipina (identificado luego como
difosfatidil glicerol, un fosfolpido aninico). El VDRL, prueba utilizada hoy en da
para la deteccin de la sfilis, no es otra cosa sino una modificacin de la reaccin
original de Wasserman; es altamente sensible pero no muy especfica, ya que los
resultados falsos positivos son frecuentes en otras enfermedades.
En 1952 Conley y Hartman describieron dos casos de pacientes con lupus
eritematoso sistmico (LES) que presentaban un resultado falso positivo para el
VDRL, trastornos de la coagulacin y fenmenos hemorrgicos, hallazgos que
fueron atribuidos a un anticoagulante circulante. Posteriormente se encontr que
la actividad de este anticoagulante poda ser neutralizada in vitro por la
cardiolipina presente en el VDRL, hecho que proporcionaba evidencias de que
este inhibidor de la coagulacin era probablemente un anticuerpo dirigido contra
fosfolpidos.
En 1967 Bowie inform acerca de fenmenos trombticos en pacientes con LES a
pesar de la presencia de un anticoagulante circulante que prolongaba las
pruebas de coagulacin in vitro dependientes de fosfolpidos, especialmente el
tiempo parcial de tromboplastina activada. Desde 1972 se designa como
trombocitopenia
en
pacientes
lpicos
con
anticuerpos
asociados
la
presencia
de
anticuerpos
anticardiolipina,
Fisiopatologa
El SAF ocurre en forma predominante en mujeres jovenes y la recurrencia de los
sntomas combinada con una alta morbilidad obliga a un adecuado tratamiento.
Desafortunadamente, nuestro entendimiento del sindrome es an muy limitado.
Los aFL no slo estn asociados con trombosis arteriales y venosas recurrentes,
sino adems con otros rasgos clnicos como anomalas en las vlvulas cardacas,
trombocitopenia, corea , livedo reticularis y otros. Estos rasgos adicionales
distinguen al SAF de otras trombofilias. Es improbable que una causa trombtica
explique todas estas manifestaciones,
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2-Glicoprotena-1
Protrombina humana
Protena C activada
Protena S
Activador tisular del plasmingeno
Annexina V
Trombomodulina
LDL oxidada
Factor XII
Quiningenos de alto y bajo peso molecular
Factor VII/VIIa
CH y C4b del complemento
que los aCL. Esto sera debido a que el AL detecta tanto la presencia de los
anticuerpos Ac anti-2GP1 como los antiprotrombina, mientras que los aCl slo
miden los Ac anti-2GP1 A su vez los anticuerpos antiprotrombina no son
infrecuentes en individuos sanos, por lo que est discutido si son relevantes o no.
Otra interesante explicacin para la superioridad del test de AL sobre el test de
aCL en la identificacin de los pacientes con SAF, es que el primero mide la
actividad de los anticuerpos antifosfolpidos mientras que en el ELISA para aCL se
detectan todos los anticuerpos (que influencian y no influencian la actividad
funcional). Por lo tanto, el ELISA mide toda la poblacin heterognea de
anticuerpos mientras que una prueba funcional medira slo una subpoblacin
especfica.
entre el AL causado por los Ac anti-2GP1 y los AL causado por los anticuerpos
antiprotrombina.
de la coagulacin, en particular la
adicionales
involucrando
la
annexina
activacin
del
Manifestaciones clnicas
Manifestaciones Sistmicas
En base a una revisin de ms de 1000 pacientes se han descrito las
siguientes manifestaciones:
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Existen casos de pacientes con trombosis o abortos a repeticin en los que los
anticuerpos anticardiolipinas son negativos, El AL tambin lo es, y por tanto deben
sospecharse la presencia de subgrupos discordantes y solicitar Ac anti -2GPI y
anticuerpos
protrombina,
contra
fosfatidilserina,
trombina,
fosfatidiletanolamina,
fosfatidilglicerol,
fosfatidilinositol,
cido
fosfatdico,
annexina
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Tests de screening
Pruebas de correccin
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SAF
gestacin
(excluyendo
causas
anatmicas,
hormonales
cromosmicas).
Otras condiciones clnicas como la enfermedad cardiaca valvular, livedo reticularis,
trombocitopenia, anemia hemoltica, microangiopata renal, etc, aunque frecuentes
en los pacientes con SAF, deben no deben considerarse como criterios.
A pesar del trabajo exhaustivo
por dcadas
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Los test de laboratorio recomendados como criterio definitivo para SAF con el
anticoagulante ldico (AL), anticuerpos anticardiolipinas (aCL) en IgG o IgM (a
ttulos medianos a altos) y el dosaje del anticuerpo antiB2glicoprotena1 (Ac anti
2GP1, 2GPI)
El anticoagulante lpico prolonga la coagulacin in vitro interfiriendo con la unin
de los factores de coagulacin a los fosfolpidos. No afecta en forma individual la
actividad de los factores de coagulacin y es muy raro la presencia de sangrados.
Es un test funcional que mide la habilidad de los autoanticuerpos IgG y/o IgM de
reconocer protenas plasmticas (en general 2Glicoprotena1 y protrombina)
unidas a las superficies aninicas (fosfolpidos dependientes) para inhibir la
conversin de protrombina a trombina y entonces afectando la formacin del
cogulo in vitro. In vivo el AL se asocia a tendencia a la coagulacin. El AL debe
ser investigado de acuerdo a los lineamientos del Subcomit de la Sociedad
Internacional para la Trombosis y Hemostasia (ISTH-SSC) .
El test para anticuerpos anticardiolipinas (aCL) utiliza cardiolipinas (fosfolpido con
carga negativa), como un antgeno en en fase slida para el inmunotest , aunque
la mayora de los aCL estn dirigidos contra protenas plasmticas unidas a
fosfolpidos aninicos, mayormente 2Glicoprotena1(2GP1) .
La 2GP1 es una glicoprotena de adhesin de membrana presente en el plasma
que presenta actividad anticoagulante in vitro e inmunognica in vivo. Antes de la
conferencia de Sydney, slo el AL y los aCL estaban reconocidos para el
diagnstico de SAF debido a la falta de estandarizacin de los datos y de estudios
que validen el uso de los Ac anti-2GP1 como un criterio diagnstico.
Las nuevas guas sugieren que la positividad de los tests de laboratorio deben ser
confirmadas 12 semanas despus para confirmar su estabilidad y su relacin con
un criterio clnico.
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CRITERIOS :
Trombosis arterial, venosa, o de pequeos
vasos, confirmada por imgenes, doppler o
histologa, con excepcin de trombosis venosa
superficial.
Muerte inexplicable de un feto de ms de 10
semanas de gestacin.
CLINICOS
LABORATORIO
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Tratamiento
La prevencin de la trombosis primaria (profilaxis 1ria), en individuos con aFL
persistentemente positivos no tiene apoyo en la evidencia para su recomendacin.
Hay dos estudios prospectivos randomizados en curso que contestarn
definitivamente sta pregunta.
Para la prevencin secundaria de episodios trombticos , la recomendacin actual
es warfarina de por vida, aunque la necesidad, duracin, y intensidad del
tratamiento con warfarina an estn siendo debatidas.
Las estrategias para la prevencin de la prdida fetal en pacientes que tienen
historia previa de abortos a repeticin incluyen aspirina a bajas dosis y heparina
de bajo peso molecular (HBPM) para los pacientes que cumplen los criterios de
SAF antes mencionados. Si stos regimenes fallan, el prximo paso es el
agregado de inmunoglobulina endovenosa (IGEV), que ha mostrado ser eficaz
slo en reportes de casos. Para el SAFC se ha logrado la mayor sobreviva
combinando anticoagulacin, corticoides y IGEV y/o plasmafresis .
La eliminacin de los factores de riesgo para trombosis reversibles (Ejs:
tabaquismo, anticonceptivos orales, etc) y la profilaxis durante los perodos de alto
riego (Ejs. Cirugas, inmovilizacin prolongada) son cruciales para la profilaxis 1ria
y 2ria en el SAF.
Aspirina
La aspirina bloquea la enzima ciclooxigensasa (COX)
y inhibe la sntesis de
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desarrolla un nuevo
evento trombtico gatillado por otro factor de riesgo trombtico deben continuar
con warfarina en forma indefinida, teniendo en cuenta las dificultades que implica
este tratamiento.
Heparina
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MANIFESTACIN CLINICA
EVENTOS VASCULARES
Asintomtico con aFL (+)
Trombosis venosa.
Trombosis arterial.
Trombosis recurrente.
SAFC
MORBILIDAD EMBARAZO
Asintomtico con aFL (+) .
Prdida embarazo < 10sem
Prdidas embrionarias
recurrentes o fetales > 10sem
y sin historia de trombosis
vascular.
Prdidas embrionarias
recurrentes o fetales > 10sem
y con historia de trombosis
vascular.
Historia de trombosis
vascular.
No tratamiento.
Warfarina (RIN 2- 3).
Warfarina (RIN 3).
Warfarina (RIN 3- 4) + AAS 100mg
Anticoagulacin + Corticoides +
IGEV o plasmafresis.
No tratamiento.
No tratamiento.
AAS 100mg + Heparina a dosis
profilcticas durante el embarazo y
6 a 12 semanas post-parto y
posteriormente AAS.
AAS 100 mg + Heparina a dosis
teraputicas durante el embarazo y
warfarina post-parto.
AAS 100 mg + Heparina a dosis
teraputicas durante el embarazo y
warfarina post-parto.
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FUTUROS
recombinante.
Prostaciclinas y
prostaglandinas.
Tratamientos anticitokinas.
Nuevos anticoagulantes en
desarrollo
Tratamiento en el embarazo
El manejo de la mujer embarazada con SAF es objeto de mucha discusin, dado
que exiten unos pocos estudios randomizados y controlados. Se prefiere la
anticoagulacin de una forma, ms que corticoides (antes muy recomendados).
Las opciones actuales de tratamiento estn entre la aspirina, la heparina o ambas.
Estudios recientes utlizando ambas terapeticas mostraron que son ms efectivas
contra aspirina sola para lograr un recin nacidos vivos en mujeres con aFL y
historia de prdidas recurrentes en el primer trimestre del embarazo. Sin
embargo,un estudio randomizado posterior similar no confirm stos resultados.
Aunque el tratamiento ptimo para la mujer con uno o ms prdidas de embarazos
(en 2do o 3er trimestre), pero sin historia de trombosis es controvertida, la mayora
de los expertos coinciden y apoyan el uso de terapetica con heparina ms
aspirina en bajas dosis.
Las complicaciones obsttricas del SAF requieren de un equipo experto de
clnicos, hematlogos y obstetras. Un monitoreo estrecho de madre y feto es
esencial. El monitoreo ultrasnico del creciemiento fetal y del flujo uteroplacentario
es fundamental. Esto permite un parto reglado.
Algunos expertos utilizan las ondas doppler de la arteria uterina a las 20 y 24
semanas de gestacin como monitoreo adicional. Tambin se controla la arterial
umbilical.
La experiencia reciente refleja que se llega a un 90% de nacidos vivos en mujeres
con SAF con historia pasada se significante morbilidad obsttrica y/o trombosis.
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