INDICE DE TEMAS VOLUMEN 2

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 2

CAPITULO 12:
-DIURTICOS
Regulacin de fluidos en el espacio extracelular
Fisiopatologa de los edemas Clasificacin de drogas
diurticas Diurticos inhibidores de la reabsorcin
tubular de sodio. Acciones farmacolgicas y efectos
adversos Diurticos de alta eficacia. Diurticos
ahorradores de potasio Diurticos osmticos
Diurticos inhibidores de la anhidrasa carbnica.
Mecanismos moleculares del nefrn. Mecanismos de
accin de los diurticos
CAPITULO 13:
FARMACOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL
Introduccin. Fisiopatologa. Clasificacin de
hipertensin arterial. Clasificacin de agentes
antihipertensivos
Diurticos antihipertensivos. Simpaticolticos
presinptico. Axoplasmticos (reserpina,
guanetidina, debrisoquina). Agonistas alfa 2 (alfa
metil DOPA, clonidina). Bloqueadores alfa
adrenrgicos
Inhibidores de la enzima de conversin. Teraputica
farmacolgica-clnica de la hipertensin arterial.
Emergencias y urgencias hipertensivas
CAPITULO 14:
FARMACOLOGA DE LAS ARRITMIAS CARDACAS
Agentes antiarrtmicos. Introduccin.Electrofisiologa
cardaca.Clasificacin drogas antiarrtmicas. Clase I:
Lidocana
Clase II: Betabloqueantes. Clase III: Amiodarona.
Clase IV: Antagonistas clcicos
CAPITULO 15:
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA Y
FARMACOLOGA DE LOS INHIBIDORES DE LA
ENZIMA DE CONVERSIN: Origen, sntesis,
almacenamiento y liberacin de renina. Enzima
convertidora de angiotensina, Angiotensina I, II y
III. Acciones. Receptores de angiotensina II, Drogas
inhibidoras de la enzima de conversin
Captopril, Enalapril: Farmacodinamia. Acciones
farmacolgicas, Efectos colaterales, interacciones.
Lisinopril, Cilazapril y Ramipril
CAPITULO 16:
GLUCSIDOS CARDACOS Y DROGAS PARA LA
INSUFICIENCIA CARDACA: Cuadro clnico de la
insuficiencia cardaca congestiva. Fisiopatologa de la
ICC. Glucsidos cardacos. Farmacodinamia.
Acciones farmacolgicas
Farmacocintica. Interacciones medicamentosas.
Intoxicacin digitlica. Usos teraputicos de los
glucsidfos cardacos. Otras drogas inotrpicas.
Estimulantes beta. Inhibidores de la fosfodiesterasa:
Amrinona, Milrinona
Drogas vasodilatadoras en la ICC. Enfoque clnico de
la ICC
CAPITULO 17:
DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE
PECHO Y CARDIOPATA CORONARIA

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 2

ATEROESCLERTICA..
Fisiopatologa de la angina de pecho. Drogas
utilizadas para el tratamiento de la angina de pecho.
Nitratos y nitritos Bloqueantes beta adrenrgicos.
Antagonistas clcicos. Antiagregantes plaquetarios.
Teraputica farmacolgica clnica de la angina de
pecho: angina estable y angina inestable
CAPITULO 18:
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS
CANALES DE CALCIO: Papel del calcio en el msculo
cardaco y en el msculo liso. Origen y qumica.
Clasificacin. Farmacodinamia. Acciones
farmacolgicas. Farmacocintica
Efectos indeseables. Usos teraputicos
CAPITULO 19:
FARMACOLOGIA DEL ENDOTELIO VASCULAR:
FACTOR DE RELAJACIN ENDOTELIAL (EDRF).
ENDOTELINAS. ATRIOPPTIDOS Y KININAS:
Regulacin endotelial del tono vascular.Factor de
relajacin endotelial (EDRF) u xido ntrico. Origen y
qumica , mecanismo de accin del EDRF. Acciones
farmacolgicas e implicancias clnicas
Endotelinas. Receptores. Mecanismos de accin de
endotelinas. Acciones farmacolgicas e implicancias
clnicas
Pptidos natriurticos. Biosntesis. Receptores.
Almacenamiento y control de secrecin. Acciones
fisiofarmacolgicas
Potencialidades teraputicas de los atriopptidos.
Kininas. Biosntesis. Receptores . Antagonistas de los
receptores. Acciones farmacolgicas.
CAPITULO 20:
DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS
DISLIPOPROTEINEMIAS. : Fisiopatologa de las
dislipoproteinemias. Principales caractersticas de ls
LP humanas. Niveles deseables de colesterol
plasmtico
Drogas utilizadas para el tratamiento de las
dislipidemias. Clasificacin. Resinas de intercambio
ionico: Colestiramina, Colestipol. Inhibidores de la
HMG coenzima A reductasa. Lovastatin. Fibratos:
Gemfibrozil. Clofibrato. Bezafibrato
Acido nicotnico. Probucol. Dislipoproteinemias.
Dietoterapia. Farmacoterapia
CAPITULO 21:
FARMACOLOGA DE LOS BETABLOQUEANTES: El
receptor beta, El receptor beta 1 . El receptor beta
2, El receptor beta 3. El receptor beta presinptico.
Activacin de receptores beta. Mecanismo de accin.
Clasificacin de los agentes betabloqueantes.
Farmacocintica y acciones farmacolgicas. Acciones
cardiovasculares. Efectos bronquiales, metablicos y
otras acciones farmacolgicas. Usos teraputicos de
los betabloqueantes. Efectos adversos de los
betabloqueantes. Sndrome de supresin de los
betabloqueantes. Intoxicacin o sobredosis de los
betabloqueantes. Interacciones farmacocinticas y
farmacodinmicas
CAPITULO 22

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 2

FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA.

ANTICOAGULANTES, ANTITROMBTICOS Y
TROMBOLTICOS: Hemostasia y trombosis.
Conceptos generales. Agentes trombolticos.
Teraputica fibrinoltica
Factor activador de plasmingeno tisular
recombinante o Alteplasa.Estreptokinasa. Urokinasa.
APSAC o anistreplasa Toxicidad hemorrgica de la
terapia tromboltica. Hirudina recombinante.
Heparinas Heparinas de bajo peso molecular.
Anticoagulantes orales:Cumarinas Dicumarol
Antiplaquetarios. Aspirina Dipiridamol Sulfinpirazona.
Ticlopidina
CAPITULO 23:
FARMACOLOGIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES
SUPRARRENALES: Biosntesis de los GCC
suprarenales. Estructura qumica y nomenclatura de
los GCC. Relacin estructura qumica. Accin
farmacolgica. Mecanismo de accin y acciones
farmacolgicas de los GCC. Potencia relativa de los
GCC Farmacocintica de los GCC Usos teraputicos
de los GCC. Bloqueadores de la esteroidognesis
suprarrenal Toxicidad y efectos colaterales
indeseables de los glucocorticoides. Principios de
utilizacin de los GCC .
CAPITULO 24:
FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO.
FARMACOLOGA DEL ASMA BRONQUIAL:
Clasificacin de drogas antiasmticas. Drogas
broncodilatadoras. Drogas antiinflamatorias.
CAPITULO 25:
-FARMACOLOGIA DE LA DIABETES. INSULINAS.
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
Clasificacin fisiopatolgica de la diabetes. Bases
del tratamiento clnico de la diabetes. Insulinas.
Biosntesis
Receptores de insulina. Resistencia a la insulina.
Tipos de insulina. Farmacocintica. Acciones
farmacolgicas de la insulina. Efectos adversos de la
insulinma. Drogas hipoglucemiantes orales.
Derivados de las sulfonilureas. Clasificacin y
acciones farmacolgicas. Farmacocintica de las
sulfonilureas.
Efectos adversos de las sulfonilureas. Derivados de
las biguanidas
CAPITULO 26:
-FARMACOLOGIA DE LAS HORMONAS SEXUALES
FEMENINAS:Estrgenos. Mecanismo de accin de los
estrgenos
Clasificacin de estrgenos y antiestrgenos.
Acciones farmacolgicas.Farmacocintica.Efectos
adversos y usos teraputicos. Antiestrgenos.
Progesterona y progestgenos. Acciones
farmacolgicas . Antiprogestgenos. Anticonceptivos
hormonales. Tipos de anticonceptivos. Efectos
adversos. Contraindicaciones
CAPITULO 27:
-HORMONAS SEXUALES MASCULINAS:
ANDROGENOS Y ANTIANDROGENOS.

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 2

Clasificacin andrgenos y antiandrgenos.

Mecanismo de accin. Farmacocintica y acciones
fisiofarmacolgicas
Usos teraputicos. Efectos adversos.
Antiandrgenos.
CAPITULO 28:
-HORMONAS TIROIDEAS Y DROGAS
ANTITIROIDEAS.Tiroxina y triidotironina. Biosntesis.
Mecanismo de accin
Acciones farmacolgicas. Usos teraputicos. Efectos
adversos adversos. Farmacos antitiroideos

SECCIN III:
CAPTULO 12:
FARMACOLOGA RENAL
DROGAS DIURTICAS
Malgor- Valsecia

I. DROGAS DIURTICAS
REGULACIN DE FLUIDOS EN EL
EXTRACELULAR

cuenta que luego del capilar aparecen las vnulas

con capa muscular lisa y su contraccin o relajacin tambin determinan cambios en la PH, actuando como esfnteres postcapilares. Es decir
que el pasaje de fluidos y lquidos corporales se
realiza siguiendo principalmente presiones de filtracin y reabsorcin. Paralelamente el pasaje de
drogas y sustancias propias del metabolismo intermedio, se lleva a cabo a travs de las membranas
capilares celulares por difusin pasiva, transporte
activo, pinocitosis, etc. Los vasos linfticos finalmente cumplen importantes funciones en el equilibrio de la distribucin de lquidos corporales. Por
los vasos linfticos drenan hacia la sangre protenas y lquido intersticial. Las escasas protenas
que pasan en el capilar
sanguneo se acumularan el intersticio. Si no existieran los linfticos
aumentara la PO intersticial artificialmente. Los
linfticos presentan una gran capacidad de incrementar su flujo ante cambios de la PH, arras trando ante el incremento del flujo linftico, mas
protena que lo normal y entonces aumenta la
efectividad de la PO capilar y tiende a equilibrarse
la distribucin de lquidos. Adems la PH intersticial presenta una capacidad muy baja de contenido de tal manera que pequeos aumentos del
volumen de fluido intersticial, producen aumentos
importantes de la PH intersticial , oponindose al
paso de lquidos. Se regula as la distribucin de
fluidos en los espacios extracelulares.

ESPACIO

El fluido corporal se distribuye en el espacio intracelular y el extracelular, este ltimo a su vez

comprende el compartimiento intravascular
(plasma y linfa) y el intersticial, que rodea a todas
las clulas. Esta ltima es similar al plasma, pero
sin protenas o con muy escasas protenas.
Estos espacios no son estancos sino que sufren
cambios dinmicos permanentes. La pared capilar
es permeable al agua, a los electrlitos y cristaloides y casi impermeable a las protenas. El
pasaje de lquidos se rige por el juego de presiones existentes. En la arteriola la presin hidrosttica (PH) es de 32 mm de Hg, la presin onctica
(PO) de las protenas es de 25 mm de Hg y la
presin efec tiva de filtracin es de 7 mm de Hg.
En el extremo venoso del capilar la presin onc tica (PO) sigue siendo de 25 mm de Hg, la presin
hidrosttica ha disminuido a 11 mm de Hg. As el
liquido reingresa nuevamente ya que en el intersticio casi no hay protenas que generen PO all,
en cantidad equivalente a la que sali mantenindose el equilibrio dinmico mencionado.
Claro que las cosas no son tan esquemticas.
Entre la arteriola y el capilar existe el esfnter
precapilar, que regula el flujo sanguneo precapilar, cuando se relaja el flujo aumenta y cuando
se contrae el flujo disminuye, lo que oc asiona
cambios continuos en la PH.

EDEMA: Acumulacin anormalmente grande de

agua y electrlitos en el espacio extracelular.
Para que el edema sea clnicamente ostensible es
necesario que la retencin lquida alcance aprox imadamente al 10% del peso corporal. La composicin qumica del lquido del edema es similar a
la del plasma en lo referente a electrlitos y cristaloides no electrlitos. En cambio el contenido en
protenas es variable segn la etiologa y mecanismos del edema.

El estado del capilar y del esfnter depende de la

accin de sustancias vasoactivas fisiolgicas, de
la accin de hormonas y de la activacin de receptores alfa, beta, dopaminrgicos, serotoninrgicos, etc. Cuando aumenta el flujo sanguneo
capilar, aumenta la PH y se incrementa el pasaje
de lquidos al intersticio, cuando disminuye el flujo,
disminuye la PH predomina la PO y el pasaje de
lquidos ocurre al revs. Debe tenerse tambin en

DIURTICOS: son drogas con capacidad de incrementar el volumen de orina o la diuresis y disminuir el lquido excesivo del espacio extracelular.
Los diurticos tiazdicos que son los mas utilizados clnicamente, aumentan tambin la excrecin
urinaria de sal, por lo que se los llama salurticos
o natriurticos. Algunos diurticos tienen adems
usos teraputicos adicionales: en la hipertensin
arterial, en el glaucoma y paradjicamente algunos
son capaces de disminuir la diuresis o el volumen
de orina en la diabetes inspida.

b) Incremento de la diuresis, por el uso de diurticos.

c) Reduccin de la cantidad de sodio de la dieta
(dieta hiposdica).
Los principales tipos de edemas son los siguientes:
a)Edema cardaco: en la insuficiencia cardaca
congestiva, existe un aumento de la presin ve nosa cervical, aumento de la presin capilar y la
PH, disminucin del flujo sanguneo renal, y de la
filtracin glomerular.

FISIOPATOLOGA DE LOS EDEMAS: Depende

de la etiologa de la patologa que causa el edema.
A su vez la eleccin del diurtico depende parcialmente al menos, de la etiologa del edema. La
formacin de edema ocurre principalmente por las
siguientes causas:

Como consecuencia se produce un incremento del

fluido intersticial y disminuye la eliminacin de
agua y solutos. El tratamiento de base se realiza
con cardiotnicos.

a: Aumento de la presin hidrosttica en el capilar.

b: Disminucin de la presin coloidosmtica u
onctica del plasma (hipoproteinemia).
c: Aumento del contenido proteico en el fluido
intersticial (en procesos inflamatorios por ej.)
d: Aumento de la secrecin de la aldosterona (aldosteronismo secundario por ej.) que ocasiona una
absorcin aumentada de sodio en el tbulo distal y
colector de los riones. Lo mismo ocurre con los
efectos mineralocorticoides de los gluc ocorticoides
y hormonas sexuales.

b)Cirrosis heptica: En esta enfermedad hay

fibrosis heptica, destruccin de hepatocitos y
aumento de la presin en los capilares del sistema
venoso portal (hipertensin portal). Por la grave
alteracin de la funcin heptica se altera la sntesis normal de protenas lo que ocasiona hipoproteinemia y agravamiento del edema. En la cirrosis
hay edema y ascitis por el mismo mecanismo.
Ambos problemas tienden a agravarse por la hipovolemia que trae aparejado una disminucin del
flujo sanguneo rena l y a umento de la secrecin de aldosterona (mayor retencin de sodio),
reducindose an mas la eliminacin de agua y
sodio hay disminucin de la aldosterona por la
disfuncin heptica, otro factor de agravacin del
edema.
c)Sndrome nefrtico : por el padecimiento
renal existe, un aumento de la permeabilidad glomerular a las protenas (proteinuria) hipoproteinemia consecutiva y disminucin de la presin

El edema generalmente constituye un signo o un

sntoma de una enfermedad subyacente y no una
patologa especfica intrnseca en s misma. Por
ello el tratamiento de las enfermedades que producen los edemas deben estar orientados a:
a) Teraputica especfica de la enfermedad primaria (objetivo principal).

onctica y coloidosmtica del plasma. Esto adems produce un aumento de la secrecin de aldosterona y edema por estos motivos.

Etoxizolamida (Poenglaucil)
Metazolamida
IV. DIURTICOS QUE INCREMENTAN EL FLUJO SANGUNEO RENAL

d)Edemas del embarazo y edemas cclicos:

estn relacionados con las acciones de los es trgenos sobre el agua y electrlitos (retencin de
Na), aumento de aldosterona (retencin hidrosalina).

Teofilina
Cafena
Aminosometradina (Rolecton)

e)Edemas nutricionales: por hiponutricin, falta

de aporte calrico de protenas. Ocurre principalmente por hipoproteinemias y disminucin de la
presin onctica en el plasma.

V. OTROS DIURTICOS
Sales Acidificantes: Cloruro de amonio, de Calcio
y nitrato de amonio.
I. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SODIO (salurticos o natriurticos )

CLASIFICACIN DE DROGAS DIUR TICAS

I. INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SODIO:
a. Diurticos Tiazdicos (derivados de las Benzotiadiazinas y congneres)

a. Diurticos Tiazdicos
Son los diurticos mas importantes desde el punto
de vista teraputico. Su uso es amplio en el tratamiento de todos los sndromes edematosos, en la
hipertensin arterial , en la diabetes inspida y en
la hipercalciuria con litiasis clcica recurrente.

Hidroclorotiazida (Hidrenox, Diurex, Diclotride)

Clortalidona (Hygrotn)
Xipamida (Aquphoril)
Piretanida (Lafax)
Metolazona (Oldren)
Politiazida
Bendroflumetiazida
Hidroflumetiazida

Qumica : Son compuestos sulfamdicos aromticos derivados de las Benzotiadiazinas. Los derivados anlogos solo difieren en potencia farmacolgica o en su vida media u otros parmetros
farmacocinticos, pero no en su respuesta diurtica ptima.

b. Diurticos de alta eficacia

Mecanismo de Accin: Los diurticos Tiazdicos

como muchos cidos orgnicos dbiles, se secretan activamente en la Pars recta del tbulo contorneado proximal. Este proceso puede ser inhibido
con la administracin de Probenecid, este mismo
proceso tambin es responsable de la hiperuric emia que ocasionalmente puede observarse con el
uso de las tiazidas, ya que compiten con la secrecin del cido rico. Los diurticos tiazdicos ejercen su accin de inhibicin de la reabsorcin tubular de sodio desde el fluido tubular, al que se incorporan por ese mecanismo.

Furosemida (Lasix, Nuriban)

Bumetanida (Butinax)
Acido Etacrnico (Edecrin)
Indapamida (Noranat) Antihipertensivo
c. Diurticos Ahorradores de Potasio
Amilorida (Pandiuren)
Triamtirene (Tirenil)
Espironolactona (Aldactone)
II. DIURTICOS OSMTICOS

Como vimos las tiazidas son inhibidores dbiles de

la anhidrasa carbnica (AC). En esta accin son
mucho menos efectivos que la Acetazolamida, sin
embargo, la potencia diurtica, es mucho mayor.
Adems
las
tiazidas
incrementan
significativamente la excrecin del ion bicarbonato
(CO3H-), no aumentan la bicarbonaturia, como s,
lo hacen los I-AC. En cambio aumentan marcadamente la excrecin urinaria de Na+CL.

Manitol (Manitol 15 - 20 %)
Urea (Ureaphil)
III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA
Acetazolamida (Diamox)
Diclorfenamida (Antidrase)
3

El efecto principal de los tiazdicos se desarrolla

en el nefrn distal, inhiben la reabsorcin activa de
sodio en la rama ascendente gruesa cortical del
Asa de Henle, y en la primera porcin del tbulo
distal. El sodio se liga al cloro y juntos arrastran
agua . A su vez las tiazidas aumentan tambin la
excrecin de Potasio. La energa necesaria para la
reabsorcin activa del sodio proviene de la accin
de la Na-K-ATPasa que resulta inhibida de una
manera an no conocida por los tiazdicos. La
prdida de potasio sobre todo en administraciones
crnicas, puede ser importante, y producir una
hipopotasemia severa.

demostrado que los diurticos tiazdicos inhiben la

fosfodiesterasa, enzima que metaboliza al AMPc.
El resultado de la diabetes inspida, por dficit de
ADH sera un incremento del AMPc intracelular,
mejorando la actividad de la ADH. Como en la
actualidad ya se cuenta con ADH humana para
uso clnico, el uso principal de las tiazidas es el
tratamiento de la diabetes inspida de origen nefrgeno.
HIPOPOTASEMIA: Puede ocurrir como consecuencia de su mecanismo de accin. Es el ms
importante efecto indeseable y puede ser peligroso. Por eso se combinan frecuentemente con
ahorradores de potasio como amilorida y triamtirene, combinacin racional farmacolgicamente.
Tambin puede administrarse sales de potasio,
pero las mismas estn contraindicadas si tambin
se usan ahorradores de potasio. En pacientes
hipertensos, la administracin crnica de tiazidas
puede producir hipopotasemia ligera sin alterar el
potasio corporal total, en cambio en pacientes
edematosos que tambin pueden tener un hiperaldosteronismo secundario, la hipopotasemia
puede ser importante. La deplecin de potasio
afecta la actividad de los msculos lisos (prdida
del tono), debilidad de los msculos esquelticos,
aumento de la fatiga y alteraciones del miocardio
(disminucin de la contractilidad y arritmias). La
hipopotasemia incrementa la posibilidad de intoxicacin digitlica en pacientes tratados con cardiotnicos.

ACCIONES FARMACOLGICAS Y EFECTOS

ADVERSOS
Accin Antihipertensiva: Las tiazidas son agentes de primera eleccin en el tratamiento de la
hipertensin leve o moderada. Adems son drogas
de base para el tratamiento de todo tipo de hipertensiones, en combinacin con otros agentes antihipertensivos que potencian sus efectos gracias a
los diurticos. La fase inicial de la accin antihipertensiva de los tiazdicos esta relacionada, con
hipovolemia que ocurre por el incremento de la
diuresis. Con el uso crnico el volumen plasmtico
se recupera y el efecto antihipertensivo persiste.
Esta segunda fase se debera a una accin vasodilatadora, sobre el msculo liso arteriolar (accin
musculotrpica) que trae aparejada una disminucin directa de la resistencia perifrica. La combinacin de tiaz idas, con otros antihipertensivos, de
diferentes mecanismos de accin es farmacolgicamente til y racional.

HIPERGLUCEMIA: Los diurticos tiazdicos pueden poseer un efecto diabetgeno con aumento de
la glucemia de ayuno y disminucin de tolerancia
a la glucosa. El mecanismo se relaciona con una
inhibicin de la liberacin de insulina por las clulas beta de los islotes de Langerhans. Tambin
habra un incremento de la glucogenlisis e inhibicin de la glucognesis. En pacientes prediabticos se ha descrito el desarrollo de una diabetes
franca, y diabticos estable, pueden agravar su
desequilibrio metablico con el uso crnico de
Tiazidas.

Accin antidiurtica en la Diabetes Inspida :

Los diurticos tiazdicos disminuyen la eliminacin
de agua en la diabetes inspida, tanto la de
causa hipofisaria (por disminucin de la produc cin
de hormona antidiurtica), como la de origen nefrgeno (por insensibilidad de la clulas tubulares
renales a la ADH).
La ADH, acta sobre dos tipos de receptores: V1:
en msculos lisos y en hepatocitos, actuando el
fosfatidilinositol y el calcio como segundos mensajeros y, V2: ubicados en el tbulo distal y en las
porciones cortical y medular del tbulo colector.
Estos receptores V2 activados por la ADH estimulan
a la adenilciclasa y aumentan la sntesis de AMPc, que a su vez por mecanismos no bien definidos incrementan la permeabilidad de la mem brana tubular al agua que se reabsorbe. Se ha

HIPERURICEMIA: Los diurticos Tiazdicos, disminuyen la excrecin de cido rico y pueden

provocar hiperuricemia.
Posiblemente el mecanismo involucrado sea por
competencia en la secrecin activa de cidos orgnicos en el tbulo proximal. La hiperuricemia
puede originar un ataque agudo de gota sobre todo
en personas con antecedentes o predisposicin
familiar.
4

las Tiazidas. Su accin comienza antes de los 30

minutos por va oral, y su duracin es relativamente leve, de 4-6 horas

HIPERCOLESTEROLEMIA: Tambin se describi

ltimamente un incremento del colesterol plasmtico, moderado con el uso crnico de diurticos
Tiazdicos. Este efecto, ocurre al comienzo del
tratamiento, dura 1-3 meses o algo mas y luego la
hipercolesterolemia disminuye a los niveles del
pretratamiento.

Qumica : La furosemida, es un derivado, del ac.

antranlico; el ac.etacrnico del ac. arilactico y la
bumetanida del cido 3-aminobenzoico.
Mecanismo de accin : Los diurticos de alta
eficacia, o llamados tambin diurticos del asa,
actan inhibiendo la reabsorcin tubular del Na y
Cl, en el segmento medular y cortical de la rama
ascendente gruesa del asa de Henle. La accin se
relaciona con una inhibicin de la enzima Na-KATPasa. La furosemida y bumetanida, tambin
inhiben a la AC, pero esta accin es muy dbil
para ser importante. Tambin aumentan el flujo
sanguneo renal, y el riego sanguneo de la mdula
renal, pudiendo as interferir con el mecanismo
multiplicador de contracorriente, que necesita que
la mdula renal, sea hipertnica. De cualquier
manera, estos diurticos, aumentan definidamente
la excrecin de sodio, cloruro, K, y agua.

Tambin ocurre algo similar con los triglicridos.

Aunque no parece producirse un incremento de la
incidencia de aterosclerosis por accin de los
diurticos, ni aumenta el riesgo de enfermedad
cardiovascular.
CALCEMIA: El calcio sanguneo tiende a aumentar con los tiazdicos, porque disminuye la
excrecin renal de calcio. Esto ocurre por incremento de la reabsorcin del calcio en el tbulo
distal. Este efecto puede ser til para el tratamiento de la hipercalciuria congnita, con litiasis
clcica recurrente.
MAGNESIO, IODUROS, BROMUROS: La ex crecin renal de estas sus tancias, se incrementa
por accin de las Tiazidas. Puede ocurrir hipomagnesemia y deplecin de sodio. En caso de
intoxicacin por bromuros, las Tiazidas pueden
indicarse por esta accin.

Acciones farmacolgicas y efectos adversos:

El efecto diurtico es usualmente muy intenso. El
flujo urinario puede ser torrencial (de hasta 10 litros
en 24 hs.). Esta poderosa droga puede ocasionar
un desequilibrio hidroelectroltico, que puede ser
grave, por lo que debe vigilarse a los pacientes
bien de cerca.

FARMACOCINTICA: Las tiazidas se absorben

por va oral. Sus efectos comienzan luego de 1-2
horas. Se distribuyen en el lquido extracelular
salvo en el rin. Todas las Tiazidas se secretan
activamente en la Pars recta del TCP. La clortalidona y la metolazona, poseen una vida media
mas prolongada que la hidroclorotiazida, por su
menor excrecin renal.

Como los Tiazdicos los Diurticos de Alta Eficacia, tambin incrementan la excrecin de potasio, pudiendo ocasionar hipopotasemia. Tambin pueden producir hiperuricemia por el mecanismo descripto para las tiazidas. Aumentan la
excrecin de magnesio, y al contrario de las tiaz idas aumentan la eliminacin del calcio (accin
calcirica), que puede ser til en pacientes con
hipercalcemia sintomtica. Los diurticos de alta
eficacia , pueden provocar ototoxicidad por cambios elec trolticos en la endolinfa del odo medio.
El efecto adverso puede provo car hipoacusia y
sordera, que es posible sea reversible. Por este
efecto es peligrosa la administracin conjunta, con
aminoglucsidos cuya accin tambin ototxica
puede potenciarse.
De la misma manera, la nefrotoxicidad de las cefalosporinas de las ltimas generaciones , o de los
mismos aminoglucsidos puede incrementarse
significativamente, con la administracin conjunta
con furosemida o cido etacrnico. Tambin pueden aparecer reaccionen, como hemorragias di-

USOS TERAPUTICOS:
1. Sndromes edematosos: Edemas de origen
cardaco, heptico o renal.
2. Hipertensin arterial
3. Hipercalciuria: (Litiasis clcica recurrente).
4. Diabetes Inspida:

b. DIURTICOS DE ALTA EFICACIA

Furosemida, Bumetanida, y cido Etacrnico,
poseen una intensidad diurtica mucho mayor que
5

gestivas, hipoplasias medulares, alergia cutnea, y

disfuncin heptica.

escasa secrecin de aldosterona; en cambio la

espironolactona puede ser til en el tratamiento del
edema del sndrome nefrtico, o de la cirrosis
heptica, que cursan con altos niveles de aldosterona.
La canrenona, es un metabolito de la espironolactona que puede convertirse hidroliticamente en
canreonato de potasio. La canrenona es tambin
un antagonista competitivo de la aldosterona, que
contribuye con la actividad biolgica de la espironolactona.

Farmacocintica: Los diurticos de alta eficacia

se absorben rpidamente por va oral poseen buena biodisponibilidad, y se unen ampliamente a las
protenas plasmticas. Se secretan activamente
en al tbulo proximal, y por el fluido tubular llegan
a su sitio de accin en el asa de Henle. Se metabolizan parcialmente en el hgado, conjugndose
con ac. glucurnico.
USOS TERAPUTICOS

Farmacocintica: La espironolactona, se absorbe

bien por va oral. Sufre una importante metabolizacin en su primer paso por el hgado. Circula ampliamente ligada a las protenas plasmticas. Como vimos el principal metabolito es la canrenona.

1.Sndromes edematosos: de origen cardaco,

renal o heptico. Deben usarse con precaucin,
son preferibles los tiazdicos por su accin menos
intensa.
2.Insuficiencia cardaca aguda, edema agudo
de pulmn: en este caso la rpida reduccin del
volumen de lquido extracelular puede producir una
rpida mejora.

Efectos adversos: El principal puede ser la hiperpotasemia , en administraciones crnicas, la

combinacin con tiazidas puede ser eficaz.
Tambin puede producir ginecomastia por accin
andrognica, dolor abdominal, sedacin, y reacciones alrgicas cutneas, son efectos reversibles,
cuando se suspende la medicacin.

3.Insuficiencia renal aguda : en casos de oligoanuria o anuria de reciente comienzo. Los resultados no son concluyentes. Una vez establecida clnicamente una anuria estn contraindicados.

Usos teraputicos: 1. Edemas refractarios, 2.

Hipertensin arterial, 3. En pruebas diagnsticas,
e hiperaldosteronismo primario, 4. En enfermedades metablicas y renales que cursan con
hipopotasemia y deplecin de potasio.

4. Hipercalcemia sintomtica : Por su efecto de

incremento de la calciuria.
5. Crisis o emergencias hipertensivas: Por la
rpida disminucin de la volemia, que pueden provocar.

2.AMILORIDA Y TRIAMTIRENE:
Estos agentes tienen una moderada accin natriurtica, diurtica y un importante efecto ahorrador de potasio. Qumicamente son bases orgnicas. El triamtirene es una pteridina y la amilorida un derivado de la pirazina.
Su mecanismo de accin se desarrolla en el T.
colector, segmento cortical, que es el sitio de
mayor eliminacin de potasio, tanto por transporte
activo como pasivo.

c. DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO.

1. ESPIRONOLACTONA: Este agente esteroide
es un antagonista competitivo de la aldosterona.
La espironolactona se liga al receptor proteico
citoslico e impide, que este adquiera la configuracin activa. Se anula as la traslocacin al ncleo, y los efectos que llevan a la sntesis de protenas de transporte activo. El bloqueo de la accin de la aldosterona en el TD, y TC produce, (al
contrario de la aldosterona), un aumento de la
excrecin de Na y Cl, y una disminucin de la
eliminacin de potasio, hidrgeno, y amonio.

Estos agentes producen una disminucin de la

reabsorcin de sodio en el fluido colector, en consecuencia ocurre una inhibicin de la formacin de
un potencial negativo intraluminal, necesario para
la secrecin o eliminacin del potasio. As se elimina moderadamente sodio, cloro y agua y se
retiene potasio.

El efecto de la espironolactona, solo es evidente

en presencia de aldosterona, por lo tanto es ineficaz en la enfermedad de Addison, tiene poco
valor en tratamiento de la preeclamsia, o de la
insufi ciencia cardaca congestiva que cursan con

FARMACOCINTICA: Amilorida y triamtirene se

administran por va oral, usualmente en combi6

nacin con hidroclorotiazidas u otras tiazidas. El

triamtireno se liga a protenas plasmticas en un
60% y se metaboliza ampliamente en el hgado.
La amilorida circula casi libremente en el plasma y
no se metaboliza, eliminandose en forma inalterada. Amilorida y triamtireno o sus metabolitos se
secretan activamente en el T.P. por el mecanismo
de los cationes orgnicos.

Farmacocintica : Los diurticos osmticos as

como no se reabsorben en los tbulos renales,
tampoco se absorben o lo hacen con dificultad por
el epitelio intestinal, por lo que se deben dar por
va i.v., en infusiones continuas. Son agentes inocuos o inertes, y no se metabolizan. La elevacin
de la osmolaridad, produce un aumento o arrastre
del pasaje de agua hacia la sangre con una tendencia a la expansin plasmtica o hipervolemia,
tambin es posible por este mecanismo una reduccin de edemas cerebrales y de la presin y
volumen del LCR., los resultados, sin embargo no
son concluyentes.

EFECTOS ADVERSOS: Hiperpotasemia, nuseas,

vmitos, aceleracin del trnsito intestinal, y diarreas.
Amilorida disminuye la excrecin de calcio, provocando una tendencia a la hipercalcemia, o hipocalciuria, como los tiazdicos. Y por el contrario
a las tiazidas, amilorida y triamtirene, aumentan la
eliminacin de cido rico.

El manitol o la urea pueden ser tiles para forzar la

diuresis en la intoxicacin barbitrica, o de otro
origen, alcalinizando la orina y produciendo una
gran diuresis diaria, que favorece la eliminacin del
agente txico.

USOS TERAPUTICOS: En teraputica de los

edemas, solos o en combinacin con tiazidas (incremento de natriuresis y ahorro de potasio).

Efectos adve rsos: Aumento agudo del volumen

lquido extracelular, hipervolemia; en pacientes con
insuficiencia cardaca, este efecto puede ser perjudicial. Ocasionalmente se observaron reacciones
de hipersensibilidad, cefaleas, nuseas, etc..

En hipertensin arterial: tambin combinados con

tiazidas.
II. DIURTICOS OSMTICOS
Mecanismo de accin : Los diurticos osmticos(manitol al 15-20 %, y urea), son sustancias
que en solucin son marcadamente hipertnicas.
Estas drogas cuando se administran por va intravenosa, filtran por el , glomrulo, no se reabsorben
o lo hacen muy escasamente por los tbulos por
lo que all ejercen una presin os mtica, reteniendo agua. Tambin interfieren con la reabsorcin de
sodio y cloruro. Ello produce en consecuencia,
una intensa diuresis os mtica.

Usos teraputicos: 1 Como profilaxis de la insuficiencia renal aguda, en casos de graves

politraumatismos, operaciones cardiovasculares
de gran complejidad, o en presencia de graves
ictericias o como tratamiento de transfusin de
sangre incompatible y hemlisis. En todos estos
casos o similares los diurticos osmticos se
utilizan para mantener la diuresis y evitar la anuria.
2 Para forzar la diuresis y eliminar drogas en
caso de intoxicacin aguda(barbitricos, salicilatos, bromuros, etc.). 3 Para disminuir el e de ma
cerebral o la presin intracraneal, el volumen de
LCR, o la presin intravascular(particularmente en
el pre y postoperatorio de ciruga ocular).

El manitol prcticamente no se reabsorbe en los

tbulos renales y la urea solamente se absorbe en
un 50%. Ambos agentes, filtran en el glomrulo,
an en el caso de shock hipovolmico con marc ada hipotensin arterial, marcada deshidratacin, o
en el shock traumtico. En este caso los solutos
normales del fluido tubular sufren una reabsorcin
muy completa, lo que provoca una gran disminucin del flujo urinario (oliguria o anuria). La administracin de cloruro de sodio con el filtrado glomerular muy disminuido para esta sal, no aumenta la
diuresis porque la reabsorcin tubular es prcticamente total. En cambio el manitol(o la urea),
sigue filtrndose por el glomrulo, no se reabsorbe
en los tbulos, arrastra agua por efecto osmtico y
aumenta o mantiene el volumen urinario, impidiendo la anuria.

III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA (AC)

La anhidrasa carbnica es una enzima que cataliza la reaccin CO2+HO2--> CO3H2. La enzima
se encuentra distribuida ampliamente en todos los
tejidos, y para que los inhibidores de la AC, sean
efectivos debe inhibirse el 99% de la actividad
enzimtica.
Mecanismo de accin: La AC renal se encuentra
en la membrana luminal de las clulas epiteliales
tubulares y en el citoplasma de las mismas. El
7

90% del bicarbonato filtrado, es reabsorbido en el

TP. La membrana luminal es impermeable para el
ion bicarbonato (CO3H-) por lo que es necesario
un intercambio de H (que se excretan por secrecin activa al fluido tubular)por iones de sodio. El
efecto neto es que el CO3Na es reabsorbido del
tbulo hacia el lquido intersticial y al plasma. La
reabsorcin de sodio y bicarbonato se acompaan
de una reabsorcin pasiva de un volumen osmticamente equivalente al agua. As el intercambio de
iones de H- por iones de Na+ y la reabsorcin del
bicarbonato de sodio produce una orina ligeramente cida y con poco bicarbonato. La inhibicin
de la AC, por la acetazolamida por ej., disminuye
la reabsorcin de bicarbonato en el tbulo proximal
e impide la acidificacin de la orina en el tbulo
distal. La eliminacin aumentada de bicarbonato
se acompaa de una de eliminacin tambin aumentada de sodio y potasio, y el resultado es un
aumento de la diuresis.

Acciones farmacolgicas: El efecto diurtico

ocurre a nivel renal por la inhibicin de la anhidrasa
carbnica. Como consecuencia, la concentracin
de bicarbonato disminuye en el fluido extracelular
y produce una acidosis metablica. En la acidosis
se ponen en marcha mecanismos compensatorios, sobre todo en la sangre, y como consecuencia quedan disponibles iones de H- a nivel tubular
que ya no hacen necesaria la participacin de AC.
Por eso la accin farmacolgica diurtica es breve
y leve.
En el ojo: La AC, interviene en la sntesis de bicarbonato del humor acuoso. La acetazolamida y
otros inhibidores de AC, disminuyen la formacin
de bicarbonato y la formacin del humor acuoso,
disminuyendo la presin intraocular. Este efecto
puede ser til en el tratamiento del glaucoma.
En el SNC: La acetazolamida tiene acciones antiepilpticas, y posiblemente, disminuye la formacin de LCR. Su mecanismo de accin no est
bien dilucidado.

Farmacocintica: La acetazolamida, y los inhibidores de la AC, se reabsorben por va oral. Su

mxima concentracin plasmtica, se alcanza a
las dos horas. Se excreta por rin. No se metaboliza, y se liga estrechamente a la enzima anhidrasa carbnica.

Efectos adversos: Son frecuentes pero poco importantes: somnolencia, embotamiento, tras tornos
de la visin, hormigueos en cara, y miembros.
Reacciones de hipersensibilidad. Se demostraron
efectos teratgenos en animales, por lo que no se
recomienda su uso, durante el embarazo.

AGENTE
agua, alcohol
Manitol, urea
Xantinas

MECANISMO ACCIN
Inhibe la ADH
Diuresis osmtica
Disminuye reabsorcin
de Na , Aumenta flujo
sanguneo renal.
Inhibidores Anhidrasa Disminuye secrec.H- y
Carbnica
aumenta excrecin de
Na y K
Tiazidas
Inhiben reabsorcin de
Na Cl y agua en porcin
cortical de rama ascendente gruesa del asa de
Henle y en la primera
porcin del T.D.
Alta Eficacia
inhibe reabsorcin de Cl
y Na en rama gruesa
ascendente del asa de
Henle medular y cortical
Espironolactona
antagonista competitivo
de aldosterona.
Triamtirene Amilorida inhiben reabsorcin de
Na y dificultan excrecin de K
en
segmento cortical de T.C.

Usos teraputicos: Glaucoma agudo primario y

secundario. Como diurtico, raramente.

MECANISMOS MOLECULARES DEL NEFRN.

DIURTICOS . MECANISMOS DE ACCIN
El nefrn, unidad funcional del rin est compuesto por varios segmentos especficos que poseen caractersticas estructurales y funcionales
diferentes. En la figura se representa un nefrn en
forma esquemtica, con los procesos de transporte que se llevan a cabo en los distintos segmentos
y los sitios de accin de los principales diurticos.
Las siguientes son las partes constitutivas del
nefrn que sern consideradas :
1- Glomrulo
2- Tbulo contorneado proximal
3- Pars recta del tbulo proximal
4- Asa de Henle, rama descendente
5- Asa de Henle, rama ascendente delgada

6- Asa de Henle, rama ascendente gruesa medular y cortical

7- Tbulo contorneado distal
8- Tbulo colector, segmentos cortical, medular y
papilar.

tancias del filtrado glomerular como glucosa,

a minocidos, cloruro de sodio, bicarbonato y
otros solutos.
El movimiento de los iones sodio por ejemplo, se
hace en parte a travs de las clulas del epitelio
tubular, va transcelular , y en parte la reabsorcin ocurre en los espacios entre las clulas, poros o fenestraciones, de hasta 1000 A de dimetro, la va paracelular .

I) Glomrulo y Filtracin Glomerular: El glomrulo es una pequea esfera microscpica de

capilares que sirven de ultrafiltrado de la sangre,
permitiendo el pasaje de la mayor parte de os
l
componentes del plasma sanguneo. Slo se conservan en el capilar las protenas y lpidos del
plasma. La fuerza filtrante es la presin hidrosttica de la sangre generada por el trabajo cardaco.
Cada minuto filtran por el glomrulo 125 ml. de
lquido (180/ litros / da). la mayor parte del lquido
filtrado juntamente con aniones, cationes, nutrientes, glucosa, aminocidos , vi taminas, etc, son
reabsorbidos en los tbulos de la nefrona o nefrn,
mientras que algunos desechos metablicos filtrados y sustancias secretadas activamente en los
tbulos, persisten en el fluido tubular y son finalmente eliminadas como orina. la capacidad del
nefrn para reabsorber grandes cantidades de
lquido y solutos (99%) produce finalmente una
orina concentrada en algunos solutos.

Las sales de sodio se reabsorben activamente,

sobre todo en la porcin inicial del tbulo proximal.
El proceso de transporte activo, contra un gradiente de concentracin, es similar en todos los sectores del nefrn, la energa necesaria deriva de la
hidrlisis del ATP, y la actividad de la bomba de
Na + K+ - ATPasa , que se ubica en la membrana
latero basal de las clulas epiteliales . Los gluc sidos cardacos son potentes inhibidores de la Na
+K+ ATPasa .
En la porcin inicial del tbulo proximal tambin se
reabsorben activamente bicarbonato de so dio y
otros solutos orgnicos como glucosa y aminocidos , estos procesos de reabsorcin activa son
dependientes de la anhidrasa car bnica ( AC).

Algunos diurticos afectan el ndice de filtracin

glomerular como la metilxantinas, cafena y
teofilina, principalmente . Estos agentes producen, por aumento del flujo sanguneo renal (FSR),
un incremento de la filtracin glomerular y un aumento de la formacin de orina . Aunque no es el
nico mecanismo el aumento de FSR , es importante. Las xantinas tambin poseeran efectos
tubulares: aumentan la excrecin de sodio, cloruros, y potasio. Las xantinas se usan muy raramente como diurticos, pero cuando se emplean en la
teraputica broncodilatadora, es tas acciones deben ser consideradas as como los efectos cardacos.

La activa reabsorcin de bicarbonato, por intercambio de sodio e hidrgeno, ocasiona un aumento de la concentracin tubular de cloro a valores ms altos que los del plasma. Esto a su vez
produce una reabsorcin pasiva de cloruros (CLNa)
a favor del gradiente electroqumico creado.
As, la reabsorcin neta de fluidos del tbulo
proximal puede ser considerada bifsica; los procesos de transporte activo predominan en la porcin inicial del tbulo, mientras que los procesos
de reabsorcin pasiva predominan en las porciones
ms alejadas del tbulo proximal.
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica (ac etazolamina por ej) producen una inhibicin de la
mayor reabsorcin de bicarbonato, a travs de la
inhibicin de la secrecin de hidrgeno. As se
interfiere con la reabsorcin del fluido tubular y se
incrementa la diuresis. la acetazolamida a pesar
de este efecto diurtico importante es sin embargo
un diurtico menor, porque inmediatamente se
ponen en marcha meca nismo compensadores
en los tbulos distales, que son operativos cuando
aumento la produccin de fluido en los tbulos en
los tbulos proximales, aumentando la reabsorcin
de agua en el sector distal.

II ) Tbulo proximal: Existen dos tipos de tubos

contorneados proximales: los superficiales n y
los yux taglomerulares , que forman parte de
distintos tipos de nefrones. Aunque tienen algunas
diferencias en las estructuras de sus membranas,
se los considera aqu en conjunto, ya que en el
manejo de lquidos y solutos se comportan de
manera similar. Entre ambos reabsorben aproximadamente el 55 -60 % del fluido filtrado.
Los tbulos proximales son muy permeables al
agua , tienen gran capacidad para reabsorber
activa y pasivamente grandes cantidades de sus9

Los diurticos osmticos, tambin actan en los

tbulos proximales reteniendo fluidos en la luz
tubulares simplemente por efecto osmtico. El
manitol, por ejemplo, los diurticos osmticos
tambin actan por su misma propiedad en otros
lugares del nefrn. Al igual que los inhibidores de
la anhidrasa carbnica, los mecanismos compensatorios distales disminuiran rpidamente sus
efectos.

orina por disminucin de la salida de agua de la

luz tubular al intersti cio.

V) Asa de Henle. Rama Ascendente Delgada:

Es tambin una simple capa de clulas epiteliales
pero en este caso impermeable al flujo osmtico
de agua, al contrario de la rama descendente.
Por eso no hay reabsorcin neta de agua en este
sector del nefrn.

III) Pars recta del tbulos Proximal: En las

pars recta de los tbulos proximales tambin se
reabsorbe el fluido tubular, aunque slo en una
proporcin del 30% de la porcin inicial del tbulo.
La reabsorcin inicial de glucosa, aminocidos,
bicarbonato y otros solutos disminuye ampliamente, en parte porque ya existe una deplecin
de esos solutos en el fluido tubular que llega a la
pars recta. Por eso los diurticos que inhiben la
reabsorcin a este nivel no son muy im portantes,
si slo actan aqu. La pars recta es importante
porque en este lugar ocurre la secrecin activa de
cidos y bases orgnicas. La mayora de los
diurticos de utilizacin clnica son cidos
dbiles, que se secretan activamente en la pars
recta de los tbulos proximales. As llegan a la luz
tubular donde desencadenan los mecanismos res ponsables de la accin diurtica. Los cidos orgnicos que se eliminan por este mecanismo pueden competir por el transporte activo, interaccionando en su excrecin e interfiriendo con la secrecin activa de los diurticos tiazdicos haciendo
perder el efecto diurtico.

En esta rama delgada ascendente del asa de Henle, como se explic antes, se recibe un fluido tubular con una concentracin alta de CLNa. Por eso,
aqu ocurre una reabsorcin de CLNa, desde la luz
tubular al inters ticio. No se ha demostrado ningn
mecanismo de transporte activo en esta parte del
asa y se ha sugerido que el cloruro de sodio difunde pasivamente, siguiendo un gradiente de concentracin.
Aqu un diurtico (como los osmticos) que disminuya la extraccin pasiva del agua desde la
rama descendente del Henle al intersticio, tambin
actuar en esta rama ascendente ya que en el
nefrn tubular habr una menor concentracin de
CLNa, menor difusin de ste al intersticio, menor
arrastre pasivo de agua, mayor presencia de agua
en la luz tubular y mayor diuresis.
VI) Asa de Henle. Rama ascendente gruesa: La
rama ascendente gruesa del asa de Henle se divide en dos segmentos funcionalmente diferentes:
La rama ascendente gruesa medular y la cortical. Los ms importantes diurticos en clnica,
como los de alta eficacia o los tiazdicos, actan
inhibiendo mecanismo de transporte activo en
estos segmentos.

IV) Asa de Henle, Rama descendente: Esta

rama tubular es una simple capa de clulas epiteliales, altamente permeable al flujo osmtico de
agua, impermeable a solutos y donde no existen
mecanismo de transporte activo.

Una caracterstica importante en el funcionamiento

de estos segmentos tubulares es que son impermeables al pasaje osmtico de agua y que
en los mismos el CLNa se reabsorbe activamente desde la luz tubular al intersticio, en
contra de una gradiente de concentracin.

Como esta rama descendente va penetrando o

profundizando en la mdula renal en reas donde
la
osmolaridad
va
incrementndose
progresivamente, el agua de la luz tubular sale hacia
el espacio intersticial para equilibrar la presin
osmtica. La osmolaridad del espacio intersticial
est determinada principalmente por urea y la de
la luz tubular por CLNa que tiende a concentrarse
por la salida de agua. Es entonces evidente que la
funcin principal de la rama descendente del asa
de Henle, es proveer a la rama ascendente delgada de un fluido con una concentracin de CLNa
ms elevada que en el fluido intersticial. Aqu un
diurtico que disminuya la osmolaridad del fluido
intersticial puede incrementar la produccin de

La energa necesaria proviene de la NaK -ATPasa

que se encuentra en el lado intersticial de la membrana tubular. El proceso de transporte ac tivo resulta entonces inhibido por los diurticos ms
utilizados, los tiazdicos y los de alta eficacia (o
del asa). Los diurticos de alta eficacia o del
asa (furosemida, bumetanida), actan en ambos
segmentos cortical y medular del asa de Henle.
Los diurticos tiazdicos, en cambio solo actan
10

en el segmento cortical de la rama as cendente

gruesa del asa de Henle. De esa manera aumentan la excrecin del CLNa, un volumen de agua
acompaante y tambin aumentan la excrecin de
K+. Estos diurticos actan desde la luz tubular
donde se encuentran luego de haber sido secretados activamente en la pars recta de los tbulos proximales. Los diurticos tiazdicos tambin actan en la primera porcin del tbulo distal.

En el segmento medular del tbulo colector no

se reabsorbe sodio ni potasio. Sin embargo aqu
existe una alta capacidad en los mecanismos de
transporte que producen excrecin de hidrgeno
que son estimulados por la aldosterona y los mineralocorticoides. La espironolactona, al inhibir a
la aldosterona a este nivel, tambin produce cierto
efecto diurtico.
Finalmente los diurticos parecen no actuar en el
tbulo colector papilar.

VII) Tbulo Colector: El tbulo colector tiene tres

segmentos funcionalmente diferentes el cortical, el
medular y el papilar.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS DIURTICOS

(resumen)

En el tbulo colector cortical acta la aldosterona, produciendo una activa reabsorcin de sodio, cloro y agua y favoreciendo la excrecin de
potasio. Esto ltimo posiblemente por la creacin
de un potencial negativo intraluminal. El colector
cortical tambin es el sitio de excre cin de potasio, por secrecin tubular activa y pasiva. El proceso de secrecin activa de potasio es dependiente del sodio, por lo que se estimula con el
aumento del sodio en la luz tubular y no existe si
no hay sodio en el fluido tubular. Por eso los diurticos que producen una alta concentracin de
CLNa en el tbulo colec tor, producen mayor eliminacin de potasio(tiazidas). El otro determinante
de excrecin aumentada de potasio es como dijimos, la existencia de un potencial negativo intraluminal.

GLOMRULO FILTRACIN GLOMERULAR

Los diurticos ahorradores de potasio, actan

todos en el segmento cortical del tbulo colector.
La espironolactona, es un antagonista competitivo de la aldosterona en su receptor especfico.
As impide la reabsorcin activa de Na dependiente de aldosterona, la secrecin K y la creacin
de un potencial negativo intraluminal.

-Tiazdicos y de la alta eficacia: pequea accin

sobre reabsorcin de Na.

Metilxantinas (tambin producen ligera disminucin de la reabsorcin de sodio)

TBULO PROXIMAL
-Reabsorcin pasiva de agua, aminocidos, glucosa y otros solutos.
-Reabsorcin activa de sodio y bicarbonatos, dependientes de anhidrasa carbnica y pasiva de Cl.
-Inhibidores de Anhidrasa Carbnica (Acetaz olam ida)
- Diurticos osmticos (Manitol)

PARS RECTA TBULO PROXIMAL

-Reabsorcin ms moderada del fluido tubular(30%
de la parte inicial) y de solutos que llegan en escasa concentracin.

Todo tiende a impedir la prdida de potasio.

-Secrecin activa de los diurticos usados en
clnica(cidos dbiles) e interaccin con otros
cidos dbiles(Probenecid)

La amilorida, acta bloqueando la conductancia

de los canales de sodio, en la cara interna tubular
de la membrana del tbulo colector cortical; impidiendo que el sodio llegue a la bomba de sodiopotasio-ATP-asa. La ac cin ahorradora de potasio
se debera a la disminucin de la reabsorcin de
sodio y a la inhibicin de la formacin de un potencial negativo intraluminal(ste es necesario en
la secrecin de K).

ASA DE HENLE RAMA DESCENDENTE

-Simple capa de clulas epiteliales muy permeable
al flujo osmtico del agua.
-Pasaje de agua al intersticio por una mayor osmolaridad intersticial por concentracin de urea.

El triamtirene, parece poseer un mecanismo

similar a amilorida como ahorrador de K.
11

-Provee a la rama ascendente del asa de un fluido

concentrado de CLNa.

1.Diurticos osmticos

7.Ahorradores de potasio

2.Inhibidores de A.C.

8.Metilxantinas

3.Mercuriales

9.ADH

4.Tiazdicos

Nefrn:
- Glomrulo
- Tbulo contorneado proximal
- Pars recta del tbulo proximal
- Asa de Henle, rama descendente
- Asa de Henle, rama ascendente delgada

5.Diurticos de alta eficacia

6.Aldosterona
12

- Asa de Henle, rama ascendente gruesa medular y cortical

- Tbulo contorneado distal

- Tbulo colector

Diurticos osmticos.

-Segmento cortical y medular son impermeables al

flujo osmtico de agua.

ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE DEL GADA

-En ambos segmentos se reabsorbe activamente
el sodio (Energa provista por la hidrlisis del ATP
y la NaK -ATPasa).

-Impermeable al flujo osmtico del agua.

-Reabsorcin pasiva de CLNa a favor de un gradiente de concentracin arrastrando algo de agua.

-Diurticos de alta eficacia o del ASA: Inhiben

la reabsorcin tubular de Na y Cl, En el segmento
cortical y medular de la rama ascendente gruesa.

-Diurticos osmticos: evitando en ese caso el

escaso arrastre de agua.

-Diurticos Tiazdicos: Inhiben la reabsorcin

tubular de Na y Cl En el segmento cortical y en
tbulo distal.

ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE GRUESA

(Segmentos medular y cortical) Y TBULO DISTAL

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Moreno A. Velasco A. , Diurticos y Antidiurticos. Como captulo de libro en: Velazquez Farmacologa. Velasco, A. Lorenzo, P. Derrano, J. Trelles A. , pag 588-603, 16 edicin, 1992
2. Jacson E., Diurticos, Como captulo de libro en: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica,
Goodman y Gilman, pag. 735- 765, 9 edicin, 1997.
3- Craig Brater, D. Treatmen of Renal Disorders and the influence of Renal Function on Drug Disposition.
Como captulo de libro en: Clinical Pharmacology. Melmon and Morellis, pag 270-303, 3 edicin, 1992
4- Torsemida. MICROMEDEX. Vol.92 1997. Base de datos en discos compactos. Cdteca. Facultad de
Medicina de la UNNE.
5- Rang and Dale, El Rin. Como captulo de libro en: Farmacologa. Rang y Dale, pag 451-475, 1
edicin, 1992.
6- Florez, A. Armijo J. Frmacos diurticos. Como captulo de libro en: Farmacologa Humana. Florez
Jess, pag 815-830, 3 edicin, 1997.

13

SECCIN III:
CAPITULO 13:
FARMACOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL
INTRODUCCIN - FISIOPATOLOGA
CLASIFICACIN DE HIPERTENSIN ARTERIAL
AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS - CLASIFICACIN
TERAPUTICA ANTIHIPERTENSIVA
EMERGENCIAS y URGENCIAS HIPERTENSIVAS
Ibaez-Torales
INTRODUCCIN

La presin arterial es la fuerza que genera el corazn para perfundir los tejidos, siendo su valor
normal igual o menor a 140/90 (140: PA mxima;
90: PA mnima). Las cifras aceptadas como
normales varan segn los diferentes autores, siguiendo las directivas de la OMS, la hipertensin
arterial se define por cifras superiores a 160/90
con independencia de la edad del paciente.

La hipertensin arterial constituye uno de los

principales factores de riesgo en los pases desarrollados. La prevalencia vara segn las cifras
tomadas como patolgicas, estimndose que
entre el 15 y 30% de la poblacin adulta padece
la enfermedad. Junto con la dislipidemia y el tabaquismo son los ms importantes factores de
riesgo de enfermedad vascular cerebral, renal y
cardaca, aunque ningn lecho de la economa
est a salvo de este flagelo.

En lo que respecta a la influencia de la PA y la

esperanza de vida y dada su alta prevalencia, la
deteccin precoz adquiere gran significacin
pues el control y la normalizacin de la PA reduce claramente los riesgos de enfermedad vascular y sus consecuencias, por lo que la incidencia de mortalidad por aneurisma disecante de
aorta o accidente cerebro-vascular, por citar solo
algunos ejemplos sufriran una franca disminucin, citando a Pickering, La relacin entre PA y
mortalidad es cuantitativa, cuanto ms alta la
presin arterial, peor es el pronstico.

La principal y ms frecuente lesin arterial es la

ateroesclerosis. La expectativa de vida se reduce, ya que en definitiva estos factores de riesgo
actan acelerando el proceso de envejecimiento
arterial.
La presin arterial (PA) es una variable hemodinmica que se expresa con la siguiente ecuacin matemtica:
PA = VM x RP

FISIOPATOLOGA

PA= presin arterial

VM= volumen minuto
RP= resistencia perifrica

Partiendo de la base de que la finalidad de la PA

consiste en mantener una adecuada perfusin
hstica a lo largo del tiempo y en cualquier circunstancia, se comprende que deben existir

14

mecanismos de regulacin que permiten seguir

este objetivo.

presin arterial a sus valores primitivos. Este

mecanismo es eficiente entre 100 y 180 mm de
Hg de presin arterial sistlica.

De acuerdo a la ecuacin hidrulica, la PA es

directamente proporcional al producto del VM x
la RP.

Quimiorreceptores: Cuando la presin arterial

sistlica disminuye a 80 mm de Hg o menos, actan los quimiorreceptores de los cuerpos articos y carotdeos, va centro vasomotor bulbar.
Estos quimiorreceptores detectan cambios en la
presin parcial de oxgeno (PO2), presin parcial
de dixido de carbono (PCO2) y pH arteriales
como consecuencia de la llegada de una escasa
cantidad de oxgeno y la mala eliminacin del
dixido de carbono.

El VM es la expresin de la frecuencia cardaca

por el volumen sistlico. Tanto en individuos
normales como en hipertensos la PA es mantenida por la regulacin momento a momento del
gasto cardaco y de la resistencia vascular perifrica, ejercida en tres sitios anatmicos: arteriolas, vnulas postcapilares y corazn.
Un cuarto sitio anatmico de control, el rin,
contribuye a mantener la PA al regular el volumen de lquido extracelular. Los barorreflejos
mediados por los nervios simpticos actan en
combinacin con mecanismos humorales, incluyendo
el
sistema
renina-angiotensinaaldosterona, para coordinar la funcin de estos
cuatro sitios de control y mantener la PA dentro
de lmites normales.

Respuesta isqumica del SNC: Cuando la presin arterial sistlica cae a valores de 40-50 mm
de Hg se dispara este potente mecanismo de
eferencia bulbar y por respuesta simptica, enva
seales que provocan vasoconstriccin perifrica
y aumento de la actividad cardaca, tendientes a
elevar la PA hacia la normalidad.
B) Mecanismos endocrinos: El sistema reninaangiotensina-aldosterona se activa cuando se
produce un descenso de la presin arterial, de la
volemia, del sodio o cuando se produce un aumento del potasio. Este sistema produce vasoconstriccin por accin de la angiotensina II y
retencin de sal por la aldosterona. La aldosterona liberada por aumento de la osmolaridad, acta a nivel renal reteniendo agua. El pptido auricular natriurtico jugara un rol como mediador
antihipertensivo.

En la regulacin de la PA intervienen el sistema

nervioso central, los riones y el sistema endocrino, cada uno de ellos participa con una velocidad e intensidad de respuesta distinta, siendo
muy rpidos los dependientes del SNC (actan
en segundos), de respuesta intermedia (minutos
u horas) los sistemas de control mediados por
hormonas y lentos los mediados por los riones.
La presin arterial en un paciente hipertenso sin
tratamiento es controlada por los mismos mecanismos que operan en los normotensos. La regulacin en la hipertensin diferira de lo normal en
que los barorreceptores y los sistemas renales
de control sanguneo, volumen-presin, estaran
desplazados a un valor superior de PA. Todos
los medicamentos antihipertensivos actan interfiriendo con alguno de estos mecanismos normales de control.

C) Mecanismos renales: Los riones como tercer mecanismo , al controlar el volumen sanguneo constituyen el principal factor responsable
de la regulacin a largo plazo de la PA con ganancia infinita, es prcticamente perfecto y es el
que en ltima instancia promueve el ajuste fino y
exacto de la PA. Esquemticamente el rin acta de la siguiente manera:

A) Mecanismos neurolgicos:
Barorreceptores: Al subir la PA se activan los
barorreceptores localizados en los senos artico
y carotdeo. Estos envan seales al centro vasomotor del bulbo y al ncleo tracto solitario
(verdadero centro regulador de la PA). La eferencia se hace a travs del sistema nervi oso autnomo para disminuir la actividad cardaca y dilatar los vasos perifricos, con lo cual desciende la

1- La reduccin de la presin arterial lleva a una

hipoperfusin renal lo que produce redistribucin
intrarrenal del flujo sanguneo y un incremento en
la reabsorcin de sal y agua, con lo cual aumenta la volemia y la PA.
2- A la inversa, un aumento de la PA produce
natriuresis y retorno de la PA sus valores normales. Aparentemente la hipertensin resultara en

15

ltima instancia una alteracin renal para eliminar el agua y la sal que se incorpora normalmente, de tal manera que para balancear lo que
ingresa debe hacerlo a costa de una mayor PA.
D) Otros mecanismos:
La serotonina como neurotransmisor modulador
de accin central y perifrica, a travs de los diferentes subtipos de receptores, tambin jugara
un rol como prohipertensiva.
El factor de relajacin endotelial o EDRF, es un
factor local liberado por el endotelio vascular, que
posee acciones relajantes del msculo liso vascular es decir, acciones antihipertensivas. La
endotelina es un pptido derivado del endotelio,
capaz de producir contraccin sostenida del
msculo liso vascular de arterias. Se considera
un importante pptido regulatorio cardiovascular
y fue observado que cuando se libera en cantidades anormalmente grandes puede tener un rol
en la hipertensin, debido a sus potentes acciones vasoconstrictoras a nivel renal, coronario y
sistmico, lo cual disminuye la excrecin de sodio y activa el sistema renina angiotensina aldosterona.

Hipertensin Secundaria: en este caso la hipertensin es secundaria y obedece a una causa conocida como:
a-Renales: que a su vez pueden ser subagrupadas en:
Enfermedad vsculo-renal: estenosis ateromatosa, displasia fibromuscular, vasculitis.
Enfermedad renoparenquimatosa: glomerulonefritis aguda y crnica, enfermedad poliqustica,
pielonefritis crnica, nefropata obstructiva, tumores renales, insuficiencia renal aguda y crnica,
sndrome nefrtico, tuberculosis renal, nefritis
por radiaciones.
b-

Tumores productores de renina.

cEnfermedades endcrinas: Hiperfuncin

corticosuprarrenal, hiperaldosteronismo primario
y secundario, sndrome de Cushing, carcinoma
suprarrenal y tumores ectpicos productores de
ACTH. Feocromocitoma, Acromegalia, Hipertiroidismo, Hipotiroidismo, Diabetes.
dCardiovasculares: Coartacin de la aorta,
insuficiencia artica, fstula arteriovenosa.

La teraputica antihipertensiva depende necesariamente de la interferencia con los mecanismos

fisiolgicos que regulan la PA. As, los bloqueantes clcicos disminuyen la resistencia perifrica
y reducen la PA, los diurticos disminuyen la PA
aumentando la excrecin de sodio del organismo
y reduciendo el volumen circulante; los inhibidores de la enzima de conversin que interfieren
con el sistema renina-angiotensina-aldosterona,
reduciendo la resistencia vascular perifrica y por
consiguiente la PA. Los simpaticolticos interfieren con las funciones del sistema adrenrgico,
presinpticamente o por bloqueo de los receptores alfa o beta. Por otra parte los agentes musculotrpicos producen vasodilatacin por accin
directa y descenso de la PA.

eFrmacos: Bicarbonato de sodio, anticonceptivos, aminas simpaticomimticas, corticoides, intoxicaciones por Pb y Hg.
fNeurognica: Tumores enceflicos, accidentes cerebrovasculares, encefalitis, poliomielitis.
gEnfermedad sistmica: Policitemia, colagenopatas.
hMiscelneas: Enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo, hipoxia e hipercapnia.
Una clasificacin clnica define la hipertensin
arterial segn las cifras de presin arterial diastlica de la siguiente manera:

CLASIFICACIN

Hipertensin leve: 90 a 105-109 mm Hg.

Hipertensin moderada: 105-109 a 115-119
mm de Hg.
Hipertensin severa: mayor a 115-119 mm de
Hg.
Hipertensin maligna: mayor o igual a 130 mm
de Hg, fondo de ojo grado III o IV y compromiso
renal.

Desde el punto de vista etiolgico se la puede

clasificar en:
Hipertensin Esencial: tambin llamada primaria o criptognica por no tener una causa conocida. Representa el 90-95% de los casos.

16

Dentro de la clasificacin clnica debemos descartar la Hipertensin Lbil que es un cuadro

que se caracteriza por las variaciones significativas de la PA, desde cifras francamente elevadas
hasta las absolutamente normales, que convi ven
en un mismo paciente sin tratamiento, muchas
veces asociadas a factores emocionales o
stress de cualquier tipo. Aunque poseen riesgo
vascular no se ha demostrado hasta la fecha
que el tratamiento antihipertensivo disminuya estos riesgos. Este subgrupo de pacientes es muy
grande y es aqu donde el mdico juega un rol
importante porque no debe alarmar al paciente,
ni apresurar a indicar tratamiento farmacolgico,
pero por otra parte tampoco debe minimizar ni
desentenderse del problema adjudicando a los
nervios su hipertensin tan variable o lbil.

Fase II: Hipertensin fija con signos de compromiso cardaco (hipertrofia) retiniano (estrechez focal, segmentaria o generalizada) y/o renal
(proteinuria patolgica).
Fase III: fase de complicaciones graves (para
algunos hipertensilogos es sinnimo de CATSTROFE):
-Corazn: Insuficiencia cardaca, angina de pecho, infarto agudo de miocardio.
-Aorta: aneurismas, aneurismas disecantes.
-Encfalo: accidentes cerebrovasculares.
-Fondo de ojo: hemorragias y exudados retinianos con o sin edema papilar.

Hipertensin leve: Alrededor del 60-70% de los

pacientes hipertensos tiene este tipo de hipertensin, como la hipertensin ya est establecida deben ser tratados, pues tienen riesgo
vascular elevado y el tratamiento disminuye este
riesgo. En general, no hay lesin orgnica.

CLASIFICACIN DE HIPERTENSIN ARTERIAL

Hipertensin moderada: El 20-30% de la poblacin hipertensa pertenece a esta categora,

puede presentarse con lesin de rganos blancos, como hipertrofia del ventrculo izquierdo,
compromiso renal leve, fondo de ojo grado I-II.

-a. Esencial: (90-95%)

-b. Secundaria: (5-10%) {Etiologa renal, endocrina, cardiovascular, enfermedades sistmicas,
neurognicas y/o por drogas}

1. ETIOLGICA:

Hipertensin grave: Menos frecuente cuando

mayor es el nmero de consultas mdicas de
una poblacin. En general existe hipertrofia del
ventrculo izquierdo , alteraciones del fondo de
ojo y/o compromiso renal.

2.CLNICA:
a. Lbil
b. Leve: (90-105 mm de Hg)
c. Moderada: (105-119 mm de Hg)
d. Severa: (mayor de 120 mm de Hg)
e. Maligna: (mayor de 130 mm de Hg, retinopatas grados III-IV y compromiso renal)

Hipertensin maligna: muy rara en la actualidad, se caracteriza por cifras de presin arterial
diastlica igual o mayor a 130 mm de Hg, fondo
de ojo grado IV y gran compromiso renal. Tiene
una anatoma patolgica propia que es la necrosis fibrinoide de las arteriolas (sobre todo
renales) y una evolucin grave: el 50% de los
paciente muere a los 4-6 meses.

3.FASES EVOLUTIVAS:
a. Fase I: Sin complicaciones
b. Fase II: Complicaciones cardacas (hipertrofia), retiniana inicial y renales (proteinuria).
c. Fase III: Complicaciones graves.
-Riones: insuficiencia papilar.

Otra forma de clasificar la hipertensin es en fases evolutivas de acuerdo a los siguientes criterios:

Fase I: Hipertensin fija sin complicaciones.

Crisis o Emergencia Hipertensi va:

17

Se define as a un cuadro que tiene las siguientes caractersticas:

del 1% de los hipertensos tendrn una emergencia hipertensiva.

Recientemente el 6 informe de la Junta Nacional sobre Deteccin, Evaluacin y Tratamiento
de la Hipertensin Arterial de los Estados Unidos
y guiandose por criterios clnicos, prcticos y de
prevencin, sugiere la siguiente clasificacin:

Cifras muy elevadas de presin arterial y un cuadro clnico y/o de laboratorio tpico, en que la vida del paciente est en riesgo e muerte. La prevalencia es muy baja, calculndose que menos

SISTLICA (mm Hg)

DIASTLICA (mm Hg)
Optima
<120
<80
Normal
<130
<85
Normal alta
130-139
85-89
Hipertensin arterial
Estado 1 (Leve)
140-159
90-99
Estado 2 (Moderada)
160-179
100-109
Estado 3 (Severa)
>/=180
normal o >=110
(Sixth Report of Joint National Committee on Detection, Evaluation and treatment
of High Blood Pressure, 1997) Arch. Intern. Med. 157: 2413-2446, 1997

CLASIFICACIN DE AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS

*Reserpina (Serpasol)
Guanetidina
Debrisoquina

I. DIURTICOS ANTIHIPERTENSIVOS
2. Agonistas 2 (accin central)
*-metil-dopa (Aldomet)
Clonidina(Catapresan)
Guanabenz (Rexitene)
Guanfacina (Estulic, Hipertensal)

a.Diurticos tiazdicos
Clorotiazida
*Hidroclorotiazida (Hidrenox)
Clortalidona (Higroton)
Metolazona (Oldren)
Xipamida (Aquaphoril)

B. POSTSINPTICOS (Bloqueadores)
1.Bloqueadores adrenrgicos
*Prazosin (Minipres) Selectivo 1
Fentolamina (Regitina) 1 y 2
Fenoxibenzamina

b. Diurticos de alta eficacia

*Furosemida (Lasix)
Bumetanida (Butinat)

c.Diurticos ahorradores de
potasio
*Amilorida
Espironolactona (Aldactone)
Triamtirene
Amilorida+Hidroclorotiazida
Triamtirene+Hidroclorotiazida

2. Bloqueadores adrenrgicos
Bloqueadores 1 y 2
*Propranolol (Inderal)
Timolol (Proflax)
Nadolol (Corgar)
Pindolol (Visken)
(Moduretic)
(Sodiurene)

Bloqueadores 1 (cardioselectivos)
*Atenolol (Prenormine)
Metoprolol (Lopresor)
Acebutolol (Rodhiasectral)

II. AGENTES SIMPATICOLTICOS

A. PRESINPTICOS:
1. Axoplasmticos

3. Bloqueador y adrenrgico

18

Labetalol (Labelol)

son los sealados en la clasificacin de agentes

antihipertensivos. Las tiazidas y compuesto afines son los diurticos de primera eleccin para
el tratamiento DE LA HTA. La hidroclorotiazida
probablemente sea el agente individual ms utilizado. Los agentes de alta eficacia se utilizan en
circunstancias especiales. Los ahorradores de
potasio son utilizados para reducir el riego de
hipokalemia ya que como agentes aislados son
poco potentes.

III. AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
1.Inhibidores de la enzima de conversin:
Captopril (Capoten)
*Enalapril (Renitec)
Lisinopril (Tensopril)
Cilazapril
Ramipril
IV. ANTAGONISTAS DEL CALCIO
*Nifedipina (Adalat)
Verapamilo (Isoptino)
Diltiazem (Acalix)
Nitrendipina (Nirapel, Tracil)

Mecanismo de la accin antihipertensivo: El

mecanismo exacto por el cual los diurticos
disminuyen la presin arterial no est totalmente
conocido. Como consecuencia de la prdida de
sodio y agua por el rin se produce una disminucin del volumen plasmtico y del lquido extracelular con cada del volumen minuto cardaco
y de la PA. Sin embargo con el uso continuado
el volumen plasmtico prcticamente se normaliza, lo mismo que el VM cardaco, el efecto hipotensor persiste por disminucin de la resistencia vascular perifrica. Esta disminucin de la
resistencia vascular perifrica podra deberse a
una pequea deplecin del sodio del organismo
primordialmente a nivel de las clulas del msculo liso vascular, que secundariamente reduce la
concentracin de calcio intracelular, con la consiguiente reduccin del estado contrctil del
msculo liso. Tambin se ha postulado que la
reduccin de la resistencia perifrica podra deberse a la activacin de sustancias vasodilatadoras, debido a que fuera observado un incremento
de los niveles plasmticos de prostaciclina y de
la actividad de la kalicrena.

V. ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA (Receptores 5-HT2)

Ketansern (Serefrex)
Ritansern
VI. MUSCULOTRPICOS O DE ACCIN DIRECTA SOBRE MSCULO LISO VASCULAR
*Nitroprusiato de sodio (Nipride)
Diazxido (Hiperstat)
Minoxidil (Lonolox)
Indapamida (Noranat)
Nitroglicerina (NTG)

VII. BLOQUEADORES GANGLIONARES

GANGLIOPLJICOS (uso excepcional)
Trimetaphan
Pentolinio
Mecanilamina

DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS

Otras acciones farmacolgicas: La deplecin

de volumen que se produce con el uso continuado puede estimular el sistema renina angiotensina aldosterona y producir grados variables de aldosteronismo secundario.

DIURTICOS (Inducen deplecin de volumen)

-Tiazidas y afines:
Son frmacos utilizados frecuentemente en el
tratamiento de la hipertensin arterial (HTA). En
este apartado se enfatizar en aquellos aspectos
farmacolgicos que hacen al tratamiento de la
hipertensin arterial, ms detalles podrn consultarse en el captulo diurticos de este texto.

Los analgsicos antiinflamatorios disminuyen el

efecto de la mayora de los diurticos debido que
al inhibirse la sntesis de prostaglandinas se impiden los cambios hemodinmicos renales que
producen los diurticos a travs de ellas.

Los diferentes grupos de diurticos difieren en su

estructura qumica, su sitio de accin dentro del
nefrn y su eficacia para excretar el cloruro de
sodio filtrado. Los diurticos antihipertensivos

Efectos colaterales adversos:

-HipoKalemia: Los diurticos aumentan la excrecin urinaria de potasio pudiendo provocar hipokalemia, como consecuencia el paciente presen-

19

tar debilidad muscular y predisposicin a las

arritmias ventriculares.

Diferencia de accin de los distintos agentes:

*La clortalidona se caracteriza por su efecto prolongado.
*La metolazona es efectiva en pacientes con isuficiencia renal.

Los factores que favorecen la aparicin de hipokalemia dependen de: la dosis, la duracin del
tiempo de accin del agente, el tratamiento continuado y la mayor ingesta de sodio.
La hipokalemia puede ser especialmente peligrosa en pacientes que reciben conjuntamente
digitlicos. En este caso se incrementa el riego
de intoxicacin digitlica.
-Hiperuricemia: La hiperuricemia inducida por los
diurticos no requiere tratamiento.

Diurticos de alta eficacia. Diurticos del

asa:
Los diurticos del asa si bien son ms potentes
y comienzan a actuar ms rpidamente que las
tiazidas, no son las drogas de eleccin para el
tratamiento crnico de la HTA. Su uso debe
quedar reservado para aquellas situaciones que
se detallan a continuacin.

Sin embargo puede adquirir trascendencia en

pacientes con gota o en quienes produce una
sintomatologa dolorosa similar.

-En casos de crisis hipertensivas que se acompaan de insuficiencia cardaca, la furosemida

por va i.v. es sumamente til.
-En la hipertensin volumen- dependiente que
acompaa a la insuficiencia renal, la furosemida
es el diurtico de eleccin.
-Los diurticos del asa tambin estn indicados
en los pacientes tratados con litio, cuyos niveles
plasmticos pueden aumentar si se utilizan tiazidas. Los efectos colaterales indeseables son
prcticamente similares a los de las tiazidas.

-Hipomagnesemia: Inicialmente no se le dio

trascendencia a este efecto adverso, pero las
evidencias sugieren que la deplecin de magnesio puede tener consecuencias serias para el
paciente, se ha observado debilidad, arritmias
cardacas, irritabilidad, tetania, convulsiones y
coma como consecuencia de la hipomagnesemia inducida por diurticos.

-Hipercalcemia: El uso crnico de tiazidas aumenta la reabsorcin renal de calcio, la calciuria

puede disminuir en un 50%.

Ahorradores de potasio: Estas drogas actan

en el tbulo distal disminuyendo la prdida de
potasio. La espironolactona es un antagonista de
la aldosterona, el triamtirene y la amilorida son
inhibidores directos de la secrecin de potasio.

-Hipercolesterolemia: Aunque se desconoce el

mecanismo de este efecto algunos lo relacionan
con la hipokalemia. El tratamiento crnico puede
aumentar el colesterol total, el colesterol LDL y
los triglicridos, con poca variacin en el colesterol de HDL.

Estos agentes, principalmente la espironolactona, tienen efectos antihipertensivos cuando se

los administra aisladamente. Sin embargo su
uso ms habitual es en combinacin tiazidas para minimizar la prdida de potasio.

-Hiperglucemia: Las tiazidas disminuyen la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina.

Al igual que la elevacin del colesterol plasmtico, este efecto metablico sobre la glucemia
puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular.

AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS
I. SIMPATICOLTICOS PRESINPTICOS
a-AXOPLASMTICOS:
1-Reserpina: Este agente es de muy escaso
uso en la actualidad, fue la primera droga utilizada para tratar la hipertensin. Como vimos en
otra parte de este texto, la reserpina impide la
recaptacin granular axoplasmtica de la noradrenalina, exponindola a la accin de la MAO,
de esta manera se produce una depleccin de
los depsitos de catecolaminas en la terminal

-Hiponatremia: Como una extensin en sus acciones farmacolgicas estos agentes pueden
provocar hiponatremia, deshidratacin, disminucin del volumen circulante efectivo, disminucin
del filtrado glomerular y aumento de urea plasmtica (azoemia general)

20

adrenrgica, similar accin se produce con los

depsitos de serotonina. Esta depleccin de
aminas bigenas tanto a nivel de SNC como a
nivel perifrico se correlaciona con su efecto hipotensor.

comendada para el tratamiento de la hipertensin arterial es de 1 a 2 gr.

Efectos indeseables: A nivel del SNC: sedacin, somnolencia, disminucin de la concentracin, pesadillas, depresin mental, vrtigo y signos de extrapiramidalismo (raro). Aumenta la
prolactina y puede producir secrecin lctea en
mujeres y hombres. Otros efectos indeseables
son hipotensin ortosttica, sequedad de boca,
congestin nasal, mareos, cefaleas. Puede positivizarse una prueba de Coombs, anemia hemoltica, hepatitis, fiebre medicamentosa, diarrea o
constipacin, alteraciones de la libido e impotencia.

La frecuencia y severidad de los efectos

colaterales indeseables son la causa del abandono de su utilizacin en la actualidad.
2-Guanetidina, debrisoquina: Estos agentes
prcticamente no se utilizan en la actualidad,
debido a la frecuencia y magnitud de los efectos
colaterales indeseables, comparados con el resto de los agentes antihipertensivos.

b-AGONISTAS ALFA 2 (Accin central)

Usos teraputicos: la nica indicacin de esta

droga es el tratamiento de la hipertensin arterial
(HTA) en cualquiera de sus formas clnicas, sola
o asociada a otras drogas antihipertensivas. Es
una de las drogas que ms se ha usado existiendo amplia experiencia en su manejo. Sin
embargo los efectos indeseables descriptos
hacen que en la actualidad haya sido substituida
por otros agentes. Mantienen su vigencia por seguridad y eficacia en el manejo de la enfermedad
hipertensiva del embarazo.

1-ALFA-METILDOPA
Farmacodinamia: Es una droga simpaticoltica
anloga de la L-dopa que acta a nivel del tallo
cerebral (ncleo tracto solitario) estimulando a
los receptores 2 presinpticos; de esta accin
surge una disminucin de la descarga simptica
hacia la periferia con la consiguiente disminucin
del tono vascular arteriolar y por lo tanto de la
resistencia perifrica; la consecuencia ifnal es
una disminucin de la PA. En el sistema nervi oso central la -metildopa ingresa al metabolismo
de las catecolaminas; por accin de la dopadecarboxilasa se transforma en -metildopamina
y luego en -metil-noradrenalina como producto
final. A nivel perifrico en el sistema nervioso
simptico, la droga tambin es convertida en metilnoradrenalina, que liberada produce una accin vasoconstrictora dbil estimulando los receptores 1. La estimulacin de los receptores
2 presinpticos perifricos inhibe la liberacin
del neurotransmisor.

2-CLONIDINA
Es un derivado 2-imidazlico, sintetizado como
descongestivo nasal cuando se descubrieron sus
propiedades antihipertensivas.
Farmacodinamia: Su mecanismo de accin se
ejerce por estimulacin de los receptores 2
presinpticos centrales (ncleo del tracto solitario), que modulan la liberacin de catecolaminas,
dando por resultado una disminucin de la descarga simptica de origen central. La consecuencia es una disminucin de la resistencia perifrica, de la frecuencia cardaca y del volumen
minuto que hacen descender la presin arterial.
Este efecto se observa con dosis teraputicas,
dosis altas pueden producir HTA. Si se administra por va endovenosa inicialmente y durante un
breve perodo la PA puede elevarse, observndose luego el efecto hipotensor buscado.

El balance final de la estimulacin 1 y 2 es

una disminucin de la PA por disminucin de la
resistencia perifrica.
Farmacocintica: La -metildopa se absorbe a
nivel intestinal, pero sufre una depuracin (metabolizacin e inactivacin) en la mucosa y un metabolismo de primer pasaje heptico, que se traduce en una biodisponibilidad del 25 % . El 6070 % de la droga que alcanza el sitio de accin
es eliminado por el rin. El efecto antihipertensivo mximo se observa a las 4-6 hs y puede
persistir durante 20-24 hs. La dosis promedio re-

Farmacocintica: se puede administrar por va

oral, IM, IV y a travs de parches colocados sobre la piel. Su biodisponibilidad es del 75 % y
su vida media 8 a 12 hs. El 50 % se elimina co-

21

mo tal por orina. La dosis teraputica es de 0,2 a

1,2 mg por da, administrada en dos tomas.

producir el efecto de la primera dosis que

consiste en una cada brusca de la presin arterial y bradicardia que lleva al sncope que se
produce con la primera toma de la droga, de
causa no bien aclarada, se presenta con ms
frecuencia en pacientes deplecionados de volumen (uso de diurticos, poca ingesta de agua,
etc).
Usos teraputicos: puede utilizarse en HTA leve, moderada o severa sola o asociada a otras
drogas. Est especialmente indicada en la HTA
del feocromocitoma, HTA inducida por IMAO
ms tiramina, discontinuacin de clonidina; en
esta circunstancia en general se la utiliza asociada a -bloqueantes.

Efectos colaterales indeseables: sequedad de

boca, sedacin y constipacin son los ms frecuentes. Puede producir depresin psquica. La
supresin del medicamento durante su uso crnico produce un sndrome de supresin de clonidina que se manifiesta por nerviosismo, ansiedad, taquicardia, HTA, cefalea y diaforesis;
se trata con restitucin de la medicacin y/o bloqueantes y -bloqueantes. Los antidepresivos
tricclicos disminuyen su efecto antihipertensivo
(probablemente por bloqueo de estas drogas).
Usos teraputicos: se la utiliza en la HTA esencial leve o moderada sola o asociada a diurticos. Tendran un uso especial en la HTA por epilepsia temporal y paradojalmente puede ser til
en pacientes con hipotensin ortosttica e HTA
esencial.

III. AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL

SISTEMA RENINA -ANGIOTENSINA:
1.INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIN DE LA ANGIOTENSINA

II. SIMPATICOLTICOS POSTSINPTICOS

Los I-ECA son un grupo de agentes farmacolgicos utilizados para el tratamiento de la HTA y
de la insuficiencia cardaca congestiva.

a-BLOQUEADORES ALFA-ADRENERGICOS
1- PRAZOSIN
Farmacodinamia: es una droga bloqueante 1
selectiva, produce disminucin de la resistencia
perifrica y de la presin arterial por su efecto
vasodilatador secundario al bloqueo de los receptores 1. No produce taquicardia refleja y es
ms efectivo en posicin supina. Con el uso crnico se produce tolerancia por retencin de agua
y sodio, por lo que debe adicionarse un diurtico
para mantener su actividad antihipertensiva.

Origen y qumica: los I-ECA son aminocidos

modificados y oligopptidos que pueden absorberse por va oral; se obtienen por sntesis en el
laboratorio. El captopril es un derivado del aminocido l-prolina con un sulfidrilo en su molcula.
El enalapril deriva de dos aminocidos: l-alanina
y l-prolina; sustituyendo la l-alanina de este ltimo compuesto por lisina se obtiene el lisinopril.
La tabla I seala los principales I-ECA que han
sido sintetizados:

Farmacocintica: administrado por va oral es

bien absorbida a nivel intestinal; sufre un
metabolismo de primer pasaje heptico
sustancial; su vida media plasmtica es de 2 a 4
hs, pero su vida media biolgica es mayor por lo
que puede administrarse cada 12 hs. En
pacientes con insuficiencia cardaca congestiva
o insuficiencia heptica los niveles plasmticos
aumentan. Para el tratamiento de la HTA la
dosis media diaria es de 5 mg.

TABLA I: INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE

CONVERSIN
CAPTOPRIL (Isopresol, Asisten)
ENALAPRIL (Lotrial, Renitec, Glioten, Defluin,
Vapresan)
LISINOPRIL (Tensopril, Zestril, Tersif)
RAMIPRIL (Lostapres)
CILAZAPRIL (Inhibace)
INDOLAPRIL
PENTOPRIL
ALACEPRIL
FOSENOPRIL

Efectos colaterales indeseables: adems de

los efectos colaterales indeseables caractersticos de las drogas simpaticolticas (congestin nasal, hipotensin ortosttica, sequedad
de boca, mareos, cefaleas), el Prazosin puede

22

Farmacocintica: se tomarn como prototipos

el captopril y el enalapril.
Captopril: se administra por va oral antes de las
comidas para lograr mejor absorcin. Su biodisponibilidad es de 65%. Se elimina por orina un
50 % como captopril y la otra mitad como metabolitos (dmeros de sulfuro y disulfuro de cistena). La excrecin est disminuida en pacientes
con deterioro de la funcin renal. La accin farmacolgica dura 6 a 8 hs. Se administra con intervalos de 8 hs.

18 a 24 hs por lo que puede administrarse en

una sola toma diaria.
Farmacodinamia: los I-ECA actan interfiriendo
con el eje renina-angiotensina-aldosterona
(R.A.A.). Este sistema funciona en el organismo
para defenderlo de la deplecin de agua y sal y
del exceso de potasio. La renina es liberada por
el rin en respuesta a diversos estmulos: hipovolemia, hiponatremia, hipercalemia, la actividad
fsica, etc. La renina acta sobre el angiotensingeno sintetizado en el hgado y lo convierte en
angiotensina I, que al pasar por el pulmn es
convertido en angiotensina II, por una enzima
llamada convertasa, que tambin acta sobre la
bradiquinina vasodilatadora) inactivndola. La angiotensina II es el ms potente de los vasoconstrictores conocidos, a su vez acta sobre la corteza suprarrenal para liberar aldosterona que en
el rin retiene agua y sodio y excreta potasio
(esquema I)

Enalapril: se absorbe bien por va oral; su biodisponibilidad no se altera por los alimentos, por lo
que puede administrarse junto con las comidas;
ingresa al organismo como un esteretlico (prodroga) que se de-esterifica en el hgado y se libera gradualmente a la corriente sangunea como un di-cido activo (droga activa) enalaprilat
que no sufre modificacin excretndose sin
cambios por orina. Su accin farmacolgica dura

ESQUEMA I
(retiene H2O y sal)
ALDOSTERONA
>R.V

>V.M.

ANGIOTENSINGENO -> ANGIOTENSINA I >ANGIOT II -> >PA

RENINA

CONVERTASA

VASOCONSTRICCIN-> >RP
nivel de la terminal adrenrgica modula la liberacin de los neurotransmisores, etc). Adems el
sistema R.A.A. puede generarse en otros tejidos
dando como resultado la produccin local o tisular de angiotensina II (A II). Conocido el funcionamiento del sistema R.A.A. en el organismo es
fcil comprender el mecanismo de accin de los
inhibidores de la enzima de conversin. Veremos
brevemente sus acciones antihipertensivas, renales y cardacas. Accin antihipertensiva:
1)Inhiben la enzima convertidora de tal manera
que la produccin de AII disminuye y por lo tanto
disminuye el grado de vasoconstriccin de las
arteriolas. 2)Por el mismo motivo disminuye la
liberacin de aldosterona con lo que se pierde
agua y sodio. Por el primer mecanismo disminuye la resistencia perifrica y por ende la PA, por
el segundo mecanismo se pierde volumen, dis-

PA
PA= VM x RP

ESQUEMA II
I-ECA = AII ALDOSTERONA VOLEMIA
RV VM =
I-ECA = AII VASODILATACIN RP PA

Cabe recordar que la angiotensina II acta prcticamente en todos los tejidos regulando diversas funciones (a nivel cerebral regula la sed, a

23

minuye el retorno venoso, el volumen minuto y

por ende la PA.

El tratamiento crnico de la hipertensin arterial

responde a las siguientes preguntas:
-a quines tratar?
-Por qu tratar?
-Cmo tratar?
A quienes tratar: A todos los pacientes que en
tres visitas consecutivas, a intervalos de una
semana tengan cifras promedio de presin arterial iguales o superiores a 160-90 mm de Hg.

Acciones renales: La respuesta renal, cuando

se interrumpe el eje R.A.A. en la HTA esencial
en pacientes tratados con I-ECA consiste en:
Reduccin de la resistencia vascular renal.
Aumento del flujo sanguneo renal y/o redistribucin hacia la corteza. Aumento de la tasa de filtracin. Natriuresis y anti-kaluresis. Aumento del
clearance de agua libre. Disminucin de la excrecin de protenas. Acciones cardiovasculares.
Los I-ECA son tiles en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva.
Los principales efectos que se observan luego de
su administracin a estos pacientes son:
Disminucin de la frecuencia cardaca.
Disminucin de la presin arterial media.
Disminucin de la presin capilar pulmonar.
Disminucin de la resistencia perifrica que produce una disminucin de la postcarga ventricular
con aumento del volumen sistlico y del gasto
cardaco.
Efectos colaterales indeseables: Se han observado los siguientes efectos indeseables: proteinuria, leucopenia, trastornos del gusto (sobre
todo con captopril), hipotensin ortosttica,
azoemia (aumento de la urea y la creatinina),
alergia desde rush hasta angio edema y shock
anafilctico, cefaleas, mareos, agranulocitosis,
pancitopenia y depresin de la mdula sea; tos
y ardor de garganta. La frecuencia de estos efectos es variable, por lo que el mdico debe reconocerlos y estar atento a su aparicin ante el
paciente
individual.

Por qu tratar: Porque la hipertensin liberada a

su evolucin natural se acompaa de un descenso de la expectativa de vida del paciente, por
lesin orgnica (renal, cerebral, cardaca). El tratamiento mdico-farmacolgico con modificacin
de las cifras elevadas ha demostrado mejorar la
morbimortalidad y la expectativa de vida en todos
los estados clnicos de hipertensin, (leve, moderada, severa, maligna). En la hipertensin lbil,
aunque existe un riego aumentado, an no ha
demostrado beneficio con la medicacin.
Como tratar: El enfoque del tratamiento mdico,
tiene dos aspectos aditivos:
-a: Tratamiento no farmacolgico. Consiste bsicamente en: reduccin de la ingesta de sal sdica, normalizacin del peso corporal, correccin
de la diabetes y las dislipoproteinemias, dejar de
fumar, disminuir el alcohol y realizacin de actividades fsicas y de relajacin.
-b: El tratamiento farmacolgico. La eleccin de
las drogas se hace en base a una cuidadosa historia clnica, donde las cifras de presin arterial
son un elemento ms del cuadro clnico del paciente. La idea es tratar a un paciente con hipertensin y NO la hipertensin, es decir tratamiento personalizado. De esta manera son
importantes y deben tenerse en cuenta para la
eleccin del medicamento, la edad, el sexo, el
peso, la raza, los hbitos txicos y el consumo
de otras drogas (corticoides, descongestivos nasales, anticonceptivos hormonales, amfetaminas, etc); tambin debe tenerse en cuenta la
presencia de otras enfermedades (cardiovasculares, respiratorias, hepticas, renales, reumatolgicas, gstricas, alrgicas, neurolgicas).

Usos teraputicos: En la HTA esencial, independiente de su severidad, solos o asociados a

bloqueantes
clcicos,
-bloqueantes,
metildopa y diurticos. Son menos potentes en
ancianos, obesos y negros. Estn indicados en
la insuficiencia cardaca congestiva en asociacin a digital y diurticos.
Contraindicaciones: embarazo y alergia a este
grupo de drogas.

Suponiendo que el paciente no tuviera ningn

otro antecedente patolgico, ni hbitos txicos,
ni tomase otros medicamentos, en este caso la
edad, el sexo, el peso son factores importantes
a tener en cuenta en el momento de decidir que
tipo de frmaco es el adecuado para el paciente,
por ejemplo: en jvenes con no ms del 10% de

TERAPUTICA CLNICA DE LA HIPERTENSIN

24

exceso de peso: los beta bloqueantes y los inhibidores de la enzima de conversin pueden ser
las drogas de eleccin. En personas maduras y
obesas, los diurticos y los bloqueantes de los
canales de calcio seran los agentes de primera
eleccin. Los individuos de raza negra son ms
sensibles a los diurticos y a los bloqueantes
clcicos. Las mujeres son ms resistentes al
tratamiento con beta bloqueantes.

elevacin de la PA, siendo el cuadro clnico general del paciente el condicionante del pronstico y no las cifras de presin arterial. Por eso
aquellos pacientes con sintomatologa banal
(palpitaciones, sensacin de ahogo, cefalea y
mareos simples, malestar indefinido) y cifras elevadas de la PA no estn en situacin de emergencia o urgencia hipertensiva, NO deben ser
tratados enrgicamente para reducir en forma rpida la PA. Estos pacientes deben tratarse ambulatoriamente con un rgimen adecuado que
permita la normalizacin definitiva de la presin
arterial.

Si el paciente adems de la hipertensin padece

asma bronquial, insuficiencia cardaca o enfermedad arterial oclusiva no usar beta bloqueantes, las drogas indicadas para este tipo de pacientes seran los bloqueantes de los canales de
calcio, inhibidores de la convertasa o bloqueantes adrenrgicos alfa 1.

Las principales situaciones de urgencias y

emergencias hipertensivas se detallan a continuacin:
Emergencias hipertensivas
-Cardacas: edema agudo de pulmn, aneurisma
disecante de la aorta, insuficiencia cardaca izquierda aguda, infarto de miocardio.
-Cerebrovasculares: encefalopata hipertensiva,
hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea.
-Aumento de catecolaminas: Crisis por feocromocitoma, interacciones con IMAO.
-Otras: eclampsia, epistaxis severa.
Urgencias hipertensivas:
-Hipertensin maligna, infarto cerebral con hipertensin severa, hipertensin severa por suspensin brusca del tratamiento, hipertensin severa
pre y postoperatoria, hipertensin en quemados.

En conclusin: La historia clnica y las caractersticas orgnicas del paciente decidirn cual es
la droga ms til, debiendo tenerse en cuenta
que la mejor droga ser aquella que disminuya la
PA sin producir efectos indeseables. Este concepto adquiere ms trascendencia en los hipertensos leves (que son los ms frecuentes) donde
el mdico en su afn de no ser el responsable
de las complicaciones de la hipertensin, convierte una enfermedad asintomtica (hipertensin leve) con riesgo potencial, en una enfermedad sin riesgo pero sintomtica (por los efectos
indeseables de la medicacin). Esta situacin,
inaceptable para la mayora de los pacientes,
requiere del mdico, la mxima comprensin y
conocimiento de la enfermedad y de la FARMACOLOGA, para evitar la iatrogenia, que muchas
veces produce el abandono del tratamiento y
puede terminar costando la vida al paciente.

.Edema agudo de pulmn: Las drogas de

eleccin son: Furosemida y nitroprusiato de sodio por va endovenosa, mientras se procede a la
internacin del paciente se indican: Nitratos por
va sublingual, , O2 y otras medidas habituales
para esta emergencia como torniquetes rotatorios.

EMERGENCIAS
y
URGENCIAS
HIPERTENSIVAS:
Emergencias hipertensivas: Son situaciones
que requieren intervenciones que hagan descender la presin arterial en forma inmediata, en
pocos minutos. Por ejemplo un edema agudo de
pulmn secundario a hipertensin arterial.
Urgencias hipertensivas: Son situaciones donde es necesario disminuir la presin en forma rpida, en cuestin de horas. Por ejemplo hipertensin pre o postoperatoria.

.Aneurisma disecante de la aorta: Consiste

en la formacin de un hematoma entre la capa
adventicia y la media de la aorta, producido por
rotura de la ntima. El tratamiento consiste en:
beta bloqueantes y nitroprusiato , mientras se
prepara al paciente para la ciruga de la diseccin.
.Angina de pecho o infarto agudo de miocardio: administrar beta bloqueantes y nitratos
que son las drogas de eleccin. En circunstancias especiales puede administrarse nitroprusiato de sodio.

En las emergencias hipertensivas, lo que tiene

importancia es la magnitud del dao provocado
por la hipertensin y no el valor absoluto de la

25

producir: Edema agudo de pulmn, ACV, infarto

agudo de miocardio. Una vez realizado el diagnstico, el feocromocitoma se trata con alfa
bloqueantes (Prazosin) y beta bloqueantes (Propranolol). Si la PA no es controlada se administra adems nitroprusiato.
.Hipertensin maligna: Es un cuadro de hipertensin severa pero de instalacin ms lenta que
los cuadros descritos anteriormente, requieren
descenso de la PA pero no tan rapidamente, pudiendose usar drogas por va oral a menos que
coexistan otros cuadros como edema agudo de
pulmn, angina de pecho, encefalopata hipertensiva, en cuyo caso se har el tratamiento
como se indic anteriormente. La disminucin
rpida podra producir isquemia y mayor dao.
No se deben utilizar diurticos, ni inhibidores de
la convertasa.

.Encefalopata hipertensiva: El paciente presenta un cuadro neurolgico de deterioro progresivo donde la cefalea es uno ms de los sntomas, adems existe embotamiento, respuestas lentas, confusin mental, excitacin, convulsiones, coma y muerte si no se trata a tiempo.
En general, las cifras de presin arterial diastlica son iguales o superiores a 130 mm de Hg o el
ascenso es brusco (por abandono de medicamentos por ejemplo). Son excepciones la encefalopata de la glomerulonefritis, la preeclampsia
grave y las encefalopatas hipertensivas de los
ancianos que pueden presentar este cuadro con
cifras menores a 130 mm de Hg. Son debidas a
prdida de la autorregulacin del flujo cerebral
con isquemia y edema cerebral.
El tratamiento consiste en: internacin y descenso controlado de la PA con nitroprusiato de
sodio (a razn de 1mm de Hg/min)

.Hipertensin inducida por el embarazo: Es

trascendente, debido a que afecta a una poblacin muy joven y amenaza la vida de la madre y
del feto. Se instala por lo general en el tercer
trimestre. Los mejores resultados en el tratamiento de la hipertensin inducida por el embarazo se obtuvieron con reposo, restriccin de la
sal sdica, hidralazina y sulfato de magnesio.
En nuestro pas, por la falta de hidralazina se utiliza la alfa-metil-dopa, con buenos resultados.
Los signos de preeclampsia grave son: cifras de
110 mm de Hg o ms, cefaleas persistentes,
fosfenos, dolor en cuadrante superior del abdomen. Se debe hospitalizar a la paciente, administrar sulfato de magnesio (i.v. o i.m.), alfametil-dopa o hidralazina y prepararse para la interrupcin del embarazo (segn evolucin) ya
que es sta la nica medida para evitar la
eclampsia (convulsiones) que tiene alta morbimortalidad materno-fetal.

.Accidentes cerebrovasculares (ACV): Son

una complicacin tarda de la hipertensin, que
podran evitarse con el control de la PA. El paciente tiene cifras elevadas de PA y dficit sensitivo-motor (frecuentemente presenta hemipleja
facio-braquio-crural). Se debe realizar un descenso controlado de la PA a cifras no inferiores a
160-170/100-110 mm de Hg, salvo evidencia de
sangrado cerebral. Se pueden producir por rotura
de un vaso intracraneano (subcortical o de la base) o por isquemia por trombosis local o embolias a partir de un foco cardaco, de la aorta o de
las cartidas.
.Feocromocitoma: La liberacin abrupta de catecolaminas a partir del tumor suprarrenal puede

26

SECCIN III:
CAPITULO 14:

FARMACOLOGA DE LAS ARRITMIAS CARDACAS - AGENTES ANTIARRTMICOS

P.R.Torales

INTRODUCCIN

la ciruga, son algunas de las medidas teraputicas

que tambin pueden utilizarse para tratar una arritLas arritmias cardacas constituyen una de las mia.
causas ms frecuentes de morbimortalidad de
origen cardiovascular. Por ejemplo, la muerte sbi- CUADRO 1:
ta que es la responsable de ms de la mitad de las -TRATAMIENTO FARMACOLGICO:
muertes por enfermedad coronaria, se deben en la Drogas antiarrtmicas
mayora de los pacientes a una taquiarritmia ventricular, como taquicardia o aleteo que evoluciona a -TRATAMIENTO ELCTRICO:
una fibrilacin ventricular mortal. Otras arritmias Marcapasos implantables
como las taquicardias paroxsticas supraventricul a- Cardioversin
res, que aunque raramente son mortales pueden Desfibrilacin
provocar marcada morbilidad en el paciente. El
tratamiento adecuado de las arritmias que compli- -TRATAMIENTO QUIRRGICO:
can el infarto de miocardio ha permitido reducir la Arritmias Ventriculares malignas.
mortalidad por esta patologa de un 30 a un 12 %. Sndrome de Wolf Parkinson
White.
En los ltimos aos ha sido impresionante el avance en el conocimiento de los mecanismos implica- Electrofisiologa cardaca : Es imposible comdos en las arritmias cardacas como tambin en el prender las acciones farmacolgicas de los frmaconocimiento del mecanismo de la accin de las cos antiarrtmicos sin un adecuado conoc imiento
drogas impli cadas en su tratamiento. Lamen- de las caractersticas bsicas de la electrofisiolotablemente todava es mucho lo que falta por resol- ga cardaca. Desde este punto de vista podemos
ver para poder contar con drogas de mejor eficacia simplificar diciendo que el corazn presenta dos
y de menores efectos indeseables, que las que tipos de tejidos: el tejido especializado de conactualmente contamos.
duccin y el miocardio contrctil. El primero est
representado por el ndulo sinusal, el ndulo auriEl diagnstico preciso de los
culo-ventricular, el haz de His, las ramas derechas
diversos tipos de arritmias cardacas requieren del e izquierdas y la red de Purkinje. La diferencia
mdico conocimientos especializados que escapan fundamental entre estos dos tejidos, es que en
al nivel curricular del estudiante de medicina. En condiciones normales el automatismo es patrimogeneral, el diagnstico y el tratamiento de estas nio del tejido especializado de conduccin, carepatologas, son resortes del mdico con entrena- ciendo de esta propiedad el miocardio contrctil.
miento especializado por este motivo solo aborda- Cuatro son las propiedades fundamentales del
remos los aspectos bsicos necesarios para una corazn: Automatismo, conductibilidad, excitabilicomprensin general del tema.
dad y contractilidad.
Debe tenerse presente tambin que las arritmias
cardacas pueden tratarse con procedimientos no
farmacolgicos. En el cuadro 1 se detallan diversas
maneras, con que puede abordarse la teraputica
antiarrtmica.

Automatismo: Es la propiedad que tiene el corazn de generar su propio impulso. Esta propiedad
en condiciones normales es exclusiva del tejido
especializado de conduccin. El ritmo cardaco
normal depende del automatismo del ndulo sinusal. La expresin que se utiliza para expresar el
La cardioversin y la desfibrilacin mediante un ritmo cardaco normal es ritmo sinusal. La frecuenchoque de corriente continua, la implantacin de cia del automatismo sinusal oscila entre 60-100
marcapasos de diver sas caractersticas e incluso despolarizaciones por minuto.

27

Se dice que hay bradicardia sinusal cuando hay

una frecuencia menor a 60 latidos por minutos, y
taquicardia sinusal cuando hay una frecuencia de
ms de 100 latidos por minuto. El automatismo
intrnseco del ndulo AV oscila alrededor de las 45
despolarizaciones por minuto. El sistema HisPurkinje tiene una frecuencia an ms baja, alrededor de 30 por minuto. En condiciones de normalidad el automatismo de estos focos no se hace
evidente por la mayor frecuencia del ndulo sinusal.
En condiciones patolgicas el automatismo puede
hacerse evidente y convertirse en el marcapaso
dominante del corazn. Un bloqueo sinoauricular o
aurculo-ventricular completo puede provocar un
ritmo nodal o idioventricular de escape.

tes concentraciones de Na + y K+ a ambos lados

de la membrana generan esta diferencia de potencial elctrico.
Potencial de accin: Cuando las clulas card acas son estimuladas se produce un rpido cambio
en la polaridad de la membrana que se conoce
como potencial de accin que se divide en distintas
fases. Fase 0 o despolarizacin, fase 1 repolarizacin rpida, fase 2 meseta, fase 3 terminacin de
la repolarizacin y fase 4 diastlica. La figura
muestra un potencial de accin de la fibra de Purkinje y del ndulo sinusal.

El potencial de accin de del ndulo sinusal y AV

tiene una fase 0 de ascenso muy lenta, y las fases 1, 2 y 3 no se diferencian claramente una de
Por lo tanto podemos decir que el ritmo cardaco otra. La fase 4 presenta una despolarizacin diasnormal se origina en el automatismo del ndulo tlica espontnea que al alcanzar el potencial de
sinusal con una frecuencia de 60 a 100 impulsos accin genera un nuevo potencial de accin (aut opor minuto, este estmulo se difunde con rapidez a matismo).
ambas aurculas, entra al nodo AV donde la veloc idad de conduccin disminuye, finalmente el est- Las clulas del msculo auricular y ventricular,
mulo ingresa al sistema de Purkinje donde retoma tienen una fase 4 estable (no tienen automatismo).
su rpida velocidad de conduccin y despolariza al
miocardio ventricular permitiendo la contraccin
mecnica de ambos ventrculos.
Conductibilidad: Es la propiedad del tejido especializado de conduccin y del miocardio contrctil
que permite que, un estmulo elctrico originado
en el ndulo sinusal o en cualquier otro sitio, difunda con rapidez al resto del corazn. La velocidad de conduccin del estmulo vara en funcin
del tejido considerado. Por ejemplo: el nodo AV
tiene una velocidad de conduccin lenta, esta
particularidad tiene su razn de ser, en la necesidad de que se produzca un retraso en la conduccin del estmulo que permita la contraccin de
ambas aurculas en forma previa a la contraccin
ventricular.
Excitabilidad: Es la propiedad de responder a un
estmulo originando un potencial de accin propagado.
Contractilidad: es la capacidad intrnseca del
msculo cardaco de desarrollar fuerza y acortarse.
Potencial de reposo: Existe una diferencia de
potencial elc trico a ambos lados de la membrana
de todas las clulas cardacas, que oscila alrededor de -80 a -90 mV, con electronegatividad en el
interior para la mayora de las clulas. Este potencial de transmembrana en reposo es menor (60mV) en las clulas automticas del ndulo sinusal y del ndulo aurculo-ventricular. Las diferen-

28

El potencial de accin es producido por cambios

en la permeabilidad de la membrana a los distintos
iones. De manera simplificada los cambios ms
importantes son:

zacin en fase 0 y prolongan moderadamente la

repolarizacin.
IB: Las drogas de esta clase ejercen una dbil
depresin de la despolarizacin en la fase 0 y disminuyen la duracin del potencial de accin.
Fase 0: Se produce por un brusco y rpido cambio IC: Los agentes de esta clase deprimen de manera
de la permeabilidad de la membrana al sodio que intensa la despolarizacin en fase 0, con escasos
ingresa a la clula.
efectos sobre la duracin del potencial de accin.
Las drogas prototipos de la clase I son la QuinidiFase 1: La salida de potasio y otros factores con- na, la lidocana y la flecainida.
fluyen a la repolarizacin rpida de esta fase.
CLASE II: esta clase incluye exclusivamente a los
Fase 2: Esta meseta caracterstica del potencial bloqueantes. El prototipo es el propranolol.
de accin cardaco es producida por la entrada de
calcio. La entrada de este ion es por otra parte CLASE III: Los agentes antiarrtmicos de esta
fundamental para que se produz ca la contraccin clase alargan de manera caracterstica la repolaride los miofilamentos.
zacin y por ende la duracin del potencial de accin. La amiodarona es la droga prototipo.
Fase 3: La salida de potasio completa la repolarizacin de la fibra.
CLASE IV: Esta clase comprende a las drogas que
Fase 4: La despolarizacin diastlica espontnea o bloquean los canales lentos de calcio. El verapamidespolarizacin en fase 4 es la caracterstica que lo es el agente prototipo.
distingue a las clulas del tejido especializado de
conduccin del tejido contrctil. En las clulas CLASIFICACIN DE AGENTES ANTIARRTMIautomticas se produce una prdida gradual de un COS
potencial de reposo hasta alcanzar el potencial Clase I:
umbral, que genera un potencial de accin propa- deprimen la despolarizacin en fase 0.
gado al resto del corazn. Diversas corrientes ioni- -IA (Moderado):
cas participan de esta despolariz acin. En el tejido *Quinidina
especializado el ion Ca++ juega un rol importante Procainamida
Diisopiramida
en varias fases del potencial de accin.
MECANISMO DE LAS ARRITMIAS CARDIACAS:
Bsicamente las arritmias cardacas pueden producirse por trastornos del automatismo, de la conduccin o por una combinacin de ambos fenmenos.

CLASIFICACIN DE LAS DROGAS ANTI ARRTMICAS (Segn Vaughan-Williams modificada).

Las drogas antiarrtmicas pueden clasificarse de
acuerdo a las modificaciones que producen en la
electrofisiologa cardaca. Con este criterio generalmente se utiliza la clasificacin de VaughanWilliams modificada. Siguiendo a este autor existen cuatro clases de drogas:
CLASE I: Las drogas de esta clase disminuyen
la velocidad de ascenso de la fase 0 del potencial
de accin y prolongan la duracin del mismo. Debido a que las distintas drogas pueden afectar de
manera diferente estos parmetros se las subclasifica en
IA, IB, IC.
IA: La clase IA comprende aquellos agentes que
originan una moderada depresin en la despolari-

-IB (Dbil):
*Lidocana
Mexiletina
Tocainida
Fenitona
-IC (Intenso)
Flecainida
Encainida
Clase II:
-Betabloqueantes: *Propranolol
Clase III:Prolongan la duracin del potencial de
accin.
*Amiodarona
Bretilio
Clase IV: Bloqueantes de los canales lentos de
calcio.
*Verapamilo
Diltiazem
CLASE I:
LIDOCANA: Este anestsico local es muy util izado en las unidades coronarias para tratar las arritmias ventriculares que complican, el infarto agudo

29

de miocardio, como tambin otras patologas cardacas. Debe administrarse por va intravenosa,
tiene la ventaja que sus efectos comienzan inmediatamente y por su gran metabolizacin tambin
desaparecen inmediatamente, lo que permite una
administracin controlada que evita los efectos
indeseables.

ligera somnolencia, nuseas, mareos; posteriormente alucinaciones, desorientacin, temblor

muscular y finalmente convulsiones tnico-clnicas
y paro respiratorio y cardaco.

La lidocana debe administrarse por va endovenosa, en circuns tancias especiales puede administrarse por va intramuscular. La concentracin
plasmtica teraputica oscila entre 1 y 5 microgramos por mililitro. Inicialmente es necesario administrar una cantidad mayor para alcanzar niveles
teraputicos; luego se mantienen estos niveles con
una infusin continua. La dosis inicial de carga
oscila entre 100 y 200 mg que se administran en
10 a 20 minutos. La dosis de mantenimiento oscila
entre 1 y 4 mg por minuto.

Su efecto electrofisiolgico predominante es alargar

la duracin del potencial de accin y el perodo
refractario.

Usos teraputicos: La lidocana no tiene utilidad

en el tratamiento de las arritmias supraventriculares. Se utiliza para tratar las arritmias
Acciones farmacolgicas: La lidocana produce ventriculares. Siendo la droga de primera eleccin
una ligera depresin de la velocidad de ascenso de para tratar las arritmias ventriculares que complican
la fase 0 del potencial de accin y acorta la repola- el infarto agudo de miocardio.
rizacin, en las fibras de Purkinje y el msculo ventricular, por este mecanismo puede suprimir las
arritmias ventriculares por reentrada. Sobre las CLASE II:
arritmias supraventriculares no ejerce mayores BETA BLOQUEANTES:
efectos.
Los bloqueantes beta tienen acciones antiarrtmicas, efecto que resulta del antagonismo competitiFarmacocintica: La lidocana se absorbe bien vo de los beta receptores. Han sido utilizados en
cuando se administra por va oral, sin embargo una gran variedad de arritmias ventriculares y susufre un intenso metabolismo de primer pasaje praventriculares y son particularmente eficaces
heptico, por lo que las concentraciones sangu- cuando la arritmia tiene relacin con un incremento
neas son muy pequeas e imprevisibles cuando se de la actividad simptica.
utiliza esta va. Por esto siempre debe administrarse por va i.v.
Estas drogas deprimen el automatismo del ndulo
sinusal y de los focos ectpicos; tambin disminuLa droga se metaboliza en forma total en el hgado yen la velocidad de conduccin y prolongan el peformando dos metabolitos que tienen escasa acti- rodo refractario a nivel del nodo aurculovidad antiarrtmica. Los metabolitos y una porcin ventricular. El sotalol presenta adems la caractede droga intacta se eliminan por rin.
rstica particular de prolongar la duracin del potencial de accin (como los agentes de la clase III).
Por su intenso y rpido metabolismo heptico debe Adems de los efectos indeseables caracterstitenerse presente que las enfermedades hepticas cos, debe tenerse presente en relacin a su uso
o la disminucin del flujo sanguneo heptico como como agente antiarrtmico que tambin estas drosucede en la insuficiencia cardaca pueden dismi- gas en algunos casos pueden presentar un efecto
nuir marcadamente el grado de biotransformacin proarrtmico y agravar la arritmia del paciente.
por lo que deber ajustarse la dosis en estas circunstancias.
CLASE III:
AMIODARONA: Es un derivado benzofurano que
La lidocana disminuye la contractilidad cardaca y contiene dos molculas de yodo. Elaborado origila presin arterial, aunque con dosis teraputicas nalmente como vasodilatador coronario y antiangiestos efectos son mnimos, siendo el menos car- noso. Se caracteriza por su particular farmacocindiotxica de los antiarrtmicos que se utilizan.
tica.

Acciones farmacolgicas:
-Aparato cardiovascular. Electrofisiologa cardaca:
a administracin crnica de amiodarona produce
cambios en la electrofisiologa cardaca que se
sintetizan de la siguiente manera: disminuye la
frecuencia de descarga del ndulo sinusal, prolonga el tiempo de conduccin nodal aurculo ventricular y prolonga el perodo refractario efectivo a nivel
Efectos indeseables: Los ms importantes efec- auricular y ventricular, en el ECG estos cambios se
tos indeseables de la lidocana son a nivel del manifiestan como prolongacin del intervalo PR y
SNC. Inicialmente pueden aparecer parestesias, QT, por aumento de la duracin de la onda T.

30

efectos indeseables. Entre las principales manifesLa amiodarona relaja el msculo liso y disminuye taciones de toxicidad de la amiodarona se encuenla resistencia vascular coronaria y perifri ca. Ejerce tran las siguientes:
acciones antiadrenrgicas no competitivas.
-Fibrosis pulmonar: Se produce un proceso intersticial difuso bilateral que lleva a la insuficiencia
Adems de sus acciones anti arrtmicas, la amioda- respiratoria con hipoxemia. Aunque oc asionalmenrona produce disminucin de la frecuencia cardaca te puede llevar a la muerte del paciente, en general
en reposo, con disminucin de la frecuencia mxi- el proceso desaparece al suspender el tratamiento.
ma durante el ejercicio. Estos efe ctos pueden estar Est indicada la administracin de corticoides para
mediados por algn tipo de interaccin con el sis- acelerar la remisin del cuadro. Los pacientes en
tema nervioso simptico, los estudios realizados tratamiento con amiodarona deben vigilarse perino demuestran un bloqueo de tipo competitivo de dicamente con Rx de trax y estudios de la funcin
los receptores beta, pudiendo corresponder a una pulmonar a fin de evitar la aparicin de esta comdisminucin de la produccin de AMPc por interac- plicacin.
cin en un sitio alejado del receptor.
-Efectos cardacos: Por sus acciones sobre la
electrofisiologa cardaca y la contractilidad mioPor va endovenosa y de una manera dosis depen- crdica la amiodarona puede producir bradicardia
diente la amiodarona disminuye la PA y la resis- marcada, grado variable de bloqueo AV y bloqueo
tencia vascular general y coronaria. La contractili- de rama. Los pacientes con insuficiencia cardaca
dad cardaca tambin puede disminuir, sobre todo pueden agravar su cuadro, por el efecto inotrpi co
con dosis altas y ventrculos deteriorados en su negativo de la droga. La administracin intravenosa
funcin.
rpida puede producir hipotensin arterial y efectos
inotrpicos negativos muy severos. Por ello se
Por va oral estos efectos no se observan y en aconseja la administracin en un plazo de 60'.
general, la presin arterial (PA) y la funcin cardaca no se modifican.
Como todas las drogas antiarrtmicas la amiodaro-Tiroides: La amiodarona afecta la funcin tiroidea. na puede agravar una arritmia preexistente. Este
Puede observarse aumento de la tiroxina y T3 re- efecto proarrtmico parece ser menor que el observersa y disminucin de la Triyodotironina, con in- vado con otras drogas.
cremento de la hormona estimulante tiroidea (TSH). -Tiroides:
puede
producir
ocasionalmente
Estos cambios reflejan la interaccin de la droga hipotiroidismo o hipertiroidismo.
que impide la conversin perifrica de T4 a T3 con -Otros efectos indeseables: En la generalidad de
metabolismo potencial a T3 reversa. Aunque todos los pacientes la droga se deposita en la cornea,
los pacientes se consideren clnicamente eutiroi- aunque son raros los sntomas provocados por
deos, un pequeo porcentaje puede pr esentar estos agentes. Depsitos que desaparecen al sushipertiroidismo. Por un mecanismo an no aclara- pender el tratamiento. Tambin la amiodarona puedo algunos pacientes pueden presentar hipotiroi- de producir fotosensibilidad y cambios en la colodismo con niveles bajos de T3-T4 y altos de TSH.
racin de la piel de las personas expues tas al sol.
Aumentos de las enzimas hepticas y sntomas
Farmacocintica: Las caractersticas farmacoci- neurolgicos como ataxia, parestesias, mioclonos,
nticas de la amiodarona son nicas. Se acumula insomnio, tambin pueden presentarse.
en los tejidos, principalmente hgado, grasa, pulmn y corazn. La biodisponibilidad oscila entre Interacciones medicamentosas: La amiodarona
20-50%, con una muy lenta absorcin por va oral. incrementa los niveles plasmticos de digoxina,
La vida media es de 25 das, pudiendo llegar a 55 pudiendo ocasionar intoxicacin digitlica. La dosis
das con la administracin crnica. Estas caract e- de digoxina debe ser reducida a la mitad cuando se
rsticas determinan que los efectos antiarrtmicos administra conjuntamente. Tambin aumenta la
no se observan inmediatamente. Para conseguir concentracin plasmtica de quinidina y procainaefectos ms rpidos es necesario saturar los de- mida. Los beta bloqueantes y los antagonistas
psitos con dosis iniciales de carga.
clcicos ejercen efectos sinrgicos con la amiodarona sobre el ndulo sinusal y AV. Deben extreLa amiodarona se metaboliza en el hgado a travs marse los controles cuando se administran conjundel citocromo P450. Su principal metabolito es la tamente estas drogas.
desacetilamiodarona, ambos son eliminados por La amiodarona disminuye la concentracin de los
va biliar. La eliminacin renal es limitada.
factores plasmticos dependientes de vitamina K y
potencia los efectos de los anticoagulantes orales,
Efectos adversos: Aproximadamente el 14% de debiendo disminuirse las dosis de estos ltimos en
los pacientes debe suspender el frmaco por los adm inistraciones conjuntas.

31

Indicaciones teraputicas: La amiodarona es una

droga muy til y en la prevencin de las taquiarritmias supraventriculares y ventriculares. Aunque su
potencial de toxicidad puede ser menor que otras
drogas antiarrtmicas, la gravedad de algunas manifestaciones hace que esta droga se administre con
precaucin.
Por sus particulares caractersticas farmacocinticas, se necesitan varias semanas para que el
agente alcance una concentracin suficiente y
uniforme para un efecto antiarrtmico mximo. Por
lo tanto la administracin de una dosis de carga o
saturacin permite alcanzar efectos antiarrtmicos
ms rpidamente. Dosis de carga: se han propuesto muchos esquemas, uno recomienda 2000
mg el primer da, 1400 mg durante 3 das, 1000 mg
durante una semana, 800 mg durante 2 semanas y
luego 600 mg durante 1 mes.
Dosis de mantenimiento: Para controlar las
arritmias ventriculares, en general, se utili zan dosis
de 400-800 mg diarios. Para controlar las arritmias

supraventriculares son suficientes 200-400 mg

diarios. Por va e.v. la dosis es de 5 mg/kg de peso, debe administrarse en 30-60' pudiendo repetirse
hasta alcanzar los 2000 mg en 24 hs.
ANTAGONISTAS CLCICOS
El verapamilo y el diltiazen son particularmente
tiles para tratar las taquicardias paroxsticas supraventriculares que tienen un mecanismo de reentrada AV intranodal. Estas drogas disminuyen la
velocidad de conduccin y prolongan el perodo
refractario bloqueando los canales lentos del calcio, ion que juega un rol importante en la despolarizacin y repolarizacin de estas fibras.
La nifedipina y sus congneres no tienen acciones
antiarrtmicas debido en parte a que por sus intensos efectos sobre la resistencia vascular perifrica
y la presin arterial (disminucin) producen en forma refleja, va baroreceptores, aumento de la actividad simptica que a nivel cardaco contrarrestan
las acciones directas de estas drogas.

32

SECCIN III:
CAPTULO 15:

SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIN
J.O.IBAEZ

En la mitad de los aos 70 ganan el mercado mdico, una nueva clase de frmacos antihipertensivos: los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina; sus primeros
representantes, el captopril, y el enalapril
han demostrado contundentemente en la actualidad, su eficacia en el tratamiento de la
hipertensin arterial (H.T.A.), y en la insuficiencia cardaca congestiva (I.C.C.) .

geno, y la enzima convertidora de angiotensina o convertasa (ECA); los rganos y tejidos que disponen de estos elementos, pueden producir angiotensina II. Esta hormona
desarrolla sus funciones a travs de receptores especficos (AT1 - AT2)
La renina, es sintetizada en el aparato yuxtaglomerular renal, y liberada a la circulacin
ante estmulos tales como: la disminucin
de la natremia, la hipovolemia, la hiperkalemia, y los niveles elevados de angiotensina
II. El sustrato de la renina, es una 2 globulina plasmtica, sintetizada en el hgado; el
producto de esta accin enzimtica es la
angiotensina I (sin funciones conocidas). A
nivel del lecho vascular pulmonar, la angiotensina I, es convertida por la ECA en angiotensina II, el ms potente vasoconstrictor
conocido.

El desarrollo de estos frmacos obedeci al

extenso y profundo conocimiento acumulado
hasta entonces en la dilucidacin del sistema
renina-angiotensina-aldosterona
(S.R.A.A.)
El S.R.A.A. juega un rol muy importante en
el mantenimiento de la homeostasis del medio interno (volemia y natremia fundamentalmente) y de la presin arterial. Este sistema hormonal, cuyo producto activo es la
angiotensina II se compone de dos partes
segn el sitio de origen: 1- S.R.A. endcrino- renal o sistmico: la angiotensina II
generada, tiene como blancos principales al
rin, suprarrenales y vasos sanguneos
(tambin corazn, cerebro, clulas sanguneas). 2- S.R.A. paracrino o autcrino:
cumplen funciones locales o regionales (corta distancia), se denominan tambin sistemas locales o tisulares, y se demostraron
en corazn vasos sanguneos, cerebro, rin, suprarrenales.

La casi totalidad de las funciones de la angiotensina II, se desarrolla interactuando con

los receptores AT1. Los receptores AT2 tienen una funcin trfica en embriones no
habindose esclarecido an su funcin en la
vida extrauterina (es probable que medien la
hipertrofia vascular y cardaca).
La interferencia de la cascada del S.R.A.A.,
a nivel de la renina, de la enzima convertidora y de los receptores de angiotensina II,
originan tres grupos de frmacos: a) Los
frmacos antireninas (en fase experimental)
b) Los frmacos IECA (ya han probado su
eficacia ) c) Los antagonistas de los recepto-

Los componentes de la cascada de este sistema, necesarios para la generacin de angiotensina II son: la renina, el angiotensin-

33

res de angiotensina II (Losartan), en fase clnica en la actualidad.

Analizaremos la distribucin anatmica, y
las funciones de los componentes de este
sistema endcrino dado su trascendencia
fisiolgica, fisiopatolgica y farmacolgica.

cos (por ejemplo, tumores productores de

renina).
ORIGEN, SNTESIS, ALMACENAMIENTO
Y LIBERACIN DE RENINA
Renina renal: La renina se origina en el
aparato yuxtaglomerular del rin, y su producto final la angiotensina II tiene como
blanco principal, al rin suprarrenales y vasos sanguneos. El conocimiento de la localizacin de la renina, puede contribuir a mejorar la comprensin de su rol en distintos
estados fisiolgicos y patolgicos al igual
que las consecuencias de su inhibicin con
frmacos.
La angiotensina II plasmtica es el resultado
final de la liberacin de renina renal (S.R.A.
sistmico), pero adems este rgano dispone de los elementos necesarios para generar
localmente angiotensina II, cuya funcin
consiste en mantener la filtracin glomerular
en los estados de hipoperfusin renal, o de
deplecin de Na+. Los efectos del asa larga
(S.A.A. sistmico) de la renina - angiotensina II, induce vasoconstriccin incrementando
as la presin arterial (por aumento de la resistencia perifrica). Esta respuesta a la hipoperfusin es til fisiolgicamente pero en
estados fisiopatolgicos como en la I.C.C.,
esta respuesta agrava a la misma por aumento de la post-carga (vasoconstriccin y
aumento de la resistencia perifrica).

ANATOMA Y FISIOLOGA DE LOS COMPONENTES DEL S.R.A.A.

El S.R.A.A. sistmico, involucra a cuatro rganos: 1- el rin productor de renina, 2- el
hgado, productor de angiotensingeno, 3- el
lecho vascular pulmonar, donde acta la
convertasa, 4- la corteza suprarrenal, generador de aldosterona. La hormona activa y
funcionante, es la angiotensina II, pero la
enzima (renina y convertasa), y el sustrato
de renina (angiotensingeno), son los elementos indispensables para aquella resultante (angiotensina II), de tal manera que,
los rganos que dispongan de renina, convertasa y angiotensingeno, pueden generar
angiotensina II.
Se ha demostrado, la sntesis local de esta
hormona en rin, corazn, cerebro, suprarrenales, y numerosos lechos vasculares
(sistema R.A. local o tisular). La angiotensina II puede dosarse en sangre y si bien la
concentracin depende de la liberacin de
renina del aparato yuxtaglomerular (es el eslabn limitante de la cascada). Los sistemas
locales o tisulares, tambin pueden contribuir, sobre todo en ciertos estados patolgi-

HGADO
ANGIOTENSINGENO

RENINA

ANGIOTENSINA II
ALDOSTERONA

RIN

ANGIOTENSINA I
CONVERTASA

RETIENE

VASOCONSTRICCIN

P
U
L
M
O
N

Na Y AGUA

AUMENTA LA T.A.

La renina renal se sintetiza y almacena fundamentalmente en las clulas mioepitelioi-

Sntesis de la renina renal

34

des del aparato yuxtaglomerular. Adems,

se ha detectado renina en la capa media externa (subadventicial) de las arterias interlobares (ms marcado en estados de sobreestimulacin) y en la arteriola eferente (Ap.
yuxtaglomerular). A nivel subcelular el retculo endoplsmico rugoso es el encargado de
la sntesis, y el aparato de Golgi es el empaquetador de la renina que queda as depositada en vesculas o grnulos que se secretan ante seales especficas extracelulares.
Estos grnulos maduros, tienen como precursores dentro de las clulas epitelioides a
los protogrnulos, que son creados en las
cisternas del aparato de Golgi, y que pueden
presentarse con dos aspectos morfolgicos:
fusiformes y romboidales o poligonales, stos ltimos predominan en la especie humana. En situaciones de sobreestimulacin del
sistema, como en la HTA renovascular, en el
sndrome de Barther, adrenolectomizados,
etc., el nmero de protogrnulos, aumenta
dramticamente, pudiendo fusionarse formando conglomerados polimrficos, pero
manteniendo su patrn para-cristalino original. Los grnulos maduros, se forman por
coalescencia de los protogrnulos (poligrnulos), y por crecimiento individual de los
mismos, adquiriendo una matriz intragranular
ms homognea. Este fenmeno de maduracin hablara de actividad enzimtica intragranular. Entre estas dos formas de grnulos
(juveniles y maduros) existen estados
intermedios (grnulos intermedios), con
matriz paracristalina y formas redondeadas.

La sntesis de renina comienza como preprorrenina, que en el proceso de maduracin

granular, es sometida a clivaje enzimtico,
dando como resultado la pro-renina, que por
nueva accin enzimtica, se convierte en renina activa. Normalmente se secretan tanto
renina como pro-renina en proporciones variables, segn la intensidad del estmulo.
La funcin de la renina consiste en la accin
enzimtica que ejerce sobre el angiotensingeno produciendo angiotensina I tanto a
nivel plasmtico como tisular.
La renina secretada por el aparato yuxtaglomerular es liberada al intersticio renal,
desde donde se mueve por el tejido periarterial y el sistema linftico hacia el hilio renal,
donde aborda la circulacin venosa para, a
travs de la corriente sangunea ejercer sus
acciones sistmicas. El espacio periarterial
conectivo laxo, que rodea a las arteriolas e
incluye a los linfticos, es extenso y de
trascendental importancia fisiolgica, esta
va es utilizada por la renina (y otras sustancias vasoactivas), para verterse a la circulacin sistmica y/o actuar localmente, generando angiotensina II; esta regula el flujo a
nivel arteriolar aferente y eferente y de arterias interlobares y arcuatas (redistribucin
del flujo renal), contribuyendo as a la filtracin glomerular (art. eferente - clulas mesangiales) y a la reabsorcin de Na+ y agua
a nivel tubular.
Regulacin de la liberacin de renina:

Ante estmulos apropiados todos los tipos

granulares pueden ser liberados por exocitosis a excepcin de los protogrnulos mas
juveniles, por situarse ms lejos de la membrana citoplasmtica. Existen evidencias
contundentes de que la exocitosis de los
grnulos maduros, localizados en la periferia
de las clulas mioepitelioides, es el mecanismo secretor primario para la renina activa.

La liberacin de renina est regulada por diversos factores:

a) Hemodinmicos glomerulares: disminucin de la presin de perfusin, hipovolemia
b) Hidroelectrolticos: disminucin del Na+
en la mcula densa.
c) Neuronales: Terminal adrenrgica y catecolaminas circulantes.
d) Humorales: Producidos localmente o circulantes (Angio II, P-G, ADH)

En resumen, la renina sintetizada en R.E.

rugoso, empaquetada en el aparato de Golgi
y almacenada en el citoplasma celular; es
liberada por exocitosis, aunque puede haber
otra va alternativa en estados no fisiolgicos.

La actividad enzimtica plasmtica de la renina en un momento dado, depende del interjuego de todos estos factores que no sern apropiadamente comprendidos sino se
valoran las interacciones posibles. En gene-

35

ral, el aumento de renina plasmtica, obedece a las siguientes causas: a) hipoperfusin

glomerular (I.C.C.) b) Hipovolemia (hemorragias, deshidratacin, diurticos), d) Disminucin de la natremia e) aumento de catecolaminas, d) La bipedestacin y el ejercicio.
La respuesta del S.R.A.A. a estos estados
fisiolgicos y fisiopatolgicos demuestran
que el objetivo del sistema es preservar la
volemia, y evitar la prdida de Na+ (escaso
en los alimentos naturales) y el exceso de
K+ (alto contenido en dietas naturales)

Si bien esta es la va ms importante para

generar angiotensina II, existen caminos metablicos alternativos que garantizan la formacin de angiotensina II en ciertos estados, por ej. durante la inhibicin farmacolgica.
La prorenina puede convertirse en renina activa por las siguientes enzimas: toninas, Calicrena, t-PA. plasmina, cathepsina G, elastasa. esta aparente inespecificidad de sustrato y la posibilidad de obtener renina activa
por distintas vas, no hacen ms que dar seguridad al sistema.

Angiotensingeno:
Es una alfa globulina que circula en plasma,
sobre la que acta la renina para dar angiotensina I , un decapptido sin actividad fisiolgica. El sustrato de renina es sintetizado y
liberado por el hgado. Su secuencia aminoacdica ha sido determinada por clonado
molecular.

Existen adems enzimas no rennicas que

pueden clivar el angiotensingeno y producir
angiotensina I y por la ACE (y otras enzimas
como cathepsina G y varias chymasas generan angiotensina II). A su vez otro factor
de seguridad de la cascada consiste en la
obtencin de angiotensina II directamente a
partir del angiotensingeno por accin de toninas, t- PA y cathepsina G

Si bien esta protena es producida en el

hgado, otros tejidos que secretan angiotensina II sintetizan angiotensingeno (rin,
cerebro, corazn, tejido adiposo. En la cascada metablica para obtener angiotensina
II, el angiotensingeno no limita su sntesis.

La ECA, fue hallada en rin, en el T.C.P.

(ribete en cepillo), en T.C.D. y en el glomrulo, certificando la obtencin de angiotensina
II localmente.
La ECA, no es especfica para la sntesis de
angiotensina II e inactiva a las bradiquininas,
encefalinas, y el factor de liberacin de hormona luteinizante entre otros. La inhibicin
de la enzima no demostr, sin embargo aumento de la concentracin urinaria de bradiquinina; esto obedecera a un funcin subsidiaria llevada a cabo por otra enzima, la endopeptidasa neutral (la misma que en cerebro es la encefalinasa A), cuyo rol quiz sea
trascendente para evitar las alteraciones
funcionales de otros sistemas peptdicos
cuando se usan frmacos I- ECA.

Enzima convertidora de Angiotensina

(E.C.A.)
Tambin llamada convertasa o quinasa II, es
una gran protena (1278 a.a.), que cataliza la
conversin de angiotensina I a angiotensina
II. Es una peptidil carboxipeptidasa poco especfica, que cliva dipptidos de sus sustratos; la angiotensina I, un decapptido, es
convertido en angiotensina II un octapptido.
Inactiva a las bradiquininas que son pptidos
vasodilatadores, de esta accin dependen
por lo menos dos efectos de la I- E.C.A. 1Potencian el efecto hipotensor y 2- se ha incriminado a la tos y el edema angioneurtico
de los I- E.C.A. con este bloqueo.
El sitio donde se produce la mayor tasa de
conversin a angiotensina II, es el borde luminal endotelial del lecho vascular pulmonar;
en menos escala en todo el lecho vascular y
en aquellos rganos que producen angiotensina II localmente. En el plasma la activi dad
ACE, es escasa.

ANGIOTENSINA I Y III
La angiotensina I a los fines prcticos no
tiene prcticamente actividad fisiolgica, por
la rpida conversin a angiotensina II. Cuando la Ez convertasa est inhibida puede
ejercer acciones similares a la angiotensina
II, pero muy inferiores en cuanto a su potencia.

36

La angiotensina III, tambin ejerce acciones

similares, e incluso, ms potente que la angiotensina II pero su vida media es tan corta
que sus efectos son dbiles.

a) Acciones vasculares: (renales). La angiotensina II a nivel preglomerular (arterias

interlobares, arcuatas, interlobulares, y arteriola aferente) produce constriccin, por lo
que reduce el flujo renal. A nivel post glomerular en la arteriola eferente tambin produce
constriccin, de la resultante de la constriccin entre arteriolas aferente y eferente, la
tasa de filtracin glomerular aumentar, no
se modificar o disminuir. En general, el
tono eferente predomina y la tasa de filtracin glomerular aumenta.

ANGIOTENSINA II
Esta hormona resultante de la cascada
S.R.A.A. tanto sistmica, como local cumple importantes funciones sobre varios rganos de la economa. Los blancos fundamentales son: el rin, las suprarrenales, y los
vasos sanguneos; a travs de estos efectores, logra mantener una presin arterial, volemia y natremia adecuados a las necesidades fisiolgicas del organismo.

b) Acciones glomerulares: El flujo sanguneo glomerular disminuye por estmulo

angiotensina II, por lo tanto disminuye el filtrado glomerular, pero como el tono eferente
arteriolar predomina, aumenta la presin de
filtracin y como consecuencia la tasa o
fraccin de filtracin

Acciones renales: Actuando sobre receptores especficos, la angiotensina II cumple

funciones importantes. Estos receptores, estn situados en la membrana basal del glomrulo, en el ribete en cepillo y el borde basolateral tubular (T.C.P) y median la filtracin
glomerular y la reabsorcin de agua y Na+.
A nivel medular, la angiotensina II, favorece
la formacin de PGs y regula el flujo sanguneo pudiendo modificar el sistema contracorriente de concentracin.

RENINA

c) Acciones mesangiales: El mesangio

responde al estmulo de angiotensina II, con
constriccin, por lo que la superficie total de
filtracin glomerular disminuye.
d) Acciones tubulares: A nivel del T.C.P.,
la angiotensina II aumenta la reabsorcin de
Na+, a travs de sus receptores situados en
el ribete en cepillo y la unin baso-lateral del
epitelio tubular. Este efecto es independiente
del efecto natriurtico que puede observarse
cuando la angiotensina II sistmica aumentada, eleva la presin arterial. Desde el punto
de vista fisiopatolgico, la falla tubular para
responder adecuadamente a la angiotensina
II y a los mecanismos glomrulo- tubulares
de la homeostasis del Na+ puede llevar a
aumentar los niveles sistmicos de angiotensina II y consecuentemente desarrollarse
hipertensin arterial.

Tonina
Tpa
Catepsina

ANGIOTENSINOGENO ANGIOTENSINA I

ECA
Chymasas
Catepsina
CATEPSINA

ANGIOTENSINAII

Acciones suprarrenales: La accin fundamental de la angiotensina II, a este nivel

es aumentar la sntesis y liberacin de aldosterona, en estados de hipovolemia o hiponatremia, el estmulo es ms intenso. La
aldosterona acta a nivel renal (T C D y
colector) aumentando la reabsorcin de Na+
y eliminando K+ (e hidrogeniones en menor
cantidad). Este aumento del Na+ crea aumento de la osmolaridad plasmtica, por lo
que se libera ADH que retiene H2O y poten-

A nivel mesangial tiene una funcin tnica

constrictora. En resumen, a nivel renal la
angiotensina II tiene acciones vasculares,
glomerulares, mesengiales, y tubulares.
Se analizarn a continuacin, como la angiotensina defiende al organismo de la hipoperfusin y de la hiponatremia.

37

cia las acciones vasoconstrictoras de la angiotensina II.

lleva a cabo a travs de los receptores AT1

que son ms numerosos que los AT2; estos
tienen una funcin trfica (de crecimiento),
en embriones, no habindose descubierto su
rol en la vida extrauterina. La unin angiotensina II- receptor, puede utilizar al IP3 o al
DAG, a travs de la fosfolipasa C, como segundos mensajeros. La va IP3 aumenta el
Ca++ intracelular y activa a la calmodulina,
la Ca++ calmodulina activada, acta sobre la
miosinquinasa de cadena liviana, sta activa
a la miosina, que se fosforila, y se produce
contraccin. Por va del DAG, tiene dos ramas hasta llegar al cido araquidnico :1)
directamente; y 2) a travs de la protein quinasa dependiente del DAG, que actuando
sobre la lipocortina (LC), la fosforila; sta activa a la fosfolipasa A2 que acta sobre el
ac. araquidnico. Desde aqu la va es comn y se libera AMPc, este activa la protein
quinasa dependiente de AMPc que a su vez
fosforila a la miosin quinasa de cadena livi ana y la inactiva.

Acciones vasculares sistmicas: La angiotensina II produce vasoconstriccin en

todo el lecho vascular arterial, por lo que
aumenta la resistencia perifrica y tambin
la pulmonar y como consecuencia, la presin arterial. En el lecho venoso, la constriccin resulta en una redistribucin sangunea,
desde la periferia hacia el nivel central (pulmones). A nivel arteriolar y de pequeas arterias cumple una funcin trfica, con aumento del espesor de las paredes y reduccin de la luz.
Acciones cardacas: A nivel de la circulacin coronaria, la angiotensina II media vasoconstriccin, sobre todo en respuesta a
injurias (accidente de placa, angioplastias) y
potencia el efecto de las catecolaminas o
pudiendo ser responsable de arritmias durante la isquemia o reperfusin. A nivel del cardiocito es inotrpico positivo dbil, y es responsable mas importante de la hipertrofia
cardaca. Los I -ECA pueden tener importantes consecuencias teraputicas en la isquemia, hipertrofia, y el corazn insuficiente
(stas dos ltimas ya han sido demostradas
en seres humanos hipertensos y en la disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo)

DROGAS INHIBIDORAS DE LA ENZIMA

CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINATENSINA
Los IECA son una familia numerosa de drogas que interfieren el eje R.A.A. y que han
demostrado ser eficaces para tratar la hipertensin arterial y la falla cardaca congestiva,
principalmente.

Acciones cerebrales: El estmulo angiotensina II, induce por lo menos tres respuestas conocidas: a) aumento de la sed; b)
estimulacin simptica central; y c) aumento
de la liberacin de ADH. ES posible adems
que acte como neurotransmisor o modulador.

Este grupo de frmacos comenz a utilizarse a principios de 1980, siendo el captopril

el primer IECA lanzado a la prctica clnica.
Comparten la caracterstica de ser qumicamente semejantes a protenas (aminocidos
modificados, dipptidos u oligopptidos), la
de inhibir a la enzima convertidora de angiotensina II, y la de haber sido introducidas para el tratamiento de la H.T.A.; en la actualidad han trascendido por su uso en la disfuncin ventricular izquierda.

SNA: Existen receptores de angiotensina II

tanto a nivel pre como post-sinptico del sistema nervioso simptico; su funcin consiste
en potenciar la liberacin y los efectos constrictores del neurotrasmisor (noradrenalina).

Farmacocintica
Para describir las propiedades farmacocinticas, los frmacos prototipos sern el captopril y el enalapril dado la experiencia clnica acumulada con ambos.

RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
La angiotensina II cumple su rol fisiolgico a
travs de receptores especficos. Se conocen dos tipos de receptores: AT1 y AT2, a
su vez dependiendo de la respuesta a radioligandos los receptores AT1 se subdividen
en dos subtipos: AT1a y AT1b. Todas las
acciones fisiofarmacolgicas descriptas, las

CAPTOPRIL
Se administra como droga activa, tanto por
va oral como por va sublingual, evitando as

38

el primer pasaje heptico. la absorcin intestinal es alta, pero disminuye en un 30 %

PRODROGAS

aproximadamente, cuando se administra con

los alimentos.

TIEMPO DE ACCIN

Captopril
no
Alacepril
si
Ramipril
si
Enalapril
si
Lisinopril
no
Cilazapril
si
Fosenopril- Perindopril
Trandolapril
Quinapril

corta
corta
larga
larga
larga
larga

SH2

si
si
no
no
no
no

pesar de vida media farmacolgica corta. Se

metaboliza en hgado a compuestos disulfricos y se elimina por orina. Alrededor de 1/3
de la droga activa puede obtenerse en orina.

R-A II
FLC
IP3 Ca++ MKCL inactiva

Ca M

MKCL - Ca M activa

miosina

miosina fosf-contrac.

Placenta: Pasan la barrera placentaria. Leche materna: existen en baja concentracin,

pero pueden ser utilizados durante la lactancia.

R-A II
FLC DAG

proteinkinasa-dep.del DAG

AA -PGE2 AMPc-PK dep de AMPc

MKCL

P.MKCL

Presentacin: Capoten 25 mg.

Assisten 25 mg.
Isopresol 25 mg
Dada la similitud de caractersticas qumicas mecanismo de accin y acciones farmacolgicas se puede intentar subagruparlos segn la duracin de la accin ; la forma
(activa o prodroga) en que ingresan al organismo y la presencia o no sulfidrilos en su
estructura qumica.

La presencia del Captopril en sangre se detecta, luego de 5 a 10 min. de ingerido con

el estmago vaco; su efecto se evidencia
por disminucin de la presin arterial entre
15 y 30 min. y su mximo efecto se alcanza
entre 1 y 2 hs. de administrado. Desaparece
de la sangre a las 4- 5 hs. pero la ECA puede estar inhibida por 5 a 10 hs. y los efectos
sobre la presin arterial pueden mantenerse
entre 6 - 10 hs. Como puede apreciarse
existe una falta de relacin entre vida media
farmacolgica y vida media biolgica, esta
caracterstica permite espaciar las dosis a

ENALAPRIL
Este frmaco se administra por va oral como prodroga y se convierte en el hgado en
enaprilato, el frmaco activo (en la actualidad
ingres al mercado el enaprilato para uso por
va parenteral en las emergencias hipertensivas). la absorcin no es interferida por la
presencia de alimentos en el estmago.
Aparece en sangre a los 60 min. aproximadamente y la presin sangunea comienza a

39

disminuir entre 60 y 120 min. luego de la

administracin. La concentracin mxima se
logra entre 3 y 4 hs. pero el efecto mximo
sobre la presin arterial se evidencia 4 a 8
hs. despus de la administracin. Se puede
detectar en sangre hasta 48-72 hs. despus
de una nica dosis de enalapril; la Ez se inhibe entre 18 y 48 hs y el efecto sobre la
presin arterial, persiste entre 18 y 30 hs.
Una vez convertido en enaprilato, no vuelve a
metabolizarse; la tasa de conversin a droga
activa ronda el 60 %. Se elimina por va renal, el 60 -75 % dentro de las 72 hs.

talmente. Una vez en plasma la renina acta

sobre el angiotensingeno (_2 globulina sintetizada en el hgado) y la convierte en angiotensina I, un decapptido. En el lecho
vascular pulmonar, este pptido es clivado
por la Ez convertasa, a un octapptido, la
angiotensina II potente vasoconstrictor y estimulante de la liberacin de aldosterona; las
consecuencias son: aumento de la resistencia perifrica sistmica (R.P.S.) retencin
de H2O y Na+, y eliminacin de K+, con lo
que fisiolgicamente se logra aumentar la
presin arterial (una alteracin en la regulacin de este sistema, fisiopatolgicamente
podra ser origen de la H.T.A.). La E.C.A. es
una Kininasa II, que metaboliza a las bradiquininas que normalmente producen vasodilatacin, aumenta la sntesis de PGI2 y
PGE2, bronconstriccin y estmulo de las
fibras vagales. Al inhibirse el sistema por
accin farmacolgica a nivel de la convertasa, disminuye la concentracin plasmtica
de angiotensina II y de aldosterona; en consecuencia cae la presin arterial por descenso de la R.P.S. y disminuye la reabsorcin de H2O y sal de Na+, con lo que disminuye la volemia que tambin contribuye al
descenso de la presin arterial.

Presentacin:
Renitec 2,5, 5, 10 y 20 mg.
Lotrial 2,5, 5, 10, y 20 mg.
Placenta: Atraviesa la barrera placentaria.
Contraindicado en mujeres embarazadas
Estos parmetros farmacocinticos demuestran que existe una disociacin entre;
1- La concentracin plasmtica pico, 2- la
duracin de las acciones farmacolgicas y,
3- la vida media de eliminacin plasmtica.
Los efectos tardan un poco en aparecer, pero persisten an, luego de la depuracin
plasmtica del frmaco.

ACCIONES FARMACOLGICAS
En pacientes normales o en hipertensos los
IECA, disminuyen la R.P.S. sin cambiar significativamente la frecuencia cardaca, el volumen minuto o la presin capilar pulmonar,
tampoco modifican la respuesta autonmica
cardiovascular, a juzgar por la respuesta de
presin arterial y frecuencia cardaca o los
test de ejercicio, valsalva y fro. En pacientes hipertensos, el uso de IECA hace
retrogradar la hipertrofia ventricular izquierda
por disminucin de la presin arterial y los
efectos anti-trficos probablemente.

FARMACODINAMIA
No existen diferencias farmacodinmicas entre las diferentes drogas inhibidoras de la
convertasa. Sus diferencias son fundamentalmente farmacocinticas. Para comprender
el modo de accin de estos frmacos repasaremos brevemente la cascada metablica
del sistema renina - angiotensina - aldosterona sistmico. Este sistema fue desarrollado ontognicamente en el ser humano para
regular el volumen lquido extracelular, protegerlo del dficit de Na+ y el exceso de K+
que existen en los alimentos naturales.(no
industrializados) y secundariamente para regular la presin arterial. La renina es sintetizada en el aparato yuxtaglomerular renal y
liberada ante los estmulos siguientes: disminucin de Na+, aumento de K+, hipovolemia, hipoperfusin renal, catecolaminas y
angiotensina II, se inhibe ante el aumento de
Na+, disminucin de K+ y angiotensina II
(retroalimentacin
negativa)
fundamen-

La angiotensina II, por va del IP3 induce la

expresin de factores de crecimiento y protooncogenes. Es posible, que por accin de
la angiotensina II exista induccin de cambios estructurales en la pared de los vasos
sanguneos adems de la vasoconstriccin
que caracteriza al estado hipertensivo (hipertrofia muscular lisa, aumento del DNA y de
colgeno). Los IECA, potencialmente previenen o revierten estos cambios (ventaja
adicional sobre otros frmacos antihiperten-

40

sivos). A nivel renal, mejoran el flujo sanguneo sin afectar la filtracin glomerular en pacientes sin afeccin renal. En pacientes con
lesin renal, y elevados niveles de angiotensina II, los efectos agudos de la inhibicin de
la convertasa son diferentes de los crnicos;
al iniciar la teraputica, puede haber un empeoramiento transitorio de la filtracin glomerular, con aumento de la azoemia y del K.
Este efecto obedece a dos causas: 1- disminucin de la presin arterial y por lo tanto
del flujo preglomerular, 2- disminucin del
tono arteriolar eferente, que hace caerla presin de filtracin glomerular.

fundamentalmente con volumen, necesitando

la seal de la sed, para restablecerlo ante
cualquier situacin que agreda al volumen
(deshidratacin por calor, vmitos, fiebre, diurticos, quemaduras)
Tanto el captopril, como el enalapril, producen una sensacin de bienestar. En pacientes que ya se sienten bien antes de iniciar la
teraputica, el captopril, no cambi esta situacin y el enalapril la disminuy.
Estos frmacos, no alteran el metabolismo
lipdico del cido rico , ni de los hidratos de
carbono. En pacientes diabticos con proteinuria, los IECA disminuyen las prdidas
de protenas y la tasa de progresin del dao renal.

A este efecto deletreo se contrapone la relajacin mesangial por disminucin de angiotensina II, que al aumentar la superficie de
filtracin, mejora la funcin renal, y los valores de urea y creatinina vuelven a los valores
pretratamiento. A largo plazo, estos efectos,
disminucin de la P.A. y mejora de la funcin renal, evitan o retardan la progresin del
dao renal; en este punto, los IECA aventajan a otros frmacos hipotensores que actan slo hidrulicamente.

INTERACCIONES
Las interacciones ms trascendentes, se
producen con diurticos ahorradores de potasio, con suplementos de K+ y en menor
grado con beta bloqueantes y AINEs. La
asociacin de los IECA a estas drogas,
hacen elevar el K+ srico, adquiriendo niveles de riesgo en pacientes con falla renal La
hipovolemia y la hiponatremia producidos
agudamente por diurticos, (tiazdicos o de
alta
eficacia
),
incrementan
significativamente la accin hipotensora; en consecuencia en pacientes con I.C.C. debera
graduarse la dosis de los IECA, comenzando con dosis bajas (por ej. 1.25 mg en dos
veces por da para el enalapril). Los AINEs
atenuan el efecto hipotensor de los IECA. El
probenecid aumenta los niveles de captopril,
por disminucin de la excrecin de este frmaco (no se describi para otros IECA ).

En pacientes con I.C.C., los I- ECA disminuyen la R.P.S., mejoran el volumen minuto,
disminuyen la frecuencia cardaca (cuando
se encuentra aumentada) y la presin capilar
pulmonar, mejorando la capacidad de realizar ejercicios fsicos. Ha sido demostrado,
que el enalapril, disminuye la mortalidad en
pacientes con I.C.C. en clase funcional IV,
que reciben adems el clsico tratamiento
(digital, diurticos y vasodilatadores en el estudio CONSSENSUS. En pacientes con
I.C.C. leve, el estudio SOLVD ha demostrado los beneficios del enalapril, tanto su rama
teraputica como en la preventiva. Por ltimo, el estudio SAVE demostr una disminucin de la tasa de expansin ventricular
izquierda en pacientes post-infarto agudo de
miocardio.

En animales de experimentacin, el captopril

potencia los efectos analgsicos y depresores del centro respiratorio producido por la
morfina.
EFECTOS COLATERALES
Existe una correlacin positiva entre la duracin de la accin farmacolgica y los efectos
colaterales, a mayor duracin, ms severos
y ms frecuentes son los efectos colaterales. Los ms significativos son los siguientes:
- Hipotensin arterial

A nivel del SNC, la angiotensina II estimula

la sed; los IECA al inhibir este efecto, pueden ser tiles en pacientes con insuficiencia
renal crnica, en plan de dilisis y en pacientes con I.C.C.; esta accin, puede ser
inconveniente para tratar pacientes hipertensos ancianos que regulan su presin arterial

41

- Disfuncin hemodinmica renal

- Tos y escozor de garganta
- Angioedema

en un mismo paciente en diferentes momentos, independiente de la dosis administrada.

La tos y el escozor de garganta se observa
con todos los IECA, con mayor frecuencia
para aquellos de ms larga duracin de accin farmacolgica. Si bien, la prevalencia
exacta se desconoce, y quizs sea ms alta
que la reportada, solo en un bajo porcentaje
de pacientes, la tos es lo suficientemente
irritante que requiere la discontinuacin del
frmaco. Este efecto colateral es reversible,
al suspender la droga desaparece la tos en
un plazo de tiempo variable (a veces semanas). La tos puede asociarse a congestin
nasal, pero no a asma bronquial. La patogenia se desconoce, pero es probable que las
bradiquininas y/o las PG, puedan ser las
responsables de la tos, al igual que las fibras C vagales, estimuladas por los IECA.

Hipotensin arterial:
Este efecto se evidencia con todos los -I
ECA; es una extensin de su accin farmacolgica, que se genera cuando el paciente
se encuentra hipovolmico por causas como
las siguientes: hemorragias, diarreas, vmitos, quemaduras, transpiracin por calor o
fiebre, dficit de ingreso de lquidos (ancianos con trastornos del centro de la sed), uso
de diurticos en pacientes hiperreninmicos
(estenosis renovascular tpica) y la I.C.C. al
asociarse balances negativos de H2O y Na+
(diurticos, restriccin hidrosalina, vasodilatacin).
Disfuncin hemodinmica renal:
Este efecto se observa en pacientes con estenosis renovascular bilateral o unilateral con
rin nico, y se debe tanto a hipotensin
arterial con disminucin de la presin de
filtracin glomerular, como a prdida del
tono arteriolar eferente sin un aumento
concomitante del flujo glomerular. Se manifiesta por aumento de la uremia y creatinina.

Angioedema:
Este efecto esta relacionado tambin con
las bradiquininas, que aumentan, al inhibirse
la convertasa, Ez que las metaboliza. Es
poco frecuente pero puede ser letal, produciendo paro respiratorio y muerte. Es mas
frecuente con IECA de mayor duracin de
accin, y suele ocurrir dentro del primer mes
de comenzado el tratamiento, aunque tambin se ha descripto con la primer dosis.

Tambin puede producirse un aumento del

K+ srico, ms frecuentemente en pacientes
que tienen cada del filtrado glomerular (diabticos, hipertensos, ancianos), que son
sometidos a dietas hiposdicas estrictas, en
pacientes con falla cardaca y/o en el marco
del uso concomitante de diurticos ahorradores de K+, suplementos de K+ , AINEs y/o
beta bloqueantes. Ambas disfunciones (cada del F.G. y aumento de K+), son reversibles al corregirse la causa.

Otros efectos indeseables ocurren con menos frecuencia; se han descripto efectos:
Neurolgicos: cefaleas, ataxia, parestesias, mareos, depresin psquica.
Hematolgicos: leucopenia, agranulocitosis.
Digestivos: trastornos del gusto, nuseas,
diarreas, constipacin, distensin abdominal.
Renales:
gromerulopatas membranosa
(este efecto y los trastornos del gusto y la
leucopenia, son ms frecuentes con los IECA, que tienen grupos sulfidrilos en sus molculas).
Disfuncin heptica: aumento transitorio
de enzimas hepticas.
Sexuales: impotencia sexual, disminucin
de la lbido.
Osteomusculares: calambres, fatiga, astenia, exacerbacin de dolores articulares.
Respiratorias: broncoespasmos.
Alrgicas: prurito, rash, shock anafilctico.

Tos y escozor de garganta:

Este efecto colateral, tiene una prevalencia
que vara en un amplio rango entre 1.3 % y
33 %; esta disparidad se explica en parte,
por lo menos, porque: 1-no es comn asociar la produccin de tos a un frmaco; 2-la
obsesividad con que se busca este efecto;
en las prevalencias ms altas, el dato fue intencionalmente buscado; 3-la tos, inducida
por los IECA tiene una gran variabilidad en
cuanto al tiempo de comienzo (48-72 hs
hasta un ao) y a la frecuencia e intensidad

42

Todos estos efectos, son muy pocos frecuentes y difciles de observar en pacientes
sin compromiso renal, o enfermedades autoinmunes, y/o afecciones neurolgicas.

terminal es de 40 hs. Tiene ligadura saturable a la ECA.

Presentacin:
Zestril 5, 10 y 20 mg
Tensopril 10 y 20 mg
CILAZAPRIL
Es una pro-droga que en el hgado se activa
a cilazaprilato. Tiene larga duracin de accin farmacolgica. La vida media inicial del
cilazaprilato es de 1,5 hs. La vida media
terminal es de 30 a 50 hs. consistente con
ligadura saturable de la ECA. La biodisponibilidad no se altera por la presencia de alimentos en el tubo digestivo. No sufre biotransformacin y es excretado por el rin.
Las dosis deberan disminuir o aumentar el
intervalo interdosis en presencia de disfunciones hepticas y/o renales
Presentacin: Inhibase 2.5 y 5 mg.

CONTRAINDICACIONES
- Embarazo
- Alergia a la droga
-Insuficiencia renal con clearance de creatinina inferiores a 30 ml/min.
Precauciones: En patologa que cursan con
hiperreninemia, como en la I.C.C., estenosis
renovascular bilateral, etc.
Combinaciones: Los IECA, se potencian con
el uso concomitante de diurticos y en pacientes hipertensos, esta asociacin o combinacin, logra controlar adecuadamente la
presin arterial en un 90 % de los casos
aproximadamente; lo mismo sucede cuando
se usan con bloqueantes clcicos. Si bien
pueden asociarse a beta bloqueantes, hidralazina, alfa metil dopa o clonidina, la eficacia
no supera, y an es menor que las asociaciones previas.

RAMIPRIL
Es un potente inhibidor de la convertasa, de
accin prolongada, no sulfidrlica, que ingresa al organismo como prodroga , y en el
hgado se convierte en ramiprilato por accin
de esterasas. Se liga a la ECA en forma reversible, lenta y firmemente. La concentracin pico del ramipril, se alcanza dentro de
la hora de administrado por va oral y la concentracin pico del ramiprilato a las 3 hs.
aproximadamente (2.7 hs.+- 1.4 hs). La administracin con el desayuno prolonga discretamente estos tiempos. La biodisponibilidad ronda el 60 %. Se liga a protenas
plasmticas en un 75 % y en un 55 % para
las formas inactiva y activa respectivamente;
la vida media inicial y la de eliminacin, son
de 1.1 hs. y 4.5 hs. respectivamente; la vida
media terminal fue calculada en 110 hs. la
acumulacin es una situacin difcil de producir a las dosis utilizadas en clnica porque
la ECA, es fcilmente saturable. En el hgado, adems de activarse la droga, se produce un metabolito, el dicetopiperazina; una
pequea proporcin del ramipril y su dicido
se conjugan con ac. glucurnico. Se elimina
por va renal. La seguridad en el embarazo
no ha sido probada, y no debera administrarse. Pasa la barrera placentaria y a la leche materna, aunque en concentraciones
menores que la sangunea.
Presentacin: Lostapres y Tritace 2.5 y 5
mg.

INDICACIONES:
- Hipertensin arterial
- Disfuncin ventricular izquierda
- Proteinuria del diabtico
- Para controlar la sed
Se describirn las caractersticas Farmacocinticas de los IECA, disponibles en el
mercado farmacutico, ya que la farmacodinamia, indicaciones, contraindicaciones, los
efectos colaterales y combinaciones, no varan significativamente respecto del captopril
y del enalapril.
LISINOPRIL
Es un derivado lisina del enalapril. Ingresa al
organismo como droga activa, y tiene una
prolongada duracin de la accin farmacolgica. Se administra por va oral y su biodisponibilidad, de un 25 % aproximadamente
no se altera por la presencia de alimentos en
el tubo digestivo. Es eliminado por va renal
sin sufrir biotransformacin metablica, en
rin es sometido a filtracin glomerular, reabsorcin, y secrecin tubular. la vida media
plasmtica es de 12 hs. alcanzando niveles
estables en plasma en 48 hs. La vida media

43

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Hypertrophy and failure. Am. J. of Cardiology.
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71 - N 17, June 24, 1993.

ANTAGONISTAS ORALES NO PEPTDICOS DE LA ANGIOTENSINA II

A partir de derivados benzil - imidazoles, se
sintetiz el Losartan (Du P 753 M K 954), el
primer potente y selectivo antagonista de los
receptores AT1, que se administra por va
oral, no tiene estructura peptdica, de prolongada duracin, y sin actividad agonista. A
diferencia de la Saralazina que no puede ser
utilizada por va oral por tener estructura
peptdica, corta duracin de accin y actividad agonista leve de los receptores de angiotensina II. El Losartan, ha demostrado ser
efectivo en H.T.A. en modelos animales, est en fase de experimentacin clnica, y se
espera sea til en aquellos estados en que
se debe bloquear el sistema renina- angiotensina- aldosterona, pero sin los efectos indeseables dependientes del aumento de
bradiquininas producidas por los IECA.
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44

SECCIN III:
CAPTULO 16:
GLUCSIDOS CARDACOS Y DROGAS PARA LA INSUFICIENCIA
CARDACA CONGESTIVA
Dr. Pedro R Torales
Introduccin

La IC tambin puede definirse en trminos cl nicos en aguda o crnica, compensada o descompensada o segn el predominio de los
signos y sntomas en insuficiencia cardaca
izquierda, derecha o global.

Esta introduccin tiene como objetivo repasar

algunas cues tiones bsicas del sndrome de
insuficiencia cardaca (IC) para facilitar la comprensin de los mecanismos a travs de los
cuales los agentes farmacolgicos ejercen sus
efectos beneficiosos en esta patologa.

La ICC es el resultado final de mltiples patologas que afectan al aparato cardiovascular,

surge despus que la capacidad de reserva y
los mecanismos compensadores del miocardio fracasan.

La IC es un problema de salud y a pesar de

los importantes avances logrados en su tratamiento la incidencia y prevalencia en la poblacin aumentan anualmente. En su forma aguda o crnica contina siendo una causa frecuente de morbimortalidad.

La hipertensin arterial y la cardiopata coronaria ateroesclertica son las causas mas frecuentes de ICC. En el cuadro 1 se detallan
las principales causas que generan este sndrome.

Cuadro 1. Principales causas de insuficiencia

cardaca

Cuadro clnico

-Sobrecarga de presin (Hipertensin

art erial, estenosis artica)
-Sobrecarga del volumen (Insuficiencia artica, insuficiencia mitral).
-Prdida de msculo (Infarto de miocardio).
-Disminucin de la contractilidad
(Miocardiopatas primarias y secundarias).
-Restriccin al llenado (Pericarditis
constrictiva, estenosis mitral).

En el sndrome de ICC los criterios diagnsticos principales son 1) disfuncin ventricular 2)

intolerancia al ejercicio 3) congestin pulmonar
o edema perifrico y 4) arritmias ventriculares.
(Cuadro 2)
La disfuncin ventricular puede ser cuantificada por numerosas mediciones hemodinmicas realizadas en reposo o durante el esfuerzo
fsico. Aunque puede existir una importante
disfuncin ventricular con ausencia de sntomas la demostracin de una disfuncin ventricular es un requisito fundamental para el diagnstico de ICC.

La insuficiencia cardaca congestiva (ICC) es

un sndrome clnico constituido por un conjunto de signos y sntomas que surgen de rganos congestionados y tejidos hipoperfundidos debidos a la incapacidad del corazn para
desempear sus funciones adecuadamente.

La principal manifestacin clnica de la ICC es

la disminucin de la capacidad de realizar esfuerzos fsicos porque este produce disnea o
fatiga. La demostracin de disfuncin ventricular que se acompaa de intolerancia al ejercicio (disnea o fatiga) son suficientes para hacer
el diagnstico de insuficiencia cardaca.

Podemos definir la ICC como un estado fisiopatolgico, en donde una alteracin de la funcin cardaca, usualmente asociada con presiones de llenado elevadas origina
incapacidad del corazn para bombear un gasto
cardaco adecuado a las necesidades metablicas cambiantes del organismo.

La retencin de sodio y agua produce conges tin pulmonar o edema perifrico lo que constituye un sello caracterstico del sndrome y
permite la denominacin de congestiva a la in-

45

suficiencia cardaca. Sin embargo la presencia

de congestin o edema no es un requisito imprescindible para el diagnstico.
Las arritmias ventriculares (extrasstoles ve ntriculares, taquicardia ventricular no sostenida)
se encuentran frecuentemente en los pacientes con insuficiencia cardaca, juegan un papel m
i por tante en el pronstico de estos pacientes por lo que deben ser consideradas
como integrantes del sndrome y no como un
problema cardaco independiente.

GC= F.C. x V.S.

V.S.: Precarga
Postcarga
Contractilidad
Sinergia de la contraccin
La magnitud y velocidad del acortamiento del
msculo cardaco y por lo tanto el volumen de
sangre que el ventrculo expulsa en cada sstole estn determinados por:
a) longitud de los miocitos al final de la
distole antes de su acortamiento y tensin lo
que se denomina precarga,

En consideracin a lo anteriormente expuesto

podemos sealar que el sndrome de insuficiencia cardaca (IC) incluye todos los pacientes con disfuncin ventricular e intolerancia al
ejercicio mientras que el sndrome de insuficiencia cardaca congestiva (ICC) incluye a los
pacientes que tambin presentan congestin
pulmonar o edema perifrico.

b) carga o resistencias que encontraron al

acortarse lo que se denomina postcarga y
3) estado contrctil de los miocitos.
Precarga: representa la longitud de las fibras
miocrdicas al final de la distole, est influenciada por el retorno venoso, contraccin auricular, distensibilidad del ventrculo, duracin
de la distole. El retorno venoso a su vez depende de: posicin del cuerpo, presin intratorcica, tono venoso, bomba muscular esqueltica. (Cuadro 4).

Cuadro 4: Factores que determinan

la precarga
Retorno venoso:
Posicin del cuerpo
Presin intratorcica
Presin intrapericrdica
Tono venoso
Bomba muscular esqueltica
Contraccin auricular
Rigidez ventricular
Duracin de la distole

Fisiopatologa
Para comprender los efectos beneficiosos de
los glucsidos cardacos y otros agentes teraputicos eficaces en la ICC es necesario conocer los aspectos fisiopatolgicos bsicos
que se presentan en este sndrome clnico.

Todos estos factores condicionan la longitud

de la fibra al final de la distole, y segn el
principio de Frank-Starling, dentro de cierto lmites, a mayor longitud de la fibra, mayor
fuerza de contraccin. Esto es as porque los
sarcmeros (unidades contrctiles bsicas)
constitudos por miofilamentos de actina y
miosina se desplazan unos sobre otros por la
presencia de puentes energticos entre ambos
filamentos. Cuando el sarcmero tiene una
longitud de 2 a 2,2 micrones la cantidad de
puentes energticos entre ambos filamentos
es mxima y corresponden a la mayor fuerza
de contraccin del mismo; aumentos o dismi-

El gasto cardaco, producto del volumen sistlico por la frecuencia cardaca (cuadro 3), es
el principal determinante del aporte de sangre
y por ende de oxgeno y nutrientes a los tejidos.
Cuadro 3. Determinantes del gasto cardaco.
FC = frecuencia cardaca, VS = volumen
sistlico.

46

nuciones en la longitud del sarcmero disminuirn el nmero de puentes energticos y por

ende la fuerza de la contraccin.

Funcin sistlica ventricular

La funcin sistlica ventricular representa la
capacidad mecnica de expulsar un volumen
dado de sangre con cada contraccin, como
vimos ello depende de varios factores (precarga, postcarga, contractilidad). El corazn insuficiente se caracteriza por presentar una alteracin en la funcin sistlica ventricular (disfuncin sistlica). Generalmente sta alteracin de la funcin sis tlica est asociada a
una disminucin de la contractilidad. Sin embargo, no hay que olvidar que modificaciones
de la pre o postcarga pueden mejorar la funcin sistlica ventricular, ste concepto es
particularmente til cuando se analiza el tratamiento farmacolgico de la IC.

vaciamiento del ventrculo, cuanto mayor es la

post-carga menor es la rapidez y el grado de
acortamiento de la fibra.
Las dos determinantes principales de la postcarga son: la presin sistlica y el radio ventricular. El radio de la cavidad se correlaciona
directamente con el volumen ventricular (precarga), la presin sistlica intraventricular se
relaciona en forma directa con la impedancia
al flujo artico que depende a su vez de: complacencia de las grandes arterias, viscosidad
sangunea, volumen intraarterial, resistencia
arteriolar perifrica.
La resistencia arteriolar sistmica es el factor
ms importante que regula la impedancia.

Funcin diastlica ventricular

Contractilidad: es una propiedad del msculo

cardaco independiente de la precarga y de la
postcarga, puede definirse como la capacidad
intrnseca del msculo cardaco de acortarse
y desarrollar fuerza, La contractilidad es el
grado y velocidad de acortamiento de los miocitos, independiente de la longitud inicial de
estos o de la postcarga. Cuando mayor es el
estado contrctil, mayor ser la velocidad y el
grado de acortamiento de la fibra para cualquier precarga y postcarga dada. El estado
contrctil es regulado adems por la actividad
simptica, las catecolaminas circulantes y los
agentes inotrpicos administrados.

La distole no es un proceso pasivo. La relajacin ventricular es un proceso activo que consume energa. La funcin diastlica se describe por las relaciones entre la presin y el
volumen ventricular durante la distole.
Hay disfuncin diastlica cuando con cualquier
volumen de llenado, se incrementa la presin
diastlica del ventrculo, lo que puede provocar
signos y sntomas de congestin pulmonar
cuando la presin de llenado supera los 25
mm Hg y sobrepasa la presin coloidosmtica
de la sangre. La relacin entre presin y volumen de llenado se describe como rigidez o
distensibilidad de la cavidad ventricular. Un
ventrculo rgido o poco distensible puede presentar una funcin sistlica normal y sin embargo generar un cuadro de insuficiencia cardaca por incremento de las presiones pulmonares.

Sinergia de la contraccin: un factor adicional que influye sobre el volumen sistlico es

la secuencia temporal de la contraccin, trastornos como el bloqueo completo de rama iz quierda o la presencia de un aneurisma ventricular pueden determinar una distribucin
anormal de la contraccin que compromete la
funcin ventricular.
Post-carga: es la carga que se opone al acortamiento del msculo y por lo tanto al
Cuadro 5 : Mecanismos compensadores
Frecuencia cardaca: salvo durante el ejercicio, en condiciones normales las variaciones
de la frecuencia cardaca no producen mayores modificaciones en el gasto cardaco, sin
embargo en los enfermos con ICC el incremento de la frecuencia cardaca se acompaa de
un incremento del gasto cardaco jugando este
parmetro un rol mas importante que en los
pacientes normales.

Mecanismos compensadores
Cualquiera sea la causa de la insuficiencia
cardaca y como una manera de restablecer el
gasto cardaco, adecundolo a las necesidades metablicas del individuo, el organismo
pone en juego diversos mecanismo que transitoriamente logran cierto grado de compensacin pero que finalmente fracasan y se convierten en responsables de la mayor parte de
los signos y sntomas de la ins uficiencia cardaca.
En presencia de una disminucin de la contractilidad miocrdica o ante una carga hemodinmica excesiva, el corazn pone en juego

47

mecanismos compensadores para mantener

su funcin de bomba, los mas m
i portantes
son:
El aumento de la actividad simptica incrementa la contractilidad y la frecuencia cardaca, produce vasoconstriccin arteriolar sobre todo en la circulacin cutnea, esplcnica
y renal. La vasoconstriccin arteriolar reduce
la presin hidrosttica capilar, lo que favorece
el retorno de lquido desde el compartimiento
inters ticial al intravascular.

a) el mecanismo de Frank-Starling
b) el aumento de la actividad simptica
c) hipertrofia miocrdica
Los signos y sntomas de la ICC son una consecuencia de a) gasto cardaco inadecuado
para que el aporte de oxgeno y nutrientes a
los tejidos guarde relacin con las demandas
aerbicas de estos y/o b) congestin por presiones de llenado diastlicas elevadas en las
cavidades ventriculares con el consiguiente
aumento de las presiones pulmonares y/o de
la circulacin venosa general.

Tam bin se produce venoconstriccin que aumenta el retorno venoso al corazn.

El corazn sea el ventrculo izquierdo o el derecho o ambos falla como bomba cuando su
volumen minuto a presiones de llenado normales no alcanzan a satisfacer las necesidades
de oxgeno y nutrientes de los tejidos. Como
consecuencia comienzan a aparecer una serie
de cambios cardacos y perifricos que tratan
de reestablecer la situacin de normalidad.

Estos ajustes si bien inicialmente operan para

mantener la funcin de bomba y conservar la
perfusin en rganos crticos como el corazn
y el cerebro, desencadenan una serie de cambios neurohormonales que terminan por agravar el cuadro de IC.
Sistema renina-angiotensina -aldosterona
En la IC aumenta la liberacin de renina por
los riones que al actuar sobre su sustrato el
angiotensingeno, forma el decapptido angiotensina I que se convierte en el octapptido
angiotensina II por accin de la enzima convertidora presente en los pulmones, riones, endotelio vascular y otros sitios. La angiotensina
II es un potente vasoconstrictor arteriolar lo
que incrementa la resistencia vascular perifrica adems a) estimula la liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal ; b)aumenta
la liberacin de noradrenalina en las terminaciones simpticas; c) estimula la sed por un
mecanismo central ; d) estimula directamente
el transporte tubular renal de sodio.

Los mecanismos compensadores puestos en

juego para mantener un gasto cardaco adecuado, finalmente fracasan convirtindose en
los responsables de los signos y sntomas
que presenta el paciente y que bsicamente
son el resultado de dos alteraciones: a) incremento de la presin capilar pulmonar y b)
disminucin del volumen minuto cardaco.
AUMENTO DE LA PRESIN CAPILAR
-Hipertensin capilar pulmonar
-Edema intersticial e intraalveolar (polipnea,
disnea, ortopnea, rales crepitantes)
-Aumento de la presin venosa central (congestin visceral , edema perifrico)
DISMINUCIN DEL VOLUMEN MINUTO
-Hipoxia tisular (fatigabilidad muscular en el
ejercicio, hipoperfusin visceral en reposo)

Hormona antidiurtica
Esta hormona (arginina-vasopresina, ADH)
tambin aumenta en la insuficiencia cardaca,
incrementa la reabsorcin de agua en la parte
distal del nefrn y constrie el msculo liso
vascular incrementado la resistencia vascular
perifrica
Finalmente, los mecanismos neurohormonales operando en distintos sitios y de diversas
maneras producen bsicamente, retencin de
sodio y agua que produce edema y congestin
de rganos y vsceras y aumento de la resistencia vas cular perifrica que disminuye el
gasto cardaco y perpeta la lesin cardaca.

Un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva presentar intolerancia al ejercicio, disnea, ortopnea, tos de decbito, polipnea, fatiga muscular, etc. En el examen fsico podremos constatar taquicardia, ritmo de galope,
rales pulmonares, edemas perifricos, ingurgitacin yugular, palidez cutnea, oliguria,
hepatomegalia, ascit is, etc.
Si en este mismo paciente, realizamos un estudio hemodinmico, vamos a constatar: aumento de la presin de llenado ventricular, de
la presin capilar pulmonar y de la presin venosa central. La resis tencia arteriolar sistm ica se encontrar elevada y probablemente

Cuadro clnico:

48

exista disminucin del volumen minuto cardaco.

La accin farmacolgica fundamental de los

glucsidos cardacos, es la capacidad que
tienen estos agentes de aumentar la fuerza de
la contraccin miocrdica que se evidencia por
un aumento en la velocidad y grado de acor-

Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la IC es: a) mejorar la calidad de vida de los pacientes aumentando la tolerancia al ejercicio y aliviando
los sntomas y b) prolongar la sobrevida.

Cuadro 6. Principales drogas utilizadas en el tratamiento de la insuficiencia cardaca

Drogas inotrpicas

Hasta hace algunos aos los glucsidos cardacos y los diurticos constituan los nicos
recursos de la teraputica farmacolgica de la
IC. En la actualidad, la mejor comprensin de
la fisiopatologa y la incorporacin de nuevas
drogas han permitido no solo mejorar la calidad de vida de los pacientes sino tambin prolongar la sobrevida de los mismos. En el cuadro 6 estn sealados los principales grupos y
agentes utilizados en el tratamiento de la ICC.

Glucsidos cardacos
Digoxina
Digitoxina
Desacetil lanatsido C
Ouabana
Estimulantes beta
Dopamina
Dobutamina
Isoproterenol
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Amrinona
Milrinona
Vesnarinone
Xantinas

Las estrategias individualizadas del tratamiento deben basarse en fundamentos etiolgicos

de gravedad y en consideraciones propias de
cada paciente.
GLUCSIDOS CARDACOS
ORIGEN Y QUMICA: Los glucsidos cardacos, utilizados para el tratamiento de la ICC y
la fibrilacin auricular (FA) desde ms de 200
aos, son drogas que se obtienen de diferentes plantas (Digitalis purprea, digitalis lanata,
y Strophantus Komb), los principales princ ipios activos utili zados son la digoxina, digitoxina, desacetil lanatsido C, ouabana y beta
metil digoxina.

Diurticos
De alta eficacia
Furosemida
Bumetanida
Tiazidas y anlogos
Hidroclorotiazida
Metolazona
Clortalidona
Ahorradores de potasio
Amiloride
Triamtireno
Espironolactona
Drogas vasodilatadoras
Inhibidores de la ECA
Captopril
Enalapril
Nitrocompuestos
Nitroprusiato de sodio
Nitroglicerina
Dinitrato de isosorbide
Otras drogas
Antagonistas clcicos
Beta bloqueantes
Hidralazina
Prazosin
independiente
de la

tamiento de los miocitos

longitud inicial de estos. Esta accin inotrpica positiva es la principal responsable de la
mayor parte de los efectos beneficiosos que
se observan en los pacientes con ICC. Los
efectos inotrpicos se observan en el msculo
auricular y ventricular y son cualitativa mente
similares para el corazn normal y el insuficiente.

La digoxina es la droga prototipo y de lejos,

la ms frecuentemente utilizada en la actualidad. Desde el punto de vista qumico cada glucsido est constituido por una porcin denominada aglicona o genina unida a una o varias
molculas de azcar; la aglicona o genina es
un ncleo de ciclopentano-perhidro-fenantreno
(Figura 1)

Como consecuencia del aumento de la contractilidad del miocardio se produce un aumento del volumen sistlico que lleva a un aumento del volumen minuto cardaco. Este aumento
del gasto cardaco, reduce la hiperactividad
simptica (mecanismo compensador de la insuficiencia cardaca), con la consiguiente disminucin de la resistencia art eriolar sistmica
y por consiguiente de la post-carga ventricular
izquierda que permite a su vez un mejor vaciamiento sistlico. El aumento del gasto cardaco y la disminucin de la actividad simptica, aumentan el flujo sanguneo renal y
disminuyen la actividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona, con lo que aumenta
la eliminacin de agua y sodio por el rin

GLUCSIDOS CARDACOS
Digoxina (Lanicor)
Digitoxina (Purodigin)
Desacetil Lanatsido C(Cedilanid)
Beta metildigoxina (Lanitop)
Ouabana
FARMACODINAMIA. ACCIONES FARMACOLGICAS.
ACCIN INOTRPICA POSITIVA :

49

(desaparicin de la congestin visceral y los

edemas).

Automatismo; aumenta
Conductibilidad: disminuye la conduccin A-V.
Excitabilidad: disminuye
Volumen Minuto: aumenta
Resistencia Arteriolar Sistmica: disminuye
Diuresis: aumenta
Presin Venosa Central: disminuye
Frecuencia Cardaca: disminuye
Presin Capilar Pulmonar: disminuye
Presin Diastlica Ventricular: disminuye

Por otra parte el incremento del volumen sistlico tambin conducen a una disminucin del
volumen y la presin de fin de distole ventricular con la consiguiente disminucin del tamao cardaco y de la presin capilar pulm onar y venosa sistmica.
Debe destacarse que en una persona sana,
los cambios hemodinmicos inducidos por los
glucsidos cardacos son diferentes a los que
sealamos con anterioridad. El gasto cardaco
no se modifica, ya que si bien aumenta la
contractilidad y el gasto sistlico, cambios
reflejos que aumentan la resistencia vascular
sistmica y disminuyen la frecuencia cardaca equilibran rpidamente el incremento
inicial del gasto sistlico.
En el Cuadro 7 se detallan los principales
cambios que se producen en el aparato cardiovascular luego de la administracin de los glucsidos a un paciente con ICC.

Otras acciones cardiovasculares.

Electrofisiologa cardaca . Los glucsidos
cardacos ejercen importantes y complejas acciones sobre la actividad elctrica del corazn.

Mecanismos de accin
Todas las evidencias sugieren que el receptor
farmacolgico de los glucsidos cardacos es
la adenosn trifosfatasa activada por sodio y
potasio del sarcolema (ATPasa Na-k).
El funcionamiento de la bomba de sodio y potasio depende de la energa liberada por el
des doblamiento del ATP por la ATPasa; como
se recordar, este sistema mantiene la concentracin diferencial de iones a ambos lados
de la membrana, activamente sale sodio y se
introduce potasio. Los glucsidos cardacos
inhiben la actividad enzimtica de la ATPasa,
se produce entonces un incremento de la concentracin intracelular de sodio que indirectamente produce un aumento del calcio intracelular ( el aumento del sodio intracelular disminuye el intercambio normal de sodio extracelular por calcio intracelular ). Por otra parte, el
aumento de la concentracin de calcio favorece una corriente lenta de calcio hacia el interior de la clula durante el potencial de accin,
con lo que aumenta ms el calcio intracelular.
El aumento del calcio intracelular sera el responsable final del aumento de la fuerza de la
contraccin que producen los digitlicos.

En trminos sencillos vamos a describir los

cambios trascendentes desde el punto de vista clnico.
El automatismo del tejido especializado aumenta, ya sea por incremento de la pendiente
de la despolarizacin diastlica espontnea o
por la aparicin de pos t-potenciales tardos. La
disminucin del potasio plasmtico favorece
este fenmeno; muchas de las arritmias que
se producen en la intoxicacin digitlica se
deben a un incremento del automatismo cardaco.
La velocidad de conduccin disminuye y
el perodo refrac tario efectivo aumenta a nivel
de Nodo A-V. Estos cambios se deben a un
efecto directo de la droga sobre el tejido de
conduccin nodal y a una accin indirecta
mediado por la estimulacin vagal que estas
drogas producen a nivel del sistema nervioso
central; la atropina puede abolir en parte este
efecto (los mediados por la estimulacin vagal). Las acciones sobre el Nodo A-V tienen
importancia clnica y constituyen la base del
uso de los compuestos digitlicos en la fibrilacin auricular y otras arritmias supraventriculares. La excitabilidad cardaca disminuye con

Cuadro 7. Principales cambios producidos por los

glucsidos cardacos.
Inotropismo: aumenta

50

dosis crecientes de glucsidos (efecto sin

mayor relevancia prctica).

sealan las caractersticas farmacocinticas

sobresalientes de los principales gluc sidos
cardacos.

Electrocardiograma. Como una consecuencia de los efectos que sobre la electrofisiologa

cardaca producen los digitlicos, el electrocardiograma del paciente puede presentar los
siguientes cambios sobre el trazado de base.
El PR se alarga (reflejo de la disminucin de la
velocidad de conduccin nodal A-V), el ST se
infradesnivela y la onda T se hace negativa, el
QT puede acortarse. Los cambios en el segmento ST y la onda T son similares a las producidas por la isquemia miocrdica por lo que
deben ser tenidas en cuenta para no catalogar
errneamente a un paciente como portador de
una cardiopata is qumica, cuando es medicado con glucsidos cardacos y se producen
los cambios sobre el electrocardiograma mencionados anteriormente.

Absorcin.
La digoxina , considerado el
agente prototipo y el ms utilizado, se absorbe
cuando se administra por va oral en forma variable segn los individuos; entre el 40 y el
90% de la dosis administrada puede llegar a la
circulacin.
Este compuesto presenta variaciones en su
biodisponibilidad que depende de varios factores (forma farmacutica, fabricante, velocidad
de disolucin del comprimido, etc.); las variaciones en este parmetro deben ser tenidas
en cuenta ya que un paciente puede ser insuficientemente medicado por cambios en la
biodisponibilidad del preparado.
La digitoxina tiene una absorcin total por va
oral y no presentan problemas de biodisponibilidad. EL desacetil lanatsido C y la
ouabana se absorben escasamente cuando
se administran por va oral, por lo que estas
drogas se reservan para uso por va intravenosa.

Acciones en la fibrilacin auricular En esta arritmia los glucsidos cardacos, a travs

de sus acciones directas e indirectas (estimulacin vagal), disminuyen el nmero de impulsos que pasan desde la aurcula al ventrculo
con lo que disminuye la frecuencia de estimulacin del mismo y por ende la frecuencia cardaca; similar efecto se produce en el aleteo
auricular. En la fibrilacin auricular paroxstica
y en la taquicardia paroxstica supraventricular
muchas veces se logra la reversin al ritmo sinusal normal, lo que se debe fundamentalmente a su accin estimulante vagal.

Distribucin: Se distribuyen por todo el organismo fijndose principalmente en el corazn,

msculo esqueltico y en mucho menor medida en la grasa corporal. Se unen a protenas
plasmticas en porcentajes diferentes, 25%
para la digoxina, y 95 % para la digitoxina.

Arterias y venas. En personas normales pueden provocar constriccin arterial y venosa. El

aumento de la resistencia vascular sis tmica y
la presin arterial media es uno de los mecanismos por el cual estas drogas no aumentan
el volumen minuto en los pacientes sanos. En
los pacientes con ICC los efectos sobre la arteria y vena carecen de significacin.

Excrecin: El rin es la principal va de excrecin de la digoxina y del desacetil lanatsido C; este aspecto debe ser tenido particularmente en cuenta, ya que en los pacientes con
insufi ciencia renal debe ajustarse la dosis en
forma proporcional al deterioro de la funcin
renal.
La vida media de la digoxina oscila alrededor
de 36 hs. La digitoxina es metabolizada en el
sistema microsomal heptico y su vida media
de eliminacin es de 7 das. La vida media
ms corta de digoxina es uno de los factores
por los cuales se prefiere esta droga para el
tratamiento crnico de los pacientes con ICC o
fibrilacin auricular. En casos de intoxicacin
digitlica su eliminacin ms rpida permite
superar el cuadro con ms facilidad.

Sistema nervioso autnomo. Estimulacin

vagal: Los glucsidos cardacos producen un
incremento en la estimulacin vagal eferente;
algunos efectos sobre la electrofisiologa cardaca, estn mediados en parte por esta accin estimulante.

FARMACOCINTICA
Todos los agentes que estamos considerando
ejercen las mismas acciones farmacolgicas;
se distinguen entre si por sus diferentes propiedades farmacocinticas. En el cuadro 8 se

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Numerosas interacciones medicamentosas
han sido descriptas con los glucsidos car-

51

dacos. Como consecuencia de estas interacciones pueden aumentar o disminuir los

efectos de la digital. Por su significacin clnica slo vamos a resaltar aquellas que favorecen los efectos txicos de estas drogas.
Los diurticos de alta eficacia y las tiazidas
producen hipopotasemia, esta situacin puede aumentar los efectos de la digital con aparicin de sntomas txicos.
La quinidina disminuye el volumen de distribucin de la digoxina inhibiendo la fijacin a
los tejidos y disminuyendo la excrecin renal.
Por estos mecanismos la concentracin de digoxina en sangre puede duplicarse con respecto a los niveles basales. Hay que disminuir
la dosis de digoxina cuando se administra
concomitantemente con quinidina.
La amiodarona aumenta la concentracin
plasmtica de la digoxina hasta en un 100 %,
hay que disminuir la dosis a la mitad cuando
se administran conjuntamente. Por otra parte,
hay que recordar que ambas drogas ejercen
similares acciones a nivel del Nodo A-V pudiendo provocar o incrementar un bloque A-V.
La espironolactona disminuye la excrecin
de digoxina pudiendo aumentar su concentracin plasmtica hasta en un 30 %.

des compensada, por lo que deber prestarse

especial cuidado al diagnstico diferencial. La
estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo del bulbo, es el mecanismo de la induccin
de las nuseas y los vmitos. La ausencia de
estos sntomas no excluye la posibilidad de
intoxicacin digitlica.
Otros sntomas, que pueden presentarse incluyen malestar general, cefalea, sueo, fatigabilidad, confusin mental, desorientacin y
trastornos de la visin.
Arritmias cardacas. La gravedad de la intoxicacin digitlica radica en que estos agentes pueden provocar diversos tipos de arritmias
cardacas que, como la taquicardia y la fibrilacin ventricular pueden ser las responsables
de la muerte del paciente. Todos los tipos de
arritmias han sido descriptos en la intoxicacin digitlica (bloqueo S-A y A-V de primero,
segundo, y tercer grado, extrasstoles auriculares y ventriculares, taquicardias de la unin,
etc.).
Diagnstico
El diagnstico de la intoxicacin digitlica se
basa en la valoracin clnica del paciente.
Los antecedentes previos,
la cantidad de
droga administrada, los niveles plasmticos
del medicamento, el tipo de arritmia cardaca,
la funcin renal, etc. son datos que pueden
ayudar en el diagnstico. No existe ningn
parmetro objetivo y mensurable que permita
separar en forma absoluta los pacientes intoxicados de los que no lo estn. Ser la valoracin criteriosa del mdico lo que permitir
hacer el diagnstico de intoxicacin digitlica.

INTOXICACIN DIGITLICA
Uno de los principales inconve nientes que presentan los digitlicos es su estrecho ndice
teraputico, fcilmente un paciente pueda ser
intoxicado con este medicamento con el agravante de que las manifestaciones de la intoxicacin pueden causar efectos severos y an
mortales. El mdico debe prestar la mxima
atencin para detectar rpidamente cualquier
indicio de intoxicacin digitlica.
Especial cuidado deben tenerse con las interacciones medicamentosas que favorecen los
efectos txicos de la digital, la disminucin
del potasio plasmtico, la administracin de
otras drogas como la quinidina, amiodarona,
diurticos, deben alertar al mdico sobre la
posibilidad de esta complicacin.

Tratamiento
Ante la menor sospecha de efectos txicos
debe suspenderse la administracin del frmaco. Si el diagnstico se confirma ser conveniente internar al paciente en una sala de
cuidados intensivos para monitorear en forma
permanente el ritmo cardaco. Si existe disminucin del potasio plasmtico, deber administrarse este catin hasta alcanzar los valores normales. Si se presentan arritmias cardacas, estas sern tratadas de acuerdo a las
caractersticas de cada una.( Atropina, lidocana, difenilhidantona, marcapaso transitorio,
anticuerpos especficos, pueden ser algunas
de las medidas que podrn adoptarse para corregir esta situacin). De ser factible se suspendern las drogas que favorecen esta intox icacin (diurticos, quinidina, amiodarona,
etc.).

Signos y sntomas
Manifestaciones gastrointestinales: anorexia, nuseas, vmitos, y diarrea pueden representar las primeras manifestaciones de sobredosis. La presencia de estos sntomas,
debe sugerir al mdico, la suspensin transitoria del frmaco hasta confirmar el diagnstico.
Debe recordarse por otra parte que estos sntomas tambin pueden presentarse en la ICC

52

USOS TERAPUTICOS
Aleteo Auricular. Tambin aqu se produce
una disminucin de la frecuencia ventricular
por efecto del medicamento, ocasionalmente
puede transformarse el aleteo en fibrilacin auricular facilitando la reversin al ritmo normal.

Insuficiencia cardaca. El tratamiento de la

ICC constituye una de las indicaciones ms
importantes de los digitlicos. El enfoque actual del tratamiento de este sndrome implica
tambin el uso de medicamentos que actan
sobre los mecanismos neurohormonales que
se activan en la IC y modifican la pre y post
carga del paciente. En la ltima dcada se ha
discutido la utilidad y el lugar que deben ocupar los glucsidos cardacos en el tratamiento
de la ICC, observndose que en muchas circunstancias su empleo podra no ser necesario y hasta perjudicial. Esto puede ser cierto

Taquicardia paroxstica supraventricular:

los glucsidos cardacos por sus efectos vagales pueden ser tiles en la desaparicin de esta arritmia; para este fin deben ser administrados por va endovenosa.
DOSIFICACIN
Los digitlicos tienen la particularidad de tener
una vida media prolongada que permite su
administracin en una sola toma diaria. Como
sus efectos beneficiosos se consiguen luego
de alcanzar concentraciones adecuadas del
medicamento en el organismo y particularmente en el corazn, es necesario administrar inicialmente una dosis mayor y luego
continuar con una dosis similar a lo que diariamente se elimina o biotransforma. La dosis
inicial se denomina dosis de carga , saturacin o digitalizacin y las sub siguientes dosis
de mantenimiento. Como el ndice teraputico
de los glucsidos cardacos es bajo hay que
tener mucho cuidado en la eleccin de las dosis de saturacin y mantenimiento, a fin de no
provocar cuadros de intoxicacin digitlica. En
el Cuadro 9 se indican las dosis habitualmente
utilizadas en adultos.

para un determinado grupo de pacientes, sin

embargo numerosos ensayos clnicos randomizados y controlados con placebo han demostrado que los glucsidos cardacos producen alivio sintomtico, aumentan la tolerancia
al ejercicio y modifican los parmetros hemodinmicos alterados mejorando la calidad de
vida de los pacientes. Queda por resolver si
adems su uso prolonga la vida de los mis mos.
La digoxina es el agente mas utilizado en el
tratamiento a largo plazo, habitualmente 0.25
mg. en una dosis nica diaria son suficientes,
no necesitndose dosis iniciales de saturacin
ya que por sus caractersticas farmacocinticas luego de 4 o 5 das de dosis nicas se logran niveles de saturacin corporal suficientes.

OTRAS DROGAS INOTRPICAS

Estimulantes beta
Dopamina. Esta catecolamina precursor inmediato de la noradrenalina, estimula la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardaca, ac tuando directamente sobre los receptores beta 1 del miocardio e indirectamente por liberacin de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpticas. Provoca vasodilatacin mediada por receptores dopaminrgicos especficos, esta accin ocurre selectivamente en los lechos renales, mesentricos.
coronarios y cerebrales. A nivel renal se dilatan preferentemente los vasos de la corteza
renal.

Fibrilacin auricular. En esta arritmia el objetivo es la disminucin de la frecuencia ventricular. Por sus acciones directas e indirectas
(estimulacin vagal) a nivel del nodo A-V el
nmero de impulsos que pasan de la aurcula
al ventrculo disminuyen marcadamente. Una
menor frecuencia favorece el llenado diastlico
del ventrculo con el consiguiente aumento del
volumen sistlico.
En los pacientes con fibrilacin auricular paroxstica, sin ICC la administracin endovenosa del glucsido puede provocar la reversin
de la arritmia a ritmo sinusal normal.

Cuando se administran dosis altas se produce

constriccin de arterias y venas en todo el lecho vascular.

53

El efecto vasoconstrictor es atribuido a la accin de la droga sobre los receptores alfa

adrenrgicos y probablemente tambin sobre
receptores serotoninrgicos.

nico En otras patologas es utilizada para mejorar el flujo sanguneo renal y aumentar la diuresis.

Dobutamina. Catecolamina sinttica parecida

estructuralmente a la dopamina (fig. 2). La dobutamina acta de manera decreciente sobre
los receptores beta1 beta2 alfa1 y alfa2. No
acta sobre receptores dopaminrgicos ni provoca liberacin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpticas.

Las acciones cardiovasculares de la dopamina

son dosis dependientes. La infusin endovenosa continua de 2 a 5 ug/kg/min. aumenta la
contractilidad miocrdica, el volumen minuto y
el flujo sanguneo renal, con pequeos cambios en la frecuencia cardaca y con reduccin de la resistencia perifrica total. Con esta
dosis se incrementa la diuresis en los pacientes con ICC, lo que se debe a la combinacin de efectos inotrpicos y vasodilatador renal. Con infusiones de 5 a 10 ug/kg/min. la
presin arterial, la resistencia perifrica y la
frecuencia cardaca aumentan pero el flujo
sanguneo renal puede disminuir.

Su principal accin farmacolgica radica en

aumentar la fuerza de la contraccin del corazn con poco o ningn aumento de la frecuencia cardaca. La resistencia vascular perifrica no se modifica e incluso tiende a descender. Estas acciones aumentan el gasto
cardaco y disminuyen la presin capilar pulmonar.

Cuadro 9. Dosis habituales de los principales

glucsidos cardacos

Dosis
de
mantenimiento (una
toma diaria)
Dosis
de
carga saturacin o digitaliza-cin

Digoxina
0,125 a 0,5 mg

Digitoxina
0,05 a 0,2
mg

0,7 a 1,25 mg

0,8 a 1,2 mg

Farmacocintica. La dobutamina debe adminis trarse por infus in endovenosa continua,

tiene una vida media muy corta (dos minutos).
Es biotransformada en el hgado a metabolitos
inactivos.
Efectos indeseables. Taquicardia, arritmias
cardacas y empeoramiento de la isquemia
miocrdica.
Usos teraputicos. En dosis de 2.5-15
ug/kg/min. es utilizada para tratar la insuficiencia cardaca refractaria y el shock cardiognico.

En pacientes con ICC la droga ejerce importantes efectos hemodinmicos y renales beneficiosos. De todas maneras debe ajustarse
cuidadosamente la infusin para prevenir un
exceso de efectos inotrpicos, taquicardia y
aumento de la resistencia perifrica.

Efectos indeseables. Nusea y vmitos por

accin central. Taquicardia, arritmias ventriculares, hipertensin y empeoramiento de la
isquemia miocrdica por su accin estimulante simptica.

Inhibidores de la fosfodieste rasa.

Amrinona. Posee una accin inotrpica positiva y vasodilatadora perifrica que mejoran el
volumen minuto y disminuyen las presiones
pulmonares. El mecanismo de accin es diferente al de otros agentes inotrpicos, la amrinona y los otros compuestos del mismo grupo
inhiben la fosfodiesterasa III enz ima que normalmente hidroliza al nucletido cclico
AMPc . La inhibicin selectiva de la enzima reduce la degradacin del AMP cclico lo que
provoca aumento del calcio intracelular y se
potencia la liberacin del calcio inico en el
sistema contrctil. Los efectos vasodilatadores
sobre venas y arterias tambin son mediados
por la inhibicin selectiva de la fosfodiesterasa
III.

Usos teraputicos. La dopamina est indicada en la IC refrac taria y en el shock cardiog-

Farmacocintica. Puede administrarse por

va oral u intravenosa, siendo esta ltima la

Farmacocintica. La dopamina tiene una vida

media muy corta, es degrada en los tejidos
perifricos rpidamente por accin de la dopamina hidroxilasa. Debe ser administrada por
infusin endovenosa continua, diluyendo 200600 mg. del medicamento en 500 cc de solucin isotnica.

54

nica que se utiliza en la actualidad. Aproximadamente un 40 % se excreta por rin sin

cambios el resto se metaboliza en el hgado
mediante conjugacin con cido glucurnico,
glutatin y N-acetilacin. En los pacientes con
IC tiene una vida media variable con un promedio entre 5 y 8 hs. Se administra por goteo
endovenoso continuo.

DROGAS VASODILATADORAS
Las drogas vasodilatadoras reducen la pre y
postcarga con lo que inducen un aumento del
gasto cardaco y reducen la presin de fin de
distole ventricular izquierda, de la arteria y
capilar pulmonar y de la aurcula derecha,
efectos beneficiosos para un paciente con IC.
Los agentes mas utilizados con ste fin son
los nitratos, el nitroprusiato de sodio, la
hidralazina y los inhibidores de la enzima
de conversin de la angiotensina . Los inhibidores de la ECA han demostrado no solo
mejorar la calidad de vida de los pacientes sino tambin prolongar la sobrevida. Por ste
motivo se han convertido en uno de los pilares
bsicos del tratamiento de la IC. Los detalles
de la farmacologa de los vasodilatadores deben buscarse en los captulos respectivos.

Efectos indeseables. Trombocitopenia severa, intolerancia gastrointestinal, disfuncin

heptica, hipertermia, hipotensin arterial,
arritmias cardacas e infiltrados pulmonares
son los efectos adversos que pueden presentarse.
Usos teraputicos. Droga reservada para el
tratamiento de la IC aguda o crnica severa,
refractaria o shock cardiognico.
Milrinona. De caractersticas similares a la
amrinona, se diferencia de esta por presentar
menores efectos adversos sobre todo cuando
se administra por va oral.

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

El enfoque teraputico de la insuficiencia cardaca depende de la etiologa, de la severidad
y de las manifestaciones clnicas. En un paciente con IC secundaria a una estenosis artica severa, el tratamiento farmacolgico puede resolver transitoriamente los sntomas, pero es la ciruga de reemplazo valvular la que
soluciona definitivamente el cuadro clnico. Por
otra parte un paciente en clase funcional I o II
(Cuadro 11) tendr un enfoque teraputico diferente al de pacientes en clase funcional III o
IV. Por lo tanto hay que enfatizar la necesidad
de individualizar en cada paciente el tratamiento mas adecuado.
A continuacin se resumen los principales recursos teraputicos que pueden utilizarse en
el tratamiento de la IC:
A) Medidas higinico dietti cas.
Normalizar el peso, restriccin del sodio de
la dieta, adecuar la actividad fsica a la capacidad funcional del paciente.
B) Control de los factores de riesgo.
Abandonar el hbito de fumar, normalizar la
glucemia y el colesterol, controlar la hipertensin arterial.
C) Control de otras enfermeda des concomitantes.
Anemia, enfermedades pulmonares, hipertiroidismo, infecciones, etc.
D) Administracin de frmacos.
Diurticos
Vasodilatadores

55

ure: results of the Cooperative North Scandinavian

Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med
1987;314:1547-52.

Inotrpicos
Antiarrtmicos
Anticoagulantes
Betabloqueantes
E) Ciruga.

3. Colucci WS, Wright RF, Braunwald E. New positive inotropic agents in the treat ment of congestive heart failure.
N Engl J Med 1986;314:290-98.
4. Yusuf S, Wittes J, Bailey K, Furberg C. Digitalis-a new
controversy regarding an old

Reemplazo valvular, correccin de cardiopatas

congnitas, colocacin de marcapasos, ciruga de revascularizacin miocrdica etc.

5. Colucci WS, Wright R, Braunwald E. New positive inotropic agents in the treatment of congestive heart failure.
N Engl J Med 1986;314:349-58.

Cuadro 11. Clasificacin de la capacidad funcional de

los pacientes con cardiopatas (Asociacin Cardiolgica
de New York)

6. Oliveri R, Doval H, Bazzino O. Insuficiencia Cardaca.

Avances en cardiologa. Cap I 1979 Ed Impresora y Editora S.A. Bs. As. Arg.

Clase I. Pacientes sin limitaciones, la actividad fsica ordinaria no causa disnea, fatiga ni dolor anginoso.
Clase II. Pacientes con limitaciones leves, la actividad
fsica ordinaria provoca di snea, fatiga o dolor anginoso.
Clase III. Pacientes con notorias limitaciones, la actividad fsica menor que la ordinaria causa disnea, fatiga o
dolor anginoso
Clase IV. Pacientes con incapacidad para efectuar cualquier tipo de actividad fsica sin molestias, pueden pre-

7. Blaustein MP. The cellular basis of cardiotonic steroid

action. TIPS 1985;6:289 -92.
8. Cabrera Fischer EI, Chachques JC, Pichel RH. Insuficiencia cardaca severa. Parte I y II. 1989 Ed Akadia Bs.
As. Arg.

sentar sntomas de IC an en reposo.

9. Braunwald E, Mock MB, Watsom J. Insuficiencia cardiaca congestiva. Parte VI. 1985 Ed Inter-Mdica Bs. As.
Arg.

Basado en las evidencias disponibles, el mejor

esquema teraputico actual involucra el uso
inicial de inhibidores de la enzima de conversin al que se agregan diurticos de acuerdo a
las necesidades del paciente. En una prxima
etapa se agregan digitlicos, que podran administrarse desde el inicio del tratamiento si el
paciente presenta adems una fibrilacin auricular. Conforme avanza la severidad de la enfermedad seguramente habr que aumentar
las dosis de diurticos e incorporar otros vasodilatadores ( nitratos, hidralazina). En esta
etapa y de acuerdo a las caractersticas de
cada paciente puede estar indicado el uso de
agentes antiarritmicos que hayan demostrado
aumentar la sobrevida (amiodarona) y agentes
anticoagulantes en los que presentan embolias sist micas con punto de partida en las cavidades cardacas. Finalmente, el uso de betabloqueantes que ha demostrado utilidad en
grupos muy seleccionados, debe quedar reservado exclusivamente para aquellos pacientes que pueden ser controlados
minuciosamente por expertos en el tema.
En la IC aguda adems de los diurticos, vasodilatadores y digitlicos puede ser necesario
el agregado de otros inotrpicos como la dobutamina, dopamina, amrinona etc.

10. Cacharrn J. Insuficiencia cardaca. Tratamiento farmacolgico. Captulos de Cardiologa. Soc Arg de Cardiol 1993;III:331-76.
11. Garguichevich JJ, Ramos JL, Gambarte AJ, Gentile
AC, Hauad SD, e investigadores del Estudio Piloto Arg entino de Muerte Sbita y Amiodarona. Efectos de la
amiodarona sobre la mortalidad en pacientes con miocardiopata dilatada, baja fraccin de eyeccin y arritmias ventriculares complejas asintomticas: estudio piloto argentino de muerte sbita y amiodarona (EPAMSA).
Rev Fed Arg Cardiol 1993;22:73-80.
12 Martn Luengo C, Arribas Jimnes F, Nieto Ballestero
F, Diego Domnguez M, Cascn Bueno M, Pabon Osuna
P, Sal Snches-Castillo A. Inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina en el tratamiento de la insuficiencia cardaca: hacia una modificacin en la historia
natural de la enfermedad. Rev Esp de Cardiol
1993;46:131-45.
13. Soler Soler J. Vigencia actual del tratamiento con
digital en la insuficiencia cardaca crnica. Rev Esp Cardiol 1992;45: 531-36.
14. Cohn JN. Mechanisms in heart failure and the role of
angiotensin-converting enzyme inhibition. Am J Cardiol
1990, 66:2D-6D.
15. Armstrong PW, Moe GW. Medical Advances in the
treatment of congestive heart failure. Circulation
1994;88:2941-52.

BIBLIOGRAFA
1. Smith T W. Digitalis. N Engl J Med 1988;318:358-65.

16. Kukin ML. Tratamiento vasodilatador y su pervivencia

en la insuficiencia cardaca congestiva crnica. JACC
(Ed. Arg.) 1992;1:123-25.

2. The CONSENSUS Trial Stud Group. Effects of enalapril therapy on mortality in severe congestive heart fai l-

56

SECCIN III:
CAPTULO 17 :
-DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE PECHO Y LA CARDIOPATA CORONARIA ATEROESCLERTICA.
Dr. P.R. TORALES

requisito de xito y que, centrados en los

bienes materiales, obligan al hombre a una
conducta competitiva y agresiva desmesurada.

Introduccin
La angina de pecho es un sntoma de isquemia miocrdica. Se caracteriza tpicamente
por dolor retroesternal opresivo, a veces irradiado al brazo izquierdo, que aparece con el
esfuerzo, de pocos minutos de duracin, que
calma espontneamente con el reposo o los
medicamentos. Se produce dolor anginoso
cuando la demanda miocrdica de oxgeno
supera al aporte suministrado por el flujo coronario. La causa ms comn de angina es la
cardiopata coronaria aterosclertica. Otras
causas que alteran la relacin entre el aporte
y la demanda miocrdica de oxgeno, como la
estenosis artica o la miocardiopata hipertrfica pueden tambin presentar angina como
manifestacin clnica.

El tratamiento farmacolgico y no farmacolgico de la angina de pecho debe apuntar, por

lo tanto, a modificar todos los factores involucrados. Est plenamente demostrado por
ejemplo, que el descenso en los niveles del
colesterol plasmticos se acompaa de una
disminucin de la mortalidad de causa cardaca.

Fisiopatologa
La cardiopata coronaria arteroesclertica
tiene diversas formas clnicas de presentacin
(Cuadro 1). Muchas veces el infarto agudo de
miocardio o la muerte sbita cardaca constituyen la primera expresin clnica de la enfermedad. Otras puede ser asintomtica o
manifestarse como angina de pecho estable o
inestable.

En los pases desarrollados las enfermedades

cardiovasculares son responsables de la mitad de las muertes que se producen anualmente. De estos fallecimientos ms de la
mitad son consecuencia directa de la cardiopata coronaria ateros clertica.

En este captulo abordaremos el estudio de

las drogas habitualmente utilizadas en el tratamiento de la angina estable e inestable,
haciendo referencia tambin a la variedad
vasoespstica o angina de Prinzmetal.

Cuadro 1. Cardiopata coronaria atero sclertica.

Formas Clnicas
* asintomtica
* angina de pecho estable
* angina de pecho inestable
* infarto agudo de miocardio
* muerte sbita cardaca

El conocimiento de la fisiopatologa de estos

sndromes clnicos es un requisito indispensable para comprender los mecanismos a
travs de los cuales las diversas drogas producen sus acciones beneficiosas. Como sealamos la angina de pecho es un sntoma
que se produce como consecuencia de la
isquemia miocrdica y sta se produce toda
vez que existe un desequilibrio entre la oferta
y la demanda miocrdica de oxgeno. (Cuadro
2) El objetivo del tratamiento en la angina de
pecho consiste en restablecer el equilibrio, ya
sea, disminuyendo la demanda miocrdica de
oxgeno, aumentando el aporte de oxgeno o
por una combinacin de ambos mecanismos.

La evolucin de esta enfermedad est ligada a

la presencia de los denominados factores de
riesgo. La hipercolesterolemia, el tabaquismo,
la hipertensin arterial, la diabetes, la obes idad y el sedentarismo son algunos de los
factores ms importantes que, aislados o en
conjunto, favorecen marcadamente su desarrollo. A estos factores debemos agregar la
personalidad del paciente y pautas culturales
que la sociedad impone muchas veces como

57

La demanda miocrdica de oxgeno est relacionada directamente con el trabajo cardaco.

Los determinantes mayores del consumo
miocrdico de oxgeno son: la frecuencia
cardaca, la contractilidad y la tensin intramiocrdica. (Cuadro 3)

Dado que la angina de pecho se presenta toda

vez que se produce un desequilibrio entre la
oferta y la demanda miocrdica de oxgeno,
vamos a analizar ahora, de manera simplificada
cules son las causas principales que generan este desequilibrio.

La tensin intramiocrdica o tensin de la

pared se define a travs de la Ley de Laplace
que dice que la tensin es directamente proporcional a la presin por el radio ventricular e
inversamente proporcional al espesor del
msculo. La tensin de la pared tiene directa
relacin con la presin arterial y el volumen
ventricular. Toda vez que aumenta la tensin,
ya sea por aumento de la presin o del radio
ventricular (por aumento del volumen ventricular) aumenta el consumo de oxgeno.
Toda vez que aumenta la frecuencia cardaca
o la fuerza de la contraccin tambin aumenta
el consumo de oxgeno.

Cuadro 2. Patogenia de la isquemia miocrdica. Desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxgeno.

equilibrio
normal
Flujo sanguneo
coronario (FSC)
(oferta de oxgeno)

FSC
La oferta de oxgeno est determinada por el
flujo coronario. Las principales arterias coronarias son: la coronaria derecha y la izquierda
que a su vez se divide en descendente anterior y circunfleja. Los principales troncos arteriales tienen un recorrido subepicrdico de
donde parten las ramas que llegan al subendocardio.

demanda de oxgeno
(MVO2)

desequilibrio

isquemia

angina

MVO2

Cuadro 3. Determinantes mayores del consumo de oxgeno miocrdico. TI: tensin intramiocrdica. P: presin ventricular. R: radio
ventricular. h= espesor del msculo. MVO2:
consumo miocrdico de oxgeno.

Algunas caractersticas del flujo sanguneo

coronario son determinantes para que se produzca isquemia. A diferencia del msculo
estriado esqueltico, que tiene la particularidad de que en condiciones de esfuerzo mx imo puede continuar trabajando en anaerobiosis contrayendo una deuda de oxgeno, que
es cubierta durante el reposo, el msculo
cardaco carece de estas condiciones y no
puede tolerar una falta de oxgeno durante el
esfuerzo. En condiciones normales y an en
reposo el corazn extrae el 75 % del oxgeno
disponible por la circulacin coronaria.
Como la extraccin miocrdica de oxgeno es
casi mxima en reposo, todo aumento de la
demanda miocrdica slo puede ser cubierto
en el corazn normal por un aumento del flujo
sanguneo coronario (reserva coronaria). Por
otra parte el flujo sanguneo coronario es fundamentalmente diastlico (durante la sstole
el flujo es despreciable) y tiene directa relacin con la duracin de la distole, la presin
diastlica artica y la resistencia vascular
coronaria.

frecuencia cardaca

MVO2

TI= P x R
2h

contractilidad
Angina de pecho estable
Aunque la produccin de isquemia es un proceso multifactorial, la causa principal es una
estenosis coronaria ateromatosa que obstruye, en ms del 75 % la luz de una o ms de
las arterias coronarias principales. En estas
condiciones un aumento del esfuerzo fsico o
estados de tensin emocional producen un
incremento de la frecuencia cardaca, la contractilidad o la tensin de la pared, que aumentan las demandas miocrdicas de oxgeno y producen isquemia al no haber simultneamente, un aumento del flujo sanguneo

Desequilibrio entre la oferta y la dema nda miocrdica de oxgeno.

58

coronario limitado por la obstruccin coronaria

ateromatosa. Esta disminucin del flujo puede
no ser crtica en el reposo pero s ponerse en
evidencia ante esfuerzos que realice el paciente. Se genera entonces un desequilibrio
entre la demanda (aumentada) y la oferta
(disminuida) de oxgeno con la consiguiente
isquemia.

de pecho estable el desencadenante es un

aumento de las demandas miocrdicas de
oxgeno, que no puede ser cubierto por un
aumento del flujo sanguneo coronario, ya que
este se encuentra limitado por una obstruccin fija ateromatosa. La angina estable es
tpicamente una angina de esfuerzo. En la
angina inestable y en la forma variante, el
desequilibrio se produce por una disminucin
de la oferta de oxgeno, por disminucin transitoria del flujo sanguneo coronario. En la
angina inestable una placa ateromatosa fis urada y las plaquetas de la sangre interaccionan para producir vas oconstriccin, agregacin plaquetaria y trombos de plaqueta y fibrina que disminuyen episdicamente el flujo
sanguneo coronario. En la angina variante o
de Prinz metal, una vasoconstriccin localiz ada provoca una reduccin significativa del flujo
coronario y desencadena isquemia y dolor
anginoso.

Angina inestable
En estos pacientes, que tambin presentan
grados variables de enfermedad coronaria
aterosclertica, los episodios de angina son
ms frecuentes. En general se presentan
durante el reposo y sin relacin con aumentos
previos de los determinantes del cons umo
miocrdico de oxgeno. En la angina inestable
la reduccin episdica del flujo sanguneo
coronario es el principal desencadenante de la
isquemia miocrdica. En este sndrome clnico la fisura o rotura de la placa aterosclertica
desencadena una serie de cambios locales
donde las plaquetas juegan un rol primordial
liberando diversos mediadores que producen
vasocons triccin y favorecen la agregacin
plaquetaria y la formacin de trombos de plaqueta y fibrina. Estos cambios, que son dinmicos, producen disminucin transitoria del
flujo sanguneo coronario.

DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE PECHO

En la tabla 1 se detallan, los principales grupos de agentes utilizados en el tratamiento de
la angina de pecho. Por otra parte, hay que
destacar que la angina de pecho y la cardiopata coronaria aterosclertica, tienen tambin
como conducta teraputica, el tratamiento
quirrgico y la correccin de los factores de
riesgo, aspec tos que sern comentados ms
adelante.

Angina variante o de Prinzmetal o angina

vasoespstica
Estos pacientes presentan isquemia cuando
un espasmo localizado en una de las arterias
coronarias principales produce una reduccin
crtica del flujo coronario. En su forma tpica el
dolor se presenta durante el reposo, muchas
veces durante el sueo nocturno, no esta por
lo tanto, desencadenada por un aumento de la
demanda miocrdica de oxgeno. Estos pacientes pueden tener o no grados variables de
enfermedad coronaria aterosclertica, en su
forma clsica es un sndrome clnico poco frecuente.

NITRITOS Y NITRATOS
Origen y qumica : El nitrito de amilo (nitrito
orgnico), es un lquido voltil ster del cido
nitroso, se administra por inhalacin y en la
actualidad no se lo utiliza ms; ha sido reemplazado por los otros agentes que son nitratos
orgnicos, steres polilicos del cido ntrico.
La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide
son las drogas ms utilizadas y pueden ser
considerados como los agentes prototipos. La
nitroglicerina es un lquido oleoso, fue sintetizado en 1846. El dinitrato de isosorbide sint etizado mas recientemente, es un slido de
mayor peso molecular; un producto de su
biotransformacin heptica el 5-mononitrato
de isosorbide que tiene una vida media ms
prolongada tambin es utilizado. El tetranitrato
de pentaeritritol y el tetranitrato de eritritilo
prcticamente no se utilizan en la actualidad.
Estas drogas reciben el nombre genrico de

La causa exacta del espasmo y de los mediadores que participan del mismo no se conocen, han sido involucrados el tromboxano,
la serotonina, la noradrenalina y otros mediadores. El ocitcico maleato de ergonovina
puede provocar espasmo en los pacientes con
angina variante.
Resumiendo: La angina de pecho es un sntoma que se presenta toda vez que exista
isquemia miocrdica y sta se produce cuando hay un desequilibrio entre la oferta y la
demanda miocrdica de oxgeno. En la angina

59

nitratos (ya sean nitritos o nitratos) denominacin comn que utilizaremos en adelante.

El NO activa la guanilciclasa que incrementa

la sntesis de guanosina 3',5', monofosfato
cclico (GMP cclico). El NO reacciona con un
receptor, localizado en la enzima guanilciclasa, que contiene grupos sulfhidrilos y
tioles y en presencia de cistena como cofa ctor activa la enzima. El incremento de la sntesis de GMP cclico activa una proteinquinasa GMPc dependiente, la que finalmente
produce la desfosforilacin de la cadena liviana de miosina y la relajacin del msculo liso.
Durante este proceso, se produce una deplecin de Ca++ intracelular, ya sea por captacin de sus reservorios intracelulares o por
salida al espacio extracelular, lo que tambin
contribuye a la relajacin del msculo liso.

Relajacin del msculo liso

La accin fundamental y nica que tienen los
nitratos, es la capacidad de producir la relajacin del msculo liso de todo el organismo.
No tienen acciones directas sobre el msculo
liso cardaco ni sobre el msculo esqueltico.
Todas las acciones beneficiosas que se obtienen con su uso, son secundarias a su
accin relajante del msculo liso. Hay que
destacar por otra parte, que la sensibilidad del
msculo liso a la accin de los nitratos, no es
la misma, en los diferentes rganos y sistemas. El msculo liso vascular es el mas sensible al efecto de estas drogas.

La tolerancia que se produce con el uso continuado de nitratos, se debera al consumo de

los grupos sulfhidrilos o de cistena.

Farmacodinamia.
Acciones
farmacolgicas
Mecanismo de la accin relajante musc ular.
Estos compuestos son muy liposolubles,
penetran fcilmente en el citoplasma celular
donde liberan el ion nitrito (NO2), que posteriormente es metabolizado a xido ntrico
(NO).

Acciones sobre el aparato cardiovascular

Como sealamos, el msculo liso vascular es
el ms sensible a la accin de los nitratos,
por ello, los efectos ms relevantes de estas
drogas se ejercen sobre el aparato cardiovascular.

NITRITOS y NITRATOS
Nitrito de amilo
Nitroglicerina
Dinitrato de isosorbide
Dinitrato de isosorbide
Mononitrato de isosorbide
Tetranitrato de pentaeritritol
Tetranitrato de eritritilo

Por su accin relajante del msculo liso, los

nitratos producen vasodilatacin en todos los
lechos vasculares, el sistema venoso es el
ms sensible de todos, con dosis mayores
tambin se dilata el sistema arteriolar.
Vasodilatacin venosa
La principal accin de los nitratos se ejerce
sobre el sistema venoso. Dosis bajas (que no
afectan otros msculos lisos) producen venodilatacin y aumento manifiesto del lecho de
capacitancia (recordar que el territorio venoso
contiene mas del 80% del volumen sanguneo).

ANTAGONISTAS CLCICOS
Nifedipina
Diltiazen
Verapamilo
BLOQUEADORES BETA ADRENRGICOS
Propranolol
Timolol
Sotalol
Nadolol
Atenolol
Metoprolol
Acebutolol

Como consecuencia de la venodilatacin, la

sangre se acumula en la periferia, principalmente en los miembros inferiores. La
rmora sangunea, conduce a una disminucin del retorno venoso al corazn con menor
llenado de ambos ventrculos. La disminucin
del llenado ventricular, hace descender la
presin y el radio ventricular (disminucin de
la Tensin Intramiocrdica) y por ende el consumo de ox geno del corazn.
Adems, la disminucin de la presin y el
volumen ventricular, favorece el aumento del
flujo sanguneo en el subendocardio.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
cido acetilsalicilico
Tabla 1. Principales agentes utilizados en el
tratamiento de la angina de pecho

60

La menor presin de llenado en el ventrculo

izquierdo, provoca una cada de la presin
capilar pulmonar, mecanismo que explica el
efecto beneficioso de los nitratos, en el tratamiento de la insuficiencia cardaca.

Cambios en los parmetros hemodinmicos

Como sealamos, los nitratos son potentes
dilatadores venosos y arteriales. En dosis
bajas, predomina la venodilatacin, con dosis
mayores, tambin ocurre dilatacin arterial.
En consecuencia, luego de su administracin
se producen cambios en la hemodinamia del
paciente. La disminucin del retorno venoso,
como consecuencia de la venodilatacin, produce disminucin de la presin pulmonar arterial media y de la presin capilar pulmonar,
disminucin de la presin y de los volmenes
ventriculares, con disminucin del volumen
minuto cardaco. Por su accin sobre el lecho
arterial sistmico cae la presin arterial sistlica, diastlica y la resistencia arterial perifrica. Todas estas acciones finalmente disminuyen el trabajo ventricular y el consumo miocrdico de oxgeno. La frec uencia cardaca
puede aumentar levemente por mecanismos
reflejos secundarios a la disminucin de la
presin arterial.

Vasodilatacin arterial
Dosis mayores, que las utilizadas para producir venodilatacin son capaces de producir
relajacin arterial y arteriolar, con disminucin
de la presin arterial sistlica y diastl ica y de
la resistencia arterial sistmica. La disminucin de la presin arterial puede desencadenar
reflejos simpticos, con aumento de la frecuencia cardaca. El descenso de la resistencia perifri ca(menor postcarga) tambin produce disminucin del consumo miocrdico de
oxgeno. La reduccin de la postcarga, favorece el vaciamiento del ventrculo, lo que reduce
la presin y el volumen ventricular (disminucin de la tensin intramiocrdica, uno de los
determinantes mayores del consumo miocrdico de oxgeno).
Algunos pacientes, muy sensibles a las acciones de los nitratos, sobre el lecho arterial y
venoso, pueden presentar cadas severas de
la presin arterial y compromiso del flujo general sistm ico.

Mecanismo de la accin antianginosa .

La angina de pecho se produce toda vez existe un disbalance entre la oferta y la demanda
miocrdica de oxgeno. La estrategia teraputica consiste en aminorar la demanda e incrementar el flujo sanguneo coronario hacia
las regiones isqumicas.

Vasodilatacin coronaria
Las arterias coronarias tambin se dilatan por
efecto de los nitratos, sobre todo cuando existe un espasmo localizado o un aumento del
tono coronario. Principalmente se dilatan los
grandes vasos subepicrdicos de conductancia y en menor medida las arteriolas de resistencia. El papel que juega la vasodilatacin
coronaria en el alivio de la angina de pecho
todava es motivo de controversias. Sin embargo existira consenso en sealar que la
accin vasodilatadora, no sera el mecanismo
ms importante para aliviar el dolor anginoso
en los pacientes con enfermedad aterosclertica. En la forma variante o vasoes pstica
tpica, la capacidad de relajar el msculo liso
de las arterias coronarias,
sera sin
embargo el mec anismo principal. La vasodilatacin coronaria contribuye al efecto final de
aliviar la angina y la isquemia, modificando el
tono coronario o dilatando zonas estenticas
fijas pero que an conservan msculo liso en
condiciones de relajarse. Adems, los nitratos
pueden aumentar el flujo sanguneo en el e
lcho subendocrdico por reduccin de la presin compresiva parietal secundario a una
menor presin de llenado ventricular izquierdo.

Los nitratos alivian la angina de pecho y la

isquemia miocrdica porque reducen la demanda miocrdica de oxgeno y tambin porque mejoran el flujo sanguneo hacia las zonas isqumicas. La disminucin de la demanda miocrdica de oxgeno se produce por
disminucin de la Tensin Intramiocrdica
(Ley de Laplace), ste es el principal mecanismo por el cual los nitratos mejoran la angina.
La disminucin de la Tensin Intramiocrdica
se produce primordialmente por disminucin
del retorno venoso, secundariamente tambin
contribuye a ste efecto la disminucin de la
postcarga por cada de la resistencia vascular
sistmica.
Los nitratos pueden tambin aumentar el flujo
sanguneo coronario hacia las zonas isqumicas, a travs de la vasodilatacin de la arterias coronarias epicrdicas o de estenosis
ateromatosas que an conservan cierta capacidad de relajacin. Son capaces de abolir
el espasmo coronario en la angina de Prinz-

61

metal. Pueden modificar el tono coronario que

aumenta en determinadas condiciones en los
pacientes con angina. Finalmente pueden
aumentar el flujo sanguneo subendocrdico.

El cuadro 4 resume los mecanismos que en

forma aislada o concurrentemente estn involucrados en la accin beneficiosa de estas
drogas.

DISMINUCIN DEMANDA DE O2

AUMENTO DEL FLUJO SANGUNEO

Disminucin del retorno

venoso
Disminucin de la postcarga
Disminucin de la Tensin
Intramiocrdica (Ley de La
place= Presin. Radio/2h)

Supresin espasmo coronario

Disminucin tono coronario
Aumento flujo subendocrdico
Vasodilatacin coronarias epi
crdicas

Cuadro 4. Mecanismos involucrados en la accin antianginosa de

los nitratos

Otras acciones farmacolgicas

Los nitratos son capaces de relajar la musculatura lisa de todo el organismo. El msculo
liso bronquial, del tubo digestivo y de las vas
urinarias se relaja por accin de estas drogas.
Sin embargo, la sensibilidad de estos tejidos
es menor que la del sistema va scular, por lo
que los efectos a estos niveles no tienen utilidad terapetica.

ponibilidad. Por su elevada liposolubilidad

tambin se absorben cuando se administran
por va transdrm ica.
Estas drogas son rpidamente metaboliz adas
en el hgado por intermedio de la enzima glutatin nitrato orgnico reductasa, tambin
existira una va extraheptica de metabolizacin ligada al lecho vascular tan importante
como el heptico, pero an no conocido totalmente. La vida media es muy breve, 3 a 4
minutos para la nitroglicerina y un poco ms
para el dinitrato de isosorbide. La duracin de
la accin es de 3 a 4 horas y participan de la
misma los metabolitos activos. La nitroglicerina es degradada a mono y dinitrato de glicerilo metabolitos que conservan cierta actividad
relajante muscular. El dinitrato de isosorbide
produce dos metabolitos activos, el 2 y el 5
monitrato de isosorbide, este ltimo es tan
eficaz como el compuesto original, tiene una
vida media ms larga de aproximadamente 5
hs. y es utilizado clnicamente ya que presenta una excelente absorcin y biodisponibilidad
por va oral. La eliminacin final es a travs del
rin. La insufi ciencia heptica o renal no
afectan de manera importante la farmacocintica de estas drogas. La nitroglicerina puede
administrarse por va endovenosa por goteo
contnuo.

Estas drogas inhiben el metabolismo del cido araquidnico por un mecanismo no bien
conocido y ejercen una accin antiagregante
plaquetaria. Tambin pueden incrementar la
sntesis de prostaciclina en las clulas endoteliales de las arterias coronarias.
En vista del papel que juegan los eventos
trombticos mediados por plaquetas, algunos
autores postulan, que los efectos antiplaquetarios de los nitratos, constituyen un mecanismo de accin beneficioso de relevancia
clnica en los sndromes coronarios agudos.
Se necesitan ms estudios, para clarificar
definitivamente la importancia de este efecto
como mecanismo de accin antianginoso.
FARMACOCINTICA
La absorcin es buena cuando se administran
por va oral, pero un metabolismo de primer
pasaje heptico muy intenso hace que la
biodisponibilidad de los compuestos sea mnima e impredecible cuando se administra por
esta va. Por este motivo, la va de eleccin
para la administracin de estas drogas es la
va sublingual, que al evitar un paso inicial por
el hgado, aumenta marcadamente su biodis-

Tolerancia
Uno de los principales inconvenientes que
presentan los nitratos es la rpida aparicin
de tolerancia que se produce con su uso continuado. Esta disminucin de los efectos puede comenzar tan pronto como un da despus

62

de iniciada su administracin. El mecanismo

exacto de la tolerancia todava resulta controvertido, para algunos se debera a una depleccin intracelular de grupos sulfhidrilos o
de cistena, este aminocido es un cofactor
de la enzima guanilato ciclasa que interacciona con el xido ntrico para relajar el msculo
liso. Dado que la clula puede recuperar rpidamente los grupos sulfhidrilos o la cis tena
consumida y de esta manera retornar la capacidad de respuesta, se prec oniza dejar un
intervalo libre de medicacin de aproximadamente 12 hs. para permitir la recuperacin de
las fibras musculares. Esta teora es avalada
por la demos tracin de que los niveles plasmticos no se modifican con el uso continuado, lo que descarta la posibilidad de una mayor biotransformacin o excrecin como causa de la disminucin de los efectos. Para
otros, la causa radicara en una expansin del
vol umen plasmtico o bien en mecanismos
neurohormonales (activacin simptica y del
sistema renina-angiotensina) que neutralizaran los efectos vasodilatadores de los compuestos. Existe tolerancia cruzada entre los
distintos agentes.

cin de los vasos menngeos. Con el uso

continuado se produce tolerancia y desaparicin de esta molestia. La persistencia de la
cefalea indica que la droga sigue siendo efectiva y que no hay tolerancia.

La tolerancia a los nitratos se caracteriza

porque aparece y desaparece rpidamente.
Este es el motivo por el cual estas drogas
conservan su efectividad antianginosa luego
de muchos aos de uso intermitente durante
las crisis dolorosas.

Hay que tener cuidado con la administracin

de nitratos en los pacientes depleccionados
de volumen y deshidratados, en estas circunstancias el efecto hipotensor puede ser acentuado.

Algunos pacientes son muy sensibles a la

accin de los nitratos, presentando cuadros
de severa hipotensin arterial y disminucin
del flujo sanguneo cerebral que incluso, pueden llevar a la
prdida del conocimiento.
Este fenmeno ocurre generalmente cuando el
paciente se administra la medicacin en pos icin de pie. La hipotensin se debe a una
marcada reduccin del retorno venoso con
cada del volumen minuto concurrentemente
con una intensa vasodilatacin arteriolar y
disminucin de la resistencia vascular perifrica. Los pacientes deben ser advertidos de
esta posibilidad cuando son medicados por
primera vez. La hipotensin por nitratos mejora rpidamente acostando al paciente y elevando sus miembros inferiores. Ocasionalmente, este fenmeno de sensibilidad aumentada, impide el uso de en un paciente
determinado.

La administracin de dosis altas por tiempos

prolongados pueden provocar metahemoglobinemia. En este trastorno, la piel toma un color
similar a la cianosis, si la concentracin de
metahemoglobina es superior a 1.5 grs/100 ml
de sangre. Este efecto secundario puede ser
utilizado en la intoxicacin por cianuro.

La posibilidad de evitar la tolerancia permitiendo un intervalo libre de medicacin, ha originado el concepto de terapia intermitente en
los esquemas de administracin de estas
drogas.
Interacciones medicamentosas

Enrojecimiento de la cara, sensacin de calor,

nauseas y vmitos, taquicardia refleja pueden
presentarse ocasionalmente.
Los nitratos estn contraindicados en los
pacientes con antecedentes de hipersensibilidad (lipotimia) e hipertensin endocraneal.

No presentan interacciones medicamentosas

de importancia clnica. Pueden asociarse a
beta bloqueantes, antagonistas clcicos, glucsidos cardacos, diurticos y otras drogas
de accin cardiovascular. Cuando se administran conjuntamente con los mencionados
frmacos, debe controlarse la posibilidad de
efectos sumatorios sobre la presin arterial.

Preparados, vas de administracin y dosis.

El cuadro 5 sumariza las formas farmacuticas, las vas de administracin, dosis y el
comienzo y la duracin de las efectos de los
compuestos ms utilizados.

Efectos indeseables
En general estas drogas son bien toleradas y
no presentan efectos indeseables frecuentes
ni importantes. La cefalea es el efecto adverso
ms frecuente. Se debe al aumento de la
presin intracraneana secundario a la dilata-

En nuestro pas el dinitrato de isosorbide por

va sublingual es el compuesto habitualmente

67

utilizado cuando se necesitan efectos inmediatos.

Frmaco

Dosis

comienzo accin

duracin

Dinitrato de
isosorbide
Sublingual

5-15 mg/3 h

3 min

1- 3 h

Oral

10-40 mg/6 h

20-50 min

2-5 h

Oral
Nitroglicerina

20-40 mg/8-12 h

20-50 min

8-12 h

sublingual

0.3-0.6 mg/3 h

1-2 min

0.5-2 h

oral

2.5-10 mg/6 h

15-40 min

2-4 h

transdrmica
intravenosa

5-20 mg/24 h
0.02-0.1 mg/min

15-60 min
inmediato

6-8 h
30 min

5 Mononitrato de isosorbide

Cuadro 5. Preparados, vas de administracin y dosis de los compuestos ms utilizados

Utilizados desde hace mas de 100 aos en el
alivio de los episodios dolorosos, tambin han
demostrado su utilidad en la profilaxis de las
crisis de dolor. La nitroglicerina o el dinitrato
de isosorbide por va sublingual calman el
dolor isqumico ya establecido, en un perodo
de dos a cinco minutos. Aumentan significativamente la tolerancia al esfuerzo fsico cuando se administran en forma profilctica. Por lo
tanto, cualquiera sea la variedad clnica los
nitratos se administran para a) calmar rpidamente los episodios de dolor cuando estos ya
se presentaron b) prevenir la aparicin de dolor
cuando el paciente va a realizar algn tipo de
activi dad que habitualmente lo produce c)
prevenir a largo plazo la aparicin de dolor y
de isquemia miocrdica.

El 5 mononitrato de isosorbide por va oral es

recomendado para la profilaxis de la angina de
pecho o el tratamiento crnico de la insuficiencia cardaca. La nitroglicerina por va sublingual, oral, transdrmica o intravenosa es el
agente ms utilizado en otros pases, en el
nuestro sin embargo, los preparados para uso
intravenoso o los parches transdrmicos son
las nicas formas farmacuticas que han tenido amplia difusin.
Los parches de nitroglicerina se han popularizado en los ltimos aos, diseados para
proporcionar proteccin durante 24 hs., la
experiencia ha demostrado sin embargo, que
rpidamente se origina tolerancia con prdida
total de sus efectos teraputicos con el uso
continuado. Por este motivo se preconiza
retirar los parches

Como la presentacin del dolor anginoso puede ser impredecible hay que instruir al paciente para que siempre lleve consigo comprimidos sublinguales y alertarlos de los potenciales efectos indeseables cuando son medic ados por primera vez. Tambin debe recomendarse que no hay que soportar el dolor y esperar que calme espontneamente, la isquemia miocrdica (que ocasiona el dolor) puede
desencadenar arritmias o alteraciones de la
funcin contrctil peligrosas para el paciente.

Indicaciones teraputicas
Estas drogas han demostrado ampliamente
su utilidad en el tratamiento de todas las formas clnicas de la angina de pecho y en la
insuficiencia cardaca congestiva.
Angina de pecho

68

Las preparaciones de accin mas breve por

va sublingual se utilizan para el alivio de las
crisis anginosas, los preparados de accin
prolongada por va oral o transdrmica sirven
para la profilaxis permanente. El principal
inconveniente que presentan los nitratos
cuando se administran de manera profilctica
es la aparicin de tolerancia, que puede hacer
ineficaces a estos compuestos. Numerosos
estudios clnicos han demostrado que si se
utilizan esquemas teraputicos con dosis
intermitentes, dejando un intervalo libre de
medicacin, para permitir la recuperacin
celular de grupos sufhidrilos, es posible evitar
o atenuar marcadamente la aparicin de tolerancia. El concepto de terapia intermitente
seala que, el dinitrato de is osorbide por va
oral debe administrarse en tres dosis, la primera a las 07 hs. y la ltima a las 18 hs. El 5
monitrato de isosorbide dos veces a las 07 hs.
y a las 15 hs. las formas de liberacin prolongada una sola vez por da. Los parches de
nitroglicerina o de dinitrato de isosorbide deben retirarse durante doce de las 24 hs. diarias. No se ha demostrado la aparicin de
tolerancia cuando estas drogas se utilizan por
va sublingual para el alivio de las crisis de
dolor (de por s, este es un esquema de administracin intermitente).

nuir la mortalidad postinfarto y mejorar el pronstico. Sin embargo, no hay informacin

convincente que respalde esta posibilidad.

Al final del captulo se har una resea del

uso de los nitratos en las diversas formas
clnicas de la angina de pecho.

En la hipertensin portal secundaria a la cirrosis se han utilizado con resultado diverso. En

el espasmo esofgico pueden tener cierta
utilidad. En diversos procedimientos quirrgicos donde es necesaria una hipotensin controlada se utiliza la nitroglicerina por va endovenosa.

Insuficiencia cardaca
Por sus acciones sobre el lecho venoso y
arterial, los nitratos disminuyen la precarga y
la postcarga, de esta manera disminuyen la
presin capilar pulmonar y aumentan el gasto
cardaco. Estos efectos determinan su utilidad
en el tratamiento de la insuficiencia cardaca.
Por su rpido comienzo de accin, son drogas de eleccin inicial en la teraputica de las
formas agudas de este sndrome clnico. El
tratamiento continuado con dinitrato de is osorbide por va oral ha demostrado mejorar la
calidad de vida y prolongar la sobrevida en los
pacientes con insuficiencia cardaca congestiva. Ms informacin sobre el uso en esta
patologa se halla disponible en el captulo
sobre drogas para el tratamiento de la insuficiencia cardaca.
Otras indicaciones teraputicas
En la hipertensin pulmonar primaria y secundaria se han utilizado los nitratos para reducir
la presin en la arteria pulmonar.

Angina de pecho
Hipertensin arterial
Prevencin secundaria post infarto
Arritmias cardacas
Miocardiopata hipertrfica obstructiva
Aneurisma disecante de la aorta
Estenosis mitral
Tetraloga de Fallot
Distona neurocirculatoria
Eritromelalgia
Cuadro 6. Beta bloqueantes.
tera puticos cardiovasculares.

BLOQUEANTES BETA ADRENRGICOS

El cuadro 6 muestra las principales indicaciones teraputicas cardiovasculares de los beta
bloqueantes.
En esta seccin analizaremos el rol de los
bloqueantes beta en la angina de pecho y el
infarto de miocardio, ms detalles podrn
consultarse en los captulos sobre sistema
nervioso autnomo simptico y drogas antihipertensivas.

Usos

Infarto agudo de miocardio

Durante el infarto agudo de miocardio, los
nitratos estn indicados para tratar el dolor
isqumico, la hipertensin leve a moderada y
la insuficiencia cardaca. Por sus efectos
sobre la demanda miocrdica de oxgeno y el
flujo coronario, podran disminuir el tamao
del infarto, al salvar miocardio isqumico en
peligro de necrosis y de esta manera, dismi-

El cuadro 7 resume los principales agentes

disponibles y sus caractersticas principales.
Farmacodinamia
La estimulacin simptica del corazn activa
los receptores beta de las clulas miocrdicas, esto provoca aumento de la frecuencia

69

cardaca, de la fuerza contrctil y de la velocidad mxima de acortamiento de la fibra muscular; todas estas acciones producen un aumento del trabajo cardaco y del consumo
miocrdico de oxgeno. El aumento de la contractilidad y del volumen sistlico, conducen a
una disminucin de la presin y del volumen
intraventricular, estos cambios reducen la
tensin de la pared y el consumo miocrdi co
de oxgeno (Ley de Laplace TI=PxR/2h).

Nombre

Acebutolol
Vasodilatadores

La angina de pecho se produce toda vez que

existe un disbalance entre la oferta y la demanda miocrdica de oxgeno. Diversas situaciones pueden aumentar la actividad simptica y por ende el consumo de oxgeno
(ejercicio, estrs emocional, digestin de los
alimentos etc.) provocando angina de pecho.

Liposolubil Metabolismo/ Vida media

idad
excre cin

No cardio selectivos
Propranolol
si
Timolol
no
Sotalol
escasa
Pindolol
no
Cardioselectivos
Atenolol
no
Metoprolol

El efecto neto de la estimulacin simptica

sobre el corazn es un aumento del trabajo y
del consumo miocrdico de oxgeno.

escasa
no

heptico
renal
heptico/ renal
renal

35 h
4-5h
15-17h
3-4 h

renal

90 %
60%
5%
55%

6-9 h

heptico

3-7 h

heptico/ renal

Unin
prote nas

3-4 h

Dosis

160-120 mg
20-40 mg
240-360mg
5-15 mg

10 %

100-200

15 %

100-200

15 %

400-800

Labetalol
s
heptico
5-8 h
90 %
300-600
Cuadro 7. Principales bloqueantes beta, caractersticas farmacocinticas y dosis habitua les
En estas condiciones el bloqueo de los receptores beta puede ser de utilidad para aliviar la
angina. Los bloqueadores beta adrenrgicos
constituyen un conjunto de sustancias que
tienen en comn la capacidad de bloquear por
un mecanismo competitivo (antagonistas
competitivos) el efecto de los agonistas beta a
nivel de los receptores. Se han sintetizado
muchos compuestos que tienen entre si diferencias farmacodinmicas y farmacocinticas.

de receptores 1 y 2, de bloquear solamente

los receptores 1 (cardioselectivos), de bloquear los receptores 1 y 1 o de bloquear los
receptores 1 y estimular los 2. En el corazn la mayora de los receptores son 1 aunque tambin existen 2. En clnica tiene importancia la selectividad por los receptores 1.
Debe recordarse sin embargo que la cardioselectividad indica que los receptores 1
son antagonizados con concentraciones inferiores a las necesarias para antagonizar los
receptores 2; los agentes no selectivos antagonizan los receptores 1 y 2 en concentraciones similares. La cardioselectividad se
pierde con el aumento de la dosis ya que a
medida que aumenta la concentracin, el
agente beta bloqueante comienza a unirse al
receptor 2.

Las diferencias farmacodinmicas entre los

bloqueadores beta incluyen la selectividad por
bloquear uno u otro tipo de receptor (cardioselectividad), la posibilidad de estimular parcialmente los receptores beta (actividad simpaticomimtica intrnseca), la actividad estabilizante de membrana (accin anestsica local)
el bloqueo de los receptores alfa o la estimulacin del receptor beta 2 (accin vasodilatadora).

Algunos bloqueadores beta tienen actividad

agonista parcial (actividad simpaticomimtica
intrnseca). Se unen al receptor e inducen una
pequea estimulacin y luego impiden el acceso de los agonistas, bloqueando de esta

La selectividad se refiere a la posibilidad que

tienen estas drogas de bloquear ambos tipos

70

manera al receptor. La actividad estabilizante

de la membrana es un efecto sobre la electrofisiologa cardaca que no esta ligada al bloqueo de los receptores beta, esta accin no
tiene mayor relevancia teraputica.

tes que haban presentado un infarto de miocardio. El medicamento es administrado durante la fase aguda del infarto continuando su
uso en la etapa alejada.
Farmacocintica
En el cuadro 7 se destacan los principales
parmetros farmacocinticos de los agentes
ms utilizados. Desde el punto de vista teraputico la principal diferencia farmacocintica
radica en la posibilidad de metabolismo heptico o de excrecin renal. El propranolol, timolol y metoprolol son bien absorbidos luego de
su administracin oral pero sufren un intenso
metabolismo de primer pasaje heptico, que
disminuye su biodisponibilidad y modifica las
concentraciones plasmticas que varan considerablemente entre los distintos pacientes.
El atenolol, nadolol y sotaloson menos absorbidos por va oral pero son excretados sin
cambios por el rin.

Angina de pecho
Los beta bloqueantes son eficaces para tratar
la angina estable, inestable, mixta, silente y
en la prevencin secundaria del infarto de
miocardio. En el nico tipo de angina que no
tienen utilidad y estn contraindicados es en
la angina vasoespstica pura.
Estos agentes producen un aumento de la
tolerancia al ejercicio y de la capacidad de
trabajo sin presentar dolor en los pacientes
con angina de pecho. Todos los beta bloqueantes independientemente de cualquier
otra propiedad, son por igual eficaces para
mejorar la angina, en pacientes que no tienen
otra enfermedad concomitante.

Los compuestos liposolubles, atraviesan la

barrera hematoenceflica y ejercen efectos a
nivel del sistema nervioso central.

Mecanismo de la accin antianginosa

Estas drogas impiden la aparicin del dolor
por isquemia miocrdica (angina) pri mordialmente porque no permiten un aumento de la
demanda miocrdi ca de oxgeno que se produce normalmente cuando el paciente aumenta la actividad cardaca (ejercicio, aumento del
tono simptico etc.)

Efectos indeseables
Extensamente utilizados para tratar diferentes
afecciones cardiovasculares estas drogas no
estn exentas de producir efectos adversos
relacionados o no con el bloqueo de los receptores beta.
Aproximadamente un 11 % de los pacientes
presentan efectos indeseables que limitan o
impiden su uso. Nauseas, constipacin, impotencia sexual, extremidades fras, fatiga muscular, hipotensin arterial, bradicardia extrema, alteraciones a nivel del sistema nervioso
central como depresin, confusin o alucinaciones son algunos de los inconvenientes ms
frecuentes. De particular importancia reviste la
posibilidad de provocar broncoespasmo, ins uficiencia cardaca, bloqueo A-V y de inhibir la
respuesta metablica y circulatoria a la hipoglucemia.

Al bloquear los receptores beta del Corazn

disminuy en la contractilidad y la frecuencia
cardaca, dos determinantes mayores del
consumo miocrdico de oxgeno (MVO2). La
disminucin de la demanda de oxgeno es
sobre todo evidente cuando el paciente incrementa la actividad fsica. La disminucin de la
frecuencia cardaca prolonga la duracin de la
distole, que favorece el flujo coronario en el
subendocardio y contribuye al efecto antianginoso.
Por otra parte, puede haber dilatacin ventricular secundaria a la disminucin de la contractilidad y la frecuencia cardaca, que aumentan el consumo de oxgeno por aumento
del radio ventricular (Ley de Laplace), este
efecto puede hacer fracasar el tratamiento en
algunos pacientes.

Indicaciones teraputicas
Salvo en la angina de Prinzmetal donde estn
formalmente contraindicados, los betabloqueantes son utilizados en todas las formas
clnicas de angina y en la prevencin secundaria del infarto de miocardio. Cuando se administran estos agentes las dosis deben ser
las necesarias para producir un bloqueo efe ctivo de los receptores beta; esto se produce
cuando la frecuencia cardaca no se incrementa o lo hace muy poco con el aumento de
la actividad fsica del paciente. En la angina

Infarto de miocardio. Prevencin secundaria.

Numerosos estudios clnicos han demostrado
la utilidad de los beta bloqueantes para reducir
la incidencia de infartos letales y no letales y
la muerte sbita de origen cardaco en pacien-

71

estable pueden utilizarse solos o combinados

con nitratos o antagonistas clcicos. En la
angina inestable siempre estn asociados a
nitratos, aspirina y a veces tambin con antagonistas clcicos.

estructura molecular comn. El cuadro 7 seala la clasificacin con los prototipos y los
agentes ms recientemente desarrollados de
cada grupo.

Farmacodinamia. Accin antianginosa.

Todos los antagonistas clcicos son eficaces
en el tratamiento de la angina de pecho. Estas drogas tienen en comn, la capacidad de
disminuir la entrada de calcio al msculo liso
vascular, miocardio contrctil y tejido especializado de conduccin cardaco. El mecanismo
por el cual disminuyen la isquemia miocrdica
y alivian la angina de pecho es mixto, por un
lado disminuyen la demanda miocrdica de
oxgeno y por el otro aumentan el flujo sanguneo coronario hacia regiones isqumicas.

ANTAGONISTAS CLCICOS
Trataremos aqu los detalles relacionados con
la accin antianginosa de los antagonistas
clcicos; ms detalles de la farmacologa de
estas drogas deben consultarse en el captulo
respectivo.
Los antagonistas clcicos o bloqueantes de
los canales lentos de calcio como tambin se
denominan, constituyen un grupo heterogneo
de compuestos qumicos que no tienen una
Grupo farmacolgico

Dihidropiridinas

prototipo

otros agentes

nifedipina
nicardipina
amlodipina
nisoldipina
felodipina
nimodipina
isradipina

Benzotiazepinas

diltiazen

Derivados de la
papaverina

verapamil
tiapamil
anapamil

nitrendipina

galopamil

Cuadro 7. Clasificacin de los antagonistas clcicos.

nifedipina puede ser administrada por va sublingual cuando se desean efectos rpidos.
Todos los compuestos sufren un metabolismo
de primer pasaje heptico que limita su biodisponibilidad. El diltiazem origina por biotransformacin el desacetildiltiacen que tiene un 50
% de la actividad farmacolgica del compuesto original. El norverapamil es un metabolito
activo (20 % de actividad) del verapamilo.

La vasodilatacin arteriolar y la disminucin

de la presin arterial reducen la postcarga con
lo cual disminuye la demanda miocrdica de
oxgeno; contribuyen a este mecanism o la
disminucin de la contractilidad y la disminucin de la frecuencia cardaca (verapamil y
diltiazen). Estos medicamentos tambin aumentan el flujo sanguneo coronario hacia el
miocardio isqumico por vasodilatacin de las
arterias coronarias. Son part icularmente eficaces para impedir el espasmo coronario y disminuir el tono de estas arterias. La accin
vasodilatadora coronaria las convierte en las
drogas de eleccin para el tratamiento de la
angina de Prinzmetal o angina variante.

Efectos indeseable s
En general estas drogas son bien toleradas y
los efectos indeseables desaparecen con la
suspensin del medicamento. Palpitaciones,
cefaleas, mareos, rubor, hipotensin arterial,
edema de tobillos, cons tipacin y molestias
abdominales pueden presentarse como efectos adversos . La nifedipina es la que produce
con mayor frecuencia edema en miembros

Farmacocintica
El cuadro 8 resume las caractersticas farmacocinticas de los compuestos prototipos. La

72

inferiores, muchas veces debe sustituirse la

medicacin por este motivo. El diltiazen y el
verapamilo no deben administrarse en pacientes con enfer medad del seno o trastornos de
la conduccin A-V. Estas drogas estn contraindicadas en pacientes con insuficiencia
cardaca, hipotensin art erial o estenosis
artica.
Usos teraputicos
Los antagonistas clcicos son drogas efic aces para el tratamiento de todas las formas
Nifedipina

Absorcin oral (%)

Biodisponibilidad (%)
Vida media (hs)a
Unin a protenas (%)
Biotransformacin
Excrecin
Dosis oral (mg/
intervalos)

clnicas de la angina de pecho. Por su capacidad para impedir el espasmo coronario son
las drogas de eleccin en el tratamiento de la
angina de Prinzmetal, en este cuadro la seleccin del agente depende de las patologas
asociadas y de la tolerancia del paciente a un
agente en particular.

Dilti azen Verapamilo

90
10 a 20
2a5
95
heptica
rin
10-30/6 h

90
90
30 a 65
10 a 20
4a7
3a7
85
90
heptica heptica
heces
rin/heces
60-120/8 h

80-120/8 h

Cuadro 8. Farmacocintica de los anta gonistas clcicos (prototipos)

TERAPUTICA FARMACOLGICA DE LA
ANGINA DE PECHO
Los pacientes con cardiopata coronaria aterosclertica y angina de pecho deben recibir
instrucciones para modificar los factores de
riesgo. La supresin del tabaquismo y la correccin de la hipertensin arterial, las dislipidemias y la diabetes son aspectos importantes de la teraputica. La actividad fsica regular y la conservacin del peso normal ayudan
a modificar el proceso aterosclertico.

Los pacientes con angina de pecho, que

adems presentan hipertensin arterial, enfermedad pulmonar obstructiva crnica o art eriopata perifrica son buenos candidatos para
el tratamiento con estas drogas. El di ltiazen y
el verapamilo pueden ser tiles en los pacientes que presentan episodios de taquiarritmias supraventri culares y tienen angina de
pecho.
Los antagonistas clcicos pueden ser adm inistrados como monoterapia o en terapia
combinada con beta bloqueantes y/o nitratos.

Angina estable:
El tratamiento especfico esta destinado bsicamente a aliviar rpidamente las crisis de
dolor anginoso y a prevenir la aparicin de
isquemia miocrdica y angina de pecho.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Aspirina
En la angina de pecho inestable las plaquetas
juegan un rol protagnico importante, en este
cuadro un componente dinmico caracterizado por la produccin de trombos plaquetarios
con vasoconstriccin agregada desencadenan
isquemia y dolor anginoso. En la ltima dc ada ha quedado claramente demostrado que el
uso de cido acetilsaliclico, agente que impide la adhesin y la agregacin plaquetaria
reducen la incidencia de infarto y muerte en
estos pacientes.

Crisis dolorosas. La nitroglicerina o el dinitrato

de isosorbide por va sublingual constituyen
las drogas de eleccin para solucionar rpidamente los episodios de dolor anginoso. El
paciente debe ser instruido para portar perm anentemente comprimidos con estos compuestos y para que no trate de soportar el dolor.
Cuando se detecten circunstancias que habitualmente desencadenan dolor el paciente
debe preventivamente medicarse con nitratos
por va sublingual.

73

Prevencin de la isquemia miocrdica. Los

nitratos, betabloqueantes y antagonistas clcicos han demostrado utilidad para mejorar la
tolerancia al esfuerzo y disminuir el nmero de
episodios dolorosos cuando se administran
permanentemente a un paciente con angina
de pecho. Por la posibilidad de tolerancia los
nitratos en general no se prefieren como monoterapia para la prevencin de la isquemia
miocrdica; stas drogas se reservan para el
alivio rpido de las crisis de dolor. Los betabloqueantes en dosis adecuadas para disminuir la frecuencia cardaca en reposo y no
permitir su aumento con el incremento de la
actividad fsica constituyen drogas de eleccin
para el tratamiento crnico de estos pacientes. Los compuestos cardioselectivos se prefieren en sujetos diabticos o con enfermedad
obstructiva arterial perifrica. En personas con
antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica hay que ser muy cautos con la administracin de betabloqueantes
an los cardioselectivos; en este grupo es
preferible iniciar la teraputica con antagonistas clcicos o nitratos. El tratamiento con
betabloqueantes no debe ser interrumpido
bruscamente por la posibilidad de exacerbar la
angina desencadenar infarto de miocardio o
muerte sbita (up regulation).

Individuos con asma bronquial o enfermedad

pulmonar obstructiva crnica no pueden recibir
betabloqueantes. Los cardioselectivos solo
deben utilizarse si la enfermedad es de carcter leve, y en dosis bajas. Estos sujetos deben recibir antagonistas clcicos combinados
o no con nitratos. Si coexiste hipertensin
arterial la combinacin de un betabloqueante y
nifedipina u otra dihidropiridina puede ser muy
beneficiosa, si hay alguna contraindicacin
para los betabloqueantes el diltiazen o verapamilo constituyen opciones vlidas. En la
diabetes sacarina y la arteriopata perifrica
deben preferirse los agentes cardioselectivos
como el atenolol o metoprolol. Estos pacientes son buenos candidatos para los antagonistas clcicos.
Angina inestable
La fisiopatologa distintiva y la gravedad del
sndrome obligan a una teraputica agresiva.
El reposo absoluto y la internacin en una
sala de cuidados intensivos muchas veces
son el prerrequisito del enfoque farmacolgico.
La utilizacin simultnea de nitroglicerina,
antagonistas clcicos, betabloqueantantes y
aspirina son necesarios. La nitroglicerina se
usa inicialmente por va endovenosa, el objetivo es conseguir de manera rpida efectos
teraputicos titulando adecuadamente la dosis, 20 a 200 microgramos por minuto pueden
ser necesarios; en general los efectos plenos
se logran cuando la presin sistlica desciende 15 % con respecto a la basal. Estabiliz ado
el paciente se contina por va sublingual u
oral. Los restantes agentes se utilizarn siguiendo los criterios generales mencionados
para la angina estable. Un prrafo aparte merece la utilizacin de cido acetilsalicilico.
Importantes estudios multicntricos con gran
nmero de pacientes, doble ciego y con control de placebo, demostraron una reduccin
significativa del riesgo de muerte, infarto o
episodios de isquemia recurrente cuando se
administr aspirina a los pacientes con angina
inestable. La dosis puede oscilar entre 75 y
325 mg diarios, aunque se han ensayado
dosis ms altas parecen preferibles las mas
bajas, se conservan los efectos benficos y
disminuyen los adversos.

Si hay que utilizar monoterapia con antagonistas clcicos, son preferibles el diltiazen o
verapamilo que disminuyen la frecuencia cardaca, no as la nifedipina, que puede aumentarla por los reflejos simpticos que desencadena.
Cuando el tratamiento con una sola droga
fracasa o continan las crisis dolorosas, es
recomendable combinar frmacos de distintas
clases. La combinacin de nitratos y betabloqueantes es racional ya que los dos medicamentos se complementan entre s. Los nitratos impiden la dilatacin ventricular inducida
por los betabloqueantes y estos inhiben la
taquicardia refleja inducida por nitratos. Por el
mismo motivo puede utilizarse la asociacin
de nifedipina y betabloqueantes. Hay que
tener cuidado con la combinacin de diltiazen
o verapamilo con bloqueantes beta, los efectos sinrgicos deprimiendo la contractilidad y
la conduccin AV pueden desencadenar insuficiencia cardaca, bradicardia extrema o bloqueo AV de alto grado.

Finalmente, la teraputica farmacolgica de la

angina de pecho debe ser cuidadosamente
individualizada en cada paciente. Si el tratamiento fracasa o continan los sntomas a
pesar de un tratamiento adecuado debe plantearse la opcin para la angioplastia o la ciruga de revascularizacin miocrdica.

Hay que seleccionar la clase de medicamento

que se va a utilizar en los pacientes que presentan otras patologas, adems de la angina.

74

10.- Reinsin LH, Schneeweiss A: Tolerancia a

los nitratos organicos. Rev. Fed. Arg. Cardiol.
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75

SECCIN III
CAPTULO 18:
BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO
Torales-Ibaez

INTRODUCCIN
El ion Ca++ juega un importante papel en muchos
procesos biolgicos, vitales para el organismo. Su
presencia es indispensable para la coagulacin de
la sangre, el acoplamiento est imulo secrecin de
las glndulas exocrinas y endocrinas, la liberacin
de los neurotransmisores en el sistema nervioso,
participando tambin en los procesos de exocitosis. En el tejido muscular el grado de relajacin o
contraccin depende de la concentracin intrac elular de calcio; sin ion calcio no hay interaccin
entre la actina y la miosina y por ende proceso
contrctil.
Las drogas bloqueantes de los canales de calcio
que disminuyen la entrada de calcio en el corazn
y en el msculo liso representan el adelanto mas
importante de la teraputica cardiovascular de la
dcada del 70. El tratamiento de la angina de
pecho, la hipertensin arterial y las arritmias cardiacas se beneficiaron con el uso de estos agentes.
MSCULO CARDACO.
PAPEL DEL CALCIO

MSCULO

LISO.

El ion calcio cumple un papel fundamental en la

despolarizacin elctrica de la membrana y en el
proceso de excitacin contraccin de la fibra
muscular. Para entender la farmacologa de los
antagonistas clcicos, se hace necesario repasar
los mecanismos bsicos involucrados con el calcio, en el msculo liso y en el corazn. En el
cuadro 1, se detallan los principales procesos
regulados por el calcio, y sus principales manifestaciones fisiolgicas.

Msculo liso: Una diferencia importante entre el

msculo esqueltico y el cardiaco y liso, es que
el primero depende nicamente de sus depsitos
intracelulares de calcio para iniciar y completar la
contraccin, a diferencia de la fibra muscular lisa
y cardiaca, que requieren de la entrada de una
cantidad adicional de calcio para elevar la con-

76

centracin intracelular. Adems el ingreso del ion

al citoplasma desde el ex terior, acta como un
factor de liberacin del calcio intracelular depositado en el retculo sarcoplsmico.

Cuadro 1: Procesos regulados por el calcio en el

corazn y msculo liso.
Procesos regulados por Manifestacin
fisiolel calcio
gica o fisiopatolgica
CORAZN
Despolariz. Nd. SA
Desp. Ndulo AV
Contraccin

Actividad marcapaso
Conduccin AV
Contractilidad miocrdica

MSCULO LISO
Contraccin msculo liso Resistencia perifrica esvascular
pasmo coronario
Msculo bronquial
Tono broncomotor
Msculo liso G-I
Espasmo esofgico. Motilidad G-I
Msculo genitourinario
Contrac.urteres -vejiga
Msculo liso uterino
Dismenorrea, trabajo de
parto

Debido a que el grado de contraccin o relajacin

del msculo liso vascular esta en intima relacin
con el nivel de concentracin intracelular de calcio, es importante comprender los procesos que
regulan tal concentracin.
Las fuentes de calcio desde las cuales este catin puede ser liberado para aumentar la concentracin de calcio libre son: los sitios de depsito intracelular o el liquido extracelular. El retculo sarcoplsmico, es la fuente primaria de calcio intracelular relacionado con el proceso contrctil. La membrana celular representa una barrera para la entrada de calcio; cuando la permeabilidad de la membrana aumenta se abren 2
tipos canales de calcio: uno dependiente de la
disminucin del potencial de la membrana (canal
voltaje dependiente-canal lento); otro que es acti-

vado por la accin del agonista del receptor de

membrana (canal activado por receptor).

calcio extracelular a las clulas miocrdicas es

esencial para la interaccin de las protenas que
son responsables de la contraccin mecnica del
corazn.

Las sustancias agonistas que causan contrac cin en el msculo liso vascular lo hacen aumentando la concentracin intracelular de calcio
ya sea por liberacin de calcio de los sitios de
depsito intracelular; por aumento de la permeabilidad de la membrana al calcio o por ambos mecanismos.
En el msculo vascular liso los depsitos de calcio intracelular son mnimos debido al pobre desarrollo del retculo sarcopls mico y por ello estas
clulas son muy dependientes de la entrada de
calcio extracelular para mantener la concentracin. El nivel del estado contrctil en el msculo
liso vascular depende de la concentracin de calcio en el citoplasma.

Fig. 2
Las protenas contrctiles actina y miosina reciben la influencia inhibidora de la troponina y
tropomiosina. La unin del calcio con el complejo
troponina tropomiosina anula este efecto inhibidor
permitiendo la interaccin de la actina con la miosina. La energa para esta interaccin tambin depende del calcio como activador de la ATPasa de
las miofibrillas. Por este motivo las sustancias
que facilitan o promueven el ingreso de calcio a la
clula muscular cardiaca aumentan la contractilidad miocrdica.

En la fibra muscular lisa la contraccin esta regulada por una protena denominada calmodulina.

La despolarizacin elctrica en el msculo cardiaco se inicia con un rpido ingreso de sodio a

travs de canales especficos denominados canales rpidos, el ingreso de calcio sigue un ritmo
mucho mas lento y tiene lugar durante la meseta
del potencial de ac cin, el calcio pasa a travs de
la membrana celular por canales denominados
canales lentos (operados por voltaje) ya que esto
canales se abren y cierran mas lentamente que
los canales rpidos. (Fig.1)

Fig.1
El calcio se une a la calmodulina lo cual permite
la unin de la calmodulina a la miosinquinasa de
cadena
ligera.
El
complejo calmodulinamiosinquinasa fosforila la miosina determinando la
interaccin entre la actina y la miosina provo cando la contraccin. La defos forilacin de la
miosina por una fosfatasa determina la relajacin.

Los agentes bloqueadores del calcio afec tan el

movimiento del calcio en este sitio de la membrana celular.
Debe recordarse que en el msculo esqueltico el
calcio esta ampliamente almacenado en el retculo sarcoplsmico, el que provee suficiente calcio
para iniciar y mantener la contraccin, no neces itando por lo tanto, el msculo esqueltico de la
entrada de calcio extracelular para cada contraccin. Por eso los antagonistas clcic os no ejercen accin sobre el msculo esqueltico.

En el msculo liso arterial, contraccin es sinnimo de vasoconstriccin, aumento de la presin arterial y de la resistencia al flujo sanguneo.

Msculo cardiaco: La contraccin de las clulas

del miocardio puede ser iniciada sin calcio extracelular, pero las reservas de cal cio intracelular en
la clula miocrdica son limitadas. La entrada de

77

Tabla 2: Farmacologa comparativa

Vasodilatacin coronaria
Vasodilatacin perifrica
Contractilidad
Frecuencia cardaca
Ndulo AV (conduccin)

Diltiazem

Nifedipina

Verapamil

+++
+
+
+

+++
+++
accin refleja
accin refleja
---

++
++
+

mecanismo alivian el es pasmo y mejoran la si quemia en la angina vasoespstica. Esta accin

vasodilatadora coronaria es consecuencia de los
efectos de sobre el msculo liso vas cular (ver mas
adelante)

Electrofisiologa cardiaca : Como sealamos el

calcio participa activamente en la generacin del
potencial de ac cin de las fibras cardiacas, ya
sea del tejido especializado de conduccin como
de la fibra muscular contrctil. Las clulas del ndulo sinusal y las de la porcin proximal del ndulo AV (figura 2), presentan un potencial de transmembrana en reposo menor (-65 mV) por lo que
tienen una despolarizacin mas lenta que le confiere una baja velocidad de conduccin. La configuracin general del potencial de accin es mas
redondeada. Este potencial de accin esta muy
influido por la corriente lenta de calcio.

Estas drogas tambin han demostrado su utilidad

en la angina de pecho estable donde el mecanismo principal no es el espasmo de las arterias
coronaria sino la es tenosis proximal ateroesclertica que no permite aumentar el flujo sanguneo
coronario ante mayores requerimientos del miocardio.

Cuadro 2:
Dihidropirimidinas

ORIGEN Y QUMICA: Son drogas de origen sinttico con estruc turas qumicas diferentes, siendo
las drogas prototipos la nifedipina, el verapamilo y
el diltiazem. En el cuadro 2 se detallan las principales drogas de cada grupo. La nifedipina es una
dihidropiridina, grupo qumico del cual derivan
muchas sustancias calcio antagonistas. El verapamilo tiene una estruc tura qumica similar a la
papaverina, mientras que el diltiazem se parece a
las benzodiacepinas.

Fenilalquilaminas

Verapamilo
Gallopamil

Benzotiacepinas
Diltiazem
Fosfedil

FARMACODINAMIA
ACCIONES FARMACOLGICAS.
CARDIOVASCULAR:

Nifedipina
Nitrendipina
Nicardipina
Nimodipina
Nisodipina
Niludipina

APARATO

Presin arterial:
La disminucin de la presin arterial es otra accin caracterstica de los bloqueantes clcicos.
Esta ac cin hipotensora se debe fundamentalmente a la relajacin arteriolar sistmica
con vasodilatacin que es tas drogas producen. De
los tres agentes la nifedipina es la ms potente
como dilatadora arteriolar perifrica.

Las acciones farmacolgicas de los antagonis tas

clcicos sern diferentes segn se trate de fibras
musculares lisas de los vasos, clulas del tejido
especializado de conduc cin o fibras del miocardio contrctil. Si bien todos tienen como propiedad comn su ac cin vas odilatadora coronaria,
tienen distinta selectividad para los restantes
sitios de accin. La tabla 2 seala la farmacologa
comparativa.

Como consecuencia de la disminucin de la presin arterial que se produce con la nifedipina se

activa por va refleja el sistema simptico.

Circulacin coronaria:

El verapamilo produce disminucin de la presin

arterial por vasodilatacin arteriolar pero su efecto
es menor por lo que la respuesta simptica refleja
es ms atenuada.

Todos los bloqueantes de los canales de calcio

producen relajacin arteriolar, vasodilatacin y
aumento del flujo sanguneo coronario. Por este

78

El diltiazem tambin produce vasodilatacin arteriolar y disminucin de la presin arterial siendo

sus efectos menos intensos en comparacin con
los anteriores.
Mecanismo de accin:
Los bloqueantes clcicos disminuyen la entrada
de calcio en el msculo liso arterial, bloqueando
los canales lentos de calcio dependientes de
voltaje, la menos concentracin intracelular de
calcio lleva a una disminucin del estado contrctil con la consiguiente vasodilatacin arterial.

Electrofisiologa cardaca. Acciones antiarrtmicas.

Corazn. Efecto inotrpico negativo:

El calcio juega tambin un papel preponderante
en el estado contrctil del miocardio, el aumento
del calcio citoslico se acompaa de un aumento
de la fuerza de contraccin cardaca. Conviene
recordar que algunas drogas con efecto inotrpico
positivo como los glucsidos cardacos y los simpaticomimticos deben su accin a que por distintos mecanismos aumentan la concentracin intracelular de calcio. Los antagonistas de los canales de calcio al disminuir la entrada de calcio que
se produce durante la meseta del potencial de
accin ejercen un efecto inotrpico negativo. En
este sentido el verapamilo es una droga que tiene
los efectos inotrpicos negativos ms definidos.
El diltiazem tambin tiene efect os inotrpicos
negativos pero menos importantes. La nifedipina
si bien presenta "in vitro" un claro efecto inotrpico negativo, cuando se administra a un paciente
sus efectos sobre el corazn se minimizan por la
actividad refleja simptica que desencadena.
Farmacocintica de los

En los ndulos sinusal y AV la despolarizacin

depende de una corriente lenta de calcio, por este
motivo, otro de los efectos que se observan con
los antagonistas clcicos es la disminucin de la
frecuencia cardaca y la velocidad de conduccin
a nivel nodal. El verapamilo es el que ejerce los
efectos ms claros sobre el tejido especializado
de conduccin y son estos efectos la base de su
uso en el tratamiento de las taquicardias supraventriculares con mecanismo de reentrada. El
diltiazem tambin tiene efectos sobre la electrofisiologa cardaca aunque de manera menos ni
tensa. La estimulacin simptica refleja que desencadena la nifedipina amort igua los efectos directos sobre los ndulos sinusal y AV.
OTRAS ACCIONES FARMACOLGICAS.
Los bloqueantes de los canales de calcio disminuyen la contractilidad de la musculatura lisa
de todo el organismo aunque sus acciones a este
nivel son mucho menos potentes que las que se
observan a nivel del aparato cardiovascular.
FARMACOCINTICA
En la tabla se detallan las principales caractersticas farmacocinticas.
bloqueantes clcicos

Va oral Dosis
diaria en mg

Absorcin
%

Biodisponibilidad %

Metabolismo
Excrecin

Ligado a
protenas

t plasmtica hs.

Nifedipina
Verapamilo

30-120
240-480

90
90

65
10-20

heptico-renal
heptico-renal

90
90

2,5-5
3-4,8

Diltiazem

180-360

90

25-35

heptico-renal

75

4,1-5,6

tratar las taquicardias supraventriculares por reentrada.

El Diltiazem tiene una biodisponibilidad disminuida por un metabolismo heptico del primer pas aje. Se excreta por el rin. La va oral es la habitualmente utilizada con esta droga. Parte de la
droga sufre circulacin enteroheptica. Puede
administrarse por va endovenosa.

A continuacin se detallan algunos rasgos par ticulares de cada droga.

El verapamilo tiene un metabolismo del primer
paso heptico muy intenso por lo que su biodisponibilidad es baja, algunos de sus metabolitos
son activos pero menos potentes. Los pacientes
con insuficiencia heptica de cualquier origen
tienen aumentada la biodisponibilidad y la vida
media por lo que deben disminuirse las dosis en
consonancia con el grado de deterioro de la funcin heptica. Esta droga puede adm inistrarse por
va endovenosa siendo sta la va elegida para

La nifedipina tiene la mayor biodisponibilidad por

va oral. Tambin puede ser absorbida completamente por va sublingual, como es muy sensible
no se dispone por va parenteral. Cerca del 98%
de la droga est unida a protenas plasmticas.

79

En el hgado se metaboliza a productos inactivos

que se excretan por rin.

secundario al espasmo de las arterias coronarias

principales. Tambin el espasmo coronario puede
complicar y agravar una angina por ateroesclerosis coronaria. Los bloqueantes de los canales de
calcio son efectivos en el tratamiento de este tipo
de angina. Tanto la nifedipina como el verapamilo
y el diltiazem han demostrado su eficacia para
producir una remisin de los sntomas. En estos
pacientes la frecuencia del dolor, el consumo de
nitratos y hospitalizaciones disminuyeron significativamente con el uso de estos agentes. Las
dosis diarias utilizadas varan segn el compuesto. Nifedipina 40 a 120 mg/da. Verapamilo 240480 mg/da y el Diltiazem 130-360 mg/da.

EFECTOS INDESEABLES
En general las drogas que estamos considerando
son bien toleradas, sin embargo algunos efectos
indeseables pueden presentarse como consecuencia de la vasodilatacin arterial, el inotropismo negativo o de las acciones sobre el automatismo y la conduccin del nodo sinusal y AV.
La nifedipina puede provocar hipotensin arterial,
edemas en miembros inferiores , cefaleas, mareos, sensacin de calor y enrojecimiento en cara
y cuello, nauseas, vmitos; rara vez en pacientes
con cardiopata coronaria, puede producir fenmeno de robo de flujo coronario y agravamiento de
la angina de pecho.

Los efectos favorables en este tipo de angina son

secundarios a la vasodilatacin coronaria que se
produce.
Angina de esfuerzo:

El verapamilo en un pequeo porcentaje produce

enrojecimiento, prurito, mareos, constipacin,
parestesia, vrtigo, edema de miembros inferiores.
En pacientes con insuficiencia cardaca o con
trastornos de la conduccin AV o con enfermedades del nodo sinusal, deben extremarse los cuidados sobre todo cuando se utiliza la v.i.v. ya que
en estos pacientes los efectos sobre el inotropismo y la conduccin pueden agravar su situacin.

Los pacientes con angina de esfuerzo tienen sus

sntomas debido a una obstruccin ateroesclertica importante de una o ms arterias
coronarias. Estas obs trucciones "fijas" limitan la
cantidad de oxgeno que puede ser entregado al
miocardio en respuesta al aumento de la demanda que se produce con el es fuerzo. Factores dinmicos como el espasmo coronario juegan un
papel menos importante en la produccin del dolor
de estos pacientes. Los bloqueadores de los canales de calcio son eficaces en el tratamiento de
la angina de esfuerzo o inducida por el ejercicio.
Estas drogas producen un aumento significativo
de la tolerancia al esfuerzo con disminucin en
la frecuencia de episodios de dolor anginoso y del
consumo de nitratos. Su efecto benfico sera
debido a una disminucin de la demanda miocrdica de oxgeno secundaria a la disminucin en la
presin arterial, la frecuencia cardaca o contractilidad que estas drogas pueden provocar.

Por sus efectos sobre el corazn, la administracin conjunta de betabloqueantes con verapamilo o diltiazem, deber extremar los cuidados
sobre el paciente.
La nifedipina por los reflejos simpticos que desencadena es la indicada para administrarse junto
con beta bloqueantes.
El diltiazem es el que menos efectos colaterales
presenta, sin embargo, algunos pacientes pueden
presentar cefaleas, mareos, constipacin y congestin nasal. Al igual que en el caso anterior
controlar al paciente cuando se administre esta
droga con betabloqueantes o apacientes con alteraciones sinusales y de la conduccin AV.

Los efectos antianginosos de los bloqueantes

clcicos pueden relacionarse con la reduccin de
los cambios inducidos por el ejercicio en la frecuencia cardaca, presin arterial o contractilidad
miocrdica, lo que lleva a una disminucin en la
demanda de oxgeno. Las dosis diarias utilizadas
son las mismas sealadas para la angina variable.

USOS TERAPUTICOS
Angina de Prinzmetal: (angina variante-primaria,
vasoespstica)

Hipertensin arterial:

El espasmo en las arterias coronarias es la causa

de la isquemia transitoria de los pacientes con
angina de reposo o de Prinzmetal; estos pacientes no tienen un aumento de la demanda de ox geno del miocardio, el episodio doloroso es producido por una disminucin del flujo coronario

Por su actividad vasodiladora arterial, los bloqueantes de los canales de calcio son de valor en
el tratamiento de la hipertensin sistmica. Se ha
postulado tambin que alteraciones en la cintica
del calcio dentro de las paredes del vaso podran
ser importantes en la patognesis de la hiperten-

80

sin, lo que dara una base racional para el uso

de estas drogas en esta enfermedad. El grado de
la disminucin de la presin sangunea est directamente relacionado a la magnitud de la presin
arterial (antes del tratamiento) o de la resistencia
vascular perifrica. En sujetos normotensos el
descenso de la presin arterial es de menor magnitud.

Otros usos teraputicos:

Los antagonistas clcicos tambin se han utilizado en la profilaxis de la migraa, el vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea, en el fenmeno de Reynaud, la hipertensin pulmonar primaria. En la circulacin
extracorporea como integrante de la mezcla cardiopljica. En la colitis espasmdica, en la insuficiencia cardaca congestiva como integrante de
la teraputica vasodilatadora.

Todos los bloqueantes de los canales de calcio

pueden utilizarse en el tratamiento de la hipertensin ar terial, sin embargo la nifedipina es el
ms potente va sodilatador arteriolar y lo hace en
concentraciones que tienen pocos efectos sobre
el corazn.

RESUMIENDO:

La nifedipina puede, adems, ser utilizada por va

sublingual cuando se desea un descenso rpido
de la presin arterial. Estos agentes pueden utilizarse en combinacin con otras drogas antihipertensivas, por ejemplo diurticos y betabloqueantes. En pacientes con cardiopata coronaria e
hipertensin arterial, la combinacin de un
bloqueante y un antagonista clcico provee una
base racional del tratamiento. De los 3 antagonistas clcicos el ms utilizado es la nifedipina. La
dosis puede variar entre 30 y 120 mg/da en 4
tomas.

El ion calcio es fundamental para el proceso

contrctil del tejido muscular.

El aumento del calcio intracelular produce un

aumento del estado contrctil.

En el corazn y en el msculo liso la entrada

de calcio desde el intersticio es necesario para mantener la contraccin ya que los deps itos intracelulares de este catin no son muy
importantes.

En el msculo esqueltico los depsitos intracelulares son tan importantes que el ingreso de calcio que se produce con el potencial
de accin no es necesario para producir la
contraccin.

El pasaje de calcio a travs de la membrana

celular puede producirse por distintos canales, los canales dependientes de voltaje (canales lentos) y los canales mediados por receptores son los ms importantes.

Los bloqueantes o antagonistas clcicos

disminuyen la entrada de calcio a la clula
operando sobre los canales dependientes de
voltaje.

Por la participacin ms importante que tiene

la entrada de calcio extracelular durante el potencial de accin, se comprende las acciones
relevantes de los bloqueantes de los canales
de calcio en el tejido muscular vascular y en
el nodo sinusal y AV.

La disminucin de la entrada de calcio producida por los antagonistas clcicos conll eva a
una disminucin del estado contrctil con la
consiguiente vasodilatacin, aumento del flujo
y dis minucin de la presin arterial.

Arritmias cardacas:
Taquicardia paroxstica supraventricular. El verapamilo en dosis de 5-10 mg/da por va endovenosa es la droga de eleccin en el tratamiento de
taquicardias paroxsticas supraventriculares que
tienen un mecanismo de reentrada a nivel del
nodo AV o conexiones AV anmalas (del tipo de
Wolff Parkinson White) el verapamilo tambin
puede ser til para la disminucin de frecuencia
ventricular elevada en la fibrilacin o aleteo auricular. El diltiazem tambin es efectivo en las taquicardias supraventriculares por reentrada.
Miocardiopata hipertrfica:
En pacientes con miocardiopata hipertrfica obstruc tiva, el grado de obstruccin mecnica para la
eyeccin de sangre por el ventrculo izquierdo
depende de la fuerza de contraccin miocrdica.
Los bloqueantes que disminuyen el inotropismo
han resultado efectivos para el tratamiento de esta
enfermedad.
El verapamilo por sus aciones inotrpicas negativas constituye una alternativa de reemplazo a
los bloqueantes en el tratamiento de estos pacientes, 60-120 mg cada 6 horas son las dosis
habituales para este tipo de patologa.

81

SECCIN III
CAPTULO 19:
FARMACOLOGA DEL ENDOTELIO VASCULAR:
-FACTOR DE RELAJACIN ENDOTELIAL (EDRF)
-ENDOTELINAS
-ATRIOPEPTIDOS
-KININAS
Macn-Valsecia

REGULACIN ENDOTELIAL DEL TONO

VASCULAR

La injuria endotelial puede iniciar el des arrollo de ateroesclerosis. Factores de

crecimiento liberados por plaquetas, clulas endoteliales y macrfagos pr omueven
la proliferacin y migracin de la clula
muscular lisa hacia la ntima.

1-FACTOR DE RELAJACIN DEL ENDOTELIO (EDRF): OXIDO NTRICO

Introduccin:

4-Inmunidad e inflamacin:
En los ltimos aos a habido un cambio
enorme en el conocimiento sobre el papel
que desempea el endotelio vascular en
la regulacin cardiovascular. Antiguamente se crea que el endotelio era meramente una barrera mecnica entre la sangre y
la pared del vaso. Hoy sabemos que el
endotelio es un tejido parac rino muy activo. Ejerce numerosas funciones sobre el
sistema circulatorio, las cuales veremos
brevemente:

El endotelio es sensible a numerosas

citoquinas como el interfern, factor de
necrosis tumoral, interleuquinas 1 y 6 .
La superficie del endotelio tambin puede
adherir leucocitos polimorfonucleares,
monocitos y linfocitos.
5-Transferir distintas sustancias metablicas desde la sangre a los tejidos.
6-Funcin metablica:

1- En la hemostasis:
Como la de fijar enzimas por ejemplo
lipoproteinlipasa (sinteti zada por macrfagos y clulas endoteliales lisas) que
hidroliza el di tri acilglicerol , componentes de lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones . Adems
tiene receptores de lipoproteinas de baja
y alta densidad. Por otro lado las clulas
endoteliales pueden modificar el colesterol LDL haciendo molculas ms fciles
de digerir por los macrfagos. Tienen
adems receptores para insulina , al igual
que otras clulas.

Cuando hay una injuria vascular se expone la matriz colgena, se expone el factor de Von Willebrand, activado por trombina y facilita la adhesin y agregacin
plaquetaria. Adems se activa el factor
VII estimulando el sistema extrnseco de
la coagulacin y luego el factor XII y la
cascada intrnseca de la coagulacin.
2-En la contractilidad:
El endotelio sano regula la contractilidad
y promueve la relajacin vascular a travs
de sustancias vasodilatadoras como el
factor de relajacin del endot elio (EDRF)
y las prostaciclinas o vasoconstrictoras
como endotelinas y tromboxano A2, como veremos luego.

7-Las clulas endoteliales tienen en

su superficie la enzima convertidora
de angiotensina.
8-Inactivan bradiquininas.

3-Proliferacin celular:

El descubrimiento en 1987 de la sntesis

del xido ntrico, por parte de las clulas

82

endoteliales posibilit aclarar la hiptesis

puesta en juego desde el 80 sobre la
relajacin del msculo liso vascular mediada por acetilcolina. Es un potente
vasodilatador, modula el dimetro de la
pared vascular ante las diferentes alternativas fisiolgicas. El EDRF es liberado
por diferentes sustancias denominadas
vasodilatadores dependientes del endotelio:
-Acetilcolina
-Histamina
-Bradiquininas
-Serotonina
-Sustancia P
-Adenosindifosfato(ADP)
-Adenosintrifosfato(ATP)
-Ionoforo 23187 de calcio
-Factor activador de plaque
tas
-Trombina
-Plaquetas
-Fuerza cortante aumentada
-Flujo sanguneo
-Ejercicio

por estmulo inmunolgico, por ejemplo

por bacterias. Su hiperproduccin sera la
responsable de la hipotensin del shock
endotxico.
La produccin de xido ntrico por cualquiera de estas enzimas puede ser n
ihibida mediante anlogos de la Larginina.
La vida media es corta, de 5 a 7 segundos, es muy inestable. Es inhibido por el
anin superxido. Las catecolaminas al
oxidarse generan superxido (O2) que
contribuyen a la inhibicin del EDRF. La
hemoglobina es otro inhibidor de este
factor y por tanto de la relajacin vascular
por inhibicin de guanil ciclasa. El azul
de metileno es otro inhibidor del EDRF,
ya que tiene la propiedad de captar radicales libres como xido ntrico, y adems puede inactivar la guanilciclasa.
Mecanismo de accin
El EDRF induce relajacin vascular a
travs de la generacin de GMP cclico,
ligndose al grupo Hem de esta enzima.
Las drogas nitrovasodilatadoras actan
liberando xido ntrico. Algunos nitritos
como la nitroglicerina y el dinitrato de
isosorbide deben ser metabolizados primero por la clula muscular lisa antes de
generar xido ntrico. Este paso previo
requiere dadores de grupos sulfidrilos que
al agotarse rapidamente, generan tolerancia. Por el contrario el nitroprusiato de
sodio y el Sin-1, que es el metabolito
activo de la molsidomina, pueden generar
xido ntrico directamente, sin paso metablico previo, lo que probablemente
explique porque no se observa con ellos
la tolerancia que se produce con los nitratos orgnicos.

En presencia de disfuncin endotelial,

como ateroesclerosis, es posible que
estos estmulos causen vasoconstriccin
paradjica. Adems de estos efectos
vasodilatadores, el EDRF parece inhibir la
adherencia de las plaquetas al endotelio.
Origen y qumica
El EDRF ha sido identificado qumicamente como xido ntrico. Se produce
por las clulas endoteliales y se libera
por accin de diferentes mediadores endgenos difundiendo al msculo liso vascular e induciendo vasodilatacin
Se libera a partir del aminocido Larginina mediante la presencia de una
enzima, la xido ntrico sintetasa. Existe
una xido ntrico sintetasa denominada
constitutiva porque est continuamente
presente en el endotelio, y para actuar
requiere calcio y calmodulina. Y una
segunda forma de xido ntrico sintetasa
llamada inducida. Esta enzima aparece
en ciertas clulas cuando son activadas,
por ejemplo por una endotoxina. Sus
cofactores son diferentes, ya que no
necesitan calcio ni calmodulina para
generar oxido nitrico y es inhibida por los
glucocorticoides. Se cree que se originara en los macrfagos cuando se activan

Acciones farmacolgicas e implica ncias clnicas

El EDRF desempea importantes acciones en patologas que afectan los vasos
sanguneos, principalmente arterias. La
disfuncin del endotelio en lo referente a
la produccin de este factor puede determinar hipertensin, ateroesclerosis,
vasoespasmo coronario, interviene adems en enfermedades endcrinas (diabetes), alteraciones renales, pulmonares y
endotoxemia.

83

aqu tenemos dao tipo II, que tiende a

atraer plaquetas.

Ateroesclerosis y enfermedad coronaria:

-El endotelio daado, los monocitos en actividad, las plaquetas adhirindose al tejido colgeno hacen que se
liberen factores de crecimiento lo que
produce el inicio de una placa aterosclertica que es la hiperplasia de la ntima
que ha sido precedida por una acumulacin de grasa.

Podemos decir que la enfermedad aterosclertica vascular es una reaccin de

la arteria a 3 tipos de dao :
1-Dao tipo I: Que solamente afecta al
endotelio. Morfolgicamente es normal
pero funcionalmente no lo es.
2-Dao tipo II: cuando el endotelio desaparece y el dao es mas profundo y
atrae plaquetas que se adhieren al endotelio.

Podemos resumir diciendo que en los

sndromes coronarios agudos (infarto de
miocardio y angina inestable) y en la
angina crnica estable es muy importante la participacin del tono vasomotor que
en arterias coronarias normales produce
vasodilatacin y en arterias ateroesclerticas produce una respuesta vasoconstrictora paradjica ya sea por disminucin
de la liberacin de sustancias vasodilatadoras (EDRF y prostaciclinas), o por
predominio de sustancias vasoconstrictoras (entotelina y tromboxano A2)

3-Injuria tipo III: Se refiere a una rotura de

placa aterosclertica.
El dao tipo I probablemente ocurre en
ciertos lugares en que, geomtricamente
hay una gran turbulencia. El endotelio
morfolgicamente es normal pero funcionalmente no lo es. Las lipoprotenas de
baja densidad reconocen a ese endotelio
que tiene injuria tipo I, entran y se oxidan
. La oxidacin de las lipoprotenas da
lugar a los siguientes procesos:

Hipertensin arterial:
La respuesta vasodilatadora a la aceti lcolina y a otros agentes relajantes dependientes del endotelio se encuentra reducida. Se ha observado que no existe un
nico mecanismo fisiopatol gico para
explicar el deterioro de sta respuesta.
As en la hipertensin induc ida por sal el
mecanismo propuesto incluye 2 factores:
uno debido a una liberacin disminuida
de EDRF y otro debido a una menor sensibilidad del msculo liso vascular al
efecto de ste factor. Otra teora postulada es que en presencia de un endotelio
daado existira una respuesta paradjica
a la liberacin de sustanc ias vasodilatadoras como acetilcolina.

-Tres procesos beneficiosos para la arteria:

-Las LDL oxidadas ponen en
marcha la sntesis de una protena del
endotelio que atrae monocitos.
-Del endotelio se libera otra protena, la protena quimiotctica de monocitos (MCP1), que ejerce efecto quimiotctico a stas clulas.
-Factor de maduracin de monocitos, los monocitos atraen a las LDL
oxidadas y se transforman en macrfagos.

Insuficiencia cardaca:

-Y tres efectos nocivos para la arteria:

Se ha sugerido que en sta entidad existira una alteracin en la liberacin o sntesis del EDRF.

-La oxidacin de las lipoprotenas

produce tendencia a la vasoconstriccin
(por disminucin de la liberacin del
EDRF y sobreproduccin de endotelina
1).

Angioplastia y EDRF:
El procedimiento de angioplastia de cualquier arteria afecta la fisiologa de la pared por actuar sobre un endotelio que ya
estaba alterado por la ateroesclerosis.
Adems luego del desinflado del baln en

-Cuando los macrfagos liberan

estos productos oxidados y los radicales
libres, producen un dao desde dentro, y

84

la zona obstruida se producen fenmenos

de reendotelizacin luego de la remocin
de la ntima art erial hay una disfuncin
que podra estar involucrada en los fenmenos tardos de vasoespasmo y reestenosis. Existiendo una depresin crnica de las respuestas de relajacin de
msculo liso de la pared arterial.

ntrico participa en la regulacin de la

microcirculacin glomerular por modul acin del tono de la arteriola aferente y
relajacin del mesangio. Ta mbin puede
contribuir en la regulacin de la excrecin
renal de sodio (natriuresis) y liberacin de
renina. Una variedad de injurias a ese
nivel pueden disminuir la sntesis de xido ntrico, predominando las sustancias
vasodilatadoras como angiotensina II y
endotelina. En la sepsis a Gram negativos es estimulada la sntesis de la xido
ntrico sintetasa aumentando la produccin de ON quien protege la circulacin
glomerular manteniendo la perfusin renal
y previniendo la trombosis glomerular.

Diabetes mellitus:
El mecanismo de desarrollo de la enfermedad vascular en la diabetes es pobremente conocido. Uno de los mecanismos
involucrados es el impedimento de la
funcin de relajacin normal del endotelio. Se ha responsabilizado a :
-Aldolasa reductasa: Bajo condiciones de
hiperglucemia ms de un tercio del metabolismo de la glucosa es desviado a
otra va :sorbitol y luego fructuosa. La
conversin del sorbitol es limitada por
una enzima la aldolasa reductasa, la cual
est presente en alta cantidad en las
clulas endoteliales . Habra en pacientes diabticos inhibicin de sta enzima
necesaria para un normal funcionamiento
de la clula endotelial.
-Proteinquinasa C , Na , K ATPasa. El
endotelio normal es estimulado por sta
enzima, un impedimento en la clula
endotelial explica su actividad reducida
en los diabticos
-Glucosilacin avanzada de productos
finales, han mostrado inactivacin del
xido ntrico in vivo.

Endotoxemia:
Se ha demostrado que la exposicin de
varios tipos de clulas a productos bacterianos conteniendo lipopolisacridos determina induccin de la L-argini na dependiente de xido ntrico.
Los lipopolisacridos inducen a la xido
ntrico sintetasa, llamada inducible , que
como dijimos no necesita calcio ni calmodulina para generar xido ntrico, n
iduciendo la produccin de xido ntrico e
hiporreactividad a la noradrenal ina. Su
hiperproduccin sera respons able de la
hipotensin del shock endotxico. Est udios preliminares en pacientes con shock
sptico han demostrado que la inhibicin
de la L-arginina-ON puede restaurar la
resistencia perifrica a la normalidad.

Enfermedades pulmonares:
ENDOTELINAS
La circulacin pulmonar se caracteriza
por tener normalmente descenso del tono
vascular y ser reactiva a la hipoxia. Pacientes con EPOC frecuentemente desarrollan hipertensin pulmonar secundaria. La hipoxia alveolar prolongada es el
mayor determinante del incremento en el
tono vascular pulmonar. Recientes ens ayos han sugerido que la disfuncin endotelial probablemente juegue un rol importante como causante de hipertensin
pulmonar crnica.

Introduccin:
Las endotelinas son pptidos vasoconstrictores potentes. Originalmente aislado
de clulas endoteliales de aorta porcina.
De un anlisis posterior surgi que existen 3 isoformas designadas como endotelina 1, 2 y 3. Estas 3 isoformas son
distribuidas ampliamente en numerosos
tejidos en diferentes proporciones. Cumplen funciones tales como vasoconstriccin, vasodilatacin, proliferacin de clulas y accin diurtica, entre otras.

Rin:
Origen y qumica:
El xido ntrico parece tener un rol importante en la fisiologa y fisiopatologa renal. Bajo condiciones fisiolgicas el xido

La endotelina esta compuesta por 21

aminocidos incluyendo 4 residuos de

85

cistena formando 2 puentes disulfuro

entre ellos. Las 3 isoformas de endotelinas son codificadas por genes diferentes,
siendo reemplazados 2 y 6 amino cidos
de endotelina 1 en la 2 y 3 respectivament e. No hay especies diferentes entre
isoformas humana, porcina, bovina, de
ratas o perros. La estructura de la sarafotoxina de las serpientes venenosas es
muy similar a las endotelinas.

Endotelina tambin induce la apertura de

canales de calcio operados por voltaje.
Recientemente se demostr adems que
ET1 estimula canales de cloro de la
membrana celular, lo que estimula el IP3,
aumentando la concentracin de calcio
intracelular, lo que induce vasoconstriccin importante.
Son tambin activados varios tipos de
canales de potasio.

Endotelina es producida no solo en clulas endoteliales sino en otros tejidos

como msculo liso , neuronas, mesangio, melanocitos, paratiroides, clulas
amniticas, pulmn, hgado , bazo, intes tino.

Endotelina 1 estimula la acumulacin de

AMP cclico. La activacin del receptor
ETa incremente los niveles de AMPc,
mientras el ETb lo disminuye.

Su poduccin es estimulada por plaquetas, endotoxinas, trombina, ionforo de

calcio, angiotensina, vasopresina, adrenalina, factores de crecimiento (Factor de
crecimiento derivado de las plaquetas,
factor de crecimiento epider mal), interleukina 1, factor de necrosis tum oral,
insulina, hipoxia y stress.

Tambin activa a la fosfolipasa A2, resultando en la produccin de prostaglandina

E2, prostaciclina, tromboxano A2, dependiendo de las clulas.
Metabolismo:
La endotelina 1 es estable en la corriente sangunea pero es eliminada rpidamente de la circulacin , su vida media
es de 7 minutos. Sin embargo luego de la
administracin intravenosa se observa un
efecto vasoconstrictor sostenido, lo que
podra deberse a la baja disociacin de
este polipptido cuando interactua con su
receptor. Es eliminada por pulmones y
rin.

Receptores
Las endotelinas actan a travs de receptores. Hay 2 subtipos de receptores:
ETa y ETb.
El receptor ETa demostr alta afinidad
por endotelina 1 y 2 y baja afinidad por
endotelina 3.
El ETb muestra igual afinidad por las 3
isoformas de endotelinas.

Acciones farmacolgicas e implica ncias clnicas:

En las clulas del msculo liso vascular

predominan los receptores Eta, mediando
una respuesta vasoconstrictora, existen
tambin, en menor cantidad receptores
ETb, cuya estimulacin genera vasodilatacin.

1-Sistema circulatorio:
Rol de endotelinas en la hipertensin y el
vasoespasmo:
-La concentracin de endotelina en pacientes hipertensos tiende a incrementarse pero no hay un aumento significativo comparado con sujetos normales. Se
observ que los niveles de la misma estn aumentados en pacientes con hem odilisis crnica existiendo una correlacin
significativa con las cifras de tensin
arterial.

Mecanismo de accin:
La activacin de los receptores ETa y
ETb estimula a la fosfoli pasa C, sta a la
protena G, lo que genera inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3
moviliza gran cantidad de calcio intracelular, generando vasoconstriccin.

-Los niveles de endotelina 1 en pacientes

con hipertensin pulmonar primaria y
secundaria son altos, sugiriendo que la
produccin local de la misma puede con-

86

tribuir a las anormalidades vasculares

asociadas a ste desorden.

-En el tero ocitocina y vasopresina estimulan la liberacin de endotelina por el

endometrio.

-Endotelina 1 puede ser responsable del

espasmo coronario generando angina de
pecho en sujetos con arterias coronarias
normales.

-Tambin es producida por las clulas del

lquido amnitico, as como en la vena y
arteria umbilical sugiriendo que intervendra en el cierre de las mismas

-Podra jugar un papel importante en el

fenmeno de vasoespasmo cerebral siguiendo a una hemorragia subaracnoidea. Las arterias cerebrales son muy
sensibles a los efectos de endotelina.

-Podra regular el flujo sanguneo tero

placentario, mientras que en la pr eeclampsia es probable que cumpla un
efecto contrario.

Rol de las endotelinas en la insuficiencia cardaca:

Rol de endotelinas en el sistema ne urohipofisario:

Como mecanismo de compensacin en

la insuficiencia cardaca existe vasoconstricin perifrica. Se ha involucrado a la
endotelina como uno de los vas oconstrictores responsables de tal accin, los
mecanismos por los cuales los niveles de
la misma aumentan se deberan a la
estimulacin por factores hemodinmicos
y neurohumorales y a la disminucin del
clearance y/o metabolismo.

La secrecin de hormonas neurohipofisarias es regulada por el sistema nervioso

central y glndulas endcrinas perifricas. Adems de stos 2 sistemas el
funcionamiento de la hipfisis depende de
un sistema neuruhumoral autocrino :
endotelinas, ya que es importante el
nmero de receptores a ese nivel, modulando la secrecin de prolactina, gonadotrofinas, tirotrofina, as como un rol en el
balance de agua mediando la secrecin
de hormona antidiurtica.

La estimulacin crnica por endotelinas

puede contribuir al deterioro de la fu ncin
cardaca, ya sea por hipertrofia miocrdica o prdida de miocitos.

Rol de las endotelinas en otros rganos endcrinos:

Rol de endotelinas en el tejido vasc ular:

-Endotelina es un potente estimulante de

la secrecin de pptido natriurtico atrial
por los miocitos cardacos.

-Se han encontrado niveles aumentados

de endotelina 1 en el fenmeno de Raynaud y en la esclerosis sistmica.

-En las glndulas adrenales se demostr

la existencia de endotelinas, actuando en
la zona medular estimulan la liberacin
de catecolaminas y en la zona glomerular
la liberacin de aldosterona ( por efecto
directo o indirectamente estimulando a la
angiotensina II ).

-Aterosclerosis, es iniciada por disfuncin

de las clulas endoteliales, con un incremento de la permeabilidad al colesterol LDL, con disminucin de la sntesis
de EDRF y aumento marcado de endotelina 1 (ver Factor de relajacin del endotelio), adems endotelina 1 podra participar en la proliferacin del msculo liso
vascular.

- Se han hallado en los folculos de la

glndula tiroides, pudiendo intervenir en la
sntesis hormonal as como en la regulacin del flujo sanguneo local.

2-Sistema endcrino
-En la glndula paratiroides existen receptores ETa y ETb , pudiendo actuar
como modulador de las clulas de sta
glndula.

Rol de endotelinas en el sistema reproductor:

-Niveles de endotelina 1 se hallan aumentados durante el embarazo llegando al
nivel mximo durante el parto y disminuyendo a los pocos das despus.

3-Aparato respiratorio:

87

hallazgo fue un importante avance en la

fisiologa cardaca y renal.

Endotelina 1 es sintetizada en las clulas

musculares lisas del tracto bronquial,
siendo uno de los factores responsables
del broncoespasmo observado en pacientes asmticos, ya que se encontr niveles muy elevados en exudados bronquiales despus de un episodio agudo de
asma.

El pptido natriurtico tipo C , tambin

tiene efecto diurtico, natriurtico y vas odilatador, es menos potente que el AP y
BNP. Sus concentraciones elevadas en
el sistema nervioso central hacen pensar
que pudiera actuar como neurotransmisor
en la coordinacin del balance hidrosalino
y presin arterial.

PEPTIDOS NATRIURETICOS
INTRODUCCIN
En 1984 se descubri el factor natriurtico auricular (FNA), atriopeptina, pptido natriurtico auricular (PNA) o car dionatrina, es una hormona peptdica ,
sintetizada en las clulas musculares de
la aurcula del corazn y participa en la
regulacin de la homeostasis hidrosalina.
El principal estmulo para su liberacin
es la distensin de la aurcula derecha
por sobrecarga de volumen.

BIOSNTESIS
La hormona especfica llamada atriopeptina, cardionatrina, pptido natriurtico
auricular o factor natriurtico auricular, se
sintetiza en los cardiocitos o mi ocitos
auriculares, se almacena en grnulos que
contienen un polipptido precursor (preprohormona ) de 151 aminocidos (aa) en
el hombre y de 152 aa en la rata o ratn,
la preproatriopeptina. Por clivaje enzim tico pierde una secuencia de 26 aa y
genera la prohorm ona atriopeptingeno
de 126 aa . El atriopeptingeno o proatripeptina se libera a la circulacin y en el
corazn hay enzimas especficas que
producen el clivaje y forman, por un lado,
atripeptina de 28 aa (AP-28) y son los 28
aa carboxiterminales de la prohormona, y
por el otro, el pptido Nterminal de 98
amino cidos (N-PNA). Ambos circulan
en sangre, pero como el clearance del NPNA se halla reducido, la concentracin
en sangre es de 10 a 30 veces mayor
que las de AP-28.Mientras el AP-28 aumenta en pacientes con insuficiencia
cardaca clnica, el N-PNA se incrementa en forma importante en pacientes con
insuficiencia cardaca subclnica siendo
sto un hallazgo de gran valor para detectar pacientes en sta etapa e iniciar tratamiento adecuado. En la actualidad se
obtiene AP sinttica en forma de pptido
natriurtico humano ( -h-ANP) para estudiar las acciones fisiofarmacolgicas de
stas sustancias en el hombre.

En 1988 fue descubierto el pptido natriurtico cerebral (BNP) y en 1990 Fue

identificado el pptido natriurtico tipo
C (CNP), ambos originariamente fueron
hallados en cerebro porc ino, actualmente
se sabe que concentraciones del pptido
natriurtico cerebral son mucho mas
altas en corazn que en cerebro. El
nombre pptido natriurtico cerebral es
absurdo y habra una tendencia a recomendar el nombre de pptido natriurtico
tipo B.
En condiciones normales el pptido natriurtico es producido por las aurculas,
y muy pequea cantidad por los ventrculos, mientras que el pptido natriurtico
cerebral es secretado por los ventrculos
en una cantidad reducida. En pacientes
con insuficiencia cardaca las concentraciones de BNP se incrementan mucho
mas que las de ANP. Esta diferencia en
la tasa de liberacin de stos pptidos
muestra que el BNP es un indicador ms
sensible de disfuncin ventricular izquierda que el PNA.

Se hallaron sitios no cardacos de sntesis de stas hormonas, como sistema

nervioso central, mdula adrenal. En el
sistema nervioso central se ha postulado
que el rol de stos pptidos sera el control central de varias funciones cardiovasculares, regulando la actividad de vasopresina y angiotensina II por el hipotla-

Los efectos biolgicos de PNA y BNP

son muy similares. Ambos causan profunda vasodilatacin renal, diuresis y
natriuresis. Por lo tanto el corazn se
comporta como un rgano endcrino,
libera hormonas (PNA,BNP,CNP) cuyo
rgano blanco primario es el rin. Su

88

mo y as mantener la homeostasis de los

fluidos de la sangre. Pese a que las concentraciones de AP y BNP en el cerebro
son mucho ms bajas que a nivel cardaco probablemente tengan un papel como
neurotransmisores.

tural y fragmentos de AP, servira para

enlazar los excesos de AP circulante
para su posterior inactivacin, previniendo
as descensos sbitos de tensin arterial. Este ltimo receptor es bastante
abundante en el tejido vascular y no acta a travs de GMP, sino a travs de
inhibicin de adenilciclasa o activacin de
fosfoinositoles que actuaran como segundos mensajeros.

LIBERACIN
La estimulacin para la liberacin a la
circulacin se hace por incrementos de la
presin en la aurcula derecha, como
expansin aguda de volumen, inmersin
en agua, aumento de la concentracin
extracelular de sodio, taquicardia o sustancias vasoconstrictoras. Endotelina es
un potente estimulante de la sntesis y
liberacin de ANP por los miocitos cardacos. La produccin de AP por estimulacin de endotelinas tambin es observada en las neuronas dienceflicas as
como en el corazn fetal. La expansin
aguda de volumen causa simultneamente liberacin de AP, natriuresis y diuresis. El mecanismo prec iso que acopla
los cambios mecnicos en el msculo
auricular a la liberacin de AP no se conoce, por analoga con otros sistemas
secretorios, se ha postulado que un aumento del Ca++ intracelular y/o activacin de fosfoinositoles estaran involucrados en la liberacin de AP. El inositol
trifosfato iniciara la liberacin de calcio
de depsitos intracelulares y el diacilglicerol activara la proteinkinasa C.

Los receptores de NPR-A y NPR-B se

acumulan densamente en el glomrulo
renal, en los tbulos colectores medulares, en las clulas yuxtaglomerulares, en
la vasa recta medular y en la papila, causando natriuresis-diuresis e inhibicin de
la liberacin de renina.
Tambin existen receptores en el SNC,
en el rea periventricular anteroventral del
tercer ventrculo, en el ncleo del tracto
solitario y el rea postrema (regiones
involucradas en la regulacin de agua y
volumen).Tambin existen receptores en
el msculo liso vascular.
No existen todava antagonistas especficos del receptor de AP, se utilizan anticuerpos monoclonales y policlonales
para los estudios de bloqueo de la natriuresis-diuresis producida por stos agentes.
ALMACENAMIENTO Y CONTROL DE
LA SECRECIN DE ATRIPEPTINA
En el ncleo de los cardiocitos o miocitos auriculares se almacenan grnulos
secretorios de AP, contienen en su mayor parte la hormona inactiva, para la
activacin se requiere el clivaje enz imtico.

RECEPTORES
Los atriopptidos actan a travs de receptores de superficie. Una vez liberada
la AP interacta con 3 tipos de receptores, 2 de ellos, el NPR-A y NPRB(tambin llamados GC-A y GC-B), son
protenas intercaladas en la membrana
celular, estn acoplados a la enzima
guanilciclasa, que al interaccionar la AP
con los receptores activan la enzima y
se estimula la sntesis de GMPc, que
acta como segundo mensajero en el
mecanismo por el cual la AP relaja el
msculo liso vascular, aunque existiran
otros mecanismos adicionales que produciran las acciones renales y cardiovasculares que alteran el metabolismo
del agua y sal; el otro receptor , llamado
NPR-C, no es selectivo y enlaza AP na-

A travs de distintas tcnicas se pudo

hallar AP en otros rganos no auriculares, en cantidades cientos de veces menores como por ejemplo: en ventrculos
cardacos, en hipfisis, en pulmn en
aorta abdominal, en adrenales, en el
cerebro (en corteza, ncleos del septum,
hipotlamo, mdula espinal, bulbo olfatorio), se hallaron cuerpos celulares y fibras
inmunorreactivas a AP en cerebro medio
sobre todo en las regiones involucradas
en la regulacin cardiovascular (hipotlamo y ncleo perive ntricular) anterolateral
adyacente al tercer ventrculo). La biosn-

89

tesis y almac enamiento de AP en el SNC

sugiere un rol neurotransmisor o neuromodulador central, adems de sus acciones de hormona perifrica reguladora
del balance de lquidos y electrlitos.

mento de la excrecin de agua y sal. El

mecanismo por el cual producen diuresis natriuresis con escasa prdida de potasio
es poco conocido. Los atriopptidos producen un transitorio incremento del flujo
sanguneo renal, con una prolongada
redistribucin del mismo hacia la parte
media y superior de la corteza, desviando
de sta manera el flujo hacia zonas mas
pobres en sal.

La atriopeptina es una hormona auricular

que fisiolgicamente se libera en forma
tnica y continua, sin embargo puede
producirse una liberacin brusca, con
niveles plasmticos elevados de atriopeptina por numerosos mecani smos,
como: dilatacin o estiramiento auricular,
causado por expansin de volumen o
aumento de la presin auricular, como
puede ocurrir en la taquicardia auricular o
en la insuficiencia cardaca aguda. Se vio
que la infusin intravenosa de solucin
salina o la inmersin en agua con la cabeza afuera , produce aumento del volumen intrava scular e incremento 5-6 veces
la presin en la aurcula derecha, produciendo un incremento similar en la liberacin de AP. Algunos agentes humorales
constrictores pueden tambin estimular
la liberacin de AP, como vasopresina o
ADH, noradrenalina o angiotensina II,
endotelina, probablemente por aumento
de la presin auricular. La dieta hipersdica es otro factor que induce aumento
de la liberacin de AP.

La infusin de pptidos natriurticos n

icrementa la tasa de filtracin con una
relativa constancia del flujo plasmtico
glomerular. Todos estos cambios son
producidos por dilatacin de la arteriola
aferente del glomrulo y un leve incremento en el tono de la arteriola eferente.
Esto produce un incremento de la presin
hidrulica capilar glomerular con incremento del flujo urinario. El aumento del
flujo urinario, aumenta la excrecin de
sodio y agua, con una neta excrecin de
sodio a nivel del tbulo colector. Tambin
se observ que en presencia de atriopptidos la fuerza de la vasa recta papilar es
insuficiente para captar el lquido papilar,
produciendo acumulacin de sodio en el
instersticio, que es reciclado desde los
vasos rectos hacia el tbulo colector
papilar, aumentando as la concentracin
de sodio en la luz tubular y su excrecin
urinaria.

Los mecanismos y factores expuestos

producen un aumento de la liberacin de
AP, con elevacin de los niveles plasmticos, esto conduce a una respuesta
natriurtica y diurtica sum amente importante para la hemostasis del volumen de
lquido extracelular.

Como vimos existen receptores de AP en

el glomrulo y en la papila, se observa un
incremento de GMPc en el glomrulo y
tbulo colector papilar cuando se adm inistran atriopptidos, sugiriendo que stos sitios estaran involucrados en la
regulacin de volumen y electrlitos por
stos agentes. Fue demostrado que los
atriopptidos no afectan los sistemas de
transporte de sodio, como por ejemplo la
ATPasa Na-K, son lugares de accin
diferentes a los de los diurticos convencionales.

METABOLISMO
La AP-28 tiene una corta vida media
plasmtica, aproximadamente 30 segundos. Los riones tienen una alta capacidad degradadora de pptidos, se observ
que los atriopptidos y sus productos de
clivaje son degradados por endopeptidasas en el ribete en cepillo de los tbulos
renales.

2-Efectos cardiovasculares:
Los pptidos natriurticos tienen potente
actividad vasodilatadora, pero selectiva
para algunos lechos vasculares. Por
ejemplo la arteria renal y la aorta son
muy sensibles a las acciones relajadoras
de AP, mientras que las arterias mesentricas, coronarias, femoral, vertebral y
cartida, responden poco, lo mismo que

ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS
1-Acciones renales:
Las acciones ms importantes de los
pptidos natriurticos ocurren a nivel
renal, donde producen un marcado au-

90

las pequeas arterias y venas. Estos

agentes producen disminucin de la presin arterial media por vasodilatacin
perifrica selectiva sobre todo a nivel
renal (arteriola aferente), sto conduce a
una disminucin del gasto cardaco y a
una disminucin de la presin arterial,
sto no es un argumento suficiente para
su utilizacin como agentes antihipertensivos como inicialmente se pens. Estos
agentes antagonizan adems a sustancias vasoactivas como vasopresina, angiotensina II y noradrenalina.

Los niveles plasmticos de atriopptidos

varan entre 10 y 70 pg/ml en el hombre y
tambin en otra especies estudiadas.
Los niveles plasmticos aumentan mucho cuando ocurre expansin de volumen
intravascular o por aumento de presin en
la aurcula derecha, como por ejemplo el
aumento del retorno venoso o la hipervolemia producida por infusin salina.
Se observ en nios con enfermedad
terminal renal con sobrecarga de volumen
que los niveles plasmticos circulantes
fueron el doble que los posdilisis, sin
embargo nios con la misma enfermedad
terminal renal, pero normovolmicos, no
presentan cambios en los niveles de AP.

El efecto vasodilatador se debe a activacin de guanilciclasa y aumento de

GMPc que actuara como segundo mensajero para la relajacin vascular.
Interacciones hormonales:

En adultos con insuficiencia renal crnica

tambin incrementan los niveles de AP.

a)Inhibicin de la biosntesis y se crecin de aldosterona :

La interaccin mas importante de AP es
la inhibicin de la biosntesis de aldosterona, ya sea estimulada por angiotens ina
II, potasio y ACTH. La inhibicin crnica
de aldosterona sera importante en la
accin natriurtica de stos pptidos, sin
embargo es dudoso que la supresin
brusca de aldosterona tenga un rol importante en la respuesta natriurtica aguda
que produce la AP.

En la insuficiencia cardaca congestiva,

estn aumentados los niveles de BNP, y
en menor proporcin AP, y existe una
correlacin directa entre la severidad de
la insuficiencia cardaca y los niveles
circulantes de stos pptidos. El N-PNA
se incrementa en forma significativa mucho tiempo antes de que aparezcan los
signos clnicos de insuficiencia cardaca,
y tiende a contrarrestar la hipertrofia del
miocardio y de las clulas del msculo
liso vascular.

b)La AP inhibe la liberacin de renina:

En la miocardiopata hipertrfica septal

asimtrica se ha visto un incremento
marcado del BNP como respuesta de los
miocitos a la obstruccin y a la disfuncin diastlica .

Pero solamente en situaciones de hiperreninemia, como ocurre en la anestesia

general, en la hipertensin arterial renina
dependiente, en la deplecin de quido
l
extracelular o constriccin de la vena
cava inferior, a travs del aumento del
GMPc.

Como vimos anteriormente, la secrecin

auricular de atriopeptina se produce por
aumento de la presin auricular o por
aumento del volumen intravascular. Las
taquiarritmias auriculares producen un
aumento de la presin en la aurcula
derecha y se asocian generalmente con
poliuria. Los pacientes con taquicardia
paroxstica auricular tienen incremento
de los niveles de AP circulante, que disminuyen bruscamente cuando cesa la
taquicardia.

c) Regulacin de la secrecin de vasopresina:

La AP y vasopresina tienen efectos
opuestos en la mayora de los tejidos. La
administracin intracerebroventricular de
AP tiene un efecto diurtico, debido en
parte a la inhibicin de la secrecin de
vasopresina.

POTENCIALIDADES
TERAPEUTICAS
DE LOS ATRIOPEPTIDOS

ATRIOPEPTIDOS EN EL HOMBRE:

91

Los pptidos natriurticos son potentes

diurticos, natriurticos y vasodilatadores, as como inhibidores de la secrecin
de aldosterona. Estas hormonas actan
principalmente sobre el glomrulo y podran ser til en situaciones donde los
diurticos no son efectivos crnicamente,
por ejemplo en la injuria renal isqumica.
Estas hormonas no producen prdida de
potasio como ocurre con los diurticos
convencionales.

plasma y distintos tejidos. Estudios de

Werle y Kraut mostraron una actividad
similar en sangre y pncreas, as as umiendo en forma errnea que sta sustancia era derivada del pncreas se la
denomin kalicrena. En 1949 Rocha e
Silva le dieron el nombre de bradiquininas
debido a su accin similar a la tripsina o
el veneno de ciertas serpientes como
Bothros Jararaca.
En 1960 se aisl el nonapptido bradiquinina ,y poco despus la calidina, dec apptido.

En la insuficiencia cardaca congestiva

es frecuente el compromiso de llenado
cardaco y de la funcin renal. La adm inistracin de stos pptidos mejora la
hemodinamia, al aumentar la tasa de
filtracin glomerular y disminuir la presin
arterial media.

Estos pptidos son autacoides que actan localmente produciendo dolor, vasodilatacin, aumento de la permeabilidad
vascular, y sntesis de prostaglandinas.

El manejo teraputico de stas horm onas

en ensayos clnicos ha demostrado acciones benficas sobre la excrecin de
agua y sal y la resistencia renal, sto
sera til en la teraputica crnica de la
hipertensin arterial, as como en num erosas enfermedades renales y cardiovasculares. Se investigan anlogos de accin ms prolongada, tambin se buscan
inhibidores de las enzimas especficas
que degrada la AP. Tambin es neces ario el descubrimiento del antagonista del
receptor de AP, para poder producir estimulacin y bloqueo del mismo y conocer mas profundamente las acciones
fisiofarmacolgicas de stas hormonas.

BIOSNTESIS
La bradiquinina es un nonapptido, mientras que la calidina, decapptido, tiene un
residuo adicional en la posicin amino
terminal. Ambas derivan del quiningeno,
el cual es una globulina alfa2, sintetizada
en el hgado y que circula en plasma.
Existen 2 formas de quiningeno el de
alto peso molecular (APM) y el de bajo
peso molecular (APM). A partir del quiningeno que acta como sus trato, por
accin de proteasas, las calicrenas se
libera bradiquinina y calidina.
Las calicrenas (kininogenasas) circulan
en plasma en estado inac tivo y deben ser
activadas por otras proteasas. Dos calicrenas actan sobre el quiningeno: la
calicrena plasmtica y la tisular. La calicrena plasmtica (protena de 88.000
Daltons) es sintetizada en el hgado, y
circula en sangre como un precursor
inactivo, la precalicrena. La precalicrena
es convertida en calicrena por accin
del factor XII o de Hageman de la cascada de la coagulacin, por contacto con
superficies de carga negativa como el
colgeno, la cual al actuar sobre el quiningeno (APM) lo transforma en bradiquinina. La calicrena tisular es una protena
de 28.000 Daltons, sintetizada en varios
tejidos (rin glndulas, etc), tambin se
halla en forma de su precursor la precalicrena tisular, regulada por varios factores
como aldosterona, en rin,
glndulas
salivales y andrgenos, en ciertas
glndulas, entre otros. Acta localmente,

El descubrimiento de ste pptido con

actividad biolgica potente, claramente
involucra al corazn como un rgano
endcrino e identifica una comunicacin
qumica entre el corazn y el rin.

KININAS
INTRODUCCIN
La historia de las kininas data desde
1909 en que Abelous y Bardier efectuaron una inyeccin endovenosa en perros
de una fraccin de orina humana causando cada de la tensin arterial. Y casi 20
aos despus Frey estableci que sta
sustancia era responsable de la accin
vodilatadora, era termolbil, no dializable
y podra encontrase adems en saliva,

92

dulas, entre otros. Acta localmente,

sobre el quiningeno de APM y BPM y lo
transforma en calidina.

el inositol difosfato, calcio citoplasmtico

y el diacilglicerol,
y activacin de
fosfolipasa A2.

METABOLISMO

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

La calidina es casi tan activa como bradiquinina y no necesita transformarse en

sta ltima para poder actuar. Las kininas son destruidas rpidamente. Su vida
media es de 10 a 20 segundos. Es destruida en pulmn por la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa o quininasa II o enzima
convertidora de angiotensina II, es una
enzima poco especfica ya que tambin
convierte la angiotensina I en II. En este
caso remueve el dipptido carboxilo terminal anulando la actividad de tipo quinina. Otra enzima que tambin inac tiva a
las kininas es la quininasa I o argininacarboxipeptidasa, eliminando el residuo
arginina carboxilo terminal.

Antagonista de los receptores B1:

Los antagonistas mas selectivos y potentes son des -arg (leu) bradiquinina y des arg, pudiendo inhibir la respuesta hipotensiva de los metabolitos de la kininas.
Antagonistas de los receptores B2:
Son bloqueados por varios compuestos
derivados de la planta brasilera mandevilla velutina.
Inhibidores de calicrena:
Aprotinina. Utilizados en el tratamiento
de la pancreatitis aguda y del sndrome
carcinoide, actualmente dejado de lado.

RECEPTORES
Las kininas actan a travs de sus receptores, los hay de 3 tipos:

ACCIONES FARMACOLOGICAS

B1: Son mucho ms sensibles a los

metabolitos de bradiquinina y calidina (
des -arg-bradiquinina
y
des-arg-lisbradiquinina), produciendo contraccin
del msculo liso vascular.

Rin:
Las kininas afectan la composicin y el
volumen de orina. Aumentan el transporte
de cloruros en los conductos colec tores.
La aldosterona aumentara los niveles de
calicrena renal, sugiriendo de ste modo
su papel en la regulacin local de la funcin renal.

B2: La mayora del los efectos de las

kininas son mediados por stos receptores: vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, contraccin del
msculo liso y dolor.

Sistema cardiovascular:

B3: sera una posibilidad de que existieran a nivel traqueal, ya que en este sitio
no son bloqueados por los antagonistas
de los receptores B1 ni B2.

La inyeccin intravenosa causa vasodilatacin perifrica e hipotensin. Adems dilata los vasos sanguneos del
msculo, rin, vsceras, varias glndulas, al igual que vasos coronarios y cerebrales. Tambin promueven la dilatacin
de las arterias pulmonares fetales, el
cierre del conducto arterios o, y la constriccin de los vasos umbilicales.

Tanto los receptores B1 como los B2 son

regulados por numerosos factores fisiolgicos, entre ellos cationes como Mg++,
Zn, cobalto.
La estimulacin de los receptores B1
activa a la fosfolipasa C, aumentando el
Ca++, mediando la vasoconstricin del
msculo liso, mientras que las distintas
actividades de los receptores B2 son
mediadas por Activacin de adenilciclasa
que aumenta los niveles de AMPc, activacin de la fosfolipasa C quien aumenta

Shock:
Varios estudios han demostrado la activacin del sistema de kininas asociado
con shock sptico, anafilaxia y pancreatitis aguda.
Inflamacin y dolor

93

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Las kininas intervienen en el mecanismo

de la inflamacin, por cuanto aumentan la
permeabilidad vascular, lo que sumado al
aumento de la presin hidrosttica produce edema. Adems los receptores de
bradiquininas en el SNC estn ubicados
en lugares implicados en la nocicepcin,
su estimul acin genera dolor, por lo que
stas sustancias participan activamente
en la respuesta inflamatoria siendo adems potentes agentes algsicos.

Aparato respiratorio
Es muy importante el rol de las kininas
en enfermedades del rbol respiratorio,
en estados alrgicos participan activamente como en rinitis, episodios de
broncoespasmo, angioedema dado su rol
en el fenmeno infl amatorio.
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95

SECCIN III
CAPTULO 20
DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS
DISLIPOPROTEIN EMIAS
S. M. MACIN
dad de las clulas endoteliales de sintetizar
sustancias vasodilatadoras (prostaglandina 2I
o EDRF).
Este fenmeno disfuncionante
aumenta cuanto mayor cantidad de factores
de riesgo estn presentes (colesterol, tabaco, hipertensin arterial, etc). Por lo tanto
la oscilacin de velocidades sumado a los
factores de riesgo dan origen a los siguientes
fenmenos:
-* Las lipoprotenas de baja densidad ingresan
al endotelio (LDL y LPa ) y se oxidan,
-* los productos oxidados dan lugar a travs
de una transcripcin gentica a la sntesis en
la clula endotelial de molculas que adhieren
monocitos (MCP1,
MCSF),
lo que hace
que los monocitos ahora expongan sus receptores especiales que atraen a los productos
oxidados,
-* ingresando al monocito,
que ahora por
definicin se llaman macrfagos , y ahora
como el macrfago tiene dentro stos productos oxidados se denomina " clula espumosa
" o foam cell.
-* el cual tiende a liberar colesterol a la sangre
, gracias al HDL, pero si existe un exceso
de grasa en la entrada, que supera al de
salida en el vaso,
-* entonces los macrfagos se rompen y stos productos oxidados con los radicales
libres se liberan dentro de la arteria y producen una toxicidad desde dentro que hace que
la clula endotelial muera. Y entonces se
produce una exposicin directa de la clula
muscular lisa a las plaquetas, al trombox ano, y a la serotonina, generando vasoconstriccin.

Los niveles sanguneos de colesterol elevados, estn relacionados con un riesgo mayor de aterosclerosis y por lo tanto una mayor
incidencia de enfermedad coronaria y cerebrovascular,
responsables de la mitad de las
muertes en los pases desarrollados.
El riesgo de enfermedad coronaria crece progresivamente con los niveles de colesterol,
particularmente cuando las cifras plasmticas
superan los 200 mg/dl. Hay evidencias sustanciales de que , al descender los niveles
de colesterol, se puede reducir la incidencia
de enfermedad coronaria.
Debemos recordar el rol del colesterol en la
enfermedad aterosclertica vascular, se dice
que la misma es una reaccin de la arteria a
tres tipos de dao:
-dao tipo I: solamente afecta al endotelio.
Morfolgicamente es normal,
pero funcionalmente no lo es.
-Dao tipo II: el endotelio desaparece, el
dao es mas profundo y atrae plaquetas que
se adhieren al endotelio.
-Injuria tipo III : se refiere a rotura de una
placa aterosclertica dando lugar a los sndromes coronarios agudos (angina inestable,
infarto agudo de miocardio, muerte sbita).
Lo que es importante en el estado I,
es
saber cmo comienza la placa aterosclertica
(ATC). La misma comienza por un mecanismo llamado shear stress,
en realidad es
oscilacin de velocidades,
en lugares geomtricos del rbol arterial donde los vasos se
separan o existe una gran angulacin, es
decir en un lugar la velocidad va muy rpido y
al lado la velocidad va muy lenta, y esa turbulencia genera un stress en el endotelio que
se caracteriza por una distorsin de la clula
endotelial,
disminuyendo su vida media,
aumentando la permeabilidad de las molculas de la sangre, y disminuyendo la capaci-

Y el endotelio daado,
los monocitos en
actividad, las plaquetas adhirindose a una
injuria tipo II,
cuando el endotelio se ha
marchado . Todas estas clulas liberan factores de crecimiento que producen ste inicio
de la placa ATC que es una hiperplasia de la
ntima que ha sido precedida por una acumulacin de grasa.

96

Por otra parte no debe olvidarse que el colesterol, es necesario para mantener la fluidez
de las membranas de todas las clulas, que
sin el se volveran rgidas, siendo adems
precursor de la produccin de hormonas esteroides y cidos biliares.

-Apo A II: de la triglicrido lipasa heptica

2)Actan como " ligandos" de las lipoprotenas a los receptores
-Apo B 100 fija LDL al receptor
-Apo E : fija remanentes de quilomicron a su
receptor heptico y fija partculas con Apo E a
receptores para LDL o receptores B-E
-Apo AI: fija lipoprotenas de alta densidad
(HDL ) a receptores AI
3)Constituyen componentes estructurales de
las partculas lipoproteicas
-Apo B 48 : para la formacin de quilomicrones
-Apo B 100: para la formacin de lipoprotenas
de muy baja densidad (VLDL)
-Apo AI: para la formacin HDL
4)Actan como intercambiadores de componentes de las lipoprotenas
-Apo D: transportara compuestos lipdicos de
una lipoprotena a otra.

FISIOPATOLOGIA
El colesterol proviene de 2 fuentes, una tercera parte de los alimentos ingeridos y el
resto es sintetizado fundamentalmente en
hgado y una pequea cantidad en intestino.
La sntesis heptica de colesterol comienza
con la acetil coenzima A de la cual obtiene
todos sus tomos de carbono, luego de una
cascada de reacciones se produce la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA),
que por accin de la enzima reductasa de
HMG-CoA produce mevalonato que finalmente
va a producir colesterol (figura 1)

Las apoprotenas se distribuyen de la siguiente manera:

-Apo A: Se encuentra principalmente en la
HDL y quilomicrones.
-Apo B 100: es el componente ms importante de las LDL y se encuentra tambin en las
VLDL.
-Apo B 48: es un componente de los quilomicrones.
-Apo C: se distribuyen en quilomicrones,
VLDL y HDL.
-Apo E: se encuentran en VLDL, IDL, partculas residuales de quilomicrones y ciertas
HDL.

Acetil CoA + Acetil CoA

Hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA)
Mevalonato
Escualeno
Colesterol
FIG 1
Los lpidos plasmticos son insolubles en
medio acuoso sanguneo. Para ser vehiculizados, son incorporados a estructuras macromoleculares complejas, llamadas lipoprotenas. Estas tienen un centro o ncleo lipoflico formado por lpidos no polares (triglicridos y steres de colesterol),
y una
superficie o interfase hidroflica formada por
lpidos polares (fosfolpidos y colesterol libre)
y protenas llamadas apoprotenas. El tamao de las lipoprotenas es variable y su funcin es transportar grasa de ingesta y/o sntesis endgena hacia los lugares de depsito
y/o de catabolismo. Las apoprotenas no solo
contribuyen a la solubilizacin de las grasas
para su vehiculizacin,
sino que cumplen
funciones especficas:
1)Actan como cofactores de enzimas
-Apo II: de lipoproten lipasa
-Apo A1: de lecitin colesterol acil transferasa.
Componente de la LP(a)
-Apo H: como modulador de LPL

Por ultrafiltracin se puede separar 5 grupos o

clases de lipoprotenas:
Los Quilomicrones, VLDL, IDL, LDL, y
HDL con diferentes tamaos,
densidad y
composicin de lpidos y apoprotenas, desempeando cada una un papel definido en el
transporte de lpidos (Figura II).
Quilomicrn: es la lipoprotena de mayor
tamao (750 - 6000 A) y la mas liviana. Se
origina en el epitelio del intestino delgado a
partir de la grasa proveniente de la dieta.
Entra a la circulacin sangunea a travs de la
vas linftica. Su funcin primaria es actuar
de vehculo de transporte de grasa exgena
(triglicridos, colesterol, vitaminas liposolubles) hacia los tejidos perifricos y el hgado.
Contiene apoprotenas B48,
A1, Apo E,
Apo A2, y Apo A4. Su tamao vara en fu ncin de la magnitud de la ingesta grasa. En
condiciones normales se halla presente slo
despus de la ingestin de una comida con

97

grasa y es el responsable de la turbiedad que

adquiere el suero en este perodo. Su pr e-

sencia en el plasma en ayunas es anormal.

Fig. II: PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS LP HUMANAS

LP
Q
VLDL

Electroforesis
en origen
pre-beta

IDL

beta

LDL

beta

HDL

alfa

densidad

0, 95
0,
95- 1.
006
1.
006-1.
009
1.
009-1.
063
1.
063-1.
210

lpidos
TR exo
TR exo

Apo
AIV B48
B
100
CI, E CII
C y T exo B 100 E

origen
intestinal
hgado

funciones transporte
TR exo
TR exo

VLDL

C endog.

C exo

B 100

IDL

C endog.

PI y C

AI, AII, hgado,

remocin
colesterol
CII, E
intestino Q y tejidos extrahepticos
VLDL
relacionada a los niveles de estrgenos y por
lo tanto a su efecto protector.

El quilomicrn de por s no es aterognico,

pero la acumulacin de su producto remanente, se cree, puede acompaarse de mayor
riesgo.

LDL (Low density lipoprotein, lipoprotena de

baja densidad) o beta lipoprotena . Es una
partcula pequea (210-250 A) y no enturbia el
suero. Contiene Apo B 100. Su formacin se
realiza en condiciones fisiol gicas a partir de
VLDL teniendo como paso previo a la IDL.
Constituye el principal reservorio de colesterol
en el plasma(60-70 %). Est compuesta de
un ncleo de colesterol rodeado de una lipoprotena denominada Apo B 100.

VLDL (Very density lipoprotein, lipoprotena

de muy baja densidad) o pre beta lipoprotena.
Es mas pequea que el quilomicrn, oscilando su tamao entre 280 y 750 A. Contiene
Apo B 100 y Apo E. Se genera en el hgado.
Es vehculo de transporte de triglicridos de
origen endgeno hacia los tejidos perifricos.
Normalmente se encuentra en el plasma en el
perodo posprandial mediato hallndose slo
en pequea cantidad en ayunas.

Su funcin primordial es transportar el colesterol sintetizado en el hgado hacia los tejidos

perifricos. Es la lipoprotena mas aterognica cuando se encuentra elevada. Las condiciones que hacen que explique su aterogenicidad son :

El sustrato fundamental para su formacin lo

constituyen los carbohidratos y el alcohol de
la dieta, como as mismo una llegada importante de cidos grasos al hgado por excesiva
liplisis perifrica. En cantidades elevadas
enturbia el suero. Su incremento se acompaa de mayor prevalencia de aterosclerosis
aunque su papel directo en la aterognesis es
controvertido.

-Su pequeo tamao y por lo tanto fcil penetracin.

-Su gran carga de colesterol.
-Su riqueza en Apo B, que facilita su unin
con el material instersticial y clula endotelial.
Actualmente se descubri una nueva lipoprotena la LP(a), con componentes similares
a los de LDL (se considera que es una variante gentica de sta ltima), contiene colesterol, fosfolpidos y Apo B 100. La LP(a) se
diferencia de las LDL, por la existencia de
una segunda protena o apolipoprotena A
(apo a). Se cree que la apo A se une en forma covalente a la Apo B 100 mediante un
nico enlace disulfuro. Su valor normal en
plasma es menor de 30 mg/dl. Se encontr
un alto grado de homogeneidad entre la apo(a)
y el plasmingeno, una serin-proteasa plasmtica que desempea un papel fundamental

IDL (Intermediate density lipoprotein, lipoproteina de densidad intermedia), proviene del

metabolismo de VLDL.
Est compuesta de partes iguales de colesterol y triglicridos y 20 % de fosfolpidos. Contiene Apo B100 y Apo E. La elevacin de IDL
predispone a enfermedad ATC coronaria pr ematura como a enfermedad vascular perifrica. Se eleva en la mujer despus de la menopausia igualando la incidencia de stas
enfermedades a las del hombre. Su tenor
disminuido antes de la menopausia estara

98

en el sistema fibrinoltico. Esta serinproteasa

es prcticamente idntica a la apo(a). Sin
embargo en el residuo de arginina donde el
activador hstico del plasmingeno y otros
activadores escinden el plasmingeno para
producir la enzima activa plasmina, la apo(a)
contiene serina, lo que la hace resistente a
la escisin y activacin subsiguiente. Por
tanto se considera a la LP(a) como una partcula lipoproteica con un potencial tanto trombognico como aterognico. Diversos estudios han sugerido que debido a su similitud
estructural con el plasmingeno la PL(a) puede interferir con los procesos relacionados
con la generacin de plasmina y la lsis del
cogulo,
adems puede competir para la
unin del plasmingeno con su receptor de la
membrana celular. Adems la LP(a) puede
atravesar el endotelio e intervenir en el proc eso de ATC, como vimos anteriormente.

fijada a la superficie endotelial del los capilares,

tejido adiposo,
clula muscular y
otros tejidos extrahepticos) produciendo la
hidrlisis de los triglicridos ingresando los
cidos grasos liberados a las clulas. A medida que los triglicridos desaparecen de las
partculas, los lpidos de la superficie y las
apoprotenas C y A son transferidas a las
HDL. Con la prdida de apo CII (cofactor de la
lipoproten lipasa ) se reduce la afinidad de la
partcula en cuestin para la lipoproten lipasa, sin que pueda competir con efectividad
frente a otras part culas. Los quilomicrones
remanentes son fijados por receptores, que
reconocen la Apo E, que junto con la Apo B
48 constituyen la dotacin apoproteica de
stas partculas, en la membrana del hepatocito, ingresando a la clula donde libera el
colesterol.
El colesterol y los triglicridos sintetizados en
el hgado son liberados en forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) La Apo
necesaria para la secrecin de las VLDL nacientes es la Apo B 100 en lugar de la Apo B
48. Las VLDL que, adems de Apo B 100,
contienen Apo C y Apo E que intercambia con
las HDL,
sufren la accin lipoltica de la
lipoproten lipasa y los cidos grasos liberados se incorporan a los tejidos perifricos. La
disminucin del tamao de las partculas que
suponen la hidrlisis de triglicridos se acompaa de prdida de constituyentes de la capa
perifrica (fosfolpidos y Apo C que son transferidas a las HDL). As se forman las lipoproteinas de densidad intermedia (IDL),
las
cuales ingresan al hepatocito con la participacin de la lipasa heptica al perder la casi
totalidad de los triglicridos y apoprotenas,
excepto la Apo B 100 se transforman en lipoprotenas de baja densidad(LDL), que contienen el mayor porcentaje de colesterol
plasmtico. Esta lipoprotena se une a receptores especficos del hepatocito y otros tejidos para ser degradados. Golstein y Brown,
ganadores del premio Nbel , demostraron
que estos receptores de LDL son vitales para
la incorporacin de colesterol a las clulas.
Cuando las clulas necesitan colesterol para
sus necesidades especficas (sntesis de
membranas, hormonas , cidos biliares, )
producen receptores de LDL que fijan a esas
lipoprotenas y de sta manera obtienen el
colesterol que necesitan. Cuando ya no necesitan colesterol, disminuye la sntesis de
receptores y por ende la incorporacin de
colesterol.

HDL (high density lipoprotein, lipoprotena de

alta densidad)o alfa lipoprotena. Se origina
en el hgado, en el intestino y en el catabolismo perifrico de los quilomicrones y VLDL.
Es muy pequea (menor de 250 A). Contiene
30 % de colesterol,
25 % de fosfolpidos,
45 % de protenas y pequea cantidad de
triglicri dos. Desempea su papel fundamental en el transporte de colesterol, removindolo de los tejidos perifricos. Las mujeres
tienen niveles mayores de HDL que los hombres. Se eleva con la administracin de estrgenos y con la actividad fsica. La concentracin de HDL presenta una relacin inversa
con la cardiopata isqumica, siendo deseables niveles elevados de sta lipoprotena.

Como sealamos el colesterol y los triglicridos del plasma son transportados en lipoprotenas. Estas sustancias pueden provenir de
la dieta o de la sntesis endgena.
El colesterol y los triglicridos de la dieta son
incorporados en el intestino en forma de quilomicrones (quilomicrn naciente, el cual es
rodeado de apoprotena B 48 y otras Apo A
en el retculo endoplsmico de la clula, las
partculas as formadas se concentran en las
vesculas del aparato de golgi y de all son
secretadas a la circulacin linftica) y de sta
manera son transportados en la sangre, y en
su recorrido los quilomicrones adquieren apoprotenas adicionales (Apo E y diversas Apo
C) procedentes de las HDL y pierden Apo A (I
y IV). Los quilom icrones modificados as
interactan con lipoproten lipasa (enzima

99

NIVELES DESEABLES DE COLESTEROL

* Colestiramina
* Colestipol

Golstein y Brown definen como nivel apropiado al nivel de colesterol LDL plasmtico que
permite el ptimo funcionamiento de los receptores LDL y permite a las clulas disponer
de suficiente colesterol para mantener el crecimiento e integridad celular. En diferentes
clulas humanas estudiadas in vitro se ha
visto que , a nivel celular, basta con 2, 5
mg/dl de colesterol LDL y, teniendo en cuenta el gradiente de concentracin entre el
plasma y el lquido instersticial corresponde a
unos 25 mg/dl de colesterol LDL circundante.
En las poblaciones con un estilo de vida occidental, el colesterol total y el colesterol LDL
se elevan luego del primer ao de vida, y en
el adulto normal llega a superar 5 veces el
nivel apropiado, de modo que las primeras
alteraciones se producen ya en la infancia y
en la adolescencia.

2-Inhibidores de la reductasa de HMG Coa :

* Lovastatin(Mevlor, Sivlor)
* Sinvastatina(Socor)
* Provastatina(Pravacol)
* Mevastatina
3-Fibratos
*Gemfibrozil(Hipolixan, Lopid, Gemfibrozil
RO, Gedum 300)
* Clofibrato (Atromids, Elpi 500)
* Bezafibrato (Bezalip)
* Fenofibrato (Procetoken)
4-Acido nicotnico
5-Probucol
6-Acidos eicosapentaenoico y decosahex anoico (Regulip)
7-Sustancias antioxidantes: vitamina E y C

En la siguiente tabla pueden verse los valores

deseables de colesterol
Colesterol deseable
total
limtrofe
elevado

Veremos a continuacin los prototipos de

cada grupo y las diferencias , si existen,
entre las distintas drogas.

Menos de 200 mg/dl

200-239 mg/dl
> o igual 240 mg/dl

1-Resinas de intercambio inico

* Colestiramina, Colestipol

Colesterol deseable
de LDL
limtrofe
de alto
riesgo

Menos de 130 mg/dl

de 130-159 mg/dl
Mayor de 160 mg/dl

de HDL

Mayor de 40 mg/dl

deseable

Triglicridos deseable

Qumica:
Estas drogas son cidos dbiles, insolubles
en agua,
y resistentes a la accin de las
enzimas gastrointestinales,
no absorbiendose cuando se administra por va oral
Mecanismo de accin :

Menor de 200 mg/dl

Forman complejos insolubles con los cidos

biliares interrum piendo la circulacin enteroheptica de los mismos. La excrecin de los
cidos biliares aumenta entre 3 a 15 veces.
Esta prdida ocasiona un incremento en la
sntesis heptica con el consiguiente aumento del catabolismo del colesterol.

Colesterol total/HDL=4. 5 (ndice de Castelli),

menor o igual

Los valores observados se consideran normales para individuos sin patologa vascular definida, ya que en aquellos individuos que han
padecido un evento vascular (coronario o cerebral), aunque las cifras de colesterol estn
por debajo de stos valores se consideran
elevados para ste individuo y merece tratamiento agresivo a fin de modificar dichos
valores.

Adems dado que los cidos biliares son

necesarios para la absorcin intestinal de
colesterol hay cierta prdida fecal adicional de
esterol neutro. La prdida neta de cidos
biliares y esterol neutro desde el hgado lleva
a 2 (dos) cambios compensadores en el metabolismo heptico: un aumento del nmero
de receptores LDL en la superficie celular y un
aumento de la actividad de 3 hidroxi-3 metoxi
glutaril Coa reductasa, la enzima que controla la sntesis de colesterol. Ambos mec anismos restablecen la hemostasis en el hga-

DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS

1-Resinas de intercambio inico

100

do, proporcionando mayor cantidad de colesterol para la conversin en cidos biliares.

gracias al aumento de los receptores LDL en

el hepatocito.
-Desrdenes biliares:
Ha sido reportada con efecto benfico en el
tratamiento de la hiperbilirubinemia no hemoltica no obstructiva congnita.
Interacciones con otras drogas:
Las resinas pueden unirse a otros compuestos en el intestino disminuyendo su absorcin,
tales como cumarnicos,
tetraciclinas,
fenilbutazona,
tiroxina,
tiazidas,
digoxina, etc.

El mayor nmero de receptores hepticos de

LDL lleva a una mayor captacin de LDL desde el plasma,
dando como resultado una
menor concentracin plasmtica de LDL colesterol. La efectividad de la resina depende
de la capacidad de las clulas hepticas de
aumentar el nmero de receptores de LDL
Efectos colaterales:
El ms comn es la constipacin, pudiendo
generar bolo fecal y agravar la presencia de
hemorroides. Otros efectos gastrointesti nales
adversos incluyen dolor abdominal, flatulencia, nuseas, vmitos, diarrea. En altas
dosis puede ocasionar esteatorrea lo que
interfiere con la absorcin de vitam inas liposolubles as como de vitamina K, pudiendo por
sta razn existir mayor tendencia al sangrado as como mayor tendencia a la osteoporosis debido a un impedimento en la absorcin de vitamina D.

2-inhibidores de la reductasa de HMG Coa

:
Lovastatin:
Qumica
Estas drogas tienen en su estructura un anillo
hexahidronaftaleno con 2 apndices: un ster
metilbutirato y un cido hidroxi que puede
formar un anillo lactona. As el lovastatn y
sinvastatn tienen un grupo metilo en posicin
6, mientras que el pravastatn tiene un grupo hidroxilo en esa posicin. Esto hace que
las 2 primeras drogas sean lipoflicas y el
ciclo lactona es abierto en el hgado por hidrlisis qumica o enzimtica dando origen a un
betahidroxicido que es la forma activa de la
droga, mientras que pravastatn es hidroflico
o sea soluble en agua y la droga administrada
es la forma activa de la misma y no necesita
su modificacin.

Adems puede ocasionar rash en piel y prurito en la lengua y regin perianal.

Dosis y va de administracin
:
Estas drogas son administradas por va oral,
y como vimos no son absorbidas sino que se
unen a los cidos biliares y se excretan por
materia fecal.

Mecanismo de accin:
La dosis de colestiramina es de 4-24 mg por
da, mientras que el colestipol es de 5-30
mg por da, repartidas en 4 tomas diarias,
con las comidas y antes de acostarse.

Es un potente inhibidor competitivo de la enzima HMG CoA reductasa (hidroxi metil glutaril coenzima A reductasa),
la enzima que
controla la biosntesis de colesterol en el
hgado, lo cual a su vez desencadena un
aumento compensador de la sntesis de receptores hepticos de LDL y as disminuye la
concentracin plasmtica de LDL. El lovastatn disminuye el LDL en un 35-42 %,
sin
afectar los niveles de VLDL ni HDL.

Las mismas deben ser disueltas en agua o

jugo de frutas antes de la ingesta.
Usos teraputicos:
-Enfermedad cardaca isqumica:
Trabajos de gran escala como el Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention
Trial demostr un descenso en el riesgo de
sta enfermedad en un 19 % , sin embargo
en nuestro pas no se comercializa.
-Colitis asociada a antibiticos:
La colestiramina se liga a la toxina del clostridium diffcile y ha sido sugerida como una
alternativa a la vancomicina para el tratamiento de sta entidad.
-Hiperlipemia familiar:
Ha sido demostrada efectiva en el tratamiento
de la hiperlipemia familiar heteroz igota ,

Farmacocintica
La absorcin es irregular y es mayor cuando
se administra con las comidas. Sufre en
hgado un intenso metabolismo de primer
pasaje, siendo este el principal sitio de accin. Se dice que la biodisponibilidad de la
droga es de un 5 % de la dosis administrada.
El 80 % es excretada por bilis y el 10 % por
orina. El lovastatn se une fuertemente a las

101

protenas plasmticas, atraviesa la barrera

hematoenceflica y placentaria .

Disminuyen notablemente los valores de colesterol cuando se utiliza sta droga ms

dieta.
-Diabetes mellitus.
Esta entidad es frecuente que curse con cifras de colesterol elevado, se ha visto que la
reduccin de los valores de glucemia as ociados a el uso de lovastatn mejora las cifras
de colesterol.
-Sndrome nefrtico:
Este sndrome es frecuente que curse con
cifras elevadas de colesterol y triglicridos. El
uso de lovastatn demostr descenso en los
valores de VLDL y LDL.
Interacciones:
Eritromicina, gemfibrozil, agentes inmunosupresores potencian el efecto colateral observado a nivel de msculos. Desplaza a los
anticoagulantes de su unin a las protenas
plasmticas.

La dosis de carga administrada es de 20 a 80

mg/da, una vez alcanzados los valores deseados de colesterol se puede continuar con
dosis de mantenimiento de 5-10 mg/d. Es
aconsejable administrarlo a la tarde o noche,
y con las comidas, quizs porque el colesterol es sintetizado principalmente a la noche.
El pico plasmtico ocurre de 2 a 4 horas de
administrada . El efecto comienza a verse
luego de 2 semanas, con un mximo a las 4
o 6 semanas, desapareciendo el efecto recin al cabo de 4-6 semanas de suspendida
la administracin de la droga.
Efectos Colaterales:
Los efectos ms comunes (2%) se observaron
en el tracto gastrointestinal (diarrea, dolor
abdominal,
estreimiento,
flatulencia).
Puede haber aumento de las transaminasas
hepticas, las cuales vuelven a la normalidad
una vez interrumpido el tratamiento.

3-Fibratos:
Gemfibrozil:

En un 0,5 % se ha descripto miositis, as ociado a un aumento de la creatinin fosfo quinasa (CPK),

observado fundamentalmente
en pacientes que concomitantemente reciben
drogas inmunodepresoras,
gemfibrozil,
cido nicotnico, y eritromicina. Raramente
fue observada rabdomiolsis pacientes con
transplante cardaco.

Esta droga reduce fundamentalmente los

triglicridos (45 - 50 %). El colesterol desciende en un 10-15 %, y aumenta el HDL en
un 20-26%.
Mecanismo de accin:
No es del todo conocido. Posiblemente acten inhibiendo la secrecin heptica de VLDL .
Adems inhibe la liplisis de triglicridos almacenados en el tejido adiposo y disminuye
la captacin de cidos grasos por el hgado.
Ambas acciones llevan a un menor aporte de
cidos grasos al hgado, con disminucin en
la sntesis y secrecin de VLDL, y por lo
tanto menor cantidad de LDL colesterol en
plasma y menor incidencia de eventos aterognicos.

Puede haber tendencia a sangrados en pacientes que concomitantemente reciben anticoagulantes orales por su tendencia a ser
desplazados de su unin a las protenas.
No deben ser administradas durante el embarazo por su tendencia a producir malfo rmaciones(anormalidades vertebrales, fstula esfago traqueal, y displasia radial).
Se ha descripto cambios en la agudeza visual
y opacidad del cristalino. Sin embargo algunos ensayos dudan de que ste efecto colateral sea producido por sta droga.

Farmacocintica:
Es absorbido bastante bien en el tracto gastrointestinal. El pico mximo se obtiene en 1
a 2 horas. La vida media es de 1,5 horas. El
98 % se une a protenas plasmticas. El 70
% es excretado por rin en forma de metabolitos conjugados y el resto por las heces
La dosis recomendada es de 600 a 1200
mg/d.

Usos teraputicos:
-Enfermedad coronaria: Existen trabajos publicados que demuestran regresin de las
placas ATC en enfermos tratados con lovastatin.
-Hipercolesterolemia familiar heterocigota:

Efectos adversos:

102

Puede observarse molestias gastrointestinales leves (nuseas,

dolor abdominal). Ha
sido relatado disminucin de la libido.
Puede existir exacerbacin de la psoriasis en
pacientes tratados con stas drogas.
Mareos y visin borrosa tambin han sido
descriptos.
Existe una predispos icin a la aparicin de
clculos biliares.
Puede ocurrir aumento de las transaminasas
hepticas.

4-Acido nicotnico:
Es un compuesto derivado de la pteridina.
Grandes dosis reducen la concentracin de
triglicridos por disminucin de VLDL (el descenso se aprecia en 1 a 4 das de administrado, El LDL disminuye mas lentamente en 5
a 7 das de iniciado el tratamiento.
Mecanismo de accin:
No es del todo conocido. Se cee que inhibe
la liplisis en tejidos perifricos,
produce
menor esterificacin de triglicridos en el
hgado y mayor actividad de lipoproten lipasa.

Usos teraputicos:
-Enfermedad coronaria: el estudio de Helsinky
demostr una reduccin del 34 % de eventos
cardacos fatales y no fatales.
Hipertrigliceridemias: Es til en las dislipidemias asociadas a hipertrigliceridemia,
ya
que la reduccin de los mismos es muy manifiesta.

Efectos adversos:
Ocasiona vasodilatacin perifrica, con rash
cutneo y eritema.
Disturbios gastrointestinales como dolor epigstrico, nuseas y diarrea.
Raramente ocurre urticaria, angioedema, y
brocoespasmo.
Puede ocasionar elevacin de las enzimas
hepticas

Interacciones :
Potencia el efecto de los anticoagulantes
orales por desplazamiento de su unin a las
protenas
Miopatas se han observado cuando son utilizadas conjuntamente con gemfibrozil y lova statn.
Clofibrato

Farmacocintica:
Es absorbido bastante bien por el tracto gastrointestinal, el pico mximo ocurre a las 2
horas y la vida media es de 2 horas. La dosis
recomendada es de 3-6 g/d.

Mencionaremos las diferencias con el gemfibrizil.

As se han descripto miopatas particularmente en pacientes con hipoalbuminemia.

5-Probucol
Qumica:
Consiste en 2 molculas de hidroxitolueno
butilado. Es altamente hidrfobo.

Menos frecuentemente se vio aumento de

peso, mareos,
cefalea, fatiga , rash
cutneo, prurito, alopeca, impotencia ,
anemia y leucopenia.

Mecanismo de accin :
probablemente podra reducir la sntesis de
LDL o estimular su catabolismo.
Efectos adversos :
En un 10 % de pacientes ocurren efectos
gastrointestinales (flatulencia, dolor abdominal, vmitos). Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad . Pueden existir
arritmias cardacas graves como ser torsin
de punta secundarias a QT prolongado, en el
ECG.

Se ha reportado raramente insuficiencia renal

y neumonitis eosinoflica.
Bezafibrato
Puede observarse un descens o en los niveles
de glucemia de un 4-10 % en pacientes diabticos.

Farmacocintica:
La absorcin en el tracto gastrointestinal es
variable e irregular, la mayor parte se excreta
por las heces. Se acumula lentamente en el
tejido adiposo y puede persistir en grasa por 6
meses o ms de suspendida la administra-

Es una droga que est contraindicada en el

fallo renal dado que en stos pacientes la vida
media se prolonga de 2 horas hasta 20 horas
pudiendo acelerar el deterioro de la funcin
renal.

103

cin. la dosis recomendada es de 500 a 1000

mg/d.

dad aterosclertica prematura y las pancreatitis recurrente. Es sabido que la aterosclerosis es ms acentuada en presencia de
niveles altos de colesterol, adems la evolucin de la enfermedad es ms rpida.

Indicaciones:
Dislipidemias familiares homo y heterocigotas.

Todos los estudios epidemiolgicos han demostrado una relacin positiva entre los niveles de colesterol y cardiopata coronaria,
habindose demostrado que el riesgo aumenta con concentraciones crecientes de colesterol. As con concentraciones mayores de 260
mg/dl, el mismo es 5 a 10 veces superior
que con valores por debajo de 200 mg/dl. Uno
de los estudios ms importantes es el Framingham (primer estudio de inve stigacin de
los principales factores de riesgo). Se vio que
1 de cada 15 hombres y 1 de cada 16 mujeres presentaban infarto de miocardio antes de
los 60 aos, y que ello estaba directamente
relacionado con la colesterolemia. As por
cada 1% de elevacin del colesterol por enc ima de 200 mg/dl hubo un 10 % de aumento
de cardiopata coronaria en hombres entre 20
y 40 aos. Si se comparan individuos de ambos sexos y de todas las edades, por cada
1 % de ascenso de colesterol hubo un 2 % de
incremento de cardiopata (angina,
infarto,
muerte sbita, miocardiopata isqumica).

6-Acido eicosapentanoico y docosahexanoico:

Se obtienen de aceites de pescados que habitan en aguas fra.
Mecanismo de accin :
Inhiben la sntesis de VLDL, produciendo un
descenso de los niveles de triglicridos. Adems compiten con el cido araquidnico,
incluso con la ciclooxigenasa y lipooxigenasa,
presentando un efecto antitrombtico atribuido
al descenso de tromboxano A2 y aumento de
prostaglandina I2 generando por lo tanto vas odilatacin y antiagragacin plaquetaria.
Efectos colaterales:
Grandes dosis pueden ocasionar nuseas y
eructos. fiebre mialgias y linfadenopatas han
sido descriptas.
Algunos pacientes han presentado epistaxis
con el uso de stas drogas.

En animales sometidos a dieta rica en colesterol se ha visto que desarrollan aterosclerosis

que retrograda luego de 6 meses de sometido
a dieta apropiada y descenso en los niveles
sanguneos de colesterol.

Parecera una droga til para el tratamiento de

las hipertrigliceridemias sin embargo no hay
datos suficientes en la literatura que avalen .
7-Sustancias antioxidantes: vitamina E y
C:

Sabemos que el HDL es un factor protector,

cuando los niveles de HDL son bajos, an
con cifras de colesterol total relativamente
bajas, el riesgo para cardiopata isqumica
es elevado, ocurriendo lo contrario cuando el
HDL es alto.

Estas sustancia bloquean la oxidacin de las

LDL una vez ingresadas al endotelio vascular.
No existen an trabajos que autoricen su uso
en sta entidad. Existen 2 trabajos prospectivos (del Instituto Nacional de salud y un estudio europeo) destinados a evaluar el impacto
de stas drogas en la progresin de la enfermedad ATC vascular.

De all la importancia de descender los niveles

de colesterol,
ya que pruebas clnicas demuestran que por cada reduccin del 1 % del
nivel de colesterol srico arroja una reduccin
del 2 % en la frecuencia de enfe rmedad coronaria.

DISPIPOPROTEINEMIAS:
Constituyen un conjunto de afecciones caracterizadas por tener alteraciones en el metabolismo lipdico.

TRATAMIENTO
Antes de iniciar el mismo se debe considerar
y descartar las siguientes entidades:

Pueden ser primarias o secundarias a otra

enfermedad o dieta no adecuada, sta ltima
es la ms frecuente. Revisten importancia las
consecuencias nocivas que pueden ocurrir
cuando existen stos trastornos :la enferm e-

-Presencia de alguna afeccin (Diabetes,

sndrome nefrtico).

104

-Ingesta de drogas que alteren los niveles

lipdicos (tiazdicos, estrgenos, anticonceptivos hormonales, etc)
-La cantidad de colesterol y grasa saturada
consumida.
Por ltimo se debe disponer de por lo menos
2 estudios lipdicos mnimos (colesterol,
HDL,
LDL,
y triglicridos) antes de comenzar el tratamiento . Para iniciar el mismo
y evaluar su posterior eficacia, debe enfocarse el tratamiento en :

50 a 60 % del valor calrico,

de polisacridos.

con predominio

-Protenas:
10 a 20 % del valor calrico
-Grasas:
30 del valor calrico, distribuidas as:
10 % cidos grasos saturados,
10 % cidos grasos monoinsaturados,
10 % cidos grasos poliinsaturados.

A) DIETOTERAPIA
B) FARMACOTERAPIA
A) Dietoterapia
Como regla que reconoce pocas excepciones
(hipercolesterolemia familiar,
y pacientes
que han tenido un evento vascular-coronario o
cerebral-) NO se debe comenzar el tratamiento farmacolgico sin haber intentado la normalizacin de las diferentes fracciones lipdicas
a travs de la dietoterapia por un perodo no
menor de 4 meses, resultando de la evaluacin posterior, la neces idad o no de la indicacin farmacolgica.

-Colesterol:
100 mg / 1000 caloras,
300 mg/d

sin exceder 250 a

-Alcohol:
en caso de consumirlo,
ml de etanol/d

no debe exceder 5-

Caloras totales:
La obesidad no solo est asociada con un
nivel alto de colesterol LDL, sino que es un
factor de riesgo independiente de enfermedad
coronaria. Una recomendacin importante es
disminuir el aporte calrico para reducir el
peso de los pacientes obesos. Al disminuir
el peso se puede contribuir a reducir el LDL
colesterol y aumentar el HDL. La reduccin
de peso se ver facilitada con ejercicios programados.

La dieta es el pilar fundamental del tratamiento del colesterol, si no se hace dieta no tiene
sentido la farmacoterapia. Muchos individuos
han modificado sus dietas y han obtenido
reducciones sustanciales en los niveles de
colesterol. Como en la mayor parte de la
poblacin el problema del colesterol elevado
radica en un exceso de alimentacin,
la
modificacin de la dieta es el enfoque mas
racional para ste problema.

Grasas totales:
No deben exceder el 30 % de las caloras
totales.
-cidos grasos saturados: deben ser reduc idos a menos del 10 % de las caloras totales.
Son ricos en cidos grasos saturados, las
grasas animales, ( manteca, quesos, leche entera, crema, a de leche, helados,
carne vacuna , cerdo). Tres aceites son ricos
en cidos grasos saturados :de palma, maz, coco.
-Cuando se reducen los cidos grasos sat urados pueden ser reemplazados por cidos
grasos poliinsaturados, sin sobrepasar el 10
% de las caloras totales. Existen 2 tipos de
cidos grasos poliinsaturados : omega 3 y
omega 6. El cido omega 6 mayor es el cido linoleico. Varios aceites vegetales son
ricos en cido linoleico: aceite de soja, maz, poroto, girasol. Pero son ricos en caloras totales como todas las grasas y aceites,
pudiendo generar sobrepeso.
La mayor parte de los cidos omega 3 son los
aceites de pescado. Los mismos tienen la
propiedad de disminuir el tenor de triglicridos
cuando se ingieren en altas dosis.

Tres tipos de hbito alimentario contribuyen

en forma significativa a mantener el colesterol
elevado:
1- Muchos individuos consumen 15 a 20% de
sus caloras como cidos grasos saturados.
2-Existe una alta ingesta de colesterol(350450mg/dl)
3-Hay un excesivo consumo de caloras que
excede el requerimiento calrico y comnmente causa obesidad.
La modificacin en la dieta no debe ser transitorio sino permanente y debe ser tal que el
total de caloras ingeridas debe mantener el
peso deseado y ser balanceado desde el
punto de vista nutricional, distribuyndose de
la siguiente manera:
-Carbohidratos:

105

-El 10 % de caloras totales debe ser provisto

por cidos grasos monoinsaturados,
especialmente cido oleico. Es el mayor cido
graso encontrado en el aceite de oliva, as
como en otros vegetales.
-Coles terol. De la dieta no es necesario para
el normal funcionamiento del organismo. El
exceso de colesterol contribuye a los niveles
elevados de colesterol LDL. Las fuentes ms
ricas son : la yema de huevo, vsceras animales(hgado,
cerebro,
mollejas)Algunos
mariscos son ricos en colesterol(camarones).
La carne animal contiene colesterol (vacunos,
ovinos, porcinos, , pollo), tanto en los
msculos como en la grasa. Por lo que la
carne a utilizar debe ser magra y pollo sin
piel.
La manteca debe ser reemplazada por margarina, dado su alto tenor de colesterol.
-Protenas:
Deben contribuir con el 10 % de las caloras
totales. El pollo y el pescado son buenas

fuentes de protenas (desprovisto de grasa),

as como la parte no grasa de la leche por lo
que los productos lcteos utilizados deben
ser descremados. La clara de huevo contiene
protenas,
la yema es rica en colesterol.
Las nueces contienen protenas y cidos
grasos no saturados.
-Hidratos de carbono:
Aportan el 50 a 60 % de caloras totales .
Cuando se reduce la grasa de la dieta puede
ser reemplazada por carbohidratos. Los carbohidratos de la dieta son azcares sim ples
(mono y disacridos)
Los hidratos de carbono estn presentes en
frutas, vegetales, y legumbres (arvejas ,
porotos), y adems contienen vitaminas (A,
C, B, ) y varios minerales necesarios en la
dieta,
as como en panes,
cereales,
arroz, por lo que deben ser incorporados en
la dieta.

106

SECCIN III:
CAPITULO 21:
-FARMACOLOGA DE LOS BETA BLOQUEANTES
L. A. Malgor
Los receptores , fueron clasificados en 1
y 2, pre y post sinpticos. Los 1, son
post sinpticos, se acoplan a la fosfolipasa
C, y ejercen sus efectos liberando Ca++
intracelular principalmente,
mediante la
accin de los segundos mensajeros, IP3
(inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol).
Los receptores 2 post sinpticos, desencadenan un mecanismo de accin similar.
Los receptores 2 presinpticos, de autoregulacin negativa, provocan una inhibicin
de la adenilciclasa, y disminuyen los niveles de AMPc, cuando se activan, inhibiendo la liberacin del neurotransmisor.

EL RECEPTOR BETA
Es un receptor que forma parte de una numerosa familia de receptores de membrana
para hormonas, neurotransmisores, autacoides y drogas. Como otros receptores de
membrana, los beta adrenrgicos, se encuentran ligados a protenas reguladoras fijadoras de GTP llamadas genricamente
protenas G.
Los receptores beta son de naturaleza proteica (glucoprotenas integrales de la membrana celular), su secuencia de aminocidos, ha sido determinada, han sido aislados, purificados y sus genes, clonados.
Los conocimientos modernos de los receptores adrenrgicos se basan, an hoy, en
los trabajos originales de Ahlquist, quien en
1948 demostr la existencia de dos clases
de receptores adrenrgicos, a los que denomin y , en base a la potencia de
agentes agonistas. En orden de potencia
los receptores , son activados con mayor
sensibilidad por la Noradrenalina (NA), luego por la Adrenalina (AD), y finalmente por
el Isoproterenol (ISO). Los receptores ,
por el contrario, son primariamente activados por el Isoproterenol, luego por Adrenalina, y finalmente con menos sensibilidad por
la Noradrenal ina.

Los receptores , fueron a su vez subdivididos en 1 (cardioselectivos ), y 2 (msculo liso) y ltimamente tambin en 3, relacionados con el metabolismo lpido intracelular.
EL RECEPTOR BETA 1 .
Cardioselectivo
Estos receptores se encuentran localizados
principalmente en el corazn. Son postsinpticos. Su activacin por ISO o AD principalmente, produce un estmulo especfico
de las propiedades fundamentales del cor azn.
a) Aumento de la fuerza de contraccin
(efecto inotrpico positivo).

: NA > AD > ISO

b) Aumento de la frecuencia cardaca

(efecto cronotrpico pos itivo).

: ISO> AD > NA

c) Aumento de la velocidad de conduccin

(efecto dromotrpico positivo), en aurculas y
ventrculos.
Los receptores 1 fueron tambin identificados en el aparato yuxtaglomerular y su
activacin all produce un aumento de la
secrecin de renina.

Esta postulacin fue luego corroborada,

mediante el estudio de los efectos de antagonistas adrenrgicos, que desencadenan
un bloqueo especfico de ambos tipos de
receptores. La utilizacin de los antagonistas adrenrgicos, sugiri tambin la existencia de subtipos de receptores y , y
la existencia de los receptores presinpticos, de autoregulacin.

Estructura qumica: El receptor , es un

monmero proteico de 447 aminocidos y
un PM de 65. 000 daltons. En algunas especies, esta molcula da origen a un com-

107

ponente activo de menor PM (43. 000 d). Se

ha demostrado la presencia de puentes de
disulfuro, esenciales para el mantenimiento

de la capacidad de enlace qumico con los

agonistas.

Especificidad y potencia de agonistas adrenrgicos

Agonistas

Noradrenalina

+++

+++

Adrenalina

++

++

++

+++

+++

+++

+++

++

Isoproterenol
Fenilfedrina

Metilnoradrenalina -/+

+++

Clonidina

+++

Salbutamol

+++

+++

Dobutamina

+++

Especificidad de antagonistas adrenrgicos

Antagonista
Prazosin

+++

+++

Fenoxibenzamina +++

+++

Dihidroergotamina ++

++

Fentolamina

+++

Yohimbina

+++

Propranolol

+++

+++

Atenolol

+++

Metoprolol

+++

++

Labetalol

+++

++

108

El aumento del automatismo ocurre en el

ndulo sinoauricular (marcapaso), en el
ndulo A - V, haz de His y fibras de Purkinje, que por sobreestimulacin puede originar
extrasstoles por aparicin de marcapasos
ectpicos. El aumento de la frecuencia
cardaca y de la fuerza de contraccin,
provoca un aumento del consumo de oxgeno y del trabajo cardaco (aumento del volumen sistlico y volumen minuto).
Los receptores 1 son estimulados por NA
y AD en forma equipotente. Tambin por la
dobutamina y dopamina. El ISO, es un
agonista total de los receptores beta. Los
receptores 1 son bloqueados selectivamente por los betabloqueantes cardioselectivos : atenolol, metoprolol, y acebutolol.
El propranolol es un antagonista total de los
receptores .

naturaleza proteica. Posee en total 413

aminocidos y un PM de 90. 000 daltons.
El receptor 2 es en general ms sensible a
la AD que a la NA. En tal sentido, se estima que la AD es 10 a 50 veces ms potente
que la NA en la activacin de los receptores
2. Estos receptores son activados selectivamente por agentes como el salbutamol,
terbutalina, clembuterol, fenoterol, procaterol, y otros. El procaterol sera el de mayor
selectividad.
El ISO es un agonista beta total no selectivo.
Los receptores 2 son bloqueados selectivamente por la butoxamina y el metilpropranolol,
que prcticamente no
afectan a los receptores beta 1 y por bloqueadores beta totales no selectivos como
el propranolol.

EL RECEPTOR BETA 2
Es tambin postsinptico y sus principales
localizaciones son las siguientes:

EL RECEPTOR BETA 3
Ha sido identificado plenamente y aislado y
purificado recientemente. Los receptores
3 son considerados atpicos porque no son
bloqueados, o lo son muy escasamente,
por el propranolol y otros bloqueadores beta
clsicos. Son 3 a 10 veces ms sensibles a
NA que a la AD. El ISO tambin los activa,
como a los otros receptores beta.

Msculos lisos: Relajacin de msculos

lisos en
- Arteriolas ( excepto en
arteriolas de piel y mucosas, y cerebra
les)
- Vnulas
- Bronquios
- Estmago e intestino (motilidad y tono)
- Vescula y conductos biliares
- Vejiga (detrusor)
- tero
- Cpsula esplnica

Los receptores 3 poseen 402 aminocidos. Estn localizados en tejido adiposo,

en los adipocitos. Su activacin estimula a
lipasas especfi cas como la triglicridolipasa, para inducir liplisis y elevacin de la
lipemia.

Glndulas bronquiales: menor secrecin

Msculo esqueltico:
- Aumento glucgenolisis y gluconeognesis
- Aumento captacin de K+
- Aumento contractilidad

Los tres subtipos de receptores , han

sido purificados, su secuencia de aminocidos determinada, y sus genes clonados a
partir de material humano.

Hgado:
- Aumento glucgenolisis y gluconeognesis.

EL RECEPTOR BETA PRESINPTICO.

AUTOREGULACIN DE LA LIBERACIN
DE CATECOLAMINAS

Clulas beta islotes de Langhergans:

- Mayor secrecin insulina.

El receptor presinptico forma parte, juntamente con los receptores 2 presinpticos, de un delicado mecanismo de autoregulacin de la liberacin de catecolaminas
en la terminal adrenrgica. Los receptores
presinpticos,
estn localizados en la
membrana axonal presinptica. Son autore-

Estructura qumica: El receptor 2, es

un dmero compuesto por subunidades de

109

ceptores sensibles a las concentraciones de

aminas en el espacio sinptico y modulan,
a travs de induccin de mec anismos intracelulares, la mayor o menor descarga de
neurotransmisores por el estmulo nervioso.

agentes beta bloqueantes, puede contribuir

a explicar el mecanismo de la accin antihipertensiva de estos agentes, ya que la inhibicin de la liberacin de NA por el bloqueo beta presinptico, puede desencadenar un efecto simpaticoltico permanente, y
una accin antihipertensiva til. Algunas
otras drogas, como la - metil - dopa o
clonidina, agonistas 2 tambin provo can
un efecto simpaticoltico, en este caso
activando los receptores presinpticos,
con la cons ecuente inhibicin de la descarga de NA y accin antihipertensiva.

Los receptores beta presinpticos fueron

identificados como pertenecientes al tipo 2.
El mecanismo de autoregulacin de la liberacin de NA y catecolaminas en la terminal
adrenrgica ocurre de la siguiente manera:
Al aumentar significativamente la concentracin de NA o AD en el espacio intersinptico, se activan los receptores 2 presinpticos, que producen una limitacin de
la disponibilidad del Ca++, nec esario para
el proceso de la exocitosis, con lo que disminuye la descarga de NA o AD. Los receptores beta 2 presinpticos, son ms sensibles a las catecolaminas , que los 2, por lo
que se activan con la presencia de pocas
molculas en el espacio intersinptico y
estimulan la liberacin de AD o NA. Estos
receptores beta 2 presinpticos tambin se
activan con el ISO y agonistas selectivos
beta 2 .

Todos estos mecanismos de autoregulacin

positivos o negativos, mediados por receptores ubicados presinpticamente, representan un fenmeno general, que opera
tambin en otros diferentes tipos de neuronas. Juegan un rol fisiolgico importante,
posiblemente tambin un papel determinante
en la fisiopatologa de algunas enfermedades y en el mecanismo de accin de diferentes frmacos.
Los mecanismos que desencadenan en la
terminal adrenrgica la activa cin o el bloqueo de los receptores presinpticos, no
son bien conocidos, pero es muy probable
que est implicado el efecto de la entrada de
Ca++ al axoplasma. En tal sentido, la llegada de la onda de despolari zacin y el
potencial de accin, determina en la terminacin adrenrgica, la apertura de canales
de Ca++ dependientes de voltaje.

En la membrana axonal presinptica adrenrgica, tambin existen otros receptores

que contribuyen en el mismo proceso autoregulatorio de la liberacin de catecolaminas. As se demostr la existencia de receptores muscarnicos que en la terminal
adrenrgica, que disminuyen la liberacin
de NA cuando son activados. Lo mismo
ocurre con receptores para PGE, para histamina, angiotensina, 5- HT, opiceos, y
otros.

El ingreso de Ca++ es crucial para el desarrollo de exocitosis y la descarga de los

neurotransmisores contenidos en la vescula
granular simptica.

La regulacin de la liberacin de catecolaminas, por al estmulo nervioso, a travs de

la accin de receptores presinpticos,
constituye sin duda un importante mecanismo que modula la actividad del SNA.

Los receptores presinpticos, parecen estar

ligados a los canales de Ca++ voltaje - dependientes . La activacin de los receptores
2 presinpticos (o el bloqueo de los 2 ),
inhibe la liberacin del neurotransmisor por
interferencia con la entrada del Ca++, al
axoplasma. El mecanismo ntimo, sera
por activacin de la fosfoli pasa C, va protena G, cuando el receptor es activado. La
activacin de la fosfolipasa, conduce a la
formacin de DAG (diacilglicerol, segundo
mensajero) , que a su vez activa a la proteinkinasa C, que ocasiona la fosforilacin
de los canales de Ca++ y su bloqueo.

Recientemente, el funcionamiento de los

receptores presinpticos fue relacionado con
la fisiopatologa de algunas enfermedades
del ser humano. Se ha postulado en tal
sentido, que en algunos casos, la AD produce una excesiva activacin de los receptores beta 2 presinpticos, que resulta a su
vez en una anormal y excesiva descarga de
NA y AD, lo que puede desempear un rol
trascendente en le gnesis de la hipertensin esencial. As mismo, el bloqueo de
los receptores beta 2 presinpticos, por los

Tambin puede ocurrir inhibicin de la liberacin de catecolaminas, por aumento de la

110

permeabilidad al K+ y consecuente hiperpolarizacin, proceso desencadenado por la

activacin de los receptores presinpticos.

5. La activacin de la protena Gs, puede

tambin estimular directamente a canales
de Ca++ voltaje - dependientes, provocando
su apertura en msculo cardaco o esqueltico.

Una ltima posibilidad, es una alteracin o

interferencia entre el incremento del Ca++
intracelular y el desarrollo del proceso de la
exocitosis, que podra ocurrir por la activacin de los receptores presinpti cos.

La estimulacin de los receptores beta adrenrgicos, desencadena as, numerosos efectos farmacolgicos que van, desde
la relajacin de un msculo liso, el aumento
de la frecuencia cardaca, o varios efectos
metablicos y de secrecin glandular, por
mencionar solo algunos. Algunos ejemplos
de mecanismos de accin conocidos son
los siguientes: La respuesta inotrpica positiva a los agonistas beta 1 posiblemente
ocurra por fosforilacin de protenas especficas, como la troponina y el fosfolamban y
la mayor disposicin del Ca++ intracelular.
En cambio, la relajacin del msculo liso,
puede ocurrir por aumento intracelular del
AMPc, hiperpolarizacin de la membrana,
y disminucin o desaparicin de los potenciales en espiga provocados por la activacin de los canales de Ca++ voltaje - dependientes. Adems la fosforilacin de varias protenas intracelulares, puede producir
una reduccin del Ca++ citoslico, contribuyendo al efecto relajante sobre el tejido
muscular liso.

ACTIVACIN DE LOS RECEPTORES BETA. Mecanismo de accin

La activacin de todos los subtipos de receptores beta,
desencadena un similar
mecanismo de accin mediante el cual, la
adenilciclasa ligada al receptor, se activa y
cataliza la conversin del ATP en AMPc.
Se puede sumarizar la secuencia de los
eventos que ocurren a nivel molecular a raz
de la interaccin de un agonista con los
receptores beta, en los siguientes puntos:
1. La NA y AD, neurotransmisores o agonistas con afinidad y eficacia se ligan al
receptor beta.
2. La formacin del complejo receptor - agonista se une e interacta con una protena
reguladora ligada a los nucletidos de guanina, llamada protena Gs (estimuladora).

Las acciones de las catecolaminas, sobre

el metabolismo hidrocarbonado (glucogenolisis e hiperglucemia), se deben a la activacin de la glucogenofosforilasa heptica,
que acelera el paso limitante de la glucogenolisis, que es la conversin del glucgeno
a glucos a - 1 - fosfato. la PKA AMPc - dependiente, produce una secuencia de fosforilaciones intracelulares que termina con la
activacin e la glucogenofosforilasa. Adems la PKA AMPc dependiente, cataliza
tambin la fosforilacin e inactivacin de la
glucgeno sintetasa, inhibiendo la velocidad
de la sntesis del glucgeno a partir de glucosa.

Las protenas G estn unidas a la superficie

interna de la membrana celular. Son molculas heterotrimricas que poseen dos subunidades y beta- gama. La subunidad
puede ser estimuladora (PM 42. 000 d)o
inhibitoria (PM 39. 000 d. ), lo que determina
que la protena G sea Gs (estimuladora o Gi
(inhibitoria).
3. La constitucin del complejo receptor agonista - protena Gs, facilita el desplazamiento del GDP por el GTP, y la interaccin
con la subunidad cataltica de la adenilciclasa, que se activa y promueve la conversin
del adenosintrifosfato (ATP) en adenosinm onofosfato cclico (AMPc).

La fosforilacin de lipasas especficas, como la triglicrido lipasa, por la PKA AMPc dependiente,
determina la activacin de
estas enzimas, mayor liplisis, liberacin
de cidos grasos libres y aumento de la
lipemia.

4. El AMPc intracelular es el segundo mensajero, y activa una proteinkinasa AMPcdependiente (PKA), que acta como un
receptor citoslico del AMPc. La PKA activada, fosforila enzimas (incluyendo a otras
proteinkinasas ) y protenas intracelulares,
que desencadenan los efectos fisiolgicos y
respuestas farmacolgicas.

Algunos mecanismos precisos, son todava

desconocidos y otros son, seguramente
ms complejos. Los ejemplos mencionados

111

son una simplificacin de una cascada de

efectos subcelulares, posiblemente mucho
ms complicados.

En general se absorben bien por va oral. El

nadolol, soluble en agua, es posiblemente
el que se absorbe en menor proporcin, ya
que su biodisponibilidad es del 35 %. El
propanolol por el contrario, se absorbe casi
por completo por va oral.

CLASIFICACIN DE LOS AGENTES BETA

- BLOQUEANTES

Los frmacos bloqueantes sufren una

importante metabolizacin en su primer
paso por el hgado. Por ejemplo slo el 25
% del propranolol absorbido, pasa a la circulacin sistmica debido a su gran metabolizacin, aunque existen grandes variaciones inter individuales. La administracin
endovenosa de los bloqueantes, puede
ser peligrosa por esa razn, ya que los
mismos aumentan significativamente su
potencia ante la falta de rpida metabolizacin. Por eso en raras ocasiones, el propranolol i. v. usado indiscriminadamente,
produjo un edema agudo de pulmn y la
muerte del paciente.

I) Bloqueadores beta 1 - beta 2

(no se lectivos).
- Propranolol
- Timolol
- Nadolol
- Pindolol
- Sotalol
- Penbutolol
- Labetalol (tambin bloqueador 1 ).

II) Bloqueadores beta 1

(cardioselectivos)
-

Atenolol
Metoprolol
Acebutolol
Esmolol

Estos frmacos circulan ligados a protenas

plasmticas, y por su lipofilia, pasan fcilmente la barrera hematoenceflica, penetran al cerebro. la vida media del propranolol
es de aproximadamente 4 hs. , pero por su
gran volumen de distribucin sus efectos
son prolongados. El nadolol, es el bloqueante de vida media ms prolongada (1020 hs) y en consecuencia debe administrarse slo una vez al da. Adems se metaboliza escasamente y se excreta parcialmente
inalterado por orina.

III) Bloqueadores beta 2

- Butoxamina (sin utilidad teraputica).
IV) BLOQUEADORES y
- Labetalol

El propranolol, es metabolizado a 4- hidroxipropranolol, un metabolito que se excreta

por orina, y conserva cierta actividad bloqueante beta. Algunos metabolitos, adems de hidroxi propranolol, son tambin
conjugados con cido glucornico para su
eliminacin por va renal.

Origen y Qumica de los Bloqueantes

Son frmacos sintticos que poseen una
estructura qumica mas o menos similar al
ISO. Todos poseen un anillo aromtico y un
C asimtrico en la cadena lateral, que parece ser importante para el mantenimiento de
sus acciones farmacolgicas. Todos poseen un grupo amino terminal donde asientan sustituciones. El agregado en este lugar
de grupos isopropilo, favorece la unin a los
receptores . La actividad bloqueante
slo aparece en los ismeros levgiros. Los
dextrgiros, son agentes estabilizantes de
membrana sin actividad antagonista . Los
bloqueantes son, en general muy liposolubles.

ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS

BETA - BLOQUEANTES
Las acciones farmacolgicas de los bloqueadores de los receptores y otros simpaticolticos o de agentes simpaticomimticos, dependen exclusivamente de las funciones que resultan estimuladas o antagonizadas por los frmacos. Por eso, es
indispensable y muy til para el mdico,
que va a suministrar este tipo de teraputica
farmacolgica, el conocimiento preciso de
la ubicacin de los receptores adrenrgicos y las respuestas que se originan en los

Farmacocintica:

112

rganos efectores, como cons ecuencia de

su activacin (ver efectos de la activacin de
los receptores 1; 2 y 3 explicados precedentemente).

casi todos los rganos tambin disminuyen,

incluso el flujo coronario, pero no as el flujo
sanguneo cerebral.
c. Efecto inotrpico negativo: Como consecuencia del bloqueo de los receptores 1
del miocardio, existe una disminucin de la
contractilidad. Este efecto es poco evidente
con las dosis teraputicas y en personas
normales, pero puede ser importante en
casos de una insuficiencia cardaca congestiva, situacin en la que el sistema simptico brinda un mejoramiento del rendimiento
cardaco. Los beta bloqueantes, usados
indiscriminadamente, pueden desencadenar
en insuficiencia cardaca aguda, o edema
agudo de pulmn.

El propranolol, bloqueador 1 y 2, no
selectivo, es el prototipo de los beta bloqueantes. No posee activi dad simpaticomimtica intrnseca o agonista parcial, y tiene
una afinidad similar por los receptores 1 y
2.
El atenolol, que podra ser el prototipo de
los beta bloqueantes cardioselectivos, tiene
una afinidad mayor por receptores 1 que
por los 2, aunque la selectividad no es
absoluta. La incidencia de algunos efectos
adversos, como el broncoespasmo y la
hipoglucemia, sera menor con el uso de
los beta bloqueantes cardioselectivos, pero
an no ha podido confirmarse plenamente
estas ventajas clnico- farmacolgicos.

d. Depresin de la conductibilidad, la
excitabilidad, el automatismo: Los antagonistas reducen el automatismo sinusal
y la despolarizacin espontnea de los marcapasos ectpicos generadores de extrasstoles. Estos efectos son similares a los que
ejerce la quinidina y pueden resultar peligrosos en casos de sobredosis o intoxicacin
con betabloqueantes. Tambin producen
una disminucin de la conductibilidad auricular del ndulo A-V (prolongando el tiempo
de conduccin A-V), e incrementan el perodo refractario del ndulo A-V.
Estas acciones farmacolgicas, generan
efectos antiarrtmicos de utilidad clnica.

Algunos agentes beta bloqueantes poseen

cierta actividad simptica intrnseca, de tipo
agonista parcial, como el pindolol o el ac ebutolol, sobre todo cuando se utilizan dosis
bajas.
Estos agentes, en teora, pueden producir
menos efectos adversos como una bradicardia profunda,
efecto inotrpico negativo
intenso, o broncoespasmo, al mismo tiempo que desarrollan otras acciones tiles.
Faltan tambin en este caso, demostraciones clnicas concluyentes.

e. Consumo de O2 y trabajo cardaco:

Los betabloqueantes disminuyen la demanda de O2 del miocardio, sobre todo en la
respuesta dinmica al ejercicio o situaciones de stress. Tambin el trabajo cardaco
neto, disminuye en estas circunstancias.
La descarga simptica que ocurre en respuesta al ejercicio o el stress, produce
normalmente un incremento de la frecuencia
cardaca, de la contractilidad miocrdica,
de la presin sistlica y del volumen minuto
. En este caso las demandas de O2 por
parte del corazn y los requerimientos metablicos aumentan, y el flujo sanguneo
coronario se incrementa paralelamente. En
enfermos con insuficiencia coronaria y angina de pecho esta respuesta aumentada del
flujo sanguneo coronario, no puede ocurrir
en vista del estrechamiento fijo de las coronarias por la presencia de placas ateroesclerticas. Los antagonistas adrenrgicos,
al disminuir la respuesta taquicrdica, el
efecto inotrpico positivo, y el aumento de
la presin sistlica y el volumen minuto,

EFECTOS CARDIACOS Y VASCULARES

Son poco evidentes en un corazn normal
en reposo,
pero adquieren importancia
cuando se produce una descarga simptica
de cierta intensidad, como consecuencia de
situaciones fisiolgicas o patolgicas tales
como ejercicio fsico,
y situaciones de
stress intenso.
a. Efecto cronotrpico negativo: Los
betabloqueantes reducen la frecuencia cardaca, sobre todo en la respuesta simptica
al ejercicio o el stress, atenuando la taquicardia esperada.
b. Disminucin del volumen minuto y
flujos sanguneos: Como consecuencia de
la disminucin de la frecuencia cardaca el
VM, disminuye. Los flujos sanguneos de

113

producen una mejora en la relacin: aporte

y demanda de O2 cardaco y un mejoramiento del cuadro clnico.

nismo que explicara,

al menos parcialmente la accin antihipertensiva de los
beta bloqueantes, an est en evaluacin.

f. Efectos antihipertensivos: Los beta bloqueantes

producen
efectos
anti hipertensivos, y su utilizacin en la teraputica de la hipertensin esencial es amplsima. El efecto es de lenta aparicin, tomando varios das para ser evidente. Los
mecanismos involucrados en esta accin
farmacolgica de los beta bloqueantes son
sin embargo, poco conocidos, mencionndose los siguientes:

A pesar de lo confuso que resulta an el

anlisis de los mecanismos de la accin
antihipertensiva de los beta bloqueantes,
que puede ser la resultante de la suma de
todas las propuestas , su utilizacin clnica
es sumamente amplia, como agentes aislados, o en combinacin con otras drogas y
su eficacia en esta teraputica plenamente
reconocida.

1- Reduccin del volumen minuto y del rendimiento cardaco.

EFECTOS BRONQUIALES
La activacin de los receptores 2 del msculo liso bronquial, produce relajacin muscular y broncodilatacin. Esta accin farmacolgica, ha determinado el uso de los
frmacos agonistas 2 para el tratamiento
del asma bronquial.

2- Disminucin de la resistencia vascular

perifrica.
Aunque los beta bloqueantes no son agentes vasodilatadores, ni debiera esperarse un
efecto de este tipo, la administracin crnica de los mismos, produce una cada progresiva de la resistencia vascular perifrica.

El bloqueo de estos receptores por los agentes beta bloqueantes, puede provocar broncoconstriccin y agravacin del cuadro asmtico o de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC).
En ocasiones,
este efecto adverso ha provocado la muerte
del paciente, por lo que su indicacin en los
casos mencionados debe ser evaluada cuidadosamente por el mdico que prescribe el
beta bloqueante, aunque se trate de bloqueador 1 cardioselectivo, o un agente con
actividad agonista parcial, ya que la selectividad no es absoluta.

3- Un efecto sobre el SNC, que disminuye

el eflujo simptico central. La reduccin
persistente del volumen minuto y la cada
progresiva de la resistencia vascular perifrica, pueden originar un reacomodamiento de
los baro -receptores, y un efecto inhibitorio
sobre los centros simpticos del SNC.
4- Inhibicin de la secrecin de renina : La
activacin de los receptores 2 de aparato
yuxtaglomerular, produce un aumento de la
liberacin de renina, efecto que es inhibido
por los agentes bloqueadores adrenrgicos. El propranolol es efectivo para
reducir la hipertensin con renina alta, pero
otros agentes como el pindolol por ejemplo,
carecen de acciones sobre la actividad de la
renina plasmtica y sin embargo conservan
sus acciones antihipertensivas. Por eso, la
relacin entre la reduccin de la renina por
los beta bloqueantes y su efecto antihipertensivo an no resulta claro.

EFECTOS METABLICOS
Las catecolaminas, sobre todo la adrenal ina, por activacin de los receptores 2 de
los hepatocitos, inducen hiperglucemia, por
estmulo a la glucogenolisis. Este efecto
forma parte de un mecanismo regulador, ya
que ocurre en respuesta a la hipoglucemia
producida por insulina o por otros mecanismos. Por eso, la administracin de bloqueantes beta adrenrgicos a pacientes
diabticos, insulino - dependientes (y tambin a pacientes con teraputica hipoglucemiante oral) debe ser sumamente cuidadosa. Los signos de alerta de la hipoglucemia,
como la taquicardia, resultan inhibidas por
los bloqueantes. En tal sentido, se han
descripto crisis hipertens ivas, a raz de la
combinacin de hipoglucemia y bloqueo

5- Bloqueo de los receptores 2, presinpticos. Estos receptores como ya fuera explicado, facilitan la liberacin de las catecolaminas al ser activados formando parte de
un sistema de autoregulacin de la liberacin de los neurotransmisores. El bloqueo
de los receptores presinpticos, inducira
una menor liberacin de noradrenalina y un
cierto efecto simpaticoltico. Este mec a-

114

beta, ya que el elevado y progresivo incremento de la liberacin de adrenalina que se

produce en respuesta a la hipoglucemia,
termina por activar a los receptores 1, con
produccin de vasoconstriccin arteriolar e
hipertensin. La hipoglucemia a su vez, no
puede corregirse porque los receptores 2
se encuentra bloqueados.

Ojos: Los bloqueadores adrenrgicos ,

aplicados localmente en las conjuntivas,
inhiben la produccin del humor acuoso y
disminuyen la presin intraocular. El mecanismo de esta accin farmacolgica no es
conocido, pero ocurre sin afectar la actividad de los msculos lisos de la pupila, ni la
acomodacin del cristalino. En este sentido
aventajan a los agonistas colinrgicos, que
s producen miosis y usados crnicament e,
dao en la visin. Usualmente se utiliza una
solucin de Timolol en solucin al 0, 25 - 0,
50 % para colirio.

Los beta bloqueantes tambin producen una

atenuacin de la hiperlipemia, que puede
producirse por activacin de los receptores
3. Este efecto lipoltico ocurre por activacin de lipasas especficas y liberacin de
cidos grasos libres, por agonistas . Los
beta bloqueantes, se oponen a estas acciones, pero por otra parte, se ha descripto
tam bin una moderada elevacin de los
triglicridos y disminucin de lipoprotenas
de alta densidad (HDL), por la administracin de estos agentes.

Ansiedad: Los beta bloqueantes tienen

tambin una accin ansioltica, principalmente cuando la gnesis de la ansiedad se
relaciona con un exceso de actividad simptica. En este caso reducen tambin el temblor, las palpitaciones, y la taquicardia,
que se puede producir paralelamente.

OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS

PERFILES FARMACOLOGICOS DE LOS BETA BLOQUEANTES

Frmaco

Propranolol
Pindolol
Nadolol
Timolol
Atenolol
Metoprolol
Acebutolol

Selec- Activ. sim- Vida media Biodisponi- Dosis orales

tivipaticomi(horas)
bilidad %
(mg/d)
dad
mtica
intrnseca
0
no
3-5
90
40-80
++
0
0
0
0
+

no
no
no
si
si
si

3-4
10-20
3-5
7-8
3-4
2-4

Accin estabilizante de membrana

75
35
50
50
40
40

5-10
40-80
20-40
50-100
100-200
400-800

ciones antiarrtmicas y sin embargo, no

poseen el efecto estabilizante de membrana.
Actividad simpaticomimtica intrnseca
o ago nista parcial

Se observa con el uso de algunos bloqueantes, con dosis altas. Es una accin
anestsica local y que puede producir una
disminucin de la velocidad de despolarizacin en la clula miocrdica, por inhibicin
de la conductancia del Na+, a travs de las
membranas. Esta accin, puede contribuir
en el desarrollo de las acciones antiarrtmicas y antiagregante plaquetario que demuestra el propranolol en altas dosis. Su
significacin, es an oscura, ya que existen bloqueantes que poseen buenas ac-

Algunos bloqueantes, poseen en dosis

bajas un efecto agonista parcial, que en
ocasiones puede ser til para reducir algunos efectos adversos. Por ejemplo el pindolol, el acebutolol provocan una menor reduccin de la frecuencia cardaca y menor
vasoconstriccin por sus efectos agonistas
parciales, en comparacin con el propranolol. El oxprenolol, tambin agonista parcial,

115

puede incrementar ligeramente la frecuencia

cardaca en reposo, pero la disminuyen
durante el ejercicio.
USOS TERAP UTICOS DE LOS BETABLOQUEANTES
Indicaciones cardiovasculares
a. Hipertensin arterial: Los bloqueantes son tiles para el tratamiento de todas
las formas clnicas de hipertensin arterial,
slo en la hipertensin leve, o en combinacin con otros frmacos antihipertensivos en
la hipertensin moderada o grave. En tal
sentido, la combinacin con un diurtico
tiazdico resulta en un efecto antihipertensivo aditivo. El efecto puede ser an mayor,
si se lo combina adems con un vasodilatador. Se ha mencionado que la combinacin
de un bloqueante, un diurtico y el minoxidil (potente vasodilatador musculotrpico) controla la presin arterial, an en pacientes resistentes a otros regmenes antihipertensivos.
Los bloqueantes no ocasionan habitualmente retencin de agua y Na+. tambin se
ha demostrado que en pacientes hipertensos fumadores, estos agentes producen
una menor accin antihipertensiva. En tal
caso los antagonistas 1 selectivos poseen
una mejor respuesta teraputica .
Los bloqueantes reducen el flujo sanguneo renal en forma inmediata, pero este
efecto desaparece o se atena significativamente en tratamientos prolongados.
El efecto antihipertensivo se desarrolla lentamente, siendo evidente al cabo de 2-3
semanas de tratamiento. El mecanismo de
la accin antihipertensiva como fue explicado precedentemente, es complejo y se relaciona con la reduccin del gasto cardaco,
la inhibicin de la liberacin de renina, un
mecanismo central que tiene que ver con un
reacomodamiento de los baroreceptores , y
un efecto simpaticoltico central y la inhibicin presinptica de la liberacin de NA.
b. Angina de pecho : Los bloqueantes
son tiles agentes teraputicos para el tratamiento de la angina de pecho ateroesclertica o de esfuerzo. No son tiles en la
angina vasoespstica o de Prinzmetal, y
por el contrario pueden agravar este tipo de

117

angina por incremento de la vasoconstriccin coronaria, por liberacin .

El mecanismo bsico de la accin antianginosa de los frmacos bloqueantes, es la
reduccin del consumo de O2 por el miocardio, en reposo y durante el ejercicio especialmente. La disminucin del consumo de
O2, ocurre por la disminucin de la frecuencia cardaca, por el efecto inotrpico negativo y la reduccin de la presin arterial, pri ncipalmente de la presin sistlica. Tambin
fue observado, un incremento del flujo sanguneo sub endocrdico ocasionado por la
reduc cin de la frecuencia cardaca y en
consecuencia una mayor duracin de la
dastole y mayor tiempo de perfusin coronaria eficaz.
Los bloqueantes,
tambin inhiben la
agregacin plaquetaria y reducen el aumento
de la viscosidad sangunea, mejoran el
metabolismo cardaco (por reduccin de la
liplisis y la captacin de cidos grasos,
que aumentan el consumo de O2) y aumentan el consumo de glucosa y lactato por el
miocardio. El efecto ansioltico de los
bloqueantes, puede tambin ser til en el
tratamiento de estos pacientes.
Los bloqueantes, pueden asociarse con
nitro vasodilatadores (que son ms tiles en
las crisis anginosas) y con antagonistas de
los canales de Ca++. En este caso debe
vigilarse la presencia de una buena funcin
ventricular. Los efectos son aditivos, aumentando la accin antianginosa de cada
frmaco por separado
c. Arritmias cardacas : Los bloqueantes, son agentes antiarrtmicos de la Clase
II en la clasificacin de Vangham Williams.
Previenen los efectos arritmgenos de las
catecolaminas y reducen las incidencia de
la muerte sbita en el post - infarto de miocardio.
El mecanismo de la accin antiarrtmica
ocurre por disminucin del automatismo del
ndulo sinusal, de las fibras de Purkinje, y
de los focos ectpicos, sobre todo cuando
la frecuencia est incrementada por las catecolaminas. El umbral de fibrilacin aumenta y disminuye la conductibilidad cardaca. Todos los bloqueantes causan un
significativo aumento del per odo refractario
efectivo del ndulo sinusal y A-V, siendo
ste el principal mecanismo de la accin
antiarrtmica

A Travs del desarrollo de los mecanismos

de accin mencionados, los bloqueantes
son tiles principalmente para el tratamiento
de las taquiarritmias supraventriculares,
como la fibrilacin o el aleteo auricular y la
taquicardia
paroxstica
supraventricular,
incluso la del sndrome de Wolf- ParkinsonWhite. Tambin en la extrasistolia auricular
y para el tratamiento de taquicardia sinusal
en pacientes simpaticotnicos.
Los bloqueantes, son tambin tiles en
algunas arritmias ventriculares como en la
extrasistolia ventricular asociada al ejercicio
o el stress emocional intenso, y en arritmias ventriculares de la cardiopata isqumica. No son sin embargo tiles para el
tratamiento de arritmias ventriculares complejas de causa orgnica.
Como dijimos, los bloqueantes son efe ctivos para reducir la mortalidad por arritmias y
el reinfarto posterior a un infarto agudo de
miocardio, durante el ao siguiente al primer infarto. Esto fue demostrado en ensayos clnicos controlados con timolol (10 mg.
2 veces por da); propranolol (60 -80 mg 3
veces por da) y metoprolol (100 mg 2 veces
por da).
Finalmente el propranolol y otros bloqueantes anulan o inhiben las arritmias inducidas por digitlicos.
Estos agentes pueden usarse en combinacin con quinidina.
d. Infarto de miocardio: Varios ensayos
clnicos, han demostrado que los bloqueantes, administrados durante las primeras horas de un infarto agudo de miocardio,
a veces por va i.v. (principalmente atenolol
y metoprolol), reducen la mortalidad inmediata y previene las recidivas y el reinfarto en
administraciones prolongadas durante el
primer ao posterior al infarto (timolol, propranolol, metoprolol). Ello ocurrira pos iblemente por el efecto antiarrtmico de los
bloqueantes, por una menor demanda de
O2, por incremento del flujo sanguneo cardaco y reduccin de los cidos grasos libres en el plasma.

los pacientes con esta patologa, padecen

con frecuencia. Ello puede ocurrir por una
mejora del gradiente de presin a lo largo
del tracto de salida, facilitando el vaciado
ventricular que se encuentra, dificultado por
la hipertrofia del septum. Los bloqueantes
deben ser administrados crnicamente vigilando cuidadosamente las dosis.
f. Otras indicaciones cardiovasculares:
Siguiendo pautas precisas acerca de la
utilizacin de un razonable sentido comn
farmacolgico y de los efectos cardiovasculares de los bloqueantes cuyo conocimiento es indispensable y conveniente para
el ejercicio de una correcta teraputica farmacolgica,
estos agentes pueden ser
utilizados en numerosas patologas como
las siguientes:
- Enfermedades de la vlvula mitral como el
prolapso mitral (inhibiendo las arritmias) y la
estenosis.
- Aneurisma disecante agudo de la aorta:
para inhibir el aumento de la frecuencia cardaca, reducir la fuerza de contraccin miocrdica y el volumen minuto.
- Feocromocitoma: Los bloqueantes pueden reducir las arritmias provocadas por el
exceso de actividad simptica. Deben ser
utilizados en combinacin con bloqueantes a fin de anular la liberacin que ocurrira si se utilizan aisladamente los bloqueantes.
- Intoxicacin digitlica: para inhibir las
arritmias, que por estmulo del automatismo, son inducidas por los digitlicos.
- Sndrom e del Q-T largo, tetraloga de Fallot, Estenosis y Atresia pulmonar.
- Para inhibir la respuesta hipertensiva como
res puesta a maniobras teraputicas como la
intubacin endotraqueal,
endoscopias y
otras situaciones.

II. INDICACIONES NO CARDIOVASCULARES

a. Hipertiroidismo:

e. Miocardiopata obstructiva hipertrfica: Los bloqueantes, pueden controlar las

palpitaciones, la taquicardia, el dolor anginoso, y la muerte sbita por fibrilacin que

En el hipertiroidismo existe una hipersens ibilidad cardaca a las catecolaminas. Ello

ocurre por un aumento del nmero y la den-

118

sidad de los receptores adrenrgicos del

miocardio, provocados por las hormonas
tiroideas T3 Y T4 desarrollan un marcado
efecto inotrpico positivo, que se desarrollan por un incremento de la expresin del
gen que codifica la sntesis de la cadena
pesada de miosina (de mayor velocidad
contrctil que la miosina) y un estmulo a
la Ca++- ATPasa de la miosina.
La hipertrofia ventricular izquierda, que se
observa en el hipertiroidismo, se relaciona
posiblemente con un incremento de la sntesis proteica o/y el aumento del trabajo
cardaco.
Los bloqueantes, por sus acciones farmacolgicas especficas, pueden controlar
los signos y sntomas cardiovasculares del
hipertiroidismo, siendo especialmente tiles
para el tratamiento de el ataque agudo o
tormenta tiroidea. Tambin se ha postulado
que los bloqueantes inhiben la conversin
perifrica de T4 -T3 , efecto posiblemente
ajeno al bloqueo , pero de evidente beneficio en el hipertiroidismo.
b. Glaucoma:
El timolol en solucin oftlmica al 0. 25 - 0.
50 %, es til para el tratamiento del glaucoma de ngulo abierto. La disminucin de
la presin intraocular ocurre por inhibicin
del ritmo de produccin del humor acuoso.
El timolol y otros bloqueantes, no afectan
o la hacen escasamente las reacciones de
acomodacin ocular. Debe destacarse que
el timolol, administrado como colirio puede
absorberse ampliamente,
alcanzar concentraciones plasmticas elevadas y desarrollar efectos adversos propios de estos
agentes.

con temblores, palpitaciones, insomnio y

tensin nerviosa. Esta situ acin puede oc urrir en situaciones especiales como en das
previos a los exmenes escolares, o en
personas que deben actuar en pblico (discursos, msicos, conferencistas, etc) y
otras situaciones similares. Incluso pueden
desarrollarse estados de pnico o gran temor ante estas situaciones. Los bloqueantes, el propranolol, principalmente,
pueden reducir una tranquilizacin til para
superar loas mis mas.
e. Otras indicaciones:
Los bloqueantes pueden ser tiles para
aliviar los sntomas que se desencadenan
en casos de abstinencia alcohlica (incluso
el delirium tremens) o a otras drogas toxicomangenas, o en intoxicaciones con cocana y anfetamina. En general, son frmacos coadyuvantes tiles para reducir los
efectos de la descarga adrenrgica que se
producen en dichas situaciones.
Los bloqueantes son tambin tiles para
el tratamiento del temblor esencial o de la
enfermedad de Parkinson (coadyuvante) y
de la esquizofrenia.
Tambin pueden tener aplicacin coady uvante en patologas como el hiperparatiroidismo, el insulinoma, el shock hemorrgico o
por endotoxinas, el clico ureteral, colon
espstico, diarreas y parto laborioso.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BETA

BLOQUEANTES

c. Profilaxis de la migraa:

Los efectos adversos de los bloqueadores

de los receptores adrenrgicos son sim ilares para todos estos frmacos y dependen
casi exclusivamente de acciones que se
desarrollan con una intensidad elevada.

La migraa es una enfermedad vascular

cerebral, carac terizada por cefaleas intensas, unilaterales, pulstiles, que se intensifican con la actividad fsica y se asocia
con nuseas, vmitos, anorexia, fotofobia,
y fonofobia. El propranolol, el timolol, y el
metoprolol, son efectivos como agentes
preventivos de la migraa.

Estos efectos son predecibles, y deben ser

buscados cuidadosamente.
Por eso es
indispensable que el mdico que prescribe
los bloqueantes, conozca con cierta profundidad la farmacologa de los bloqueantes
beta, ya que algunos de los efectos adve rsos pueden ser graves y ocasionalmente
mortales.

d. Estados de ansiedad y pnico:

Analizadas en conjunto las reacciones adversas, son generalmente moderadas , y

afectan a un 15-20%. Ejemplo de estas
reacciones son la: bradicardia, fatiga, sn-

En casos de hiperactividad simptica, puede producirse un estado intenso de ansiedad

119

tomas leves de insuficiencia cardaca, extremidades fras,

trastornos del sueo,
broncoespasmo y alteraciones en la tolerancia a la glucosa.
Los bloqueantes, nunca deben ser suprimidos bruscamente despus de administraciones crnicas. En tal caso puede desarrollarse un sndrome de supresin grave, con
sntomas principalmente cardiovasculares
incluida muerte sbita, exacerbacin de la
angina de pecho, hipertensin severa y
otros.
La mayora de los efectos adversos pueden
ser evitados a travs de una cuidadosa seleccin de los pacientes y la eleccin de
bloqueantes adecuada.
I- Reacciones adversas Cardiovascula res
a.
Insuficiencia cardaca congestiva
(ICC):

menos bradicardia que los bloqueantes puros. La bradicardia, an aquella de cierta

intensidad (50-60 latidos/min. ), generalmente preocupa ms al mdico que al paciente ya que usualmente es bien tolerada.

c. Arritmias:
Los bloqueantes producen una disminucin de la conductibilidad, sobre todo el
tiempo de conduccin A-V y pueden provocar ocasionalmente bloqueos A-V de distintos grados. El tratamiento crnico con propranolol, ha producido algunas veces una
arritmia caracterizada por ritmo sinusal normal alternando con bloqueo A-V completo.
Los bloqueantes con actividad agonista
parcial, producen menores efectos sobre la
conductibilidad. El sotalol, en determinadas circuns tancias puede ser arritmgeno.
d. Hipotensin:

Los bloqueantes pueden desencadenar

una ICC en pacientes con sndrome de insuficiencia incipiente, o agravar una ICC clnicamente manifiesta. En pacientes con una
funcin miocrdica inotrpica deteriorada el
sistema simptico adrenrgico brinda un
estmulo crtico a la funcin contrctil. Los
niveles plasmticos de Na en estos pacientes se encuentran elevadas en forma proporcional al deterioro de la funcin inotrpica,
de tal manera que la administracin de los
bloqueantes, al anular ese apoyo pueden
agravar el cuadro, o precipitar un edema
agudo de pulmn.
El uso de bloqueantes con actividad simpaticomimtica intrnseca, o agonista parcial( acebutolol, pindolol, oxprenolol), podran causar una menor reduccin de la
actividad contrctil, pero este efecto no ha
sido totalmente demostrado por lo que deben ser administrados con las mismas precauciones que los dems.
La IC desencadenada por los bloqueantes
puede ser tratada con diurticos, n
i hibidores de la enzima de conversin o vasodilatadores.
b. Bradicardia:
Los bloqueantes, pueden desarrollar una
bradicardia sinusal, proporcional a las dosis, por liberacin de la actividad parasimptica. Los agonistas parciales, desarrollan

El efecto hipotensor de los bloqueantes

puede alcanzar en ocasiones gran intensidad. Es un efecto adverso raro y que en
general ocurre en casos de teraputica mltiple, con dosis altas de atenolol por ejemplo y que supone interacciones con otras
drogas.
e. Angina de pecho;
La agravacin de la angina de pecho vasoespstica (Prinzmetal) puede ocurrir por
efecto de los bloqueantes, al inhibirse la
vasodilatacin mediada por los receptores
2 y liberarse el efecto 1 vasocons trictor.
Ocasionalmente, el dolor anginoso puede
des encadenarse por la gran reduccin de la
frecuencia y del volumen minuto, que puede
generar una reduccin importante de la perfusin coronaria.
f. Efectos vasculares perifricos;
La sensacin de extremidades fras, la
aparicin o agravacin del fenmeno de
Raynaud o la agravacin de varias arteriopatas perifricas (ateroesclerticas, claudic acin intermitente, gangrena diabtica, etc),
puede ser el resultado del tratamiento con
bloqueantes. Las vasculopatas perifricas
severas, son una contraindicacin absoluta
para el uso de bloqueantes, por las graves complicaciones que pueden dar origen.

120

g. Fatiga fsica y reduccin de la capacidad para realizar ejercicios fsicos :

grave con la administracin conjunta de

morfina por ejemplo.

Es uno de los efectos adversos ms frecuentes de los bloqueantes (ocurre en el

20% de los pacientes aproximadamente).
Se caracteriza por la aparicin de cansancio
fcil ante el esfuerzo fsico y prolongada
sensacin de fatiga posterior.

Fibrosis pulmonar y reacciones pneumonticas y pleurticas, han sido descriptas como

efectos adversos infrecuentes con el uso del
practolol, acebutolol y pindolol.

III. REACCIONES ADVERSAS EN EL SNC

El mecanismo de la produccin de este
efecto adverso no es bien conocido. Posiblemente se relacione con la disminucin
del trabajo cardaco, del volumen minuto,
una disminuida perfusin sangunea muscular y efectos sobre el metabolismo intermedio y la contraccin muscular.

II. REACCIONES ADVERSAS RESPIRATORIAS

El bloqueo de los receptores 2 de los msculos lisos bronquiales, es una accin no
deseada pero que se halla ligada a la farmacologa de los bloqueantes y que puede
provocar un incremento de la resistencia de
las vas areas y broncoespasmo.
Los pacientes con asma bronquial pueden
agravar seriamente su enfermedad respiratoria por la administracin de bloqueantes,
incluso con aquellos frmacos como el timolol, que se administran por va conjuntival.
En un paciente asmtico, el efecto broncoespasmdico puede ocurrir an administrando bloqueantes cardioselectivos. En
realidad, la cardioselectividad puede ser
considerada dosis - dependiente, de tal
manera que con dosis suficientes, estos
agentes pueden bloquear todos los receptores . Adems en un paciente asmtico es
factible observar una hipersensibilidad a los
efectos broncoespasmdicos de frmacos,
alergenos, y otras situaciones ( fro, ejercicio, etc).
An en pacientes que nunca han padecido
asma bronquial o bronquitis crnicas a repeticin, los bloqueantes pueden producir
broncoespasmo o aumento de la resistencia
area bronquial, aunque no es un efecto
adverso frecuente. Ms raramente, se han
descripto, como complicaciones respiratorias de los bloqueantes una reduccin de
la sensibilidad del centro respiratorio al CO2,
que puede generar un efecto sinergstico

121

En su conjunto son efectos indeseables

poco frecuentes. Los bloqueantes muy
lipoflicos como el propranolol y el oxprenolol,
podran producir mayores acciones
sobre el SNC por su mayor pasaje a travs
de la barrera hematoenceflica que los hidroflicos (Atenolol, nadolol, por ejemplo),
pero este supuesto no ha sido demostrado
con claridad .
Se ha observado el desarrollo de depresin
psquica, o la agravacin de una depresin
preexistente, situacin que debe ser especialmente evaluada . Tambin sntomas
psicopatolgicos menores, como trastornos
del sueo, alucinaciones visuales o auditivas, cambios del humor o afectivos, cansancio mental, o algunos ms graves como
un sndrome esquizofrnico- simil confusin,
alucinaciones severas,
desorientacin,
miotonias, diplopia episdica, y hasta un
sndrome de miastenia gravis con atenolol.
Los bloqueantes tambin fueron involucrados en trastornos psicomotores (mala performance en tests especficos) de tal manera se ha recomendado cuidados especiales
en la conduccin de automotores o el manejo de complejas maquinarias, cuando estos
agentes son administrados crnicamente y
sobre todo si se usan dosis elevadas.

IV) EFECTOS ADVERSOS ENDOCRINOS Y

METABLICOS

Reacciones hipoglucmicas pueden ocurrir

por la administracin de bloqueantes,
incluso en pacientes normales desde el
punto de vista metablico. El efecto se
relaciona con el bloqueo de los receptores
2 de los hepatocitos, cuya activacin normalmente produce glucogenlisis e hiperglucemia. Forma parte del mecanismo regulador del metabolismo hidrocarbonado por
accin de adrenalina,
principalmente la

hipoglucemia puede ser grave con prdida

del conocimiento, sobre todo en pacientes
tratados con bloqueantes, que padecen
un ayuno prolongado o ejercicios fsicos
intensos.
Los bloqueantes son tambin capaces de
enmascarar los signos y sntomas de alarma por hipoglucemia. El bloqueo no permite el desarrollo de taquicardia, palpitaciones , y temblores inducidas por adrenalina ,
en casos de hipoglucemia. La adrenalina,
aumenta en su secrecin por la hipoglucemia pero el bloqueo de los receptores
enmascara la respuesta al stress. La elevada secrecin de adrenalina, que puede alcanzar niveles grandes, es capaz de desencadenar una crisis hipertensiva, por activacin alfa1, en estos pacientes. Los
bloqueantes tambin retardan la recuperacin de una hipoglucemia producida por
insulina o hipoglucemiantes orales.
Existen evidencias crecientes acerca de que
los bloqueantes producen un incremento
de los triglicridos plasmticos y una reduccin del colesterol HDL, que puede tener
relacin con el desarrollo de la accin ateroesclertica ( angina de pecho, hipertensin arterial, infarto, arteriopatas isqumicas, etc). Los bloqueantes tambin han
sido incriminados en un aumento de la incidencia de obesidad, tendencia a hiperkalemia, hiperuricemia. Como el propranolol
inhibe parcialmente la conversin T4 -T3 ,
aumentando la conversin a T3 reversa
inactiva, se presume puede provocar alteraciones en la funcin tiroidea como enmascaramiento de una crisis tiroidea.
V) EFECTOS ADVERSOS DIVERSOS
Se ha descripto el desarrollo de tromboc itopenia, agranulocitosis, y anemia aplstica ,
como raros efectos adversos de los betabloqueantes. Tambin nuseas, constipacin o
diarreas, y fibrosis retroperitoneal. Trastornos en la funcin sexual como impotencia,
perdida o disminucin de la lbido y problemas en el mantenimiento de la ereccin,
tambin han sido observados con la teraputica bloqueante.
Otros efectos poco frecuentes son erupciones de tipo alrgicos (urticaria, exantema,
eczemas), alopeca, sndrome lupus eritematoso y artropatas. -

PATOLOGIAS QUE REPRESENTAN UN

RIESGO PARA LA TERAPUTICA BLOQUEANTE
-Insuficiencia cardaca congestiva no tratada
o incipiente. -Bloqueo A-V. -Infarto agudo de miocardio que evoluciona
con insuficiencia cardaca, bradicardia o
hipotensin severa. -Asma bronquial EPOC. -Diabetes insulino-dependiente. -Situaciones de stress con incrementadas
secrecin de adrenalina. -Bradicardia , hipotensin. Sndrome de supresin de los bloqueantes
La supresin brusca del tratamiento con
bloqueantes, sobre todo si la teraputica es
prolongada puede producir un sndrome de
supresin cuya sintomatologa ms frecuente es la siguiente:
-Severa exacerbacin de una angina de pecho. -Sntomas de isquemia coronaria. -Infarto agudo de miocardio. -Taquicardia y arritmias severas. -Palpitaciones. -Sudoracin. -Temblores. -Hipertensin de rebote. -Muerte sbita. Los sntomas de la supresin brusca de
bloqueantes se relacionan con hipersens ibilidad adrenrgica de rebote. - El fenmeno
puede ocurrir por "up regulation o regulacin
en ascenso de los receptores adrenrgicos. - Se ha demostrado, luego de 8 das
de administracin de propranolol un incremento de 50% de la densidad de los receptores en la membrana celular de linfocitos
humanos, y se ha postulado que lo mismo
puede ocurrir con otras clulas que poseen
los mismos receptores. - Creada sta situacin, la brusca supresin de los bloqueante determina la aparicin de hipersensibilidad adrenrgica capaz de producir los
signos y sntomas mencionados. Por lo expuesto, es recomendable suspender o discontinuar la administracin de
bloqueantes progresivamente, con una re-

122

duccin de un dosaje lenta, en el plazo de

12-14 das hasta la eliminacin. Intoxicacin o sobredosis con bloqueantes
La sobredosis de bloqueantes es dable de
observar ms frecuentemente que una severa intoxicacin. Los sntomas dependen de
una exageracin de sus acciones farmacolgicas:
-Bradicardia severa. -Bloqueo A-V en distintos grados. -Insuficiencia cardaca congestiva. -Edema agudo de pulmn. -Arritmias ventriculares. -Broncoespasmo. -Hipoglucemia. -Convulsiones. --Coma. --Muerte sbita. Tratamiento de la sobredosis: Debe llevarse a cabo en casos severos, previa evaluacin de la sintomatologa presente y la
posterior respuesta farmacolgica . Las
drogas a utilizar para el tratamiento de la
sobredosis con bloqueantes surgen del
conocimiento de los mecanismos de accin
de los frmacos en juego. - Pueden ser los
siguientes:
-Isoproterenol
-Glucagn
-Atropina
-Dobutamina
-Diazepan (Anticonvulsivante)
-Marcapaso transvenoso transitorio

Las interacciones a nivel del metabolismo

son ms importantes. Debe tenerse en
cuenta que el propranolol, oxprenolol, metoprolol, timolol, por ejemplo son eliminados principalmente por metabolismo heptico . Inductores enzimticos como el fenobarbital , la rifampicina , la fenitona y el
tabaquismo, incrementan la metabolizacin
de estos agentes, y disminuyen su concentracin plasmtica.
Por el contrario, la cimetidina y aparentemente las fenotiazinas ( clorpromazina y
deriva dos ), y otros neurolpticos inhiben el
metabolismo del propranolol, labetalol, y
metoprolol, incrementando su disponibilidad
plasmtica y potenciando sus efectos. Severa hipotensin puede ocurrir en casos de
teraputica mltiple con propranolol y haloperidol.
El flujo sanguneo heptico tambin puede
alterar el metabolismo de los bloqueantes.
Por ejemplo en casos de cirrosis heptica,
el flujo sanguneo se afecta, disminuye y se
desarrolla un "shunt "o desvo portal - sistmico por lo que el metabolismo heptico se
afecta, incrementndose los niveles plasmticos del propranolol, y otros bloqueantes potencindose sus efectos . La
hidralazina (antihipertensivo ) al disminuir el
flujo sanguneo heptico, puede producir un
efecto similar.
Interacciones farmacodinmicas

Las dosis son variables. El paciente debe

ser tratado en salas de cuidados intensivos
evaluando la respuesta farmacolgica permanentemente. la hemodilisis o la diuresis
forzada no estn indicadas, ya que los
bloqueantes son drogas liposolubles con
elevada unin a las protenas plasmticas,
lo que dificulta el incremento de su eliminacin con dichos procedimientos .
Interacciones entre drogas y bloqueantes

Son efectos que pueden predecirse. Por

ejemplo el propranolol y los bloqueantes,
anulan las acciones de las aminas simpaticomimticas, justamente por sus acciones
antagonistas del receptor .
Los agentes parasimpaticolticos, como los
anticolinrgicos (atropina y derivados), o los
antidepresivos tricclicos que poseen este
efecto, antagonizan la bradicardia de los
bloqueantes. Esta interaccin puede ser til
para el tratamiento de la sobredosis con
bloqueantes .

a. Interacciones farmacocinticas:
La absorcin de los bloqueantes puede
dificultarse con las comidas, ampicilina,
hidrxido de aluminio y otros anticidos
Posiblemente tengan poca signifi cacin
clnica.

123

Efectos aditivos pueden observarse (y muchas veces es el efecto buscado ) con el

uso conjunto de bloqueantes y antihipertensivos como los diurticos tiazdicos,
reserpina, inhibidores de la enzima de conversin, y bloqueantes de los canales de
Ca++. Cuando el propranolol se administra
conjuntamente con antiarrtmicos como la

fenitona, lidocana, quinidina, procainamida, o verapamilo, los efectos cardacos se

incrementan, y pueden ser peligrosos. El
propranolol, puede potenciar efecto bradicardizante de los digitlicos, por lo que
debe vigilarse la respuesta en casos de
administraciones conjuntas.
Acciones aditivas similares, se desarrollan
con el uso de agentes colinrgicos como los
steres de la colina y la neostigmina . Altas
dosis de bloqueantes, propranolol por
ejemplo, potencia la accin de bloqueadores neuromusculares del grupo de la d- Tubocurarina, posiblemente por accin estabilizante de membrana.

INTOXICACIN O SOBREDOSIS
CON BLOQUEANTES
Bradicardia severa. -Bloqueo A-V en distintos grados. -Insuficiencia crdaca congestiva. -Edema agudo de pulmn. -Arritmias ventriculares. -Broncoespasmo. -Hipoglucemia. -Convulsiones. -Coma. -Muerte sbita. -

La administracin de bloqueantes y drogas vasoconstrictoras como los alcaloides

del ergot (ergotamina y dihidroergotoxina )
resulta en una potenciacin de la accin
vasoconstrictora de estos agentes, por falta
de modulacin 2, vasodilatadora. Dolor,
cianosis y complicaciones vasculares perifricas, pueden ser las consecuencias de
esta combinacin.
La combinacin conjunta con agentes antiinflamatorios analgsicos no esteroides (AINES, indometacina) puede reducir el efecto
antihipertensivo de los bloqueantes, pos iblemente por anulacin del efecto vasodilatador renal de las prostanglandinas. -

Sndrome de supresin de los

bloqueantes
-Severa exacerbacin de una ang ina
de pecho. -Sntomas de isquemia coronaria. -Infarto agudo de miocardio. -Taquicardia y arritmias severas. -Palpitaciones. -Sudoracin. -Temblores. -Hipertensin de rebote. -Muerte sbita. -

124

SECCIN III
CAPTULO 22
FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA.
ANTICOAGULANTES, ANTITROMBTICOS Y AGENTES TROMBOLTICOS
M.Valsecia
Hemostasia y trombosis

nes y si proviene del corazn puede alojarse en

el cerebro. En cualquier caso, bloquea los vasos sanguneos y puede producir lesin del
rgano que irrigan.

La hemostasia consiste en una serie de mecanismos destinados a detener la prdida de

sangre de los vasos sanguneos daados. La
hemostasia tiene tres pasos principales:

Coagulacin sangunea (formacin de fibrina)

1. Vasoconstriccin
2. Adherencia o activacin plaquetaria,
3. Formacin de fibrina.

La sangre coagula por la transformacin del

fibringeno soluble en fibrina insoluble. Ms de
una docena de protenas plasmticas interactan en cascada. La cascada de la coagulacin
es una cascada enzimtica proteoltica, que
consta de XIII componentes, los factores I-XIII.

La activacin plaquetaria y la formacin de fibrina dan lugar a la formacin del tapn hemosttico que bloquea la salida de sangre y detiene
la hemorragia.

-Los precursores incativos son activados en

serie, cada uno da lugar al factor siguiente.

La trombosis es la formacin no deseada de

un tapn hemosttico o trombo en el interior de
los vasos sanguneos o el corazn. Es una
situacin patolgica, generalmente asociada a
enfermedades arteriales, stasis de sangre en
venas o en aurculas cardacas. El trombo que
se forma in vivo debe distinguirse del cogulo
sanguneo, que puede formarse en sangre
esttica in vitro. Un cogulo es amorfo y tiene
una trama difusa de fibrina donde estn atrapadas todas las clulas sanguneas. El trombo
posee una estructura distinta:

-La ltima enzima, la trombina, derivada de la

protrombina (II), convierte el fibringeno soluble
(I) en una red insoluble de fibrina donde quedan
atrapadas las clulas de la sangre formando el
cogulo.
-Existen dos vas en la cascada:
Va intrnseca: todos los elementos estn
presentes en la sangre.
Va extrnseca: algunos elementos no se encuentran en l a sangre.

Una cabeza blanca, firme, friable, que consta

de plaquetas y leucocitos en una red de fibrina.

-Las dos vas producen activacin del factor X,

el cual convierte la protrombina en trombina.

Una cola roja, gelatinosa, con una compos icin semejante al cogulo sanguneo.

-El calcio y un fosfolipido con carga negativa

son necesarios para los 3 pasos enzimticos
finales:

El trombo arterial, generalmente asociado a la

ateroesclerosis, tiene un gran componente de
cabeza-leucocito-fibrina, su formacin puede
producir retraso o interrupcin del flujo sanguneo, con isquemia o muerte (infarto) del tejido
afectado.

a)Factor IX (v.intrnseca) sobre el X

b)Factor VII (v.extrnseca) sobre el X
c)Factor X sobre el II.

El trombo venoso, suele producirse en venas

normales con flujo enlentecido, consta de una
pequea cabeza y una gran cola que corre en la
direccin del flujo. Una parte del trombo puede
romperse y formar un mbolo que si proviene
de venas perifricas puede alojarse en pulmo-

-Las plaquetas activadas aportan los fosfolpidos con carga negativa, al adherirse al lugar de
la lesin, focalizando la formacin de fibrina.
-La coagulacin sangunea est controlada por
inhibidores enzimticos como:

124

La antitrombina III que es una globulina 2, es

uno de los inhibidores ms importantes porque
no solo neutraliza la trombina, sino todas las
serinoproteasas de la cascada: Xa, IXa, XIa y
XIIa. El cofactor II de la heparina, solo inhibe la
trombina. El endotelio vascular libera heparan
sulfato y heparina, los 2 son cofactores de la
antitrombina III. La macroglobulina 2 y la
antitripsina 2 son otros inhibidores que tambin actan en este proceso. El inactivador de
C1 del complemento tambin inhibe algunos
factores de la coagulacin y existen adems,
inhibidores de XIa y de Xa. Otro sis tema que
previene la coagulacin no deseada es la protena C, una enzima dependiente de la vitamina
K plasmtica, que se transforma en una serinproteasa por accin de la trombina, en presencia de la trombomodulina. La protena C activada inhibe la coagulacin y estimula la fibrinlisis y es importante para la regulacin de estos fenmenos.

Fibrinlisis (trombolisis)
Cuando se activa el sistema de la coagulacin
intrnseco tambin se activa el sistema fibrinoltico o disolvente del cogulo por medio de diferentes mecanismos. El principal mecanismo
se basa en la formacin de activadores del
plasmingeno a partir de enzimas precursoras
que pueden provenir del endotelio o de clulas
fagocticas. El plasmingeno es una betaglobulina srica que se deposita en las hebras de
fibrina en el interior del trombo. Los activadores
del plasmingeno difunden al trombo escinden
la unin Arg-Val del plasmingeno y la transforman en plasmina (fibrinolisina). La plasmina
es similar a la tripsina, acta sobre los enlaces
Arg-Lys, digiriendo no solo la fibrina sino tambin el fibringeno y otras protenas sanguneas
(factores II, V y VIII). El segundo mecanismo
de la fibrinlisis involucra la activacin de la
proteana C por la trombina.
El sistema plasmingeno-plasmina en el plasma tiene su actividad rpidamente controlada,
tanto en la inhibicin de la plasmina como de la
activacin del plasmingeno, sin embargo en el
trombo, el sistema plasmingeno-plasmina est
destinado a tener una actividad reforzada y
sostenida debido a que: la plasmina es activada
cuando existe relacin espacial prxima con
uno de susu sustratos, la fibrina. La reaccin
parece, al menos inicialmente independiente de
inhibidores plasmticos (fig.1)

Mecanismos anticoagulantes normales

Generalmente la activacin plaquetaria y la
coagulacin no se producen en el interior de un
vaso sanguneo intacto. La trombosis no se
produce en un endotelio vascular normal porque
existen mecanismos que la previenen. La prostaciclina o prostaglandina I2 (PGI2 ), sintetizada por clulas endoteliales, inhibe la agregacin
plaquetaria. La antitrombina es una protena
plasmtica que inhibe los factores IXa, Xa y la
trombina. Los proteoglicanos heparn sulfato
que se encuentran en la superficie endotelial
son cofactores de la antitrombina. La protena
C activada, es una enzima plasmtica, que en
combinacin con la protena S (cofactor no
enzimtico Gla) degrada los factores Va y VIIIa
disminuyendo la formacin de trombina y factor
X. La protena C solo es activada por la trombina en presencia de trombomodulina (prtena de
membrana de las clulas endoteliales). Del
mismo modo que la antitrombina, la protena C
ejerce sus efectos anticoagulantes en endotelios intactos.

PLASMA

TROMBO
PLASMINOGENO

ACTIVADOR
PLASMINOGENO

PLASMINA

PLASMINA

FIBRINA

FRAGMENTOS

PLASMINA
SOLUBLES

ANTIPLASMINAS

FIBRINOGENO

FIBRINOGENOLISIS

FIBRINOLISIS

Fig. 1: Activacin del plasmingeno en

el pla sma y en un trombo

Tanto la va intrnseca como extrnseca deben

estar intactas para que se desarrolle una hemostasia adecuada.

El plasmingeno existira en una forma bifsica.

En los trombos, el activador del plasmingeno
activa al plasmingeno y produce una fibrinlisis
selectiva, independientemente de lo que acontece en el plas ma.

El tiempo de tromboplastina parcial (PTT)

mide la eficacia del sistema intrnseco y el
tiempo de protrombina mide la eficacia del
sistema extrnseco.

125

En el plasma, debido a la presencia de inhibidores o a una menor cantidad de activador de

plasmingeno se produce una activacin menor
o lenta del plasmingeno evitando signos de
protelisis en plasma.

pone al em bolismo pulmonar, son temas de

intensos estudios. La fibrinlisis es un fenmeno fisiolgico que opera constantemente en
el sistema de la coagulacin asegurando el flujo
sanguneo a rganos y tejidos.

En circunstancias normales el activador es

liberado temporalmente a la circulacin y refuerza la capacidad de disolver cogulos al
activar el plasmingeno sin provocar en plasma
las consecuencias de una protelisis generaalizada. La disolucin del trombo preformado o del
depsito de fibrina es lenta, ya que el activa dor
debe difundir hacia el cogulo o ser absorbido y
producir la lisis progresivamente.

Caractersticas del t-PA y PAI-I

La enzima principal del sistema fibrinoltico es

la plasmina, encargada de la degradacin de la
fibrina. Acta sobre el fibringeno y la fibrina,
dando productos de degradacin. Tambin acta sobre factores V, VIII y fragmentos C1, C2 y
C5 del complemento.

Inhibidor del activador de plasmingeno 1

y 2 (PAI-1 y 2)
La existencia en plasma de un inhibidor es pecfico de activadores de plasmingeno ha
sido demostrada en cultivos de clulas endoteliales. La regulacin de la actividad de PAI1 no es muy clara, se sabe que pueden estimular su liberacin en cultivos celulares endotoxina, trombina, TGF, interleukina 1, FNT, glucocorticoides. Los estmulos fisiolgicos son desconocidos.

Activador de plasmingeno tisular (t-PA):

t-PA es sintetizado por clulas endoteliales.
Las clulas de un melanoma humano se utilizan para la produccin de t-PA. La activacin
del plasmingeno por t-PA se aumenta en pr esencia de fibrina. t-PA con plasmingeno y
fibrina forman un complejo trimolecular.

La activacin farmacolgica del plasmingeno

se denomina activacin exgena y permite la
lisis teraputica de los trombos.
La plasmina se forma de la proenzima inactiva
plasmingeno por accin de activadores del
plasmingeno.

PAI-2 no se halla en plasma, salvo en los ltimos meses del embarazo. Ha sido purificado
de placenta humana, pero se sabe hoy que es
producido por monocitos-macrfagos. Su importancia ha sido reconocida en la regulacin del
crecimiento tumoral.

Hay dos clases de activadores de plasmingeno, uno es el activador de plasmingeno

tisular (t-PA) sintetizado y liberado por clulas
endoteliales; y responsable de la lisis del cogulo en los vasos. El otro tipo es el activaddor
de plasmingeno urinario, (uPA) originalmente hallado en orina humana. Este activador
es sintetizado por las clulas endoteliales y
tambin por clulas
epiteliales, monocitos,
fibroblastos y clulas decoduales. Estas clulas poseen un receptor para uPA, permitiendo
que la proteolisis de plsamina sea pericelular.

Edad: Es sabido que la incidencia de enfermedades trombticas incrementa con al edad. La

actividad fibrinoltica est presente en la sangre
tempranamente en la vida fetal. El plasmingeno se ha detectado en la sangre de embriones.
Pero la concentracin de plasmingeno es baja
en los recin nacidos, aprox imadamente el 50%
del valor del adulto. Hay estudios que sugieren
incrementos en varios factores de la coagulacin con la edad. El inhibidor de la activacin de
plasmingeno incrementa y el activador de
plasmingeno activado disminuye con la edad,
lo cual se correlaciona con la alta incidencia de
enfermedades trombticas con la edad.

La regulacin de la fibrinlisis se realiza por la

produccin y secrecin de estos activadores e
inhibidores especficos. La plasmina circulante
libre es rpidamente inactivada por el inhibidor
especfico alfa-2-antiplasmina (2 AP) y el tPA forma un complejo con el inhibidor-I del
activador de plasmingeno (t-PAI-1) que tambin es liberado por clulas endoteliales.

Sexo: Se ha demostrado que la incidencia de

enfermedades trombtica es menor en la mujer.
Posiblemente por las diferencias endcrinas
entre el hombre y la mujer. La incidencia de
enfermedades cardiovascualres es menor en la
mujer premenopusica que en la posmenopusica. Se ha demostrado que los niveles de antgeno t-PA son ms altos en el hombre que en

El aspecto bioqumico de la fibrinlisis y los

efectos teraputicos de las drogas trombolticas
en las enfermedades vasculares oclusivas como
infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis
cerebrovascular y trombosis venosa que predis-

126

la mujer, y en las mujeres incrementa gradualmente con la edad, llegando a los mismos niveles del hombre a los 60 aos.

La ingestin de 250 ml de whisky no produce

cambios en los parmetros fibrinolticos como tPA o PAI-1 plasmticos si se comparan con
otro grupo de pacientes que toman t. La actividad de plaquetas incluyendo captacin de serotonina fue inhibida inmediatamente despus de
la ingestin de alcohol. La accin protectora del
alcohol contra enfermedad coronaria parece ser
debida no a una hiperfibrinlisis sino a un aumento de los niveles de HDL y a una inhibicin
significativa de las funciones plaquetarias como
adherencia, agregacin y liberacin de tromboxano A2.

Fluctuacin circadiana: Existe variacin circadiana en la incidencia de ACV, infarto de

miocardio y muerte sbita.
Los datos de diferentes anlisis revelan una
mayor incidencia de dolor de infarto de miocardio entre las 6 de la maana y las 12 del medioda. El tono vascular ms alto en la maana
fue implicado en la mayor incidencia de infartos
de miocardio. La posibilidad existe, ya que hay
alta coagulabilidad y baja actividad fibrinoltica
en la maana. Fearnley y colaboradores notaron la variacin circadiana de la actividad fibr inoltica demostrando que la actividad fibrinoltica es considerablemente ms alta en la tarde.
Muchos estudios posteriores demostraron estos resultados. El anlisis de los componentes
fibrinolticos indican que la actividad de t-PA
aumente desde las 9 de la maana hacia las 3
de la tarde. Similares variaciones circadianas
fueron reconocidas en pacientes con angina de
pecho. Se cree que la mayor actividad fibrinoltica en la tarde es debida a una disminucin en
la liberacin de PAI-1 por las clulas endoteliales y no por un aumento de la liberacin de tPA.

En varios estudios que comparan grupos de

fumadores pesados se demostr una disminucin de la actividad fibrinoltica. Los estudios
de fumadores a corto plazo indican que la actividad de PA y PAI incrementan des pus de
fumar un cigarrillo. Incrementa principalmente el
antgeno de t-PA. Tambin incrementan los
niveles de noradrenalina que se relacionaran
con aumento de la liberacin de t-PA despus
de fumar un cigarrillo.
Se demostr que el stress fsico y psquico
pueden influenciar la actividad de la coagulacin. Se demostr que un 50% de pacientes
incrementan la actividad fibrinoltica cuando
toman premedicacin previa a una operacin. El
miedo sera el factor que influencia la fibrinlisis. Se usaron test de venopuntura y examinacin mdica para medir la fibrinlisis, y se confirm que el miedo fue el factor que aumenta la
fibrinlisis, posiblemente a travs de cambios
en el sistema simptico. Los cambios en el
sistema fibrinoltico revelan disminucin en la
liberacin de PAI-1 de las clulas endoteliales.
Es posible que el stress mental aumente la
activi dad fibrinoltica por disminuir los niveles
plasmatico de PAI-1.

La alta coagulabilidad en la maana puede ser

debida a la alta actividad de las plaquetas. El
contenido de serotonina de las plaquetas es
alto en la maana y disminuye a la tarde. La
serotonina de las plaquetas causa contraccin
de msculos lisos vasculares, lo cual podra
ser la causa del alto tono vascular en la maana.
Alcohol, tabaco y stress mental: En estos
ltimos tiempos hay gran inters en los estudios epidemiolgicos que relacionan factores de
riesgo con arteriosclerosis y enfermedad vascular oclusiva. Estudiando los efectos de la n
igestin de alcohol sobre la fibrinlisis, Morgagni
encontr hiperfibrinlisis en bebedores pesados,
Meade y col. demostraron que la actividad fibrinoltica estuvo aumentada en consumidores
habituales de cantidades moderadas de alcohol. Varios estudios epidemiolgicos demostraron una correlacin negativa entre consumo de alcohol y enfermedad cardaca isqumica fatal. Este rol preventivo del etanol ha sido
atribuido a un incremento en la concentracin
de HDL en el plasma y a una disminucin de la
agregabilidad plaquetaria.

Ejercicio: Muchos grupos han demostrado un

aumento de la fibrinlisis utilizando una amplia
variedad de ejercicios. Recientemente se emple un mtodo de test de bicicleta ergomtrica, y se demostr el aumento en la
fibrinlisis debido a un aumento en el activador
de plasmingeno. El mecanismo de induccin
de fibrinlisis por el ejercicio es poco conocido.
Se propuso a la estimulacin adrenrgica como
responsable de la liberacin de activador de
plasmingeno. Se hicieron mediciones y se vio
que cuando aumenta la frecuencia del pulso
aumenta la liberacin de activador de plasmingeno en forma paralela al aumento de trabajo,
en cambio el aumento de catecolaminas se
produce despus de un ejercicio exaustivo.

127

Cuando se utilizan betabloqueantes solo se

bloquea parcialmente la respuesta al activador
de plasmingeno, mientras que se anula totalmente la liberacin de factor de Von Willebrand
desde las clulas endoteliales. Se sugiere que
la fibrinlisis inducida por el ejercicio no es
mediada por receptores beta adrenrgicos.
Excepto los cambios en el factor activador de
plasmingeno despus del ejercicio, se observaron pocos cambios de fibringeno y plasmingeno plasmticos.

la agregabilidad plaquetaria. Probablemente la

presencia prolongada de lipemia cause ateroesclerosis, la cual podra causar trombosis.
Hay concenso general que la obesidad dis minuye la actividad fibrinoltica. Hay una relacin inversa entre peso corporal y actividad
fibrinoltica en personas normales. La reduccin
de la fibrinlisis en gente obesa puede ser
debida a una disminucin en los niveles plasmticos de t-PA. La fibrinlisis fue reduc ida no
solo en reposo sino tambin durante el ejercicio
en la obesidad. La restriccin en la dieta demostr incrementar la actividad fibrinoltica tanto en sujetos normales con obesos.

Emocin y trastornos del estado de nimo:

Algunos evidencias sugieren que los trastornos
en la regulacin el ritmo circadiano pueden ser
de importancia primaria en la fisiopatologa de
la depresin. Se ha reporteado que los pacientes con trastornos afectivos tienen ms alta
probabilidad de mortalidad por enfermedades
cardiovasculares. En la depresin mayor se
observ un impacto negativo sobre la aparicin
de enfermedades cardiovasculares. Los pacientes con neurosis o con depresin tienen bajos
niveles plasmticos de t-PA. Los niveles plasmticos de PAI-1 libre y del complejo t-PA-PAI1 son ms bajos de los normales en la depresin. Los pacientes depresivos y neurticos
tienen menor liberacin de PAI-1 por las clulas
endoteliales. Los resultados de estos estudios
muestran aumento de la actividad fibrinoltica y
no concuerdan con las evidencias epidemiolgicas que identifican a la trombognesis como
causa de enfermedad cardiovascular en estos
pacientes.

Embarazo y puerperio: La fibrinlisis disminuye durante el embarazo. Esta disminucin

comienza a las 12 semanas y contina hasta
las 26 semanas donde hace una plateau, probablemente debido a dificultades en la sntesis
y liberacin de t-PA habra una disminucin de
la fibrinlisis durante el embarazo.
Durante el parto, a pesar del intenso trabajo
fsico y el stress mental la actividad fibrinoltica
permanece baja, la fibrinlisis incrementa bruscamente despus del nacimiento, este incremento comienza antes de clampear el cordn
umbilical y antes cuando la placenta todava
est in situ, al separar la placenta aumenta
ms la fibrinlisis.
Los niveles de t-PA son altos despus que
comienza el pa. El incremento de -tPA en el
postparto indican que la separacin de la placenta podra ser parcialmenbte responsable de
los altos niveles de t-PA en la circulacin al
daar el endotelio del lecho vascular placentario.

Nutricin y peso corporal: Muchos datos

sugieren que la lipemia inhibe la fibrinlisis,
aunque el mecanismo por el cual la grasa produce inhibicin no ha sido aclarado.
En la lipemia hay quilimicrones en plasma los
cuales tienen actividad antifibrinoltica. La betalipoprotena, que aumenta despus de la ingestin de grasas, tambin tiene ac tividad antifibrinoltica. Hamasten demostr que el aumento de
triglicridos plasmticos produce un aumento
de concentracin plasmtica de PAI-1. Cuando
hay altos niveles de triglicridos los VLDL causan la liberacin de PAI-1 en cultivos de clula
endoteliales.Se hicieron estudios en voluntarios
que comieron 50-100mg de manteca a las 8,30
de la maana y se midieron la actividad fibrinoltica y agregabilidad plaquetaria, PAI-1 aumenta
significativamente 2 horas des pus y la respuesta plaquetaria al ADP o colgeno es inhibida. Los resultados sugieren que la lipemia por
s misma es trombognica con respecto a la
fibrinlisis, pero antitrombtica con respecto a

Fibrinolisis en fisiologa: El sistema fibrinoltico est involucrado en la remocin de cogulos producidos por injuria vascular. Facilita la
recanalizacin de vasos sanguneos. Los cogulos sanguneos no son formados sol amente
en el sitio de la injuria vascular, sino tambin en
placas ateromatosas, llevando a la trombosis.
Las investigaciones clnicas se han centrado en
los efectos teraputicos de agentes trombolticos como la streptokinasa, u-PA y t-PA. Recientes progresos en la tecnologa han sintetizado t-PA recombinante y scu-PA (prouroquinasa). El t-PA es muy especfico de la fibrina .
Otros agentes como streptokinasa y u-PA ti enen acciones no discriminatorias entre fibrina y
fibringeno. La degradacin del fibringeno por

128

streptokinasa o u-PA es considerada un efecto

no deseados del mecanismo fibrinoltico.

Como vimos, la cascada fibrinoltica comienza

al mismo tiempo que la cascada de la coagulacin, lo que provoca la formacin de plasmina,
una enzima que digiere la fibrina.

La activacin de plasmingeno en plasma tambin resulta en la deplecin de inhibidores como

alfa-2-antiplasmina que sera responsable del
sangrado por la prdida de la regulacin de la
actividad de la plasmina.

En la actualidad se dispone de varios agentes

fibrinolticos o trombolticos:
a)Trombolticos inespecficos
-Estreptokinasa
-Urokinasa

AGENTES TROMBOLTICOS. CONCEPTOS

GENERALES
Teraputica fibrinoltica

b)Trombolticos tromboespecficos
-Activador tisular de plasmingeno recombinante o alteplasa (rtPA)
-Anistreplasa (APSAC) complejo acilado estreptokinasa-plasmingeno.
-Prourokinasa o UK de cadena nica (ProUK o
scuUK)

Existen varias razones que van imponiendo esta

modalidad teraputica como tratamiento de
rutina en el infarto agudo de miocardio (IAM).
Los estudios clnicos importantes, con gran
nmero de pacientes, controlados y planificados metodolgicamente han ido demostrando la
superioridad de la teraputica fibrinoltica sobre
la terapia convencional del IAM, ya que se han
traducido en una disminucin significativa de la
mortalidad intrahospitalaria y alejada.

c)Nuevos trombolticos
En etapas de investigacin:
-Hirudina recombinante
-Inhibidores de la trombina
-Inhibidores del factor Xa y del complejo
factor VII-factor tisular
-Anticuerpos al receptor de fragmentos
plaquetarios de glicoprotena IIa/IIIa
-Bloqueadores del receptor de tromboxano A2 y
serotonina
-Trombomodulina recombinante y protena C
activada.

La teraputica tromboltica es un avance importante en el tratamiento del IAM, pero todava

existen cuestionamientos que no han sido resueltos, por ejemplo:
-Incrementar el porcentaje de reperfusiones
coronarias.
-Reducir el riesgo de hemorragias severas o
impredecibles hemorragias neurolgicas (si bien
el ndice es bajo 0,2 a 0,5%)
-Obtener la dosis ptima del tromboltico a
usar.
-Valorar si los nuevos agentes antitrombnicos
como la hirudina son superiores a la heparina,
ya que podran mejorar la inactivacin de la
trombina fijada a la fibrina en el trombo neutralizando la trombogenicidad de las lesiones trombticas intracoronarias.

Varios agentes promueven la formacin de

plasmina a partir del plasmingeno, por ejemplo
la estreptokinasa, rtPA, urokinasa y el APSAC.
ACTIVADOR DE PLASMINGENO TISULAR
RECOMBINANTE O ALTEPLASA (rt-PA)
Alteplasa o rt -PA es una sustancia biosinttica
(originada por DNA recombinante) de la enz ima
t-PA (activador de plasmingeno tisular) es un
agente tromboltico. La droga se prepara en
cultivos de clulas de ovario de hamster usando
la tecnologa del DNA recombinante. Estas
clulas han sido modificadas por el agregado de
plsmidos que incorporan genes de sntesis de
t-PA humano, obtenidos de la lnea celular de
melanoma humano. La molcula formada tiene
la secuencia de aminocidos idntica a la del
t-PA, con posibles pequeas diferencias en las
molculas de carbohidratos.

En nuestro pas solo alrededor del 20-30% de

IAM son tratados en menos de 6 horas, las
causas son varias: no disponibilidad de las
drogas, desconocimiento del tratamiento o temor a sus complicaciones, conducta tarda,
etc.
La eleccin del mejor fibrinoltico, lo mismo
que el costo-riesgo-beneficio del tratamiento
an no estn del todo clarificadas.

AGENTES
LTICOS

FIBRINOLTICOS

El t-PA contiene 2 cadenas, una pesada y una

liviana, esta ltima contiene el sitio activo o

TROMBO-

129

cataltico que convierte el plasmingeno en

plasmina.

2 antiplasmina (inhibidor directo de la plasmina).

En la molcula del rt-PA existen secuencias de

aminocidos similares a otras protenas, como
el plasmingeno, fibronectina o el fac tor de
crecimiento epidermal. En ausencia de fibrina el
rt-PA tiene muy poca afinidad por el plasmingeno, por lo que no se activara la fibrinlisis
sistmica, sin embargo en el sitio de formacin
del trombo, la fibrina se une al plasmingeno
circulante y activa los sitios de unin para el
activador tPA (o rt-PA si se usa exgenamente)
provocando que la afinidad de ste por el plasmingeno sea 470 veces mayor que en plasma
circulante. La propiedad que distingue al rt-PA
de otros activadores del plasmingeno como
estreptokinasa o UK, es que su actividad enzimtica se potencia enormemente en presencia
de fibrina. La plasmina as formada en la superficie del trombo tiene ocupados sus sitios de
unin para la lisina y sus sitios activos, por lo
que la alfa-2-antiplasmina ve muy dificultada su
accin sobre la plasmina circulante, de ah que
la inactive rpidamente.

El PAI-2 (de macrfagos y placenta) inhibe ms

el tPA de 2 cadenas que el de una cadena.
E l t-PA no solo activa el plasmingeno en la
superficie de la fibrina sino tambin en ausencia de ella, a medida que aumenta su concentracin en plasma aumenta su actividad
fibrinogenoltica. La especificidad es entonces
relativa y no absoluta. En el IAM se utiliza el tPA en infusin rpida (100mg en 90 minutos) el
nivel plasmtico de t-PA aumenta 1000 veces
con respecto al fisiolgico, produciendose activacin variable del sistema fibrinoltico. A concentraciones muy altas de t-PA el plasmingeno circulante ser transformado en plasmina,
sta degradar el fibringeno, los factores V y
VII y se alterar la funcin de las plaquetas. Las
determinaciones plasmticas darn disminucin de fibringeno, plasmingeno, 2 antiplasmina, aumento de productos de degradacin del
fibringeno, la evaluacin de esta situacin
demostrar la intensidad de la fibrinlisis sis tmica, se llama a esta situacin estado lti co.

Farmacocintica de rt-PA
El t-PA est presente en la circulacin en bajas
concentraciones (5-10 ng/ml), la concentracin
plasmtica puede expresarse en g, ng por ml
o U.I. Su vida media inicial en plasma es de 4-6
minutos y la final de 41-50 minutos. Se metaboliza principalmente en hgado, se debn regular
las dosis en hepatopatas, tambin se metaboliza en clulas endoteliales. Luego de su degradacin los metabolitos son excretados por orina. El aclaramiento puede ser modificado por
cambios en la glicosilacin de la molcula que
es diferente para el t-PA de 2 cadenas (el utilizado en los primeros estudios) o el de 1 cadena
(el recientemente aprobado para uso humano,
tambin llamado Alteplase).

Se hallaron diferencias interindividuales probablemente por diferencias catablicas hepticas. La concentracin plasmtica depende de
la dosis infundida.
Usos
-Trombosis de arterias coronarias e IAM.
-Prevencin de la reoclusin despus de la
trom bolisis.
-Tromboembolismo pulmonar
-Trombos intracoronarios suboclusivos en pacientes con angina inestable
-Intraocularmente para disolucin de fibrina
despus de ciruga ocular.
-Se us en algunos nios con trombosis de la
vena cava, aorta o arterias perifricas sin complicaciones de hemorragias. Tambin se us en
un chico con tromboembolismo pulmonar, va
arteria pulmonar se administr una dosis de 0,1
mg/kg de rt-PA por 11 hs.

Luego de su administracin los efectos farmacolgicos sobrepasan su vida media, ya que

persisten durante varias horas, se vio que los
productos de degradacin provenientes de la
fibrina entrecruzada aumentan rpidamente
luego de la infusin i.v. de rt-PA llegando a un
pico de ms de 5000 ng/ml en aproximadamente el 80% de pacientes, si se miden estos productos a las 7 horas, continan elevados lo que
refleja una capacidad de unin del rt-PA a la
fibrina y una actividad ltica prolongada.

Efectos indeseables
El principal es la hemorragia. Las contraindicaciones absolutas son la hemorragia activa interna y las enfermedades cerebrovasculares.
Las contraindicaciones relativas son los procedimientos que requieren la formacin del cogulo como la ciruga, trauma grave reciente.

El rt-PA es inhibido por el PAI-1 (inhibidor de la

activacin de plasmingeno especfico) y por la

El rt-PA no es considerado inmunognico. No

se han hallado serias reacciones alrgicas al

130

agente. Se pueden producir arritmias ventriculares asociadas a la reperfusin. rt-PA puede

producir nuseas, vmitos, hipotensin y fiebre.
Estos efectos normalmente son referidos por
pacientes con IAM y pueden no atribuirse a la
droga.

La estreptokinasa se presenta en ampollas que

contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000 UI de
protena.
UROKINAS A (UK)
La UK es enzimtica y acta como un estimulante directo del paso de plasmingeno a plasmina ejerciendo su accin de hidrlisis sobre el
plasmingeno sin necesidad de fibrina. La UK
se obtiene de cultivos de clulas embrionarias
renales humanas, tambin puede hacerse por la
tecnologa del DNA recombinante. No es antignica. Se presenta en ampollas que contienen
250.000UI. Tiene una vida media de 15 minutos
y es metabolizada por el hgado. Se administra
una dosis de ataque de 1000 a 4500 U/kg seguidos por infusin contnua de 4400 U/kg por
hora durante un perodo variable. En la actualidad el inters por la UK es limitado ya que tiene
las desventajas de otros trombolticos: como la
SK carece de especificidad para la fibrina y
puede inducir un estado ltico sistmico y es
tan costosa como el rt-PA.

ESTREPTOKINASA (SK)
Es una protena de 47000 daltons de PM producida por estreptococos beta hemolticos,
capaz de promover la trombolisis. No posee
actividad enzimtica intrnseca, estimula el
paso de plasmingeno a plasmina indirectamente, formando un complejo 1-1 con el
plasmingeno, produciendo un cambio conformacional que expone el sitio activo del plasmingeno originando SK-plasmina que tambin
es activador del plasmingeno. Dentro de este
complejo la estreptokinasa se va degradando
lentamente a fragmentos menores. La plasmina
puede existir como complejo con SK o en forma
libre y por ser una proteasa pude degradar a la
SK, al plasmingeno o a la plasmina. La SK
genera 10 veces ms plasmina in vivo que la
urokinasa comparando unidad a unidad. Debido
a su fcil obtencin y bajo costo es el agente
ms difundido y utilizado.

La prourokinasa es una protena monocatenaria precursora de la UK, en la que se transforma para actuar. Es selectiva para los cogulos fijndose a la fibrina antes de la activacin,
actualmente se encuentra en investigacin. La
explicacin del mecanismo tromboespecfico
an no se sabe totalmente, se sabe que en el
plasma hay un inhibidor de la fibrinlisis, llamado inhibidor C1 que impide el paso de proUK a
UK, lo cual evitara la activacin sistmica del
plasmingeno . En el trombo la fibrina se une al
plasmingeno y mediante los activadores se
forma lis -plasmina que es un potente estimulante del paso de proUK a UK. De este modo se
formara mayor cantidad de UK alrededor del
trombo.

Farmacocintica
Es necesario administrar por va i.v. una dosis
de carga (250.000 UI, 2,5 mg) para superar los
anticuerpos plasmticos existentes dirigidos
contra esta protena, por infecciones previas por
estreptococos. La vida media de SK, una vez
agotados los anticuerpos, es de 80 minutos. El
complejo SK-plasmingeno no es inhibido por la
alfa 2 antiplasmina. Los niveles de anticuerpos
difieren entre pacientes, pero este factor tiene
poca importancia clnica cuando se administran
altas dosis como las usadas en la trombolisis
coronaria en la actualidad.

APSAC o ANISTREPLASA
Es un complejo equimolecular covalente entre
el plasmingeno y SK en el que su centro cataltico est protegido por un grupo p-anisoil. Esta
acilacin es la causa de la inactividad del complejo, debiendo deacilarse progresivamente en
el organismo para que se liberen los complejos
plasmingeno-SK, esto ocurre tanto en la circulacin sistmica como en el trombo. El grupo
acilo es hidrolizado in vivo permitiendo que el
complejo se fije a la fibrina antes de su activacin, esto confiere cierta especificidad con respecto a los cogulos durante el proceso fibrinoltico. Sin em bargo cuando se administra en
bolo, a las dosis recomendadas para la trombolisis coronaria (30U) se produce una fibrinlisis
sis tmica pronunciada. Puede administrarse en

La SK es fuertemente antignica, la repetida

administracin de la droga puede formar anticuerpos que disminuyen el efecto de la misma
y que pueden causar reacciones alrgicas, rara
vez anafilaxia y fiebre. Los anticuerpos antiSK
perduran por 4-6 meses por lo que no se rec omienda una nueva terapia por este tiempo.
Efectos indeseables
Semejantes a rt -PA, fundamentalmente complicaciones hemorrgicas, tambin son im portantes las reacciones alrgicas, hipotensin y
arritmias.

131

una sola dosis intravenosa durante 4-5 minutos

y su actividad fibrinoltica dura 4-6 hs.

se enlaza a la trombina con alta afinidad y especificidad. Inhibe solamente la trombina que
induce agregacin plaquetaria, la respuesta a
otros agonistas permanece intacta. La efectividad de la hirudina como agente antitrombtico
ha sugerido un rol pivot de la trombina en la
fisiopatologa de la trombosis arterial. La hirudina se halla en intensa investigacin clnica
como agente alternativo a la heparina para la
prevencin y tratamiento de la trombosis y
como adyuvante para la trombolisis. Se hicieron
estudios clnicos de seguridad y eficacia comparados con heparina en pacientes con angina
estable que fueron sometidos a angioplasta
coronaria, se vio que puede tener mejor perfil
anticoagulante que heparina (Circulation,
pag.2058-2066, noviembre 1993)

TOXICIDAD HEMORRGICA DE LA TERAPIA

TROMBOLTICA
El mayor efecto adverso de la terapia tromboltica en el tratamiento del IAM, trombosis
venosa profunda y embolia pulmonar es la
hemorragia. El riesgo hemorrgico inducido por
UK, APSAC, rt-PA es similar al de SK.
La terapia tromboltica a corto plazo (como en
el IAM) es ms segura que la prolongada (como
en TVP o TP). El riesgo de hemorragias fatales
aumenta cuando ms largo el tratamiento. El
sangrado ms intenso con los trombolticos ha
sido en el sitio de la venopuntura o en la insercin del catter arterial. Un mayor incremento
de hemorragias se observ en pacientes bajo
procedimientos invasivos (cateterismo, angiografa coronaria)

La trombina activa los factores V y VII de la

coagulacin, promueve su propia generacin,
convierte el fibringeno soluble en fibrina e induce enlaces cruzados de fibrina. Adems la
trombina activa la agregacin plaquetaria y contribuye a la formacin de trombos por diferentes
vas.

En un estudio reciente de ensayos clnicos

usando procedimientos no invasivos en IAM, la
incidencia de grandes hemorragias fue menor:
a) Pacientes tratados con SK:
GISSI: 0,3% con 5860 pacientes
ISIS-2: 0,5% con 8592 pacientes
GISSI-II: 1% con 6199 pacientes
International trial: 0,9% con 10396 pacientes

La hirudina recombinante (CPG39 393) es un

congener de la hirudina, sustancia que se asla
de la saliva de la sanguijuela Hirudo medicinalis. Este anticoagulante especfico y potente,
es un inhibidor irreversible de la trombina, tiene
una vida media de 2-3 horas. El tiempo de
tromboplastina parcial activada (aPTT) se correlaciona bien con los niveles plasmticos de
hirudina No se observaron efectos indeseables
con la terapia de hirudina. La funcin heptica
no muestra afectacin. No se observaron anticuerpos antihirudina luego de 2 semanas de
administracin, tampoco fue afectada la cantidad de plaquetas.

b)Pacientes tratados con anistreplase:

International trial: 0,6% con 10372 pacientes
La incidencia de complicaciones hemorrgicas
es mucho mayor con dosis altas de SK en el
tratamiento
de
TVP.
Altas
dosis
(3.600.000U/da) de SK por 2-3 das tienen un
10% ms de complicaciones hemorrgicas. En
estos casos la mortalidad es mayor que con la
terapia profilctica convencional con heparina.

Aunque poco frecuente, la oclusin trombtica

coronaria aguda, puede ser una complicacin
seria de la angioplasta, que se ha asociado al
efecto traumtico del baln sobre la pared vascular. La injuria arterial inducida por el ballon
puede exponer estructuras subendoteliales,
incluso colgeno y material de la placa ateromatosa y genera clulas debridadas que activan
el sistema de la coagulacin. La completa inhibicin de la trombina puede prevenir la formacin de trombos ricos en plaquetas, los cuales
se asocian con un aumento del riego de reestenosis. La hirudina recombinante (CGP39 393)
podra administrarse en forma segura a pacientes con angina estable que han sido seleccionados para angioplasta coronaria transluminal

HIRUDINA RECOMBINANTE
La formacin de trombos plaquetarios en el sitio
de la disrupcin de la placa ateroesclertica
suele ser causa frecuente de sndromes coronarios agudos y de oclusin arterial abrupta
despus de la angioplasta transluminal percutnea. La retrombosis despus de la trombolisis
se basa en un mecanismo similar pero adems
resulta de la alta trombogenicidad del trombo
residual. La aspirina y la heparina disminuyen el
riesgo de oclusin trombtica pero no lo eliminan.
La hirudina es el residuo-65 del pptido anticoagulante de la sanguijuela Hirudo medicinalis,

132

percutnea. (Circulation, Vol.5, Nro.5, 20152021, noviembre de 1993)

ANTICOAGULANTES INYECTABLES:
HEPARINAS
En 1916, un estudiante de medicina J.McLean,
investigando sustancias coagulantes procedentes de diversos tejidos, encontr accidentalmente una sustancia que retardaba considerablemente la coagulacin, tanto in vitro como en
inyeccin i.v. en solucin 1:100000. En 1918
Howel y Holt consiguieron extraer este agente,
y le dieron el nombre de heparina, por ser el
hgado el lugar donde mayor cantidad encontraron.

FRMACOS ANTICOAGULANTES
Los frmacos anticoagulantes inhiben la fase
plasmtica de la coagulacin, ya sea actuando
sobre la sntesis heptica de factores (anticoagulantes orales) o impidiendo la actuacin de
factores ya formados (heparinas)
La coagulacin no deseada se produce generalmente en las enfermedades tromboemblicas.
Los frmacos para corregir la coagulacin no
deseada son:

La heparina se encuentra en la mayora de los

tejidos del organismo humano, existiendo concentraciones elevadas en hgado y pulm ones.
Se almacena en las granulaciones de mastocitos y basfilos.

Anticoagulantes orales: dicumarol, warfarina y compuestos relacionados.

Heparinas

Factores de la Coagulacin:
Los anticoagulantes han sido la forma standard
para el tratamiento de la trombosis venosa y el
tromboemboliso pulmonar por ms de 40 aos.
La heparina es generalmente utilizada para los
procesos agudos y los anticoagulantes orales
para la prevencin de recurrencias y el manejo
crnico. Ambas formas de terapia son efectivas.
Fase plasmtica de la coagulacin: Se
implican diferentes etapas con intervencin de
los factores de la coagulacin:
a) Formacin de protrombinasa que se puede realizar por la va extrnseca o intrnseca. La
intrnseca comienza con la reaccin de contacto (superficie rugosa o fibras de colgeno del
subendotelio) que activan al factor X, se produce luego una reaccin en cascada, y el factor
XIIa interacciona con el XI dando XIa, el XII forma
con el XIa un complejo que en presencia de
calcio o magnesio activan el IX.

I
(inactivo)

Fibringeno

Ia (activo)

Fibrina

II (inactivo)

Protrombina

IIa (activo)
III

Trombina
Tromboplastina

IV

Calcio

Proacelerina

VII
VIII

Proconvertina
Factor antihemoflico A

IX

Factor antihemoflico B

Factor de Stuart Power

XI

Antecedente tromboplastnico del

plasma
Factor de Hageman o de contacto

XII
XIII

En el sistema intrnseco el IXa y el VII en presencia de calcio activan el X. se forma luego un

complejo con el Xa, el V y fosfolpidos y Ca++
llamado protrombinasa que es capaz de transformar la protrombina en trombina. El factor Xa
es importante en la accin proteoltica, si falta
es imposible transformar la protrombina en
trombina. El V es indispensable para la velocidad de la reaccin.

Factor estabilizador de la fibrina

b) Formacin de trombina
c) Sntesis de fibrina
d) Inhibidores endgenos de la coagulacin

En la va extrnseca los procesos son ms

rpidos y simples, la interaccin del factor III
con el VII en presencia de calcio origina un
complejo que activa el factor X. La protrombinasa sera el camino final comn de la va intrnseca y extrnseca de la coagulacin.

La heparina es un mucopolisacrido de PM
alrededor de 16,000 daltons, compuesta por
unidades de glucosamina sulfatada y cido Dglucurnico, conectados por enlaces glucos dicos, posee una carga elctrica altamente negativa lo que le permite unirse a sustancias de
carcter bsico como la protamina, azul de

133

toluidina, hexadimetrina, etc. capaces de metabolizar a la heparina, ocasionando la prdida de

actividad anticoagulante. El cido sulfamdico y
los residuos sulfato son los responsables de la
actividad anticoagulante, o sea que a medida
que aumenta el nmero de tomos de azufre en
los distintos prototipos de molculas sintetizadas aumenta el poder anticoagulante.

de los complejos moleculares entre ant itrombina III (AT-III) y las serinas-proteasas de la coagulacin, entre las que se destacan los factores II, IX, X, XI y XII y la plasmina y calicrena.
Aunque la trombina (factor IIa) y el factor Xa
poseen mayor porcentaje de unin e implicancia clnica.
La HNF modifica alostricamente a la AT-III
en sus residuos de arginina, sitios donde se
une la trombina. Los sitios serina activos de la
trombina interaccionan con los restos de arginina de los complejos HNF en 1,000 veces la
velocidad de unin con la trombina. Una vez que
la trombina ha sido inactivada, la HNF se libera
del complejo ternario y puede unirse a otra molcula de AT-III, degradandose los complejos
antitrombina III-trombina por el sistema retculo
endotelial.

Mediante degradaciones enzimticas despolimerizantes puede fraccionarse la molcula de

heparina, se necesita la presencia de un pentasacrido para no perder la accin farmacolgica. De esta forma se pueden formar todas las
secuencias fraccionarias que se deseen: penta,
hexa, octa-sacridos, pero siempre conservando la secuencia mnima del pentasacrido
mencionado.
Tipos de heparina
Con el nombre de heparinas se encuentran 3
tipos de compuestos:

La unin entre trombina y heparina es de tipo

electrosttico y depende de la longitud de la
molcula de heparina, cuando ms larga, mayor
capacidad tiene la trombina de difundir a su
travs y unirse a la AT-III. Por otro lado la AT-III
se une al factor Xa formando un complejo, la
HNF se une a la AT-III, incrementando la velocidad de su actuacin, pero no se une al factor
Xa, por lo que la longitud de la molcula de HNF
no influye en la mayor o menor inactivacin de
dicho factor Xa. La HNF con un PM un poco
mayor a 5,000 daltons puede comenzar a activar la unin de la trombina-AT-III y Xa -AT-IIII, y al
ir incrementando el PM se facilita cada vez ms
la unin con la trombina, respetando la del Xa.

a) Heparina clsica o no fraccionada (HNF),

que corresponde a la descripcin qumica de la
heparina de 16,000 daltons.
b) Heparinas de bajo peso molecular
(HBPM). Estn formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden obtenerse qumicamente. Poseen generalmente un PM que va
desde 2,500 hasta 8,000 daltons. Existen. Segn el mtodo qumico de obtencin hay varias
HBPM como: enoxaparina, tedelparina, nadroparina, logiparina, OP-2123, CY-222. (tabla 1)
Tabla 1: Principales heparinas de bajo PM
Nombre
PM
Enoxaparina
3,500 - 5,500
Tedelparina
4,000 - 6,000
Nadroparina
4,000 - 5,000
Logiparina
4,900
OP-2123
3,500 - 5,000
Sandoz CH 8140 4,500 - 8,000

Considerando las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), un preparado que solo contiene
un pentasacrido de 1,700 daltons, no modifica
la unin AT-III-Xa, inactivndose de igual forma,
pero no puede unirse a la trombina, presentando una accin especfica. En general esta accin se mantiene hasta PM de 6,000-8,000
daltons, si bien la relacin anti-Xa/ anti IIa se
equilibra progresivamente, al ir aumentando el
PM, de tal forma que el pentasacrido tiene una
relacin de 5, la medida de la HBPM es de 3-4
y la HNF tiene un valor de 1.

c) Heparinoides (HP): Son polisacridos sulfatados de estructuras qumicas muy diversas,

algunos son semisintticos, otros se extraen de
tejidos animales, poseen accin antitrombtica
relacionada con el mecanismo de accin de las
HNF y HBPM. Las ms importantes son: Heparan sulfato, dermatn sulfato, pentosn sulfato.

Estas diferencia entre HNF y HBPM, originan

que las primeras prolonguen el tiempo de coagulacin (inhibicin de la trombina) mientras
que las segundas lo hacen en mucho menor
medida, incrementandose la inhibicin del factor
Xa plasmtico por ambos tipos de heparinas.
Es por eso que a las HNF se las llama anticoagulantes y a las HBPM se las llama antitrombticas. Esta diferencia conceptual se

Mecanismo de accin antocoagulante de

las heparinas:
Las heparinas no fraccionadas (HNF) ejercen su
efecto anticoagulante acelerando la formacin

134

basa en que las HBPM, al no potenciar la inhibicin de la trombina, sta se puede acumular
all donde sea necesaria una hemostasia fisiolgica, ejerciendo un efecto inhibidor en el componente principal de la protrombinasa, por lo
que disminuye el poder multiplicador de la cascada de la coagulacin desde sus orgenes.
Aunque todava no se hallan correlaciones claras entre este mecanismo y los resultados
clnicos.

En la sangre se unen a protenas, desaparecen

rpidamente de la circulacin, debido a su alta
tasa de eliminacin renal y su rpida unin a
las clulas endoteliales.
Las HBPM presentan diferencias farmacocinticas con respecto a las HNF, por ejemplo: mejor
absorcin desde el tejido celular subcutneo
(biodisponibilidad del 87-98%), eliminacin renal
ms lenta, independientemente de la dosis
(mecanismo no saturable) y menor unin a
clulas endoteliales, todo esto determina una
vida media plasmtica de casi el doble de las
HNF.
Efectos indeseables de las heparinas
Hemorragia: Es la complicacin ms frecuente
de las HNF, por su accin antitrombnica. El
riesgo de hemorragia, principalmente postraumtica, se multiplica en individuos mayores de
60 aos, en alcohlicos crnicos o en personas
con insuficiencia renal. Las HBPM poseen menor incidencia de hemorragias en dosis anticoagulantes con respecto a las HNF (1000 UI/h
por viv en infusin continua), se han descripto
ndices de sangrado similares a las HNF en
dosis profilcticas (2500-5000 UI/12 hs s.c. de
heparina clcica). El tratamiento del sangrado
por HNF consiste en la administracin de protam ina.
Trombocitopenia: La activacin de las plaquetas origina un desgaste de trombocitos circulantes, adems de la posible lisis celular originada por la interaccin con IgG. Las personas
con antecedentes de trombocitopenia por HNF
deben recibir antiagregantes plaquetarios en
forma conjunta para evitar el consumo perifrico. Las HBPM no han mostrado esta accin.
Osteoporosis: Se ha relacionado con una mayor reabsorcin sea, debido a un estmulo de
la colagenasa, dependiendo ms de la dosis
que de la duracin del tratamiento o del tamao
de la molcula por lo que las HBPM tambin
pueden presentar este efecto.
Necrosis drmica: es rara, se relaciona con
una interaccin antgeno-anticuerpo en el sitio
de la inyeccin, asociada a un acmulo de
plaquetas activadas.
Inhibicin de la produccin de aldosterona:
Se puede producir con dosis muy altas (ms de
20.000 UI por da) originando una hiperpotasemia.

Con respecto a los heparinoides (HP) el heparn sulfato acta del mismo modo de que las
HNF, pero el dermatn sulfato y el pentosn
sulfato actan principalmente a travs del cofactor II de la heparina. (CH-II).
Otras acciones de las heparinas:
Accin lipoltica: Las heparinas producen una
liberacin de lipoproteinlipasa y triglicrido lipasa heptica produciendo un efecto lipoltico.
Esta accin corresponde fundamentalmente a
las HNF y el pentosn sulfato, siendo muy dbil
para las HBPM.
Accin sobre plaquetas: Las HNF producen
una activacin de la funcin plaquetaria mediada por IgG mediante la cual se aumenta la
unin plaqueta-endotelio y se modifican los
mecanismos de activacin intraplaquetarios
(AMPc y prostanoides). Las HBPM no tiene
este efecto y entre los heparinoides, el pentosan polisulfato es el nico que ejerce este efecto.
Accin sobre la fibrinlisis: En algunos estudios se han demostrado efectos estimulantes
de las HBPM sobre la fibrinlisis, pero an faltan confirmaciones.
Caractersticas farmacolgicas de las heparinas
Las heparinas no se absorben por va oral, por
eso la va de eleccin es la parenteral, la va i.v.
es para la heparina sdica y la subcutnea para
la clcica (1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 dosis c/12 o 24 hs, segn los casos). Recientemente se ha intentado la absorcin intestinal de
las HBPM mediante la formacin de liposomas
multilaminares con HBPM, lipoheparina, y tambin por formacin de complejos de HBPM con
bases orgnicas con la finalidad de crear heparina hidrfoba mediante la formacin de pares
inicos, en estas dos formas se comunicaron
niveles de heparinemia capaces de inhibir la
actividad plasmtica del factor Xa, semejantes a
los que se obtienen con la administracin parenteral. Todava son necesarios grandes est udios clnicos para concluir que la heparina puede administrarse por va oral.

Control del efecto anticoagulante

Para el control del efecto de las HNF se suele
utilizar el tiempo parcial de tromboplastina
activada, se aconseja que los valores sean 22,5 veces ms prolongados de los normal. Este

135

test no discrimina entre el efecto antitrombnico

y el anti-Xa, fundamental para las HBPM. Para
ello se suele medir la actividad plasmtica
anti-Xa mediante sustratos cromognicos.

go en la ciruga ortopdica o en la de muy alto

riesgo, alcanzndose casi un 75% en la de
riesgo moderado. Las HBPM no muestran diferencia respecto a los resultados de las HNF en
la dosificacin profilctica.

Indicaciones y dosis de las heparinas

Prevencin de la trombosis venosa profunda
postoperatoria: Toda ciruga mayor de 30
minutos, y cuya duracin en cama despus
de la operacin sea mayor de 5 das, se considera como de riesgo trombtico venosos. Cierto
tipo de cirugas, como las ortopdicas, o ciertos tipos de pacientes como los obesos, cancerosos, inmovilizados ya sea permanentes, en
cama o en sillas, etc. se consideran de alto
riesgo trombtico. La movilizacin precoz, o los
mtodos fsicos de medias elsticas en las
extremidades inferiores son armas con las que
el cirujano trata de disminuir estos riesgos. En
la actualidad se utilizan profilcticamente las
heparinas, desde 2 horas antes de la ciruga,
ya sea las HNF en bajas dosis (5000 UI/8-12
hs) o las HBPM cuyas dosis recomendadas se
observan en la tabla 2.

TVP no quirrgica: (que no sean susceptibles de tratamiento tromboltico). La administracin de 7-10 das de heparina debe continuarse con anticoagulantes orales.
Prevencin de la reestenosis postangioplasta coronaria: Los antiagregantes plaquetarios
son los agentes que se administran para evitar
una retrombosis coronaria postangioplasta, la
heparino terapia debe hacerse antes, durante o
despus de la angioplasta (24-48hs).
Tratamiento del tromboembolismo pulmonar: El TP es consecuencia del transporte de
un mbolo formado en una TVP del rbol vascular pulmonar. En estos casos se requieren altas
dosis de heparina i.v. (10.000-20.000 UI, ms
30.000 - 40.000 UI/24 horas) y luego se pasa a
anticoagulantes orales.

Tabla 2: Dosis recomendadas de heparinas.

EquivaIndicacin
Dosis

Profilaxis TVP

HNF
Enoxaparina
Tedelparina
Nadroparina
Logiparina
Profilaxis TVP@
HNF
Enoxaparina
Tedelparina
Nadroparina
Logiparina
Trat.TVP HNF

Tratamiento del infarto agudo de miocardio:

Sobre todo cuando ste se realiza mediante
trombolisis, se perfunden por v.i.v. 1.000 UI/hora
de HNF durante 24 hs., inmediatamente despus del agente tromboltico.

lencia
en
UI
anti-Xa
Postopoperatorio:
Riesgo moderado

5000UI/12h
20 mg/da
18 mg/da
7500 U/da*
3500 U antiXa/da
Riesgo alto
5000UI//8hs
40mg/d
36mg/d
10500 U/d*
3500U anti Xa
/ da
10a20.000UI
ms 30-40000
UI/da
1000 UI/h x 24
hs

Tratamiento de oclusiones arteriales perifricas: Para evitar la extensin de la lesin trombtica (cola coagulativa del trombo), y tambin
despus del tratamiento principal que es tromboltico y quirrgico.

2000
2500
3100
3500

Coagulacin intravascular diseminada: La

heparina evita que se consuma trombina, controlando en forma paradojal la hem orragia.
4000
4500
4500
3500

La Ctedra de Farmacologa de la Facultad de

Medicina de la UNNE ha participado de un estudio Nacional Multicntrico sobre la profilaxis
de la trombosis venosa profunda (TVP). Dicho
estudio se realiz en conjunto con otras Ctedras de Farmacologa del pas con la coordinacin del Grupo Argentino para el Uso Racional
del Medicamento (GAPURMED) y con la supervisin del Servicio de Farmacologa Clnica del
Hospital del VallHebron de la Universidad Autnoma de Barcelona (Espaa) bajo la direccin
del Profesor Dr. Joan M. Laporte.

Heparinizac.posttrombolisis HNF
(*)Unidades anti-Xa del Inst.Francs Choay.
(@) El trata. debe durar 6-7 das

En Corrientes se estudiaron 93 pacientes de los

servicios de Ciruga General, Traumatologa y
Clnica Mdica, del Hospital Escuela de la Fa-

Las HNF en dosis profilcticas han logrado

disminuir aproximadamente el 50-60% del ries-

136

cultad de Medicina de la UNNE General Jos

Francisco de San Martn. Se realiz un corte
vertical en un da determinado y se mantuvo la
observacin de los pacientes por 15 das.

El diseo del estudio fue del tipo indicacin

(factores de riesgo) - prescripcin (prctica de
la profilaxis), la recoleccin de datos fue prospectiva. Los pacientes se identifican mediante
un corte transversal y se recogi la informacin
anterior al corte desde el ingreso del paciente y
posterior seguimiento hasta el cierre del estudio.

Los resultados demuestran que 47 pacientes

estuvieron en situacin de riesgo de padecer
TVP ya que posean las condiciones para ello.
De estos pacientes solamente 2 recibieron
heparinas profilcticamente.

En este estudio se recogieron los datos de pacientes internados en los servicios de Medicina
Interna, Ciruga, Obstetricia y Traumatologa y
Ortopedia, ingresados en estos servicios el da
de la recoleccin de datos. La duracin del seguimiento de los pacientes es de 15 das o hasta
el alta de los mismos.

De los restantes en situacin de riesgo, 2 de

ellos hicieron trombosis pulmonar grave debiendo ser tratados en terapia intensiva, lo que sin
duda demuestra el desarrollo de TVP posiblemente en un nmero elevado de los pacientes
en situaciones de riesgo. (Ctedra Farmacologa Facultad de Medicina UNNE, 1994)

Centro
1
2
3
4
5
6
TOTAL

Lugar
La Plata
La Plata
La Plata
Crdoba
Corrientes
Mendoza

Centros Intervinientes de la Repblica Argentina:

Servicio evaluado
Cln-Cirug-Ortoped
Clnica
Obstetricia
Obstetricia
Cln-Cirug-Ortoped
Clnica-Ciruga

N de pacientes
73
84
195
70
82
120
624

Servicios Evaluados:

Obstetricia
Clnica Mdica
Ciruga General
Ortopedia y Traumatologa
TOTAL

265 Pacientes
182
105
72
624

Metodologa:
Se evalualuaron los siguientes aspectos:

1-Ligados al paciente :
Edad mayor de 40 aos
Obesidad (sobrepeso mayor del 20 %)
Inmovilizacin mayor de 4 das
Embarazo
Puerperio

1-Presencia de factores de riesgo para desarrollar

TEP
2-Utilizacin de heparina
3-Contraindicaciones para el uso de heparina
4-Utilizacin de otras medidas profilcticas

2-Ligados a trastornos de coagulacin o del sis tema venoso:

Varices con insuficiencia veosa profunda
Antecedentes de TVP
Antecedentes de TEP
Trombofilia: Dficit de antitrombina III, Prot. C o
S, Ac. antifosfolipdicos, anticoagulante lpico.
Tratamiento reciente con dosis altas de estrgenos.

Los pacientes fueron clasificados en 4 grupos:

0:Paciente sin riesgo para desarrollar TEP
1:Paciente con riesgo bajo para desarrollar TEP
2: Paciente con riesgo moderado para desarrollar
TEP
3: Paciente de riesgo elevado
Factores de riesgo para desarrollar TEP:

137

3-Ligados a traumatismos o ciruga:

Ciruga mayor (general, ginecolgica, cesrea,
urolgica, cardiotorcica, neurolgica, extremidades inferiores).
Ciruga mayor por neoplasia abdominal
Ciruga ortopdica mayor (pelvis, cadera, extremidades inferiores)
Traumatismo mayor (pelvis, cadera, extremidades
inferiores)
Grandes quemados (mayor 20% de superficie
corporal)

Insuficiencia respiratoria crnica

Sepsis
Sndrome nefrtico. Anasarca.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Hipoproteinemias
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Policitemia
Grupo de riesgo para desarrollar TEP
Riesgo bajo: Grupo I : 5%, no requiere profilaxis
con heparina porque no disminuye el riesgo de
TEP
Riesgo moderado: Grupo II: 5 al 40%, deben
recibir profilaxis con heparina
Riesgo elevado: Grupo III: ms del 40%, deben
recibir profilaxis con heparina

4-Ligados a enfermedades clnicas:

Neoplasias (especialmente abdominales o metstasis)
Cardiopatas (insuficiencia cardaca, IAM, pericarditis)
Paralisis extremidades inferiores, includos los
ACV.
RESULTADOS OBTENIDOS
ANALISIS GLOBAL: 624 pacientes
Factor de riesgo
Edad mayor de 40 aos
Embarazo
Ciruga > 30 minutos
Inmovilizacin > 4 das
Obesidad
Vrices
Neoplasia
Deshidratacin

n
291
254
181
168
111
66
52
33

%
47
41
29
27
18
11
8
5

Grupo de riesgo
Grupo 0
Grupo I
Grupo II
Grupo III

n
213
76
198
137

%
34
12
32
22

Grupo 0-I
Grupo II-III *
*Requiere profilaxis con heparina

289
335

46
54

CONCLUSIONES GENERALES
1- Se observ una subutilizacin de heparina en
la profilaxis del TEP. El 46% de los pacientes
evaluados presentaron riesgo moderado o elevado
para dearrollar TEP, los factores de riesgo prevalentes fueron: Edad mayor de 40 aos, embarazo, ciruga mayor, inmovilizacin mayor de 4
das, obesidad, vrices y neoplasias, con una
diferente distribucin para cada especialidad.
2- Los pacientes con mayor riesgo para desarrollar TEP pertenecieron a los servicios quirrgicos
(ortopedia y traumatologa 85%; ciruga general
82%, clnica mdica 56%, obstetricia 37%)
3- Se utiliz alguna medida profilctica en el 61%
de los pacientes con riesgo moderado o elevado

de TEP. Heparina solo se utiliz en el 38% de los

casos.
4- Se observ un comportamiento muy heterogneo en la utilizacin de heparina en los diferentes servicios y hospitales evaluados.
5- La indicacin prequirrgica de la heparina tambin mostr disparidad de criterio: 6% de uso en
ciruga, 50% en ortopedia y 100% en obstetricia.
6- El 9% de los pacientes present contraindicacin formal para el uso de heparina, pero ello no
tuvo correlacin con la subutilizacin observada.
Los resultados generales del Estudio Multicntrico se centralizaron el GRUPO ARGENTINO PARA EL USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO

138

(GAPURMED) y fueron presentados en la 3

Reunin Nacional del GAPURMED, realizada en
de Paso de la Patria, Corrientes, los das 30 de
junio, 1 y 2 de julio de 1994. Dicha Reunin fue
organizada por la Ctedra de Farmacologa de la
Facultad de Medicina de la UNNE.

Estos
agentes
bloquean
la
gammacarboxilacin de varios residuos de glutamato
en protrombina y de los factores II, VII, IX y X y
las protenas anticoagulantes C y S. El bloqueo
produce molculas incompletas que son biolgicamente inactivas en la coagulacin. El tratamiento con warfarina o dicumarol produce
factores de la coagulacin inactivos por la prdida de cadenas laterales -carboxiglutmicas
que son necesarias para el enlace de calcio y y
subsecuente actividad. Los anticoagulantes
orales bloquean la regeneracin de la vitamina
K reducida, produciendo un dficit funcional de
esta vitamina. A diferencia de la heparina, los
efectos anticoagulantes de la heparina no son
observados hasta 8-12 horas despus de la
administracin. Los efectos anticoagulantes de
los cumarnicos pueden revertirse con vitamina
K, aunque este efecto recin es observado despus de 24 horas.

ANTICOAGULANTES ORALES
Los anticoagulantes orales cumarnicos, dicumarol (o bishidroxicumarina) y warfarina, tambin llamados agentes antivitamina K se descubrieron en la dcada del 20, cuando granjeros
de la planicie de Dakota y del Canad observaron que el ganado vacuno mora de graves
hemorragias cuando se alimentaba de un trebol
dulce en descomposicin. En 1943 se aisl de
ese trbol la bishidroxicumarina o dicumarol
como principio activo que originaba las hemorragias. En 1948 se introdujo un congner ms
potente, la warfarina, que fue utilizado como
base de raticidas, ya que las ratas son especialmente sensibles a estos agentes y mueren
por hemorragias intestinales graves.

CLASIFICACIN AGENTES
LANTES ORALES

Farmacocintica
Absorcin y distribucin: Las sales sodicas de
warfarina se absorben rpido y completamente
por va oral. El alimento puede retardar la absorcin, pero no afecta la cantidad absorbida.
La droga se enlaza en un 99% a albm ina
plasmtica, impidiendo su difusin al LCR. Las
drogas con alta afinidad por los sitios de unin
como las sulfonamidas pueden desplazar a los
anticoagulantes orales y poroducir incremento
de la actividad por aumento de la droga libre en
plasma. El efecto comienza a aparecer a las
12-16 horas y finaliza a los 4-5 das.
Metabolismo y excrecin: Los frmacos se
metabolizan por medio de oxidasas de funcin
mixta, los metabolitos de la warfarina son inactivos y despus de ser glucuronoconjugados
se excretan en la orina y las heces. Tiene una
vida media de 40 horas.

ANTICOAGU-

Cumarinas
-4-Hidroxicumarina
-Warfarina sdica
-Fenprocumn
-Acenocumarol
-Dicumarol
Indandionas
-Indn-1,3-diona
-Anisindiona
-Fenindiona

Atraviesan la placenta y pasan la leche materna, esto se debe tener en cuenta ya que el
recin nacido se encuentra en alto riesgo or una
sntesis inadecuada de vitamina K. Se han
descripto casos de mortinatos y de malformaciones congnitas cuando se utilizan en el embarazo.

Se han sintetizado numerosos anticoagulantes

orales derivados de la 4-bishidroxicumarina y
del compuesto relacionado indan-1,3-diona, los
derivados de la cumarina son los ms usados.
Las indandionas prcticamente no se utilizan
debido a la alta incidencia de efectos colaterales, tales como reacciones de hipersensibilidad
graves.

La accin de los anticoagulantes orales debe

controlarse por su efecto sobre el tiempo de
protrombina , que es el tiempo que tarda en
coagularse el plasma tratado con oxalato, despus del agregado de calcio y la tromboplastina
standar de referencia. Los resultados se expresan como una proporcin entre el tiempode
protrombina del paciente y el deun control. La

Mecanismo de accin: Los anticoagulantes

orales antagonizan a la vitamina K. Varios de
los factores protenicos que estn involcrados
en la coagulacin dependen de la vitamina K
como cofactor para su activacin (factores II,
VII, IX y X).

139

dosificacin se ajsuta generalmente para un

tiempo de protrombina 2-4 veces el valor normal.

-Las dosis excesivas pueden causar reacciones

cutneas y prpura y raras veces manchas
necrticas de la piel.

Efectos adversos
-Trastornos de la coagulacin: La principal reaccin adversa es la hemorragia, (especialmente gastrointestinal) por eso es importante controlar el efecto anticoagulante. El sangrado
menor puede ser controlado con la retirada de
la droga y la administracin oral de vitamina K1 ,
si el sangrado es severo requiere grandes dosis
de vitamina K por va i.v., sangre entera, plasma
o concentrado plasmtico de factores de la
coagulacin para parar la hemorragia.

Interacciones entre drogas

Numerosas drogas pueden interaccionar con
los agentes cumarnicos potenciando o antagonizando sus efectos. Pueden interferir con la
reabsorcin de la droga, la produccin intestinal
y la reabsorcin de vitamina K2 , y la reabsorcin de vitamina K1 presente en los alimentos,
adems pueden interactuar en los sitios de
unin de la droga a las protenas plasmticas y
por cambiar el metabolismo de la droga a nivel
microsomal heptico. La competicin por la va
metabolica, por ejemplo citocromo P450, puede
llevar a un aumento de la accin anticoagulante.
A los pacientes tratados con otras drogas o que
se les debe retirar otra droga se les debe monitorear cuidadosamente el tiempo de protrombina y evitar cambios importantes en el tratamiento ya que un tratamiento intenso puede llevar a
excesiva tendencia al sangrado y uno de ins uficiente intensidad puede llevar a una recurrencia
de la enfermedad tromboemblica.

-Embarazo: Cuando son utilizados por la embarazada en el primer trimestre puede producirse
un sndrome que se caracteriza por hipoplasia
nasal y calcificaciones epifisiarias punteadas.
Pueden producirse anormalidades del SNC
cuando se utilizan en el segundo y tercer trimestre. Puede producirse hemorragia fetal y
muerte intrauterina incluso aunque los valores
de tiempo de protrombina oscilen dentro del
rango teraputico, los cumarnicos no deben
administrarse en el embarazo.

Drogas que afectan el efecto anticoagulante de warfarina

POTENCIACIN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE

Intoxicacin aguda con alcohol

Cimetidina
Cloramfenicol
Inhibicin metabolismo SMX + TMP
warfarina
Disulfiraam
Metronidazol
Fenilbutazona

ATENUACIN EEFECTO
ANTICOAGULANTE
Inhibicin de Ingesta crnica etanol
agregacin
Barbitricos
plaquetaria
Glutetimida
Griseofulvia
Rifampicina
Fenitona

aspirina fenilbutazona

Estimulacin metabolismo
warfarina

Warfarina

Factores que incrementan el efecto farmacolgico de los anticoagulantes orales:

Los estados de enfermedad tambin pueden

influenciar el estado hipoprotrombinmico del
paciente e influenciar la respuesta al anticoagu-

140

lante, por ejemplo: la deficiencia de vitamina K,

la enfermedad heptica que dificulta la sntesis de los factores de la coagulacin, estados
hipermetablicos en los que aumenta el catabolismo de los factores K dependientes (fiebre y
tirotoxicosis), pueden aumentar la respuesta a
anticoagulantes orales.

Este efecto podra deberse a un aumento de los

factores de la coagulacin o a una disminucin
del nivel de antitrombina III.

Indicaciones
-Procesos tromoticos venosos: sobre todo
trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, despus de los 4-5 primeros das en los
cuales se administra heparina intravenosa.

Los antibiticos de amplio espectro como las

tetraciclinas, disminuyen la flora intestinal que
normalmente sintetiza la vitamina K2 , este
efecto generalmente tiene poca significacin
clnica salvo que exista una dieta deficiente en
la vitamina.
Muchos frmacos interactan con los anticoagulantes orales y pueden aumentar sus efectos:

-Infarto agudo de miocardio: Estudios clnicos

amplios demuestran que el xito teraputico es
similar con los anticoagulantes orales y con los
antiagregantes plaquetarios, por lo que se recomiendan estos ltimos por ser ms inocuos.

Los antiagregantes plaquetarios como la

aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides pueden provocar graves hemorragias si
se administran conjuntamente. No solo impiden que las plaquetas acten en la formacin de fibrina sino que inhiben la formacin
del cogulo de plaquetas agregadas en el
primer paso de la hemostasia.

-Prevencin de embolias cerebrales: en personas con vlvulas cardacas protsicas. En estos casos estn indicados de por vida, incluso
asociados a antiagregantes plaquetarios.
Otros anticoagulantes orales
Dicumarol: Fue el primero en ser aislao y
utilizado en clnica, aunque actualmente se
utiliza poco debido a su lenta e irregular absorcin y la alta frecuencia de efectos colaterales
gastrointestinales. Su accin comienza a los 15 das y su efecto persiste 2-10 das despus
de suspendido.

Los agentes que desplazan de sustransportadores plasmticos a los anticoagulantes producen un incremento de droga libre y
un efecto facilitador hiperprotrombinmico.
Estos agentes son: Antiinflamat orios no esteroides (AINEs), sulfas, hidrato de cloral,
cido etacrnico.

Fenprocumn, acenocumarol y etilbisc umacetato: El fenprocumn tiene una vida media ms prolongada que la warfarina (5 das), un
comienzo de accin ms lento y una accin
ms prolongada (7-14 das). Se administra en
dosis de mantenimiento diarias de 0,75 a 6 mg.
El acenocumarol tiene una vida media ms
corta (10-24 hs), efecto ms rpido sobre el
tiempo de protrombina\ y una duracin ms
corta (2 das). La dosis de mantenimiento es de
1-8 mg/da.
El etilbiscumacetato es de difcil manejo, y
aunque las dosis se administren en forma
frasccionada por su corta vida media (2-3 hs) la
anticoagulacin es poco estable.

Los frmacos inhibidores del sistema enzimtico microsomal heptico, retardan el

metabolismo del dicumarol: Salicilatos, disulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipramina, cimetidina, metronidazol.

Factores que disminuyen el efecto farmacolgico de los anticoagulantes orales:

Una dieta rica en vegetales (espinacas, acelga,
alcauciles) aporta vitamina K que puede competir con los anticoagulantes orales.
Los frmacos que inducen las enzimas microsomales hepticas (barbitricos, rifampicina)
aumentan la degradacin de los anticoagulantes orales y disminuyen su vida media. Los
anticonceptivos orales disminuyen el efecto
hipoprotrombinmico por un mecanismos no
totalmente esclarecido . Los anticonceptivos
orales con estrgenos pueden alterar el equilibrio de la sangre hacia la hipercoagulabilidad,
incluso en ausencia de anticoagulantes orales.

Aplicacin Clnica de los agentes anticoagulantes:

Los anticoagulantes se utilizan en el tromboembolismo venoso : La heparina para accin
a corto plazo y los anticoagulantes orales para
la terapia a largo plazo.

141

FRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

3. Frmacos que actan a otros niveles

Ticlopidina, Pentoxifilina, Sulfinpirazona, Dextranos, Bloqueantes de canales de calcio, antioxidantes (vitaminas E y C)

Las plaquetas han sido implicadas en la patognesis de muchos trastornos vasculares, como angina inestable e infarto de miocardio,
ataques isqumicos transitorios y accidentes
cerebrovasculares, as como isquemia mesentrica y de miembros. La significativa morbilidad
y mortalidad asociada con estos sndromes ha
llevado a la rpida evaluacin de los agentes
antiplaquetarios en numerosos ensayos cln icos para estudiar su accin en la prevencin
primaria y secundaria. Un reciente metaanlisis
de 25 de estos ensayos clnicos demostr la
eficacia del tratamiento antiplaquetario en reducir la mortalidad en un 15% y en un 30% los
eventos vasculares no fatales.

ASPIRINA
La aspirina (cido acetil saliclico) es el prototipo de agentes antiagregantes plaquetarios,
ejerce sus efectos antitrombticos porque acetila en forma irreversible la enzima ciclox igenasa,
impidiendo la sntesis de tromboxano A 2, dificultando la secrecin y agregacin plaquetaria. La
aspirina es el agente menos costoso y ms
estudiado de este grupo. Todos los AINEs pueden inhiir la cicloxigenasa plaquetaria, pero la
inhibicin irreversible por acetilacin le confiere
a la aspirina una duracin de accin ms prolongada con dosis mnimas.

CLASIFICACIN DE ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
1.Frmacos que interfieren la va del fosfoinositol/tromboxano
a- Inhibidores de cicloxigenasa
Aspirina
Otros AINEs

La aspirina se absorbe rpidamente cuando se

administra pr va oral y se alcanzan concentraciones plasmticas en una hora. Los efectos de
la aspirina sobre la funcin plaquetaria aparecen
en una hora y permanecen afectando la plaqueta por toda su vida (7-10 das), ya que son
fragmentos celulares sin ncleo y no pueden
sintetizar nueva cicloxigenasa.

b- Inhibidores de tromboxano sintetasa

Daxosiben
Ditazol
Picotamida
Ridogrel

Los efectos txicos de la aspirina en general

son dosis -dependientes, por esta razn existen
numerosos estudios clnicos tratando de encontrar la menor dosis de aspirina con capacidad
antitrombtica. Las complicaciones mayores
con el uso de aspirina corresponden a distress
GI, prdida de sangre oculta a traves de aparato
GI y riesgo de hemorragias. Pueden producir
interacciones adversas con anticoagulantes
orales.

c- Frmacos que modifican la composicin

de fosfolpidos de membrana
Dieta rica en cido linoleico y
eicosapentaenoico
d- Antagonistas del receptor de tromboxano
Picotamida
Ridogrel

Aunque muchos ensayos clnicos han utilizado

325 mg de aspirina por da, los datos recientes
sugieren que 80 mg/da son efectivos como
antitromboxano y mantienen la produccin de
prostaciclina por el endotelio vascular, la cual
contribuye al efecto antiagregante y vasodilatador.

2. Frmacos que estimulan AMPc

a- Estimulantes de adenilciclasa
Ciprostene, Carbaciclina
Iloprost, Prostaglandina E1
Incrementadores de adenosina:
Dipiridamol

Angina inestable:
Ensayos clnicos bien
controlados demostraron claramente un beneficio en pacientes con angina inestable: un 50%
de reduccin del riesgo de infarto de miocardio

b- Inhibidores de fosfodiesterasa
Dipiridamol
Mopidamol

142

y muerte sbita. Se utiliz aspirina en dosis de

325 mg a 1300 mg en estos estudios.

1988). La aspirina no demostr ser eficaz en

pacientes con stroke completo.

La terapia se inici dentro de las primeras horas

de los sntomas y se continu por 12 semanas
a 8 meses (Lewis, et al, 1983; Th eroux et al,
1988). Ms de 2000 pacientes se estudiaron en
este ensayo. En otros estudios, el agregado de
sulpinpirazona no provey efectos beneficiosos
adicionales (Cairs et al, 1985).

Prevencin Pirmaria del IM: Dos ensayos

clnicosmuy largos estudiaron cuando la aspirina podraprevenir primariamente el IM en pacientes sanos, pero las conclusiones fueron
opuestas. Un estudio norteamericano report
que 325 mg de aspirina da por medio puede
reducir en un 44% el IM; este efecto benfico
fue observado para pacientes de 50 aos de
edad o mayores (Phisicians Health Study Research Group, 1989). El uso de aspirina fue
asociado a un no estadstico riesgo de accidente cerebrovascular. Por otro lado, un ensayo
clnico britnico demostr no producir beneficios en la prevencin del IM con 500 mg/da de
aspirina (Peto y col, 1988). Este ltimo estudio
tiene pocos sujetos reclutados y utiliz una
dosis alta de aspirina, probablemente esas
sean la causa que explica la falta de beneficios.
Muchos mdicos utilizaron los resultados del
Ensayo Americano para justificar los pacientes
sanos pero con riesgo coronarios que fueron
tratados. (Field et al, 1988).

Prevencin secundaria del infarto de miocardio: Numerosos estudios han investigado la

eficacia de la aspirina en la prevencin del reinfaarto de miocardio luego del evento tromboemblico inicial (Revisados por el Antiplatelet Trialists Collaboration, 1988). Los datos obtenidos
involucran a ms de 10.000 pacientes que demostraron una reduccin tanto en la recurrencia
como de la muerte cardiovascular en pacientes
que tomaban aspirina.

Ataques de isquemia transi toria (TIAs) y

stroke o accidente cerebrovascular (ACV):
La aspirina es el tratamiento de eleccin para la
profilaxis del stroke en pacientes con TIAs,
aunque los ensayos que comparan la aspirina
con ticlopidina en esta afeccin sugieren que la
ticlopidina puede ser ms efectiva. La eficacia
de la aspirina se basa en 2 ensayos clnicos
largos que hallaron que los pacientes que reciben aspirina despus de experimentar un ataque de isquemia transitoria (TIA) tienen aproximadamente un 50% de reduccin de accidentes cerebrovasculares y muertes relacionadas
al stroke (Canadian Cooperative Study Group,
1978, Bousser et al, 1983, Revisado por Antiplatelet Trialiss Collaboration, 1988). El primer
estudio demostr efectos benficos de la aspirina en pacientes de sexo masculino solamente, Bousser hall efectos benficos tanto en
varones como en mujeres. La FDA de EEUU
(Food and Drug Administration) aprob esta
indicacin para la aspirina basada en la dosis
de 1300 mg/da que fuera utilizada en estos
estudios; un ensayo ingls compar las dosis
de 1300 mg versus 300mg/da y hall similares
efectos benficos en la prevencin del strouke,
con menores efectos gastrointestinales adversos. (UK-TIA Study Group, 1988)

Infarto agudo de miocardio: El ISIS-2 trial

(1988) tambin ensay los efectos de aspirina
sola versus placebo en pacientes con infarto
agudo de miocardio. El grupo que recibi aspirina (162 mg/da) experiment un 23% de reduccin en la mortalidad vascular sin un riesgo de
hemorragia incrmentado. El mismo estudio
identific beneficios si se agregada estreptokinasa en estos pacientes.
Enfermedad vascular perifrica: Un ensayo
clnico randomizado evalu la actividad antiplaquetaria de la aspoirina para prevenir la progresin de la enfermedad vascular perifrica en
pacientes con enfermedad vascular preexistente. Se administr aspirina (330 mg/da) y aspirina (330mg/da) ms dipiridamol (75 mg/da) y
se compar con un grupo con placebo. La
combinacin de agentes antiplaquetarios fue
efectiva en retardar la progresin de la enfermedad arterial oclusiva.
Otros AINEs: (analgsicos antipirticos y antiinflamatorios no esteroides): como indometacina,
ibuprofeno, cido mefenmico, piroxicam pueden inhibir la agregacin plaquetaria, pero sus
efectos difieren en potencia y duracin de accin ya que son inhibidores reversibles de la
cicloxigenasa, adems no se ha podido demostrar en la clnica su eficacia en la profilaxis de la
trombosis.

Los ataque de isquemia trnsitorios debidos a

enfermedad vascular responden mejor a la aspirina que los debidos a enfermedad vertebrobasilar. La aspirina tambin se utiliza luego de endarterectoma de la cartida (Fields y col.

143

DIPIRIDAMOL

de PGI2 como la cabaciclina, illoprost y ciprostene tratando de preservar al mximo el efecto

antiagregante y minimizando la accin vasodilatadora, estos agentes se hallan todavia en estudios clnicos. Tambin se halla en estudios
un anlogo de PGE1, el epoprostenol, que es
ms potente pero ejerce efectos vasculares
adems de antiplaquetarios, por lo que produce
una intensa vasodilatacin.

Este agente antiplaquetario ha sido estudiado

solo y en combinacin con aspirina para profilaxis y tratamiento de numerosas enfermedades
vasculares arteriales.
El dipiridamol ejerce sus efectos antiplaquetarios por inhibir en parte la fosfodiesterasa que
degrada al AMPc, el incremento de AMPc potencia la actividad antiplaquetaria de la prostaciclina o PGI2 que se sintetiza y libera en las
paredes vasculares. El dipiridamol tambin
inhibe la captacin de adenosina por la plaqueta, de este modo se acumula adenosina que se
une a los receptores de membrana en la plaqueta y aumenta los niveles de AMPc en la
plaqueta (Fizgerald, 1987)

Recientemente se ha descubiertoEl octab imato

es una nueva sustancia no prostanoide agonista
del receptor plaquetario de prostaciclina, que no
posee efectos vasculares.
.
TICLOPIDINA
Es un inhibidor plaquetarios que est siendo
evaluado en numerosos ensayos de eficacia en
pacientes con trastornos vasculares y tromboemblicos.

El dipiridamol tiene su concentracin plasmtica pico a la 1-2 horas de la admiinstracin oral.

La vida media es de cerca de 10 horas.
El dipiridamol fue aprobado en EEUU como
terapia coadjuvante de la warfarina en la prevencin de complicaciones de enfermedades tromboemblicas en reemplazo valvular. La dosis
recomendada es de 75 - 100 mg 4 veces por
da. Estudios posteriores demostraron beneficios con la utilizacin de dipiridamol en pacientes con enfermedad vascular perifrica, bypass
coronario y en las angioplastas. El dipiridamol
tambin parece ser til en la prevencin del
stroke o infarto de miocardio.
Los efectos colaterales de dipiridamol consisten
en trastornos gastrointestinales, mareos y cefalea.

Mecanismo de accin. La ticlopidina bloquea

los receptores plaquetarios para fibringeno e
impide la interaccin plaquetaria con el factor
von Willebrand. El efecto primario de la ticlopidina sobre la funcin plaquetaria es la inhibicin
del ADP que produce agregacin y adems
previene la expresin del receptor de fibringeno. La ticlopidina tambin modifica la respuesta
de las plaquetas a otros agonistas, incluyendo
cido araquidnico, colgeno, adrenalina e
ionoforos de calcio, induciendo un defecto
trombastnico .
La ticlopidina no tiene efectos sobre la actividad
de cicloxigenasa plaquetaria o la generacin de
tromboxano.

SULFINPIRAZONA
Se absorbe aproximadamente un 90% por va
oral alcanzando una concentracin mxima a
las 1-3 horas de su administracin. Su efecto
antiagregante comienza al segundo da de su
admnistracin pero no cesa hasta 9-10 das
despus de suspender el tratamiento. Luego
de su administracin oral se recobra aproximadamente el 60% de una dosis en orina y un
25% en las heces.

Este agente es un inhibidor reversible de cicloxigenasa. En los diferentes estudios no ha

demostrado beneficios como monoterapia o
como coadjuvante de la aspirina en la profilaxis
de enfermedad coronaria o en ataques transitorios de isquemia. No est probada su utilidad
como agente antitrombtico.
PROSTACICLINA Y ANLOGOS

Efectos sobre la hemostasia: La ticlopidina es

un potente inhibidor de la funcin plaquetaria.
Voluntarios que recibieron ticlopidina han producido una prolongacin del tiempo de sangra
de 2 a 5 veces, efecto que es mucho mayor que
el producido por los antiplaquetarios. La activacin plaquetaria, medida por la liberacin de
serotonina, malondialdehido y produccin de

la prostaciclina o PGI2 es un potente antiagregante plaquetario, capz de desagregar plaquetas. Su mecanismos de accin al unirse al
receptor en las plaquetas produce un incremento de AMPc, facilitando el paso de calcio hacia
los depsitos interiores. Efectos semejantes
produce la PGE1, se han sintetizado anlogos

144

tromboxano A2 y enlace de fibringeno a las

plaquetas, es marcadamente reducida cuando
se ponen en contacto con ticlopidina. El mayor
efecto es la inhibicin de la agregacin inducida
por ADP, produciendo inhibicin de las 2 vas
de la agregacin, la primaria y la secundaria.
Este efecto comienza a los 1-2 das y el pico
mximo ocurre a los 5 das de la administracin. Otro efecto antitrombtico de la ticlopidina
es la reduccin plasmtica de fibringeno y la
disminucin de la viscosidad de la sangre (Palaretti et al., 1988)

ron resultados variables, dependiendo del mat erial protsico empleado.

Enfermedad de las clulas en hoz: Dos
estudios controlados con placebo tomaron la
frecuencia de crisis de dolor o la mejora en el
estado cardiopulmonar como parmetros para
evaluar la ticlopidina, en estos casos parece
tener eficacia ya que la dinsmiucin de la viscosidad de la sangre por este agente parece
ser el mayor beneficio en esta patologa.
Dosis: Los estudios recientes recomiendan 250
mg de ticlopidina 2 veces por da en enfermedades cerebrovasculares, recordando que pueden pasar varios das hasta que aparezca la
mxima inhibicin de las plaquetas.

Indicaciones: Las indicaciones exactas para

la ticlopidina an no han sido establecidas. Se
ha estudiado en numerosos trastornos cardiovasculares: Enfermedad vascular perifrica (diabtica y ateroesclertica) , angina, infarto de
miocardio, enfermedad cerebrovascular, y en
injertos vasculares protsicos. Todava falta
determinar cuando la ticlopidina tiene eficacia
en estos trastornos y cuando es superior a los
agentes antiplaquetarios existentes.

Efectos indeseables: A diferencia de otros

antitrombticos la produccin de homorragias
parece ser un problema menor con ticlopidina.
Los efectos adversos ms frecuentes son trastornos gastrointestinales (nuseas, diarrea) y
rash cutneo. Menos comunes pero ms graves
pueden ser las toxicidades hematolgicas,
como neutropenia y agranulocitosis. Otros efectos descriptos son anormalidades en los test de
funcin heptica y aumento de las concentraciones sricas de colesterol.

Enfermedad vascular perifrica: La ticlopidina parece ser ms benficiosa en pacientes

con enfermedad vascular perifrica no diabticos (sndromes de claudicacin, fenmenos de
Raynaud, lceras de pi).
Enfermedad cardaca: No tiene acciones
beneficiosas en pacientes con angina crnica
estable. Los pacientes con infarto agudo de
miocardio que recibieron ticlopidina, normalizaron la actividad plaquetaria y redujeron la medida del infarto. Sin embargo no hay datos que
demuestren que la ticlopidina reduce la mortalidad por IM o que sea superior a otros antiplaquetarios.

La administracin conjunta con aaspirina produce un efecto antiplaquetario sinrgico sin

inducir un aumento de la tendencia a hemorragias. Los corticoides pueden revertir el tiempo
de sangra prolongado producido por ticlopidina.

OTRAS DROGAS ANTIPLAQUETARIAS

Dos agentes bajo intensa investigacin son
inhibidores de tromboxano sintetasa y antagonistas del receptor de tromboxano A 2 .

Enfermedad cerebrovascular: La mayora de

los estudios de ticlopidina se centralizaron en la
prevencin del accidente cerebrovascular en
pacientes de alto riesgo. Los beneficios de la
ticlopidina fueron evidentes tanto en hombres
como en mujeres, se estudiaron ms de 4000
pacientes con enfermedad cerebrovascular,
pudiendo ser esta una de las principales indicaciones de este agente.

Comparado con aspirina, que inhibe la produccin de tromboxano A2 y otras prostaglandinas,

el dazoxiben, ditazol, picotamida y ridogrel, son inhibidores de la tromboxano sintet asa e inhiben selectivamente la produccin de
tromboxano A2 sin afectar la de prostaciclina,
no han demostrado mayor eficacia que la aspirina. (Fiddler and Lumley, 1990)

Prtesis vasculares: Numerosas situaciones

clnicas involucran a las prtesis vasculares en
eventos trombticos. Se ha utilizado ticlopidina
para mantener permeabilidad vascular. Se demostr eficacia en pacientes con shunt arteriovenosos. Los estudios en que se us ticlopidina
para prevenir la oclusin en bypass aortocoronario o injertos vasculares protsicos obtuvie-

Los antagonistas del receptor de TXA 2 (BM

13177; GR 32191) parecen tener mayor actividad antitrombtica que la aspirina.
La picotamida y el ridogrel actan inbiendo
la tromboxano sintetasa y antagonizando el

145

receptor de TXA 2, estos agentes necesita estudiarse ya que existen razones tericas que
sugieren que seran superiores a todos los antiplaquetarios existentes.(Gresele y col. 1991)

-Rang y Dale. Farmacologa, 1ra. edicin, 1993.

-Velazquez. Farmacologa. 14 edicin. 1992
-Goodman y Gilman, Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 8a. edicin. 1990.

Nuevos agentes antiplaquetarios: El rol de

las interacciones plaqueta-plaqueta y plaquetapared vascular en las enfermedades trobticas
arteriales ha sido bien establecido y se han
desarrollado numerosos agentes antipalquetarios como antagonistas de receptor de TXA2,
anticuerpos monoclonales contra el receptor de
fibringeno, e inhiidores sintticos del receptor
del factor de von Willebrant. En estudios animales se vio que los anticuerpos monoclonales
contra el receptoir de fibringeno previenen la
reoclusin luego de la terapia tromboltica.

-Goth, Farmacologa Mdica, 13 edicin, 1992

-Harvey-Champe; Pharmacology,
Illustrated Reviews, 1992.

Lippincott's

-Zoldheyi P. et al. Recombinant hirudin in patients with chronic, stable coronary artery disease. Circulation, Vol.5, Nro.5, 2015-2021, noviembre de 1993
-Arjan A. van den Bos et al. Safety and efficacy
of recombinant hirudin (CGP 39 393) versus
heparin in patients with stable angina undergoing coronary angioplasty. Circulation, Vol.5,
Nro.5, 2058-2067, noviembre de 1993)

Los pptidos sintticos derivados del veneno de

vbora que inhiben el receptor de fibringeno,
tienen potente actividad antiplaquetaria en estudios en animales de experimentacin.

-Katzung, B. Basic and Clinical Pharmacology,

5ta. edicin 1992.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Smith y Reynard, Farmacologa, 1ra. edicin
1993.
Collen, D. Lijnen H.. Molecular mechanism of
trombolyssis implications for therapy. Biochem.
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Akikazu Takada y Yumiko Takada. The physiology of the fibrinolytic sydtem. Japanese Journal of Physiology, 43, 1-19, 1993.
-Melmon and Morelli's , Clinical Pharmacology,
Basic Principles in therapeutics.3a. ed. 1992

146

SECCIN IV
CAPTULO 23:
FARMACOLOGA DE LOS GLUCOCORTICOIDES SUPRARRENALES.
Malgor-Valsecia
ASPECTOS MORFOLGICOS
CORTEZA SUPRARRENAL:

DE

LA

c) La zona reticu lar: donde los

cordones celulares forman un retculo sobre
cuyas mallas se disponen los capilares
sanguneos.

Las glndulas suprarrenales estn ubicadas

en el espacio retroperitoneal, cerca del polo
superior de los riones. Estas glndulas
contienen dos rganos endcrinos separados: a) La mdula suprarrenal: que segrega catecolaminas, principalmente adrenalina y b) La corteza suprarrenal: que produce los corticoides.

Los cordones celulares estn formados por

clulas epiteliales con caractersticas diferenciales en cada zona. El cortisol es segregado en la zona fasciculado, la aldosterona en la zona glomerular y los,
androcorticoides en la zona reticular.

Ambos rganos endcrinos difieren en sus

funciones, en la manera en que la produccin de sus hormonas es controlada y en su
origen embriolgico. Comparten sin embargo
algunas interrelaciones, como por ejemplo el
riego sanguneo. La circulacin arterial proviene de las arterias diafragm ticas, aorta
abdominal y renal. Luego de una red sinusoide capilar, la sangre venosa drena por
una sola vena formando un sistema porta
intraadrenal, que va desde la corteza a la
mdula suprarrenal. De esa manera las
hormonas corticales, principalmente la
hidrocortisona, pasan primero por la mdula
que las recibe en una mayor concentracin
que la circulacin general y los dems rganos y tejidos. Esta disposicin favorece las
influencias que pueden ejercer los corticoides sobre la mdula. El cortisol por ejemplo,
modula la secrecin de adrenalina, ya que
es capaz de inducir sntesis proteica en la
mdula. As, induce la sntesis de la enzima
fenil-etanol-amina-metiltransferasa, que cataliza la conversin de noradrenalina en adrenalina, principal hormona de la mdula suprarrenal.

BIOSNTESIS DE LOS CORTICOIDES

SUPRARRENALES:
En la corteza suprarrenal no existen reservas o depsitos de hormonas preformadas y
disponibles para ser liberadas, los procesos
de sntesis son permanentes y el ritmo de
stos procesos establece la intensidad de
su secrecin.
A partir del colesterol la corteza suprarrenal
sintetiza dos clases de corticosteroides:
I) Corticosteroides de 21 tomos de carbono: Son las hormonas ms importantes y
las responsables de las u
f nciones endcrinas de la corteza suprarrenal. Son los glucocorticoides (GCC), principalmente el cortisol o hidrocortisona, y los mineralocorticoides: la aldosterona como prototipo.
II) Corticoides de 19 tomos de carbono:
Son andro y estrocorticoides, princ ipalmente
la dihidroepiandrosterona, de dbil accin
andrognica. Posiblemente tambin se segreguen pequeas cantidades de testosterona y estradiol pero en proporcin muy
escasa.
Sin duda los esteroides de 21 tomos de
carbono son los ms importantes: el cortisol
de accin predominante en el metabolismo
hidrocarbonado, proteico y lipdico, y gran
actividad antiinflamatoria; y la aldosterona
cuya influencia se manifiesta en el metabolismo hidroelectroltico.
El colesterol es el precursor obligado en la
sntesis de los corticosteroides. Aunque la
corteza suprarrenal puede sintetizar el colesterol a partir del acetato, la mayor parte
del mismo, aproximadamente el 80% es de
procedencia exgena. Las reacciones enz i-

La corteza suprarrenal est formada histolgicamente por tres parte que, de afuera
hacia adentro son: a) La zona glomerular:
constituda por cordones celulares plegados
y replegados sobre s mismos, aparentando
glomrulos.
b) La zona fasciculada: en la que
los cordones celulares continan en forma
rectilnea separados unos de otros por los
vasos sanguneos, dispuestos en forma
radiada.

147

mticas ocurren con la participacin de oxidasas de funcin mixta (hidroxilasas de

esteroides) en las mitocondrias y en el retculo endoplsmico de las clulas de la corteza, con la participacin del citocromo P

450, oxgeno molecular y el sistema NADPH

(fosfato de nicotinamida-adenina-dinucletido
reducido), como dador de etectrones.

COLESTEROL

C 21-OH
Progesterona
OH-C 11 y 12

Corticosterona
C 18-Ald.

ALDOSTERONA

(desmolasa mitocondrial)

Pregnenolona

Dihidroepiandrosterona

C 17-OH
17-alfa-hidroxiAndrostenediona
pregnenolona

11-Desoxicortisol

Testosterona Estradiol

CORTISOL

FIGURA 1: Cascada metablica en la esteroidognesis de la corteza suprarrenal.

La adrenocorticotrofina hipofisaria (ACTH),

regula y mantiene la secrecin del cortisol,
activando la enzima adenil-ciclasa en las
clulas epiteliales de la zona fasciculada y
reticular principalmente. El AMPc, cuya
produccin aumenta por la accin de la adenilciclasa, incrementa la esteroidognesis
por varios mecanismos, no todos ellos conocidos. La activacin de al adenilatociclasa
se produce previa estimulacin de un receptor especfico de membrana para la ACTH.
El AMPc formado estimula el primer paso en
el proceso biosintti co, que es el clivaje
oxidativo de la cadena lateral del colesterol,
activando la enzima desmolasa, y la formacin de pregnenolona. Este constituye el
proceso limitante de la esteroidognesis, ya
que producida la formacin de pregnenolona,
este sustrato queda disponible para la accin del resto de las enzimas mitocondriales
que intervienen en la esteroidognesis.
Como dijimos, la corteza suprarrenal no
tiene mecanismos para el almacenamiento o
depsito de las hormonas. Por lo tanto el
aumento de la sntesis se acompaa de
aumento de la secrecin.

La serie de reacciones enzimticas que se

llevan a cabo a partir del colesterol, pueden
esquematizarse de la siguiente manera:
1) Supresin de la cadena lateral del colesterol por oxidacin y formacin de pregnenolona con participacin de la enzima
desmolasa.
2) La hidroxilacin de la pregnenolona en C
17, produce 17-alfa-hidroxipregnenolona, que
luego de otras varias reacciones da origen a
la hidrocortisona o cortisol.
3) La 17-alfa-hidroxipregnenolona, tambin
da
origen
al
andrgeno
di-hidroepiandrosterona, por supresin, va ox idacin de la cadena lateral y prdida de dos
carbonos. Este corticosteroide por suces ivas reducciones puede originar testosterona
y estradiol , en pequeas cantidades.
4) Finalmente la pregnenolona tambin da
origen a la aldosterona. La pregnenolona
por oxidacin en C 21 produce
progesterona, y esta por hidroxilacin en C
11 y C 12 origina corticosterona. El agregado de un grupo aldehdo en C 18, origina
la aldosterona.

La produccin y secrecin de aldosterona

puede estimularse en la zona glomerular
directamente por bajas concentraciones de
sodio, altas concentraciones de potasio y

148

por la ACTH. La angiotensina II y III son

tambin importantes factores en la regulacin de la secrecin de aldosterona. Existen
receptores especficos en las clulas cort icosuprarrenales para la angiotensina II y III
(esta ltima es un heptapptido) que al estimularse incrementan la secrecin de aldosterona. Se estima que en condiciones fisiolgicas el cortisol es secretado en una cantidad de 20 mg. por da, y la secrecin de
aldosterona es de 0,12 mg diarios. Adems
existe un ritmo diurno en la secrecin de
corticosteroides. Por ejemplo, el cortisol
aumenta marcadamente su secrecin durante el sueo, alcanzando el mximo nivel
antes del despertar, en las primeras horas
de la maana, luego disminuye progresivamente hasta alcanzar un nivel mnimo al
final de la tarde (ritmo circadiano).

designados como derivados del androstano

o pregnano. Las dobles ligaduras se esquematizan como con un nmero pequeo que
indica en que lugar est ubicada la doble
ligadura. De sta forma, el cortisol es designado: 11-17-21
trihidroxi-pregneno-3-20diona. El conocimiento esquemtico de
stas referencias qumicas tiene importancia, sobre todo en lo referente a los gluc ocorticoides, porque con muy pequeas
modificaciones en la actividad farmacolgica.
RELACIN
ESTRUCTURA
QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:
La cortisona fue el primer corticoide utilizado
por sus acciones antiinflamatorias. Sin embargo los efectos colaterales referentes a la
retencin de sodio, efectos metablicos,
tales como una reduccin en la tolerancia a
los carbohidratos y otros indujeron a tratar
de sintetizar nuevos esteroides con propiedades antiinflamatorias incrementadas, y las
propiedades farmacolgicas indeseables
disminuidas. En general se ha conseguido
un incremento marcado en la actividad antiinflamatoria con una evidente disminucin de
las acciones sobre la retencin de sodio y
agua; sin embargo las acciones sobre el
metabolismo hidrocarbonado y proteico parecen seguir caminos sim ilares, paralelos.
Teniendo en cuenta los cuatro anillos que
componen el ncleo corticoide, se han realizado las siguientes modificaciones sintticas o semisintticas:

ESTRUCTURA QUMICA Y NOMENCLATURA DE LOS GLUCOCORTICOIDES:

Los corticoides suprarrenales derivan del
ciclopentanoperhidrofenantreno, por lo que
son llamados esteroides. La hidrocortisona
posee 21 tomos de carbono. En su estructura se distinguen 4 anillos denominados A,
B, C, y D (fig. 2) que no estn en un solo
plano en el espacio, de tal manera que la
orientacin de los grupos unidos a los anillos es de gran importancia en su actividad
biolgica.

ANILLO A; La presencia del grupo cetnico

en C3 y la doble ligadura entre C4 y C5 son
imprescindibles para la activi dad farm acolgica. La introduc cin de una doble
ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenacin)
produce un marcado incremento en la actividad antiinflamatoria, originndose la Prednisona y Prednisolona.

FIGURA 2: Estructura qumica de la

Hidrocortisona o Cortisol.

ANILLO B: La metilacin en C6, en pos icin

alfa, incrementa las propiedades antiinflamatorias y glucocorticoides, y disminuye la
accin sobre el metabolismo hidrosalino
(Metilprednisolona). La fluoracin en C6 o en
C9, incrementa todas sus acciones farmacolgicas. Si la fluoracin se produce en la
molcula de Prednisolona, la actividad antiinflamatoria y glucocorticoide (GCC) aumenta grandemente, desapareciendo prcticamente
la
actividad
mineralocorticoide
(Triamcinolona, etc F en C9).

Los grupos metilos en C18 y C19, el grupo

hidroxilo en C11 y la cadena lateral a partir
de C17, se proyectan por encima del grupo
esteroide y son designados beta. El grupo
hidroxilo en C17 se proyecta por debajo del
plano esteroide y es denominado alfa, esquematizndose dicha unin con lnea de
puntos. Es de destacar la gran importancia
en la activi dad biolgica que tiene el grupo
cetona en C3 en combinacin con la doble
ligadura entre C4 y C5. En la nomenclatura
qumica formal, los corticosteroides son

149

ANILLO C: La presencia de una funcin OH

en C11 es indispensable para el mantenimiento de las acciones antiinflamatorias y
GCC, pero no es necesario para el mantenimiento de las funciones mineralocorticoides, como por ejemplo en el caso de la
Desoxicorticosterona.
ANILLO D; La metilacin en C16 o la hidroxilacin aumenta marcadamente la
potencia antiinflamatoria (Parametasona,
Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona, etc). La presencia de un grupo hidrox ilo en C17, en posicin alfa, es indispensable
para el mantenimiento de las acciones antiinflamatorias de todos los corticoides.
En definitiva, las modificaciones ms im portantes a la estructura qumica de la hidrocortisona, que tienden a incrementar la actividad antiinflamatoria y disminuir las acciones mineralocorticoides son las siguientes:
a)Deshidrogenacin: Doble enlace entre
C1 y C2 (Prednisona y Prednisolona), deshidrogenacin de la cortisona e hidrocort isona respectivamente.
b)Metilacin: En C6 (Metilprednisolona) o
en C16 (Meprednisona).
c)Fluoracin: En C6 (Fluprednisolona, Parametasona, Flucortolona), estos dos ltimos tambin metilados en C16. Fluoracin
en C19 (Triamcinolona, Dexametasona,
Betametasona), stos dos ltimos tambin
metilados en C16. La Fluocinolona y la Flumetasona son fluorados en C6 y C9 al mis mo, siendo el ltimo metilado en C16.
d)Cloracin: La beclometasona, posee un
slo halgeno, el C1 en C9.

50% de los aminocidos de la molcula del

receptor y podra contribuir a la especificidad
del receptor de esteroides en la transcripcin de genes.
Una vez que se une el GCC al receptor se
produce un cambio conformacional que se
lama transformacin o activacin. En este
cambio hay una prdida de una protena del
receptor llamada protena 90 de shock trmico (HSP 90, o heat shock protein 90, que
es sintetizada por bacterias y mamferos en
condiciones de shock trmico o de otro tipo)
y se pierden tambin otras protenas intracelulares, se produce la dimerizacin del
com plejo y la traslocacin al ncleo. Se
considera que la liberacin de esta protena
de funcin desconocida es importante para
la transformacin del receptor y que el complejo esteroide-receptor llegue al ncleo y
reaccione en forma efectiva con la cromatina
nuclear. El complejo dmero interacta con
la cromatina nuclear con genes especficos
y modula su transcripcin. La secuencia de
DNA en la regin regulatoria de genes que
responden a los GCC donde acta el complejo esteroide-receptor se llama elementos
que responden a GCC (glucocorticoidresponsive el ements o GREs). Los efectos
especficos de los GCC sobre las funciones
celulares son ejercidos por un incremento o
disminucin en la sntesis proteica final. As
la transcripcin y sntesis de protenas especficas resulta estimulada por los corticoides. El efecto de tipo anablico ocurre en
numerosos rganos y tejidos (hgado por
ejemplo), sin embargo en otros tejidos, como por ejemplo el linfoide, el efecto final es
catablico, inhibitorio, sugi riendo la sntesis
de protenas inhibitorias res ponsables de los
efectos catablicos.

MECANISMO DE ACCIN:
Los glucocorticoides ingresan a la clula por
difusin pasiva, y se enlazan al receptor intracelular, formando el complejo esteroidereceptor. El receptor de GCC es un polipptido de cadena simple de 777 aminocidos
y de aproximadamente 90.000 daltons de
P.M. Este receptor est presente en la mayora de las clulas de mamferos. El DNA.
complementario del gen del receptor est
localizado en el cromosoma 5. El receptor
de GCC est dividido en 3 dominios funcionales: 1) un dominio enlazador de esteroides
carboxi-terminal; 2) un dominio enlazador de
DNA en el centro de la molcula, el cual es
homlogo al
dominio enlazador de DNA
del receptor de todas las hormonas esteroideas y tiroideas as como del oncogene
erbA y 3) un dominio amino-terminal, llamado dominio inm unognico, cuya funcin es
desconocida. Este dominio representa el 45-

Las hormonas o drogas de naturaleza qumica esteroide poseen receptores especficos intracelulares. Por lo tanto los GCC para
interactuar con dichos receptores deben
atravesar las membranas, lo que pueden
hacer fcilmente por su liposolubilidad.

150

sa 6 fosfatasa, fructuosa 6 difosfatasa y

fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa.

El receptor citoplasmtico para los grupos

GCC es de naturaleza proteica y la unin
origina la formacin de un complejo est eroide-receptor. Esta unin origina un cambio
conformacional en la protena receptora que
permite que el complejo esteroide-receptor
ingrese al ncleo donde se une a la cromatina nuclear.

b)METABOLISMO PROTEICO:
Los GCC disminuyen la utilizacin de los
aminocidos para la sntesis proteica (efe cto
antianablico) aumentando la desaminacin
y conversin de los aminocidos en glucosa
(gluconeognesis). Aumenta la excrecin
urinaria del nitrgeno, observndose, un
balance negativo del mismo. Debido a estas
alteraciones del metabolismo proteico, pueden ocurrir, como dijimos, modificaciones
patolgicas en el sistema muscular (miopata y disminucin de la masa muscular), o
en los huesos ( osteoporosis por reduccin
de la matriz proteica y prdida de calcio
posterior). Por accin de los GCC, la eliminacin de cido rico, aumenta, pudiendo
gracias a este efecto ser de utilidad en el
tratamiento de la gota.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS

GLUCOCORTICOIDES:
a) METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE
CARBONO:
La administracin de los GCC, estimula la
gluconeognesis, la glucognesis, y eleva la
glucosa y el piruvato sanguneos ( accin
hiperglucemiante de los glucocorticoides).El
incremento de la gluconeognesis ocurre a
partir de las protenas principalmente. Debido al efecto antianablico de la hidrocortisona, aumentan los aminocidos plasmticos, siendo desviados desde los tejidos,
sobre todo msculo estriado, al hgado donde son en gran proporcin transformados en
glucosa. Tambin puede ocurrir aumento del
glucgeno heptico y una menor utilizacin
perifrica de la gl ucosa. La administracin
de altas dosis de GCC, por perodos de
tiempo prolongado, es capaz de desencadenar un estado dia btico ( diabetes metacorticoidea ), que se caracteriza por un aumento de resistencia a la insulina. En los pacientes diabticos, la administracin de
GCC puede agravar el cuadro clnico, por lo
que el mdico tratante debe proceder con
cautela, utilizando los mtodos de control
adecuados. En el hgado, inducen la sntesis de las enzimas que intervienen en la
gluconeognesis y en el metabolismo proteico. La movilizacin de aminocidos desde
tejidos perifricos hacia el hgado, accin
catablica, puede producir efectos patolgicos indeseables, que deben evaluarse. Este
sera el origen de la osteoporosis que pueden provocar los GCC, por reduccin de la
matriz sea proteica y prdida consecutiva
de calcio. El mismo mecanismo, movilizacin perifrica de aminocidos, puede originar el tpico adelgazamiento de la piel, la
disminucin de la masa muscular (miopata
corticoidea), la atrofia linfoidea y el balance
negativo de nitrgeno.
Por lo tanto, los GCC estimulan la glucognesis heptica, inhiben la sntesis perifrica
de protenas y estimulan la sntesis de protenas enzimas en el hgado como la gluco-

c) METABOLISMO LIPDICO:
La oxidacin, sntesis, movilizacin y depsito de la grasa, es influenciada por los
GCC. La administracin crnica de estos
agentes produce un sndrome de hiperfuncin suprarrenal o de Cushing, que se caracteriza por alteraciones en la distribucin de
los lpidos, que se depositan sobre la unin
crvico dorsal de la columna ( jiba de bfalo
), en la fosa supraclavicular, y en la mejilla (
cara de luna llena),tambin en hgado y en
tronco; pero por otra parte disminuyen en las
extremidades. Los GCC ejercen una accin
"permisiva" en los procesos de liplisis provocado por otras hormonas, pero tienen
escasa o nula actividad lipoltica por si mismos. Esta accin permisiva se ejerce claramente en la liplisis de los triglicridos
,provocada por agentes adipocinticos como
las catecolaminas, por ejemplo, o pptidos
de la adenohipfisis . La respuesta lipoltica
al AMPc, que estos agentes estimulan,
resulta influenciada por los GCC. Las clulas grasa de tejido subcutneo de brazos y
piernas son sensibles a los GCC y a la accin movilizadora de las catecolaminas. La
lipognesis se inhibe porque la entrada de
glucosa a la clula es bloqueada por los
GCC. Por otro lado el tejido subcutneo del
abdomen y de la almohadilla dorsal, sufre
lipognesis cuando se administran GCC.
METABOLISMO DE AGUA Y ELECTROLITOS:
En la insuficiencia suprarrenal crnica, o
enfermedad de Addison, se observa una

151

prdida de sodio corporal, con hiponatremia,

hiperkalemia, disminucin del lquido extracelular, y deshidratacin celular. Esto se
debe principalmente a un aumento de la
prdida renal de sodio por falta de cortisol.
Los tbulos renales reabsorben prcticamente, todo el sodio filtrado en el glomrulo
(99,5%) en condiciones normales. Las hormonas corticoadrenales, tienen gran influencia en el mantenimiento de un normal metabolismo de agua y electroltos, siendo la
aldosterona el agente hormonal ms potente
en tal sentido. Los GCC especialmente la
hidrocortisona, producen retencin de sodio
y agua, y promueven excrecin de potasio e
hidrgeno. El aumento de la reabsorcin de
sodio se debe a una accin renal directa,
como en el caso de la aldosterona que produce un aumento de la sntesis de enzimas
ribosomales que intervienen en la reabsorcin tubular de sodio . La prednisona y
prednisolona, poseen una dbil accin mineralocorticoide si se comparan con el cortisol,
que sin embargo se pone en evidencia en
tratamientos prolongados. La dexametasona, betametasona, y triamcinolona, poseen
una accin retenedora de sodio casi nula, en
dosis teraputicas aisladas.

acepta que la corteza suprarrenal jugara un

rol permisivo en la hipertensin arterial, ya
que la retencin de sal princ ipalmente, o los
mismos efectos mineralocorticoides, sens ibilizaran a los vasos sanguneos a la accin
de agentes vasoactivos presores como las
catecolaminas o la angiotensina II. Adems
en la enfermedad de Cushing, la concentracin de renina plasmtica, es frecuentemente alta.
Por ello en pacientes hipertensos, o en insuficientes cardacos o con angina de pecho,
la administracin de GCC, debe realizarse
prudentemente, ya que la retencin de sal y
lquidos, puede contribuir a agravar el cuadro
preexistente.
3- ACCIONES SOBRE LA FUNCIN
MUSCULAR, EL SISTEMA SEO Y PIEL:
El mantenimiento de las funciones norm ales
del msculo esqueltico, requiere un normal
funcionamiento corticosuprarrenal, tanto en
la enfermedad de Addison ( hipofuncin crnica suprarrenal), como en el sndrome de
Cushing, o en el hiperaldosteronismo primario, la funcin muscular resulta afectada
seriamente.

Loa GCC, disminuyen tambin la absorcin

de calcio en la mucosa intestinal, ya que
antagonizan a la vitamina D, aumentando su
excrecin renal. El balance negativo de calcio que pueden as provocar se refleja en la
utilidad teraputica que pueden tener los
GCC en las hipercalcemias.

La administracin indiscriminada de GCC,

puede ocasionar un balance negativo de
nitrgeno, movilizacin de aminocidos para
contribuir a la gluconeognesis, hipopotasemia, y retencin de sal y lquidos. Estas
acciones mantenidas crnicamente, son las
responsables de la miopata metacorticoidea, caracterizada por debilidad muscular proximal en brazos, piernas, hombros, y
pelvis; fatiga y prdida de masa muscular.
La aparicin de una miopata es una clara
indicacin para el retiro del tratamiento.

2 ACCIONES SOBRE APARATO CARDIOVASCULAR:

Las acciones ms importantes de los GCC,
sobre el aparato cardiovascular, estn relacionadas con la excrecin de sodio, retencin de lquidos, y la posibilidad de la produccin de edemas, efecto mineralocorticoide de los GCC. Un efecto colateral indeseable, que puede ocurrir con la teraputica indiscriminada de estos agentes, es la
hipertensin arterial. En el s ndrome de hiperfuncin suprarrenal, en el hiperaldosteronismo primario ( por adenoma productor de
aldosterona), en la enfermedad de Cushing,
o en la hiperplasia adrenal congnita, uno de
los sntomas ms graves es la hipertensin
arterial.

Una administracin excesiva, puede tambin

inducir alteraciones del metabolismo del
calcio y consecuentemente osteopor osis y
fracturas de vrtebras (sobre todo lumbares),
por compresin. Ello puede ocurrir por la
movilizacin de aminocidos de la matriz
proteica del hueso, y por n
i hibicin de los
osteoblastos . Adems los GCC, inhiben la
absorcin intestinal de calcio y aumentan su
excrecin renal, lo que determina un aumento de la secrecin de paratohormona que a
su vez act iva la funcin de los osteoclastos.
Los huesos con estructura trabecular, son
los ms afectados. La osteoporosis es tam-

En la patogenia de la hipertensin arterial, la

funcin de la corteza suprarrenal, ha sido
frecuentemente involucrada. Actualmente se

152

bin una indicacin de supresin del tratamiento.

normal a las 24 hs.). Este efecto ocurre

principalmente por una redistribucin de los
linfocitos, que pasan a otros compartimientos extravasculares, por la accin GCC, la
linfocitopenia ocurre a expensas de los Linfocitos T de larga vida, que son los que sufren una redistribucin y disminucin, saliendo del "pool" recirculante intravascular.
Por este mecanismo los GCC, desarrollan
parcialmente sus acciones inmunosupresoras y previenen el rechazo de injertos, ya
que la redistribucin afecta a los linfocitos T
sensibilizados con alloantgenos. Los GCC
producen una evidente accin linfoltica,
sobre tejido linfoide y linfo citos de ratas y
ratones (especies corticoide-sensibles).
Esta accin ltica, no se observa en el hombre sobre linfocitos normales. Las clulas de
la leucemia linfo blstica aguda, de algunos
linfomas y de otras neoplasias linfoides,
sufren sin embargo una accin ltica por
efecto de los GCC, resultando destrudas tal
vez, por un mecanismo anlogo al desencadenado sobre el tejido linfoide de los roedores. Esta accin linfoltica de los GCC. determina su indicacin en varios procesos
malignos del sistema linfoide del ser hum ano.

En la piel, y como consecuencia de tratamientos prolongados, puede observarse

atrofia y aparicin de estras rojizas, en
abdomen y parte superior de los muslos. La
accin antianablica, la accin sobre fibras
colgenas y fibroblastos de la dermis, as
como el aumento de la fragilidad capilar
producen estos efectos sobre la piel.
4- ACCIONES SOBRE LA HEMATOPOYESIS Y LAS CLULAS SANGUNEAS:
Estas acciones de los GCC, se encuentran
claramente interrelacionadas con sus efectos antiinflamatorios, antialrgicos, inm unosupresores, y sobre las respuestas inmunitarias. En tal sentido sern cons iderados
tratando de evitar repeticiones.
Los GCC, producen un aumento del nmero
de glbulos rojos circulantes y de las clulas eritroides medulares. Producen tambin
una disminucin de los linfocitos, eosinfilos, monocitos, y basfilos circulantes, y un
aumento de los neutrfilos.
Glbulos rojos: El efecto eritropoytico es
indirecto, previa estimulacin de la produccin renal de la Eritropoyetina por los GCC.
En ratas normales infundidas por va intravenosa continua durante 8 hs. con dexametasona, se demostr un rpido y marcado
incremento del nmero de clulas eritroides
de mdula sea, y de los reticulocitos circulantes. Estos efectos eritropoyticos fueron
totalmente suprimidos en ratas con nefrectoma bilateral (el rin es el rgano primario
en la produc cin de eritropoyetina), o en
ratas normales a las que previamente se les
administr anticuerpos a eritropoyetina (
Malgor, L.A y col.; Hormone research,
5:269, 1974). El efecto eritropoytico, tambin fue observado en cultivos de clulas
eritroides medulares (CFUe), de 48 hs. de
duracin y en ratas anmicas con IRC.
(Malgor, L.A. y col.; Acta physiol. et. Pharmacol. Latinoam.N 3 , vol. 37, 1987 ). Se
sugiere tambin la existencia de una accin
permisiva de los GCC, incrementando las
acciones de la Eritropoyetina sobre las clulas eritroides, adems de su accin
estimulante de la produccin renal de esta
hormona.

Monocitos macrfagos: Los GCC. producen una disminucin de monocitosmacrfagos. La monocitopenia es transitoria
y ocurre por redistribucin principalmente.
Los GCC, producen tambin una disminucin de la capacidad de adherencia de los
monocitos-macrfagos, de su circulacin y
de su capacidad fagocitaria y de citotoxicidad. Los monocitos participan activamente
en la formacin del granuloma inflamatorio,
como el que se forma en la TBC, conteniendo bacilos de Koch. Por ello los GCC.
pueden contribuir, si su empleo es indiscriminado, a la diseminacin o reactivacin de
una TBC, originalmente controlada.
Eosinfilos: La eosinopenia que provocan
se debe tambin a una redistribucin, pasando estas clulas a espacios extravasculares, como el pulmn o el bazo. En los
estados alrgicos se produce una eosinofilia
por un incremento de la entrada de eosinfilos desde los espacios extravasculares
hacia los vasos sanguneos y tambin por
un aumento de salida de eosinfi los de la
mdula sea. Esto ocurre por la accin de
quimiotcticos que atraen eosinfilos, como
el factor quimiotc tico de eosinfilos en la
anafilaxia, algunas linfoquinas, factores deri-

Linfocitos: En el hombre la administracin

de GCC, produce una linfocitopenia trans itoria (mxima a las 4-6 hs, retornando a lo

153

vados del complemento, leucotrienes y la

histamina, que tambin posee actividad
quimiotctica para eosinfilos.

lar y de fibroblastos, depsito de colgeno y

ms tarde la cicatrizacin).
Debe considerarse como fundamental el
concepto que los GCC son agentes palia tivos y nunca curativos. La inflamacin es
un signo o un sntoma que ocurre en respuesta a la accin etiolgica de una noxa
determinada. Actan siempre sobre el efecto, la inflamacin y no sobre los agentes
etiolgicos. De ah que su accin sea paliativa o supresora, y no curativa. As, los glucocorticoides pueden suprimir la inflamacin
que acompaa un proceso infeccioso, pero
como no actan sobre el agente bacteriano
o viral, la infeccin puede progresar rpidamente agravando el cuadro preexistente. De
la misma manera una lcera pptica puede
avanzar significativamente y perforarse o
producir una hemorragia digestiva grave, sin
producir signos clnicos importantes por la
accin antiinflamatoria paliativa. Estos ejemplos deben servir para inducir un manejo
prudente y farmacolgicamente racional de
los GCC, ya que pueden ponerse en peligro
la vida de los pacientes de no tenerse en
cuenta ese concepto fundamental.

Los GCC, adems de provocar una redistribucin, tambin inhiben la acumulacin local
de eosinfilos y la quimiotaxis en general.
Tambin inhiben su capacidad de adherencia, la entrada desde los tejidos y la salida
desde mdula sea.
Basfilos: Los GCC disminuyen el nmero
de basfilos circulantes. Posiblemente debido a su pequeo nmero, se sabe poco de
la cintica de los basfilos circulantes, por
lo que el mecanismo de accin de los GCC
sobre stas clulas, no ha sido an aclarado
suficientemente.
Neutrfilos: Los GCC producen un aumento
transitorio de neutrfilos circulantes (neutrofilia). Ello ocurre por los siguientes mecanismos:
a)Disminucin de su adherencia al endotelio,
impidiendo su acumulacin en el rea
inflamada.
b)Aumento de la salida de neutrfilos de la
mdula sea hacia la circulacin.
c)Prolongacin de la vida media de los neutrfilos.
La inhibicin de la acumulacin de los neutrfilos en el rea inflamada es posiblemente
uno de los mecanismos ms importantes de
la accin antiinflamatoria de los GCC.

Mecanismo
de
la
accin
antiinflamatoria: Los efectos antiinflamatorios de
los GCC, son complejos y dependen de
varios efectos sobre factores humorales y
celulares. La accin ms importante de los
GCC en la inflamacin, posiblemente sea la
capacidad de estos agentes de inhibir la
movilizacin o el reclutamiento de neutrfilos
y monocitos macrfagos en el rea inflam ada. Esto ocurre principalmente porque los
GCC inhiben o bloquean los efectos del
MIF(factor inhibidor de la migracin de macrfagos), producido por los linfoc itos activados (previamente sensibilizados a un antgeno). No inhiben la produccin sino los
efectos del MIF, permitiendo la migracin de
los macrfagos y su falta de ac umulacin en
el sitio de la inflamacin.

5. ACCIN ANTIINFLAMATORIA
Es posiblemente la accin de mayor trascendencia de los GCC y la que genera su
amplia utilizacin la que origina su efecto
beneficioso en numerosas patologas y tambin la que es capaz de desencadenar verdaderos Desastres teraputicos (iatrogenia
medicamentosa, patologa farmacolgica)
cuando su uso es irracional o indiscriminado.
La accin antiinflamatoria de los GCC es
evidente a nivel Macroscpico, disminuyendo rpidamente el rubor local, el calor, el
dolor y la tumefaccin, signos clsicos fundamentales de la inflamacin. Son tambin
evidentes a nivel microscpico, disminuyendo la acumulacin de lquidos en el rea
inflamada (edema), el depsito de fibrina, la
dilatacin capilar, la migracin de leucocitos
al rea inflamada y la actividad fagoctica.
Tambin se inhiben, las manifestaciones
tardas de la inflamacin (proliferacin capi-

Por otra parte los GCC inhiben la produccin de PAF (factor activador de plasmingeno) tambin liberado por los linfocitos
activados en la inflamacin. El PAF, que es
una enzima, convierte el plasmingeno en
plasmina o fibrinolisina, produciendo una
hidrlisis de la fibrina y posiblemente de
otras protenas, con lo que facilitan la entrada de los leucocitos al rea inflamada. Al
inhibir el MIF y el PAF no slo impiden su

154

acumulacin o aglutinacin, sino tambin el

acceso directo al sitio de la inflam acin.

A su vez las PGs y tromboxanos son importantes mediadores del dolor y la infl amacin.
Al inhibirse la accin de la fosfolipasa A2 por
la accin de los GCC, todas stas sustancias proinflamatorias no se producen o lo
hacen escasamente.

Los GCC tambin producen efec tos, interfiriendo en el enlace o unin de diferentes
factores a sus receptores celulares. Por
eso, aunque la produccin de factores quimiotcticos contine normalmente, los GCC
impiden la interaccin entre el factor quimiotctico especfico y la clula (los neutrfilos
por ejemplo).

Los GCC tambin inhiben la liberacin de

histamina (degranulacin de los mastoc itos). Esta accin posiblemente sea medida
por un incremento de AMPc celular que
produciran los GCC (accin demostrada en
leucocitos humanos). Es un hecho reconocido que todo aumento de AMPc en el mastocito, disminuye la liberacin de histamina.
Debe tambin considerarse como un mec anismo suplementario, que el aumento de
AMPc tambin puede potenciar las acciones
de las catecolaminas (sobre todo las mediadas por receptor beta), accin sta permisiva, opuesta a los efec tos de la histamina y
leucotrienes.

La produccin de anticuerpos (Ac), principalmente IgC, (75% del total de Igs del suero) no es afectada por los GCC. Solamente
en el caso de dosis altas y durante un tiempo prolongado, puede comprometerse la
sntesis de Ac por el aumento de la catabolia proteica, pero no por una accin directa.
Los GCC pueden en cambio, interferir, inhibiendo la unin o el enlace del Ac o el
complemento con la clula blanco y al
receptor Fc para Igs. Estos receptores
estn en la superficie celular de linfocitos,
monocitos-macrfagos y otras cl ulas. Los
macrfagos que poseen receptores para IgC,
en la porcin Fc, son llamados "macrfagos
armados", puesto que dichos receptores
constituyen el arma que tienen estas clulas
para desarrollar las acciones citotxicas. En
la unin de estos receptores con el Ac o el
complemento, es donde se manifiestan los
efectos de los GCC.
Los GCC finalmente, inhiben la formacin de
prostaglandinas (PGs), leucotrienes (LTs) y
la liberacin de histamina. Estos son importantes mediadores de la inflamacin, el dolor
y la fiebre. Los GCC inhiben la enzima Fo sfolipasa A2 (en realidad inducen la sntesis
de una protena inhibidora de fosfolipasa
A2). En la cascada metablica que termina
con la sntesis de las PGs LTs es necesaria
la accin de la fosfolipasa A2 que acta
sobre los fosfolpidos de las membranas
celulares para liberar cido araquidnico.
Sobre el cido araquidnico acta la ciclooxigenasa para iniciar la formacin de
PGs y la lipooxige nasa que inicia la sntesis de los LTs.

Todos estos efectos contribuyen, sin duda,

en los complejos mecanismos antinflamatorios de los GCC y son de gran importancia
para el desarrollo de sus efectos antinflam atorios.

6 TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTAS

INMUNOLGICAS:
Los GCC son agentes utilizados en inmunosupresin. Son tiles en algunos trastornos
inmunolgicos y ayudan a evitar el rechazo
inmunolgico de injertos. Su mecanismo de
accin es tambin complejo. No tienen efecto sobre la produccin de Ac que juegan un
rol importante en los procesos inmunolgicos y alrgicos (IgG e IgE), ni alteran el
ttulo de Ac circulantes. Tampoco inhiben la
unin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac), pero si
previenen la reaccin inmunolgica inflamatoria que se desenc adena.
El efecto global de los GCC sobre las reacciones inmunolgicas consiste en inhibir
las manifestaciones de hipe rsensi bilidad
retardada, inmunoreacciones mediadas por
clulas. Como vimos, los GCC disminuyen
la disponibilidad de linfocitos y monocitosmacrfagos en las reacciones de hipersensibilidad retardada. No poseen accin ltica
celular, como ocurre en otras especies animales (salvo clulas neoplsicas de leucemias agudas linfoblsticas o linfomas), sino
que impiden el reclutamiento de leucocitos
hacia la zona de contacto con el antgeno

El leucotriene B4 (LTB4) es un potente quimiotctico para neutrfilos. Los LTC4 y

LTD4 son los componentes de la sustancia
de reaccin lenta en la anafilaxia (SRS -A) y
son potentes vasodilatadores y broncoconstrictores.

155

sensibilizante, tampoco impiden el desarrollo de las clulas inmunes o de linfocitos

ante la presencia de antgenos, ni la produccin de linfokinas como MIF, MAF, PAF,
etc. Se oponen en cambio a los efectos de
stos mediadores , interfiriendo en la unin
de estas sustancias con sus receptores
celulares de superficie especficos. (ver mecanismo de accin antiinflamatoria).
En resumen, los siguientes mecanismos de
los GCC contribuyen en el desarrollo de sus
efectos inmunosupresores:
a) Linfocitopenia: principalmente a expensas
de linfocitos T, por redistribucin de los mis mos.
b) Interferencia en la interaccin entre anticuerpo (IgG) y/o complemento con la clula
blanco, por alterar el receptor celular de
superficie.
c)Inhibicin de la liberacin y/o produccin
de algunas linfokinas (MIF, PAF) necesarias
para el reclutamiento de las clulas involucradas en la reaccin inflamatoria.
d) Inhibicin de la quimiotaxis de neutrfilos
y monocitos-macrfagos, inhibindose la
capacidad fagocitaria.
e) Interferencia de las interacciones celulares entre linfocito-monocito macrfago, impidindose la activacin de los ltimos.

se con la existencia de receptores estrognicos en los tumores sensibles y la supresin de la sntesis de andro y estrocorticoides (va ACTH) por la administracin de
GCC.
8 ACCIONES SOBRE EL SISTEMA NERVI OSO CENTRAL:
Los GCC poseen manifiestas acciones sobre el SNC. Los pacientes con enferm edad
de Addison padecen de apata, depresin,
irritabilidad y en algunos casos desencadenan una psicosis franca que se corrige con
la teraputica corticoidea.
Los pacientes que reciben corticoides, frecuentemente responden con una elevacin
del humor, a veces euforia, insom nio, inquietud e incremento de la actividad motora. En
algunos casos puede observarse depresin
psquica o reacciones psicticas. Todas
stas alteraciones son reversibles y desaparecen cuando se suspende la administracin de GCC. Alteraciones del EEG, reduccin de amplitud y frecuencia de las
ondas alfa principalmente, pueden tambin
observarse.
9 ACCIONES SOBRE EL TEJIDO CONJUNTIVO Y ENFERMEDADES DEL COLGENO:
Los GCC tienen una accin supresiva frente
a las enfermedades del colgeno, que son
un grupo de padecimientos, que tienen en
comn la degeneracin fibrinoide de las
fibras colgenas, de los fibroblastos y sustancia fundamental del mesnquima, de
etiologa desconocida y generalmente diseminadas. Las ms comunes enfermedades
del colgeno, son el lupus eritematoso diseminado, la periarteritis nudosa, la dermatomiositis, la esclerodermia, artritis reum atoidea, etc.

7 ACCIONES ANTINEOPLSICAS DE LOS

GCC:
Como ya mencionramos, los GCC poseen
una accin ltica sobre ciertas clulas neoplsicas, principalmente en leucemias agudas linfoblsticas, linfomas y algunos otros
tumores linfticos.
En leucemias linfoblsticas agudas los GCC
pueden inducir remisiones prolongadas y en
combinacin con otros agentes antineoplsicos han incrementado la posibilidad de
que dichas remisiones se mantengan indefinidamente.

Los glucocorticoides inhiben el depsito de

colgeno, disminuyendo la rapidez de los
procesos de granulacin y cicatrizacin de
las heridas.

La actividad antineoplsica en tejidos linfoides podra estar relacionada con la presencia de receptores anormales o fragmentos
de receptores citoslicos a GCC, conocidos
como merorreceptores; en dichas clulas
las interacciones GCC-merorreceptor podra
originar una respuesta anmala y el efecto
de resistencia celular a los GCC.

Las acciones de los GCC sobre el tejido

conjuntivo y colagenopatas, estaran relacionadas con sus acciones antiinflamatorias
e inmunosupresoras.

Los GCC pueden tambin provocar una regresin tumoral en carcinomas de mama
metastsicos (15% de los pacientes). En
ste caso su mecanismo parece relacionar-

10 ACCIONES SOBRE EL APARATO DIGESTIVO:

Los GCC, sobre todo en dosis altas, es timulan la secrecin gstrica, con produccin

156

aumentada de cido clorhdrico y pepsina.

La produccin de una lcera gastroduodenal,
es una de las reacciones indeseables que
pueden ocurrir a travs del mecanismo mencionado. La funcin secretoria gstrica, es
por lo tanto, un importante factor a considerar, cuando sea nec esaria la teraputica
corticoidea. El sndrome ulceroso puede
llegar a ser una contraindicacin o determinar la instalacin de un tratamiento antiulceroso mucho ms severo en pacientes que
deben adems recibir GCC.

La administracin de GCC, produce por

retroalimentacin negativa una supresin de
ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la
corteza suprarrenal, sobre todo en sus zonas reticular y fascicular, que estn bajo el
control de ACTH. El grado de atrofia puede
ser grave, si se administran dosis moderadas o altas por ms de 2-3 sem anas.
La secrecin de hormona melanocito estimulante es tambin inhibida, por los GCC, y
la funcin tiroidea, puede ser ligeramente
disminuda, por una accin directa a nivel
tiroideo. La funcin de la glndula paratiroidea, puede ser afectada secundariamente.
En forma experimental fue demostrado que
la absorcin intestinal de calcio, resulta
disminuda en la teraputica con hidrocortisona, pudiendo ocasionar una hipocalcemia
y una hiperfuncin paratiroidea, secundaria.
La gonadotrofina puede tambin ser inhibida,
y en la mujer es posible observar una prdida de la libido, alteraciones menstruales,
amenorrea, e incluso virilizacin.

El mecanismo de la accin estimulante de

la produccin de jugo gstrico, por los GCC,
no es bien conocido. Las clulas parietales
de la mucosa gstrica, posee numerosos
receptores, cuya activacin produce aumento de la secrec in de cido clorhdrico, y
pepsina: receptores M1, H2, G, ( de gastrina) , delta ( de encefalinas y endorfinas).
Poseen tambin un receptor para PGs, cuya
activa cin, por el contrario, inhibe la secrecin de cido clorhdrico y pepsina, y estimula la secrecin de mucus. Esta secrecin
posee una definida capacidad citoprotectora
sobre la mucosa gstrica. As, estas acciones, se deben a la PGE2, que al activar los
receptores mencionados ejerce acciones
citoprotectoras y de disminucin de la secrecin cida. La PGI2, tambin es importante, ya que mantiene o aumenta el flujo
sanguneo local.

PRINCIPALES GLUCORTICOIDES
-Hidrocortisona o cortisol (Solu- Cortril,
Hidrocortisona)
-Prednisona (Deltisona, Meticorten)
-Prednisolona
-Metilprednisona o Meprednisona (Deltisona
B, comp.; Solumetrol, amp. ).
-Metilprednisolona ( Medrol, Depomedrol ).
-Triamcinolona (Ledercort )
-Dexametasona ( Decadrn )
-Betametasona (Celestone )
-Cortivazol (Idaltin )
-Beclometasona ( Propavent) aerosol.
-Budesonide (tpica, aerosol)
-Fluocinolona ( Synalar).crema.
-Flumetasona (Locorten ).
-Fluocortolona (Ultracurt ).
-Deflazacort (Azacortid)
-Fluticasona (Flixonase) (tpico, aerosol)

Los GCC, al inhibir la fosfolipasa A2, inhiben

la formacin de cido araquidnico y bloquean la sntesis de PGs. Se postula que al
inhibirse la sntesis de PGE2, desaparece
este factor inhibitorio modulador de la secrecin de cido clorhdrico y pepsina, disminuye o se anula, la secrecin mucosa citoprotectora y se estimula la produccin de un
sndrome ulceroso gstrico.
11- ACCIONES SOBRE EL CRECIMIENTO:
Los GCC, sobre todo en administraciones
prolongadas y con dosis altas, son capaces
de retardar o interrumpir el crecimiento corporal. Su mecanismo no es bien conocido,
presumindose una influencia importante,
relacionada con el incremento de la catabolia proteica, de la interferencia con el metabolismo clcico, la catabolia de la matriz
sea proteica, y sobre el cartlago epifisario.

La eleccin del preparado, depende de la

indicacin teraputica y la afeccin que
padece el paciente. La hidrocortisona o cortisol, es el principal GCC, secretado fisiolgicamente, por la corteza suprarrenal.
Posee intensa actividad antiinflamatoria, y
tambin apreciable accin mineralocorticoide.
La Prednisona y prednisolona, son de actividad antiinflamatoria, varia veces superior a la
hidrocortisona, pero poseen an un evidente
grado de actividad mineralocorticoide.

12- ACCIONES SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO:

157

La metilprednisolona, es ligeramente ms
potente que la prednisolona, y casi no posee
activi dad mineralocorticoide. Similar actividad posee la triamcinolona, pero carece
prcticamente de accin mineralocorticoide.
La dexametasona y la betametasona, son,
dentro
Dosis mg
de
equivalencia
los
GCC, accin corta
cortisol
20
cortisona
25
ac. inter-media
prednisona
5
prednisolona
5
triamcinolona
4
metilprednisolona
4
larga accin
dexametasona
0.5
betametasona
0.6

los ms potentes antinflamatorios, estando

exentos de actividad mineralocorticoide.

Potencia
GCC

Pote ncia
MNC

t(min.)

1
0.8

2
2

90
80-118

4
4
5
5

1
1
0
0

60
115-200
30
180

25-50
25-50

0
0

200
300

POTENCIA RELATIVA DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Tabla 1
Corticoide

Hidrocortiso na
o cortisol
Prednisolona
Metilprednisolona
Triamcinolona
Dexametasona
Betametaso na

Potencia
Potencia
antiinflamato- mineralocorria relativa
ticoide relativa
1
1

4
5

0,8
0,5

5
25

0
0

25-30

DOSAJE COMPARATIVO:
Dosis antiinflamatoria equivalentes.
Hidrocortisona:
20 mg.
Prednisona:
5 mg.
Prednisolona:
5 mg.
Metilprednisolona:
4 mg.
Triamcinolona:
4 mg.
Dexametas ona:
0,75 mg.
Betametasona:
0,60 mg.

FARMACOCINTICA (absorcin, transporte, metabolismo, excrecin)

La hidrocortisona y sus congneres, sintticos y semisintticos, se absorben bien
cuando se los administra por va oral. Las
sales solubles de hidrocortisona, (succinato
sdico), dexametasona, betametasona (fos-

fato sdico), y otros corticoides sintticos

tambin se absorben rpidamente cuando
se los utiliza por va intramuscular, llegando
al torrente circulatorio en pocos minutos,
pudiendo utilizarse tambin la va intravenosa. Los steres insolubles, acet atos, y ac etonida, se utilizan en suspensin acuosa,

158

para retardar la absorcin y prolongar su

accin teraputica. La aplicacin local en
los espacios sinoviales es tambin factible
En su forma tpica, los GCC, son utilizados
en teraputica dermatolgica. Aunque se
absorben por piel, sobre todo cuando se
realizan curas oclusivas, es sumamente raro
que se observen signos de hipercorticismo
administrados por esa va. Aplicados en la
conjuntiva, y sobre la crnea, ejercen acciones locales pasando adems al humor
acuoso.

bolitos sin actividad corticoidea. La oxidacin de los corticoides a nivel del hidroxilo
del C17, origina los 17-cetoesteroides, metabolitos de nula actividad corticoidea y muy
dbil actividad andrognica.
La va de excrecin ms importante es la
urinaria. Los GCC sintticos son metabolizados y excretados en forma similar.

USOS TERAPUTICOS DE LOS GCC.

1. Teraputica de sustitucin:
a) Insuficiencia suprarrenal crnica: (enfermedad de Addison) :requiere el empleo
combinado de hidrocortisona (5-15mg, 3
veces/da) y un mineralocorticoide potente
(desoxicorticosterona).
b) Insuficiencia suprarrenal aguda: usualmente de causa suprarrenal local, puede
tam bin ocurrir por patologas de la hipfisis
o por la supresin brusca de la teraputica
corticoidea de dosis moderada o alta.
El paciente requiere por venoclisis agua,
sodio, cloruros, glucosa e hidrocortisona. La
dosis de cortisol puede ser de 100mg cada
8 horas.
c)Hiperplasia adrenal congnita: Enfermedad
familiar en la que existe deficiencia congnita de una o ms de las enzimas necesarias
para la sntesis de los GCC ( la ms frecuente es la falta de la enzima 21- hidroxil asa). La teraputica sustitutiva, debe realizarse con cortisol, y a veces con un mineralocorticoide.
d) Insuficiencia suprarrenal secundaria: por
hipopituitarismo, por enfermedades hipofisarias o por hipofisectoma. Hidrocortisona y
algunas otras hormonas, como tiroxina , por
ejemplo, pueden ser necesarias.
2- enfermedades reumticas: Los GCC,
actan como agentes paliativos, merced a
una accin antiinflamatoria intensa, pero no
son drogas curativas. Son de utilidad en el
tratamiento de las artritis reumatoidea, de la
osteoartritis, y de la carditis reumtica.
3- Enfermedades renales: El sndrome
nefrtico, en nios sobre todo, es efectivo
tratado con GCC. El plan de tratamiento, y
la dosificacin dependen sobre todo de la
respuesta al tratamiento, sobre todo en lo
referente a la proteinuria, el nivel plasmtico
de las albminas y la persistencia de los
edemas. Se utilizan los GCC sintticos.
4- Enfermedades alrgicas:
Asma bronquial: Sobre todo en el estado
de mal asmtico refractario a otras drogas y
en el acceso agudo de asma bronquial. La
beclometasona tiene indicaciones especia-

Una vez absorbidos, los GCC, circulan en

plasma en dos formas: unidos a protena (90
% y ms ), y libre. La protena por la que
tienen mayor afinidad es la alfa globulina,
llamada transcortina. Cuando la transcortina
se satura , se unen a la albmina, y tambin
a la alfa 1 glucoprotena cida.
La Beclometasona, es un GCC de accin
local, se lo utiliza exclusivamente en aerosol
, va inhalatoria , para el tratamiento crnico
del asma bronquial; o en la mucosa bucal
para el tratamiento de la rinitis alrgica. Su
absorcin a travs de las mucosas respiratorias es muy escasa o nula y por lo tanto
carece prcticamente de acciones sistmicas. En la rinitis, especialmente, la beclometasona, desarrolla una accin descongestiva, posiblemente por accin directa o por
su efecto permisivo, potenciando las acciones de las catecolaminas.
En tratamientos crnicos, la beclometasona
por su efecto inmunosupresor local, puede
originar el desarrollo de infecciones a pseudomonas, o candidiasis orofarngea, por
ejemplo, cuya evolucin puede ser peligrosa,
por lo que debe vigilarse estrechamente al
paciente en tal sentido.
Todos los GCC activos tienen una doble
ligadura entre C4 y C5 y un grupo cetnico
en C3. La reduccin de ese doble enlace y
la reduccin del grupo cetnico por hidroxilacin da origen a los tetrahidroderivados
(Tetrahidrocortisol y Tetrahidrocortisona,
para el cortisol y cortisona respectivamente).
En el hgado principalmente y tambin en el
rin, se combinan a travs del grupo
hidroxilo de C3, con cido glucurnico o
sulfatos, formndose steres soluble que se
excretan fcilmente por la orina. Los tetrahidroderivados pueden sufrir tambin reduccin en C20, (transfomndose el cortisol en
cortol y la cortisona en cortolona), formando
los 17-hidrocorticosteroides, que son meta-

159

les en su uso crnico. Se administra localmente por inhalaciones de aerosoles, conteniendo el GCC.
Reacciones alrgicas agudas: includo el
shock anafilctico, edema angioneurtico,
broncoespasmos graves, etc.( uso combinado con adrenalina, antihistamnicos, y
medicacin sintomtica).
Dermatosis alrgicas: como urticarias,
dermatosis tpica eccematosa, dermatitis
por contacto.
5- Enfermedades de la piel:
El desarrollo de preparados de uso local o
tpico, ha permitido la utilizacin de los
corticoides, en numerosas afecciones de la
piel, como en: la dermatitis exfoliativa, lesiones eccemticas y otras. Tambin en afecciones que cursan con prurito, como en la
psoriasis. En algunas dermatosis mortales
como el pnfigo, por ejemplo, la administracin de GCC, puede salvar la vida del paciente, y mejorar el pronstico.
6- Enfermedades del colgeno: En el
lupus eritematoso diseminado, y en la periartritis nudosa, la teraputica con GCC,
puede inducir remisiones en la evolucin de
dichas enfermedades . En la dermatomiositis, y en la esclerodermia, forman parte de la
terapia mltiple combinada actuando especialmente sobre los procesos inflamatorios
de dichos padecimientos.
7- Enfermedades oculares:
Se utilizan con frecuencia en afecciones que
cursan con inflamacin ( blefaritis alrgica,
uvetis, coroiditis, iritis, conjuntivitis no infecciosa ni viral). El tratamiento prolongado
puede sin embargo, inducir incremento de la
presin intraocular, sobre todo en pacientes
con glaucoma.
Estn contraindicados en la queratitis herptica, porque pueden ocasionar opacidad
permanente de la crnea, y un empeoramiento de la enfermedad. Su uso indiscriminado puede ser tambin peligroso en conjuntivitis virales, bacterianas , o por hongos. En
estos casos la contraindicacin surge de
sus acciones inmunosupresoras.
8- Leucemias y enfermedades hematolgicas:
El tratamiento usual de las leucemias, ni cluye junto con los agentes antineoplsicos,
a los GCC. Los resultados son notables,
sobre todo en las leucemias linfoblsticas
agudas, y en algunos linfomas.
Tambin demostraron su utilidad en las
anemias hemolticas agudas, en la prpura
trombocitopnica idioptica y algunas leucemias crnicas, como las linfocticas.

9- Edema cerebral:
En casos de edema cerebral sobre todo de
etiologa neoplsica (tumores cerebrales
primitivos o metastsicos), se han utiliz ado
en forma emprica, no se ha demostrado
eficacia en ensayos clnicos controlados.
10- Enfermedades hepticas:
El tratamiento con GCC, mejora notablemente el pronstico de la necrosis heptica subaguda , en la hepatitis crnica activa
(con reaccin negativa con el ant geno de
superficie de la hepatitis), en la hepatitis
alcohlica, y en la cirrosis no alcohlica de
la mujer. En los casos de cirrosis no alcohlica, pero con ascitis, el tratamiento con
GCC, es ineficaz, lo mismo que en cirrosis
en varones.
11- Otras indicaciones:
Colitis ulcerativa crnica ( colitis ulcerosa).
Tratamiento del shock. Gota. Sarcoidosis.
Parlisis facial perifrica, y otras afecciones
neurales que cursan con inflamacin.
Drogas que bloquean la esteroidognesis suprarrenal:
En 1948 se demostr que un compuesto
similar al DDT, el 2, 2 bis (clorofenil) 1 dicloroetano (DDD, produca atrofia de la corteza
suprarrenal, causando tambin necrosis y
disminucin marcada de la excrecin de los
17- hidroxicorticoides urinarios en el perro.
Esta hallazgo demostr la posibilidad de
realizar una suprarrenalectoma farmacolgica de innegables ventajas sobre la quirrgica, lo que est imul la investigacin para
sintetizar otros compuestos. Estos agentes,
pueden potencialmente ser utilizados en la
enfermedad de Cushing, sobre todo cuando
se produce por carcinoma, y en otras hiperfunciones suprarrenales . Tambin cuando
sea neces aria la suprarrenalectoma en
casos de carcinoma de mama o prstata. El
DDD produce con frecuencia efectos txicos
(vrtigo, convulsiones, tras tornos hepticos,
etc.), por lo que su uso no se ha general izado.
Metirapona: Este derivado 2 metil 1- bis (3
piridil) propanona, es capaz de bloquear la
sntesis de esteroides, reduciendo rpidamente la produc cin de hidrocortisona. n
Ihibe la enzima 11-beta- hidroxilasa, sufriendo los productos de la esteroidognesis una
desviacin de corticosterona y cortisol a
desoxicorticosterona y 11- desoxicortisol.
Tambin se reduce la secrecin de aldosterona. Aunque tiene escasa toxic idad, no ha
resultado til la metirapona, en el tratamien-

160

to de la hiperfuncin suprarrenal, porque su

efecto desaparece en pocos das.

suspender la teraputica posteriormente con

una reduccin gradual de la dosis.
2- Complicaciones debido al uso continuado de los GCC: Estos efectos son el
resultado de sobredosificacin y se deben a
una extensin de las acciones de los GCC.
a.Alteraciones del metabolismo de
agua y electroltos: Puede observarse el
desarrollo de una alcalosis hipopotasmica
e hipoclormica, retencin de sodio y agua y
aparicin de edemas . Los corticoides sintticos: triamcinolona, dexametasona, betametasona, etc., prcticamente carecen de
actividad mineralocorticoide en dosis teraputicas, por lo que se deben utilizar preferentemente en tratamientos crnicos. Si se
desarrollan estas acciones debe administrarse potasio, dieta hiposdica, y diurticos.
b. Alteraciones del metabolismo de
los hidratos de carbono; La aparicin de
diabetes franca, en pacientes con teraputica corticoidea, es una complicacin factible
de observar, dependiendo de la reserva de
insulina del pncreas y de los antecedentes
diabtico- hereditarios del paciente.
El tratamiento de esta complicacin, debe
efectuarse con insulina y dieta adecuada
con cantidades grandes de protena. La
presencia de diabetes, no es un impedimento para el tratamiento con GCC, si el paciente lo necesita, y el mdico tratante conoce
las acciones farmacolgicas de estos agentes, debiendo en estos casos equilibrarse
las dosis de insulina y GCC.
c. Alteraciones del metabolismo proteico: Como consecuencia del efecto antianablico y del balance de N negativo, pueden presentarse las siguientes complicaciones:
Miopata esteroide: Caracterizada por
debilidad muscular y atrofia de los msculos
de la cadera, glteos, muslos y brazos. Es
una complicacin seria y una indicacin de
suspender el tratamiento. La recuperacin
es lenta y puede ser incompleta.
Osteoporosis: Debido a una disminucin de
la formacin de la matriz sea por los efectos catablicos y el balance negativo de
Calcio. Frecuentemente la osteoporosis
frecuentemente origina fracturas vertebrales,
por compresin. Es tambin una complicacin seria.
d. Susceptibilidad a las infecciones: La
administracin de GCC, incrementa la susceptibilidad , y disminuye la resistencia a
las infecciones por bacterias, virus, hongos ,
y protozoarios. Esto ocurre como resultado

Anfenona: 3, 3 bis ( p-aminofenil), 2 butano,

es otro derivado inhibidor de la es teroidognesis. Bloquea la hidroxilacin en
C11, C17, y C21; disminuye la secrecin de
aldosterona y de hidroxicorticoides. Produce
sin embargo hipertrofia de la corteza suprarrenal, por acumulacin de lpidos en clulas
de la zona fascicular y reticulada. La frecuencia de efectos colaterales indeseables (
trastornos gastrointestinales, somnolencia,
metahemoglobinemia, alteraciones de la
funcin heptica o tiroidea), es alta. La inhibicin de la secrecin de aldosterona, es el
fundamento del empleo de la anfenona B,
como diurtico; y natriurtico, en pacientes
con cirrosis y ascitis. En general su accin
txica, prcticamente impide su empleo en
clnica.
Aminoglutetimida: Es otro inhibidor de la
sntesis de corticoides. Inhibe la conversin
del colesterol en 20- alfa- hidroxicolesterol,
primer paso en la esteroidognesis. Se la ha
usado en tumores adrenales funcionantes,
con hipersecrecin de cortisol.
Todos estos agentes inhibidores de la biosntesis de corticosteroides, solo pueden
obtenerse para uso clnico experimental.
Las drogas que se emplean en clnica, para
disminuir el colesterol plasmtico, tipo clofibrato y similares, no perturban la esteroidognesis, ya que el efecto es pequeo, y no
afectan la disponibilidad del colesterol para
los procesos de sntesis de los esteroides.
TOXICIDAD Y EFECTOS COLATERALES
INDESEABLES DE LOS GCC:
Los efectos indeseables de los GCC, pueden dividirse en dos categoras:
1-Sndrome de supresin de los GCC:
Puede desencadenarse una insuficiencia
suprarrenal aguda, si se realiza una brusca
supresin de la teraputica corticoidea. Ocurre solamente en pacientes tratados en perodos prolongados y con dosis altas. Existe
un sndrome de supresin, caracterizado
por: fiebre, mialgias, altralgia, reacciones
parenquimatosas, malestar general, etc.,
muy similar a una reaccin de rebote del
padecimiento bsico, muchas veces muy
difcil de distinguir de una verdadera reactivacin de una artritis reumatoidea o reum atismo poliarticular agudo. Lo indicado en
estos casos es restituir el tratamiento y

161

de la supresin o disminucin de la respuesta tisular a las infecciones, tales como las

reacciones vasculares, la exudacin de leucocitos, y la fagocitosis. Por ello ciertos
procesos latentes, pueden activarse o infecciones localizadas pueden generalizarse,
como la TBC, por ejemplo. En estos casos
debe administrarse junto con los GCC, la
teraputica antiinfecciosa espec fica, controlando las dosis, y el desarrollo de la infeccin.
e. Ulcera gastroduodenal: Es una complicacin frecuente en la teraputica corticoide
prolongada. La perforacin de una lcera
preexistente puede ocurrir. Cuando sean
necesarias dosis altas de GCC, deben efectuarse los controles pertinentes, establecer
una dieta adecuada, y el agregado de agentes antiulcerosos.
f. Alteraciones mentales: Son frecuentes
las alteraciones psiquitricas leves como
nerviosismo, insomnio, alteraciones del estado de nimo, etc. Tambin pueden ocurrir
trastornos ms graves como psicosis del
tipo manaco- depresivo, o esquizofrenia, o
depresiones graves con tendencia suicida.
Estos padecimientos se observan con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes psiquitricos previos y pueden representar una intensificacin de las alteraciones de la personalidad preexistentes. Pueden sin embargo, aparecer en pacientes sin
antecedentes psiquitricos previos. En todos
los casos el tratamiento debe disminuirse o
suspenderse. La recuperacin de la psicosis
desarrollada, es espontnea, pero puede
demorar varios meses hasta llegar a la normalidad.
g. Alteraciones de la funcin sexual:
Puede haber disminucin de la libido, y en
las mujeres dismenorrea o amenorrea. Se
revierte al suspender el tratamiento.
h. Cicatrizacin de las heri das: Debido a
la disminucin de los procesos de granulacin , los GCC, pueden demorar la cicatrizacin de las heridas. En intervenciones
quirrgicas el cierre debe ser cuidadoso, y
asptico y las suturas deben permanecer
por un tiempo ms prolongado; en el caso
del gran quemado, debe tenerse especial
cuidado.
i. Hipercoagulabilidad de la sangre: Los
GCC, pueden incrementar los procesos de
coagulacin y aparicin de complicaciones
tromboemblicas, especialmente en pacientes con padecimientos previos similares. En
ellos, puede ser necesaria la instalacin de
una teraputica profilctica anticoagulante,

con control previo del tiempo de coagulacin

y protrombina.
j. Sndrome iatrognico de Cushing: El
desarrollo de signos y sntomas de hiperfuncin suprarrenal es frecuente en pacientes
que reciben GCC, en dosis altas y en tratamientos prolongados. Puede observarse
pltora y redondeamiento de la cara, cambios en la distribucin de los lpidos, aumento del crecimiento del vello fino del organismo, adelgazamiento de la piel, prdida de su
elasticidad y aparicin de estras, etc.
Estas alteraciones indican importantes efectos metablicos como consecuencia del uso
de estos agentes.
PRINCIPIOS DE UTILIZACIN DE GLUCOCORTICOIDES
A partir de la experiencia acumulada en la
utilizacin de gl ucocorticoides se han extrado por lo menos 6 principios teraputicos:
1- Para cualquier enfermedad y cualquier
paciente la dosis efectiva es emprica y
debe ser reevaluada peridicamente a medida que vara el estadio de la enferm edad.
2- Una sola dosis de GC, incluso elevada,
carece de efectos nocivos.
3- Si no existen contraindicaciones especficas, unos pocos das de tratamiento no
producen efectos nocivos, salvo si las dosis
son suprafarmacolgicas.
4- Cuando el tratamiento se prolonga (semanas- mes es), aumenta la incidencia de
efectos adversos.
5- A excepcin de la insuficiencia suprarrenal, la administracin de corticoides no es
curativa, solo paliativa debido a sus efectos
antiinflamatorios e inmunosupresores.
6- La interrupcin abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticoides
se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en
peligro la vida del paciente.
En forma prctica podemos decir que cuando los GC deben administrarse por tiempos
prolongados, se debe indicar la dosis menor
que permita obtener el efecto deseado (se
debe ajustar en forma emprica)
Cuando el objetivo es aliviar sntomas como
por ejemplo en la artritis reumatoidea, la
dosis inicial debe ser baja y se debe incrementar hasta que l as molestias se reduzcan
a niveles tolerables. No buscar el alivio total.
Cuando la terapia est dirigida contra una
patologa que implica riesgo mortal (pnfigo),
la dosis debe ser elevada para controlar la
crisis. Si no mejora, la dosis debe duplicarse o triplicarse.

162

trando GC en dosis elevadas y en das alternos, en lugar de mltiples dosis diarias.

Esto es til en algunas enfermedades pero
no en todas. Con das alternos de terapia, el
grado de supresin de la hipfisis y la corteza suprarrenal es mnimo, no estn indicados en este caso los esteroides de accin
prolongada.

Cuando una enfermedad potencialmente

letal es controlada con altas dosis de GC, la
reduccin debe hacerse gradualmente y con
estrecho control del paciente y evaluacin
de los riesgos de la terapia y de la enfermedad.
Segn algunos autores se puede lograr un
potente efecto antiinflamatorio con mnimos
efectos metablicos indeseables, adminis-

163

SECCIN IV:
CAPTULO 24:
FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO
FARMACOLOGA DEL ASMA BRONQUIAL
M. Valsecia- L. Malgor

INTRODUCCIN FISIOPATOLGICA

son agentes quimiotcticos de leucocitos

polimorfonucleares neutrfilos y eosinfilos. Tambin es importante el factor activador plaquetario (PAF) y la liberacin de
acetilcolina y algunos neuropptidos como
la sustancia P y la neuroquinina A que
provocan broncoconstriccin y aumento de
la permeabilidad capilar y por lo tanto
edema e incremento de las secreciones.
La descamacin epitelial inducida por la
inflamacin y por la accin de proteasas
de eosinfilos es tambin un importante
factor ya que adems de la prdida de las
funciones del epitelio como barrera para
infecciones y otras agresiones exgenas
deja tambin expuestos los nervios sensoriales que por reflejo axnico incrementan
la broncoconstriccin y las secreciones.

Aunque el asma es una enfermedad reconocida desde la antigedad y de relativa

alta incidencia todava existe una falta de
claras definiciones clnicas respecto de su
fisiopatologa. Es por eso que an hoy no
existe una hiptesis unificada que explique
completamente la etiopatogenia y la fisiopatologa del asma bronquial que posibilite
la aplicacin racional de la teraputica
farmacolgica.
Recientemente se ha aceptado la hiptesis de que el asma bronquial es una enfermedad bsicamente inflamatoria de las
vas areas, reversible, crnica y que cursa con un cuadro de hiperreactividad bronquial (HRB) que ocasiona bronc oconstriccin y que puede ser prevenida y es
tratable farmacolgicamente.

CLASIFICACIN DE DROGAS
ANTIASMTICAS

Clnicamente el asma puede ser definido

como un cuadro de disnea intermitente.
Fisiolgicamente es un cuadro obstructivo
reversible de las vas areas y farmacolgicamente un cuadro broncoconstrictivo
que responde al tratamiento con frmacos
2 agonistas.

A-DROGAS BRONCODILATADORAS
1-Agonistas 2 adrenrgicos:
*Salbutamol o Albuterol (Ventolin)
*Salbutamol o albuterol (Ventolin)
Salmeterol (Abrilar) (dura 12 hs, til en
asma nocturno)
Fenoterol (Berotec)
Terbutalina (Bricanyl)
Procaterol (Bron Novo)
Clembuterol (Bronq-C)+
Isoproterenol (Zantril)+ (no selectivo)
+ alta incidencia de efectos colaterales

El cuadro de HRB puede ponerse en evidencia en tests diagnstico-teraputicos

que demuestran una exagerada respuesta
constrictora del msculo liso bronquial a
dosis bajas de agentes como la histamina
o la metacolina. En la fisiopatologa intervienen elementos figurados de la sangre,
factores humorales, y autacoides y mediadores qumicos. Los mastocitos juegan
un rol muy importante en la respuesta a la
interaccin antgeno-anticuerpo (Ag-IgE).
Los mediadores qumicos liberados, algunos bien conocidos y otros sospechados
son las prostaglandinas, importantes en la
gnesis del proceso inflamatorio, los leucotrienes sobre todo el LTD4 y LTB4, que

2-XANTINAS : Oral o parenteral.

*Teofilina anhidra (Drilyna)
Teofilina etilendiamina (Aminofilin)
3-ANTIMUSCARNICOS (Inhalatorios)
*Bromuro de Ipratropium (Atrovent)
4-BLOQUEANTES CLCICOS (Va inh/oral o parenteral), inhiben la contraccin
inducida por ejercicio, fro, etc.
Nifedipina (Adalat)

164

del receptor 2 en el msculo liso alve olar

lleva a la acti vacin de la enzima adenilciclasa con aumento del AMPc intracelular,
esto lleva a la activacin de la enzima proteinkinasa A, esta enzima inhibe la fosforilacin de la miosina y disminuye la concentracin de Ca++ inico intracelular, llevando a una relajacin.

B-DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
1-CORTICOIDES:
Va inhalatoria:
*Beclometasona (Propavent)
Budesonide (Neumotex)
Fluticasona (Flixotide)
Flunisolida (Flunitec)
Va sistmica: (oral-i.v. -i.m)
*Dexametasona (Decadrn)
Betametasona (Celestone)
Prednisona (Deltisona)

Los agonistas 2 relajan los msculos lisos de las vas areas desde la trquea
hasta los bronquiolos terminales, actuando
como antagonistas funcionales y protegiendo contra cualquier agente broncoconstrictor, tambin inhiben la liberacin
de mediadores de los mastocitos en las
vas areas y la liberacin de acetilcolina
de las terminales nerviosas colinrgicas de
las vas areas.

2- ESTABILIZADORES DE MASTOCITOS
o Cromonas:
Cromoglicato disdico (Intal -inhalatorio)
Nedocromil (Tilade)
AGENTES ANTILEUKOTRIENES:
Antagonistas del receptor LTD4
Zafirlukast (Accolate) v.o. 2dosis/d
Montelukast 1dosis/d/ oral
Inhibidores de lipoxigenasa
Zileutn

Los 2 agonistas no inhiben la respuesta

retardada a los alergenos ni la subs ecuente hiperreactividad bronquial. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no
disminuye la hiperreactividad bronquial
(HRB) y en algunos casos puede causar
incremento rebote de la misma cuando
se suspende el tratamiento, esto podra
deberse a que los 2 agonistas no inhiben
a los macrfagos ni a los eosinfilos, que
seran las clulas involucradas en estos
fenmenos.

El avance en el conocimiento de la fisiopatologa del asma ha permitido importantes

adelantos en la teraputica farm acolgica.
As por ejemplo se estn desarrollando inhibidores especficos de la formacin de
leucotrienes, tromboxanos y antagonistas
del PAF, adenosina y otros mediadores
qumicos.

Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: El prototipo de los 2 agoni stas inhalatorios es el salbutamol, posee una accin rpida (minutos) y su efectos duran 3
a 6 hs en el asma no severo. La biodisponibilidad es semejante en casi todos los
2 agonistas, salvo el salmeterol que posee una vida media de 12 horas y estara
indicado en el tratamiento de los s ntomas
nocturnos.

A-DROGAS BRONCODILATADORAS
1-AGONISTAS 2 ADRENRGICOS: El
prototipo de estos agentes es el salbutamol, los agonistas 2 adrenrgicos son
los ms efec tivos broncodilatadores. Fue
comprobado que en las vas areas del
hombre y en los mastocitos solo hay receptores 2, por ello NO se justifica el
empleo de agentes no selectivos sobre dichos receptores como el ISOPROTERENOL , que en cambio puede producir mayor incidencia de efectos colaterales, sobre todo cardiovasculares, aunque se utilice la va inhalatoria.

El efecto broncodilatador por va oral es

dependiente de la concentracin plasmtica, su accin comienza a los 30 minutos
y dura 3-6 horas. La administracin oral no
es conveniente debido al incremento de
efectos colaterales.

Como vimos anteriormente en la clasificacin el grupo de agentes 2 selectivos y

con actividad broncodilatadora incluye a:
Salbutamol, terbutalina, fenoterol, procaterol y salmeterol.

2 mg de salbutamol por va oral son

equivalentes a 200 g de salbutamol
por va inhalatoria.

Mecanismo de accin: El mecanismo de

accin molecular de estos agentes es
ahora bien comprendido. La estimulacin

165

En resumen, los 2 agonistas inhalatorios estaran indicados para el alivio rpido

de la broncoconstriccin y constituyen el
tratamiento de eleccin para las exacerbaciones agudas del asma. Tambin previenen la broncoconstriccin producida por
el ejercicio y otros estmulos.

adenosina, que tampoco oc urre en las dos i s teraputicas y adems la emprofilina

que es un potente broncodilatador derivado
de la teofilina no bloquea los receptores de
adenosina. Otro probable mecanismo de
accin sera la inhibicin de la liberacin
de calcio y de catecolaminas.

Actualmente se acepta que en el tratamiento a largo plazo los agonistas 2 deben asociarse a otros antiinflamatorios inhalatorios (beclometasona, cromoglicato),
para tratar el componente infl amatorio res ponsable de la hiperreactividad bronquial.

La teofilina a diferencia de los agonistas

2 adrenrgicos, inhibe la respuesta tarda
a los alergenos, sugiriendo esto una accin antiinflamatoria que inhibira el edema
submucoso de la respuesta tarda, pero no
previene la hiperreactividad bronquial por
exposicin a alergenos o en pacientes con
asma. Tampoco inhibe la liberacin de
mediadores de los eosinfilos, que son
protenas bsicas txicas para las clulas
epiteliales de los bronquios.

Efectos colaterales: No son frecuentes

cuando se utilizan los 2 agonistas por va
inhalatoria, sin embargo pueden aparecer
cuando se utilizan por va oral o en nebulizaciones. Los efectos colaterales ms
comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. Para estos efectos suele desarrollarse tolerancia con la administracin
crnica, pero NO para los efectos bronc odilatadores. A dosis altas, estos agentes
pueden producir hipopotasemia, menos
frecuentemente pueden observa rse arritmias, aunque es difcil relacionar las mismas con la muerte sbita que ocasionalmente pueden padecer los enfermos
asmticos. La teraputica con 2 agonistas debe ser prudente y controlada mdicamente.

Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: Debido a los menores efectos broncodilatadores de la teofilina y la relacin
efectos adversos/efectos teraputicos y
las numerosas interacciones con otras
drogas, la indicacin de este agente ha sido limitada al tratamiento de las crisis
nocturnas de broncoespasmo, que no alcanzar a ser controladas con agonistas 2
inhalatorios u orales. Tambin se indican
en las crisis asmticas severas para prevenir la fatiga muscular del diafragma e incrementar la fraccin de eyeccin del ventrculo derecho. En nios que tienen dificultad para utilizar los inhaladores (2-5
aos) se puede utilizar teofilina. Tambin
pueden indicarse para disminuir la disnea
de la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC) y en los raros casos de
apnea prolongada de los lactantes de pretrmino.

2-XANTINAS: Teofilina
La teofilina posee menores efectos broncodilatadores que los agonistas 2 adrenrgicos. Aunque ha sido droga de primera
lnea en el tratamiento del asma, actualmente se la introduce en el tratamiento
como un broncodilatador adicional. No se
usa por va inhalatoria, puede administrarse por va oral o i.v. como por ejemplo la
aminofilina en el asma agudo severo. Algunos derivados de la teofilina como la difilina, oxtrifilina son menos potentes, ms
txicos y no tienen ventajas en la absorcin ni en la biodisponibilidad.
Mecanismo de accin: El mecanismo de
accin antiasmtico es desconocido. In icialmente se pens que el efecto broncodilatador era debido a inhibicin de fosfodiesterasa con incremento de los niveles
de AMPc, sin embargo se demostr que
se necesitan altos niveles plasmticos que
exceden el rango teraputico de 10-20
mg/l. Se propuso otro mecanismo de accin, como el bloqueo de receptores A1 de

Efectos colaterales: El mayor problema

de la teraputica con teofilina es el desarrollo de efectos colaterales. La medicin
de niveles plasmticos podra ser til para
hallar la dosis ptima, pero no es prctica;
aunque algunos pacientes con concentraciones plasmticas ptimas tambin desarrollan efectos colaterales. Los ms comunes son nauseas, vmitos, cefaleas.
Los efectos ms serios son las arritmias y
las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras
drogas. Fueron descriptas recientemente
anormalidades del EEG y trastornos del
aprendizaje en nios que reciben teofilina
crnicamente.

166

crnica (EPOC), donde el tono vagal es el

nico elemento reversible.

Interacciones farmacolgicas: Algunos

factores son capaces de incrementar los
niveles plasmticos de teofilina hasta niveles txicos, como ocurre en infecciones
virales, insufi ciencia cardaca, enfermedad
heptica, ancianos, obesos. Tambin pueden ocurrir interac ciones por administracin conjunta con otros agentes como eritromicina, cimetidina, ciprofloxacina y
otras quinolonas, anticonceptivos orales.

Efectos farmacolgicos y usos teraputicos: Los antimuscarnicos se pueden utilizar combinados con agonistas 2 adr enrgicos. El comienzo del accin del ipratropium es ms lento (1 hora), pero su accin es ms prolongada que los 2 agonistas (8 horas). El ipratropium es ms til
en pacientes con sntomas bronquticos y
en exacerbaciones del asma pero siempre
combinado con estimulantes 2.

Otros factores hacen necesario aumentar

la dosis, debido a un clearance aumentado
como por ejemplo en los fumadores o en
nios cuando se utilizan agentes antiepilpticos como fenobarbital o fenitona que
son inductores enzimticos.

Efectos colaterales: Los efectos anticolinrgicos sistmicos como: sequedad bucal, visin borrosa y retencin urinaria no
ocurren con el bromuro de ipratropium porque se absorbe muy poco . Puede ocurrir
sequedad de mucosa en las vas areas,
de poca importancia. Ocasionalmente
puede causar broncoespasmo cuando se
utiliza por nebulizacin, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la
hipotonicidad de la solucin.

La combinacin de Teofilina + 2 estimulantes NO es sinrgica en el asma.

3-ANTIMUSCARNICOS
Las drogas anticolinrgicas se usaron por
mucho tiempo en la teraputica del asma,
pero sus efectos indeseables eran numerosos . La aparicin de derivados cuaternarios de atropina como el BROMURO DE
IPRATROPIUM que no se absorbe hacia la
circulacin han renovado el inters por estas drogas.

4-BLOQUEANTES DE LOS CANALES

CLCICOS
Estos agentes producen un efecto espasmoltico sobre la musculatura lisa bronquial, inhiben la broncoconstriccin producida por el ejercicio, pero no modifican el
tono basal bronquial, ni la degranulacin
de mastocitos pulmonares, y son poco
efectivos en la broncoconstriccin inducida
por metacolina, histamina o alergenos. Estos agentes representan un nuevo enfoque
en el tratamiento del asma, no son drogas
de primera lnea, pero son tiles en pacientes anginosos con hiperreactividad
bronquial y en los que, estn contraindicados los bloqueantes y los estimulantes.

Mecanismo de accin: Los agentes anticolinrgicos bloquean los receptores

muscarnicos en el msculo liso bronquial,
inhibiendo el tono vagal y bloqueando el
reflejo colinrgico broncoconstrictor, produciendo as broncodilatacin. En las vas
areas predominan los receptores muscarnicos M3, pero el Ipratropium no es selectivo para este tipo de receptor. El des arrollo de nuevos agentes bloqueadores selectivos M3 sera de mayor utilidad teraputica.

B- DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
Debido a que la inflamacin tiene un rol
central o importante en la patognesis
el asma, es importante el uso de agentes
antiinflamatorios en las vas areas respiratorias como los corticoides o el cromoglicato, que son drogas que no poseen
efecto broncodilatador inmediato, pero alivian los sntomas inmediatamente.

Estos agentes solo inhiben el componente

broncoconstrictor de las terminales colinrgicas (en cambio los agonistas 2
adrenrgicos inhiben la broncoconstriccin
independientemente del factor espasmgeno involucrado). Por ello los antimuscarnicos son menos efectivos que los
agonistas 2 en el tratamiento del asma
crnico. Sin embargo los dos tipos de
agentes pueden ser igualmente efectivos
en la enfermedad pulmonar obstructiva

1-CORTICOIDES
Los corticoides son muy efectivos para
bloquear o suprimir la inflamacin produc i-

167

da por el asma, pero su indicacin por va

sistmica debe ser cautelosa por la gran
cantidad de efectos adversos que producen. La aparicin de corticoides inhalatorios ha sido uno de los mayores avances
en los ltimos aos, permitiendo utilizar
esteroides inhalatorios como drogas de
primera lnea en la teraputica del asma
crnico. Los esteroides por esta va pueden contribuir a controlar la enfermedad
sin producir, en general, efectos sistm icos o supresin adrenal.
En las exacerbaciones se utilizan cort icoides por va sistmica (oral o parenteral),
en cortos perodos en dosis equivalentes a
30 mg/da de metilprednisolona; (0.17 a
0.25 mg/k/d de betametasona) en crisis
severas se pueden utilizar dosis mayores
como 60-80 mg de metilprednisolona o
equivalentes.

un efecto directo sobre las clulas endoteliales. Los esteroides tambin inhiben el
influjo de clulas inflamatorias en el pulmn, despus de la exposicin a alergenos y reducen la eosinofilia que se produce en sangre perifrica. Adems los corticoides inducen la sntesis de una protena, la lipocortina o macrocortina, esta
protena inhibe la sntesis de fosfolipasa
A2, llevando a una reduccin de la produccin
de prostaglandinas y leucotrienes que son importantes mediadores de la
inflamacin como vimos.
Los corticoides pueden prevenir el desarrollo de tolerancia a los agonistas 2 adrenrgicos en tratamientos crnicos, debido
a que son capaces de revertir la down regulation del receptor 2 pulm onar, pos iblemente por incrementar la transcripcin
de la protena receptora.

Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos: El mecanismo de accin no se

conoce bien, pero los corticoides actan
en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. A diferencia de los
2 agonistas adrenrgicos, los corticoides
no inhiben la liberacin de mediadores de
los mastocitos de pulmn, pero s inhiben
la liberacin de mediadores de macrfagos
(MIF) y eosinfilos (protenas bsicas irritantes epiteliales). Esto explicara por que
los corticoides no bloquean la respuesta
celular inmediata a alergenos. La reduccin de la hiperreactividad bronquial es
gradual, lo mismo que la respuesta celular
tarda, pudiendo tardar ms de tres meses
en algunos casos.

Indicaciones teraputicas: Los esteroides por va inhalatoria han probado ser uno
de los mayores avances en el manejo del
paciente asmtico. La beclometasona es
activa inhalatoriamente y puede controlar
la enfermedad sin producir en general efectos sistmicos ni supresin suprarrenal en
dosis farmacolgicas er comendadas. Los
esteroides por inhalacin se utilizan 2-4
veces por da, aproximadamente 500
g/da.

Los esteroides por inhalacin son ms

efectivos que por va oral para disminuir la
hiperreactividad bronquial , esto sugi ere
una accin sobre las clulas en la luz de
las vas areas. La administracin inhalatoria crnica tambin disminuye la respuesta inmediata a alergenos y pr eviene el
asma inducido por ejercicio. Estos efectos
benficos podran deberse a una disminucin de mastocitos en las vas areas, debido a una reduccin de interleukina 3 (IL3)
que es una linfokina trfica de los mastocitos. Los esteroides tambin disminuyen
la formacin de otras citokinas que son
importantes en el asma.
Se vio que los esteroides reducen el aumento brusco de permeabilidad vascular
(leakage) causado por mediadores inflamatorios en las vas areas, posiblemente por

Los esteroides por va oral o parenteral solo son necesarios en las crisis severas y
en los estados de mal asmtico. En estos
casos la droga ms utilizada es la prednisona o la prednisolona o la betametasona.

Debido a que la inflamacin tiene un

rol central en el asma, los esteroides
inhalatorios pasaron a ser drogas de
1 lnea en el asma crnico.

Efectos colaterales: Son escasos los

efectos colaterales que aparecen con la
corticoterapia inhalatoria. Generalmente
ocurren en dosis altas y por efecto inmunosupresor local: Por ejemplo puede aparecer candidiasis orofarngea, disfona y
ocasionalmente infecciones graves a
pseudomonas u otros agentes infecciosos.
En nios las dosis bajas de esteroides inhalatorios son efectivas, pero dosis altas
400 g/da pueden producir supresin suprarrenal. Es por ello que en los nios a
veces es preferible otra terapia antiinflama-

168

toria al comienzo, como por ejemplo cromoglicato disdico.

Los esteroides por va sistmica (oral o
parenteral) producen efectos colaterales
conocidos como: osteoporosis, aumento
de peso, diabetes metacorticoidea, hipertensin arterial, miopatas, trastornos psiquitricos, estras atrficas de piel.
En forma prctica podemos decir que
cuando los GC deben administrarse por
tiempos prolongados, se debe indicar la
dosis menor que permita obtener el efecto
deseado, es decir controlar el asma.
Cuando el objetivo es aliviar sntomas
que implican riesgo mortal como por
ejemplo en crisis severas de asma o en el
estado de mal asmtico, la dosis debe ser
elevada para controlar la crisis. Si no mejora, la dosis debe duplicarse o triplicarse.
Una sola dosis de GC, incluso elevada,
carece de efectos nocivos.
La interrupcin abrupta de la terapia prolongada de corticoides se asocia con un
riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal,
que puede poner en peligro la vida del paciente. La reduccin debe hacerse gradualmente y con estrecho control del paciente.

los nios padezcan asma predom inantemente alrgico y respondan mejor que
los adultos a este agente. Es una droga
antiinflamatoria de primera lnea en nios:
se utilizan en general, 2 mg en aerosol o
20 mg en polvo inhalatorio; 4 veces al da,
debido a que posee pocos efectos colaterales. Como vimos anteriormente los esteroides inhalatorios son ms efect ivos en
adultos y por ello son de eleccin en estos
pacientes.
Efectos colaterales: son muy raros y poco frecuentes. El cromoglicato es bien tolerado incluso en nios muy pequeos. El
efecto colateral ms comn es debido a la
irritacin que produce el polvo al ser inhalado, esto es menos frecuente cuando
se utiliza aerosol en lugar de polvo inhalatorio.

2-CROMONAS
Cromoglicato disdico:
Este agente utilizado en aerosol puede
prevenir y controlar el asma, en muchos
pacientes, aunque es menos efectivo que
los esteroides inhalatorios.

De acuerdo con todos los conceptos emitidos precedentemente se puede llegar a

la conclusin de que el asma es en realidad una enfermedad multifactica que ti ene numerosas alternativas fisopatolgicas.
Por ejem plo un grupo de pacientes puede
padecer un asma intermitente mediado por
el fenmeno alrgico y la presencia de anticuerpos que desencadenan broncoes pasmo. En ellos es teraputicamente til
evitar el contacto con alergenos y la administracin de broncodilatadores o cromoglicato. En otro grupo de pacientes asmticos se puede observar una condicin inflamatoria bronquial como mecanismo ifsiopatolgico principal del cuadro bronquial. En estos la adm inistracin de corti-

Las recientes investigaciones enfatizan el componente inflamatorio del

asma, esto hace importante la terapia
antinflamatoria y se prefiere la va inhalatoria, ya que con menor dosis los
agentes actan ms rpido y con menos efectos adversos.

Mecanismo de accin: No se conoce

completamente. Este agente inhibe la
degranulacin de los mastocitos, por ello
bloquea la respuesta inmediata a alergenos o al ejercicio y tambin la respuesta
posterior de hiperreactividad bronquial, las
evidencias experimentales sugieren que el
cromoglicato adems puede actuar sobre
otras clulas inflamatorias como macrfagos y eosinfilos y tambin es capaz de
DROGA
inhibir respuestas neurales SEVERIDAD DEL ASMA
mediadas por bradikininas en Asma inducido por ejerci- 2 agonistas o Cromoglicato
las fibras C sensoriales de las cios
Asma inducido por IgE
2 agonistas o Cromoglicato evitar
vas areas.
Efectos farmacolgicos y
usos tera puticos: El cromoglicato protege contra varios
estmulos broncoconstrictores
directos como el ejercicio. No
es efectivo en todos los pacientes, pero es comn que

ale rgenos
2 agonistas o Cromoglicato
Beclometasona o Cromoglicato y 2
agonistas si se requiere
Asma dependiente de corti- Corticoides inhalados 2 agoni s tas
coides sistmicos cuando y corticoides
son requeridos
Asma potencialmente fatal Corticoides sistmicos e inhalados
permane ntes
Asma intermitente simple
Asma crnico

169

coides antiinflamatorios es esencial para

su control teraputico. Otro grupo de pacientes puede padecer la forma ms severa de enfermedad asmtica que puede
llamarse Asma potencialmente fatal.

Estos pacientes requieren un tratamiento

intensivo y un estrecho control mdico
ya que en general los episodios de asma
grave son recurrentes.

DROGAS BRONCODILATADORAS AGONISTAS BETA 2 ADRENRGICOS

ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
Son los broncodilatadores ms eficaces. Accin No inhiben la respuesta inflamatoria tarda. No
inmediata por va inhalatoria. Mnima tole rancia disminuyen la HRB. La suspensin brusca puecon el uso prolongado Produce inhibicin de la de incre mentar la HRB. Vida media de 3-5 hs
degranulacin mastocitaria. Los de vida media (usar c/4-5 hs). Efectos colaterales: taquicar
prolongada como el salmeterol pueden usarse dia, hipokalemia, hipotensin aparecen con la
en el asma nocturno.
va sistmica (oral o parenteral.
TEOFILINA (oral,i.v., i.m., supositorios)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
Posee efectos inotrpicos sobre msculos res- Efecto broncodilatador dbil. La dosis teraputipiratorios, hacindolos resistentes a la fatiga en ca es cercana a la txica. Su concentracin es
las crisis severas
afectada por mltiples factores: Insufi ciencia
cardaca, heptica, drogas como eritromicina,
quinolonas, cimetidina, incrementan su concentracin en plasma. No acta sobre la iHRB, ni
sobre los mastocitos. Efectos adversos: arritmias, convulsiones, reflujo gastroesofgico,
anormalidades EEG y trastornos del aprendizaje.
IPRATROPIUM (Inhalatorio)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
til en enfisema bronquial crnico con tono Efecto broncodilatador dbil y selectivo, sobre
vagal aumentado. Escasos efectos adversos
broncoconstriccin por reflejo colinrgico (raro
en asma humano). No acta sobre clulas inflamatorias, ni neuropptidos.
CORTICOIDES (Inhalatorios, oral, parenteral)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
Inhaltorios son de 1lnea en el asma crnic o No es broncodilatador, la disminucin de la
(no severo ni mal asmtico) suprimen la infla- hiperreactividad bronquial demora de 1-3 meses,
macin, a largo plazo disminuyen los mastoc i- la respuesta es dosis dependiente. Efectos
tos por inhibir la linfokina estimulante del crec i- colaterales:
miento mastocitario. Inhibe el MIF y factor qui- Inhalatorios: disfona, candidiasis orofarngea,
miotctico de eosinfilos. Inhibe la sntesis de raramente pseudomonas.
Pgs, Lts y PAF. Inhibe la liberacin de media- Sistmicos: A dosis altas y por T prolongado:
dores de macrfagos y eosinfilos, no as de osteoporosis, aumento de peso, retencin
mastocitos a corto plazo.
hidrosalina, hipertensin, diabetes, miopata,
fragilidad de la piel, cataratas, etc.
CROMOGLICATO (inhalatorio)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
De primera eleccin en nios, pocos efectos adver- Menor efectos que esteroides en adultos
sos
Aplicaciones clnicas de antagonistas
del receptor de leucotrienes (LTD4) :

El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un

antagonista selectivo del receptor de leucotrienes, efectivo para el tratamiento del
asma bronquial, se ha ensayado por va

ZAFIRLUKAST MONTELUKAST
170

oral en dosis de 20 mg 2 veces al da y

en dosis inhaladas 400 mcg habiendo reducido el asma inducido por ejercicio.
Mecanismo de accin: Zafirlukast es un
potente antagonista competitivo, reversible
del receptor LTD4, (Tambin puede bloquear el receptor C4 y el E4, Smith et al,
1990; Makker et al, 1993, Florez, Farmacologa Humana 1998)

metabolizacin de otros frmacos, como

warfarina y corticoides; por otro ladola terfenadina, eritromicina, teofilina inhiben la
metabolizacin de zafirlukast). Los corticoides inhalados siguen siendo el trat amiento de eleccin>
Otro antagonista del receptor de leukotrienes el montelukast recientemente aprobado estara ensayandose en nios menores de 12 aos, en los estudios se incluyen nios de 2 a 12 aos de edad.. Se
administra una sola vez al da va oral.
El montelukast es un antagonista del receptor de leukotrienes recientemente
aprobado por la FDA (food and drugs administration) para prevencin y tratamiento
del asma en una sola toma diaria, para
adultos y nios mayores de 6 aos. Ha sido estudiado para el control crnico del
asma no para el alivio de sntomas o episodios agudos. Siendo
modestamente
efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma ligera a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998. 1998 International Medical News Group) Montelukast,
es la tercer droga aprobada como antagonista de leucotrienes, y es la primera en
ser aprobada para chicos entre 6 y 14
aos. An no se han completado estudios
en nios de 5 aos o menores. Las otras 2
el zileuton y el zafirlukast solo fueron
aprobadas para pacientes mayores de 12
aos. Montelukast est siendo fuertemente promovido en USA tras su aprobacin
por la FDA.

Existen escasos datos farmacocinticos

de Zafillukast, niveles plasmticos mx imos ocurren 2-4 hs despus de una dosis
oral y persisten 12 hs, se recobra en orina
sin cambios.
Es un agente bien tolerado. Se han relatado potenciales efectos adversos luego
de la administracin oral como: cefalea,
somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis,
elevacin de enzimas hepticas, y exacerbacin del asma.
Recientemente se han comunicado 6 casos a la FDA del sndrome de ChurgStrauss, probablemente producidos por
zafirlukast. Con sntomas inespecficos
como fiebre, dolor muscular, anorexia y
prdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro cl nico. Los pacientes pueden experimentar
vasculitis primariamente en los pulmones.
Se observan manifestaciones cutneas
como prpura y ndulos cutneos y subcutaneos.Tambin se pueden producir un
dao mayor de rganos incluso la muerte.
Los anlisis de laboratorio indican una intensa eosinofilia, con ms de 1000 cel/ul.
(se debe tratar corticoides, si no remite
con ciclofosfamida-prednisona en das
alternos)

Los corticoides inhalados siguen siendo el

tratamiento de eleccin. Los modific adores
de leucotrienes como montelukast seran
una alternativa en situaciones en que los
padres se rehusan a administrar a los chicos esteroides inhalatorios, el agregado de
montelukast podra reducir la dosis de esteroides inhalatorios y potencialmente eliminar el uso de los esteroides.

Aplicaciones clnicas: El zafirlukast oral

ha demostrado eficacia en el manejo del
asma, reduciendo los sntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene efic acia
comparable al cromoglicato de sodio.
Aunque se necesita experiencia para determinar cual es su lugar en la teraputica
del asma y otras enfermedades (enfermedades cutneas no alrgicas y alrgicas)

La aprobacin de esta droga fue basada

en un estudio de 8 semanas de duracin
sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU
y Canad, de 6-14 aos de edad., qui enes
tenan una historia de asma intermitente o
persistente. Despus de 8 sem anas mostraron mejora en el volumen expiratorio
forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes con placebo, as como en la calidad de vida.

El zafirlukast, un antagonista del receptor

de los leucotrienos, es modestamente
efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se
toma con alimentos disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemticas con otros f rmacos (probablemente porque inhibe la

171

ESTACIONAL (ALRGICA): Los pacientes exp e rimentan sntomas diarios durante la inhal a cin de alergenos estacionales. Es ms co mn al principio de la primavera y al fin del
otoo. Los alergenos varan dependiendo el
rea geogrfica.

Montelukast fue administrado en tabletas

masticables al acostarse (201 chicos vs
135 con placebo) Todos los chicos usaban
salbutamol a demanda.
Al final de este estudio, los pacientes tratados con montelukast experimentaron
una reduccin del 12% del uso diario de
beta 2 agonistas, comparado con un incremento del 8.2% en los que tenan placebo. Tambin hubo reduccin en las exacerbaciones. La mejora con montelukast
fue no espectacular, es decir en el rango
de mejora del cromoglicato.
Tambin hubo una reduccin en el uso de
esteroides inhalados y en la bronc oconstriccin inducida por el ejercicio en chicos
de 6 a 14 aos.
Los efectos colaterales observados en este ensayo clnico fueron debilidad, dolor de
estmago, diarrea, mareos, cefalea o dolor
bucal.
Conclusin:
Este agente es una herramienta farmacolgica ms para el tratamiento del asma.
Su lugar en la teraputica an no ha sido
totalmente establec ido, debido a que se
necesitan estudios que determinen su
efectividad y seguridad en el tratamiento a
largo plazo del asma en pediatra. Los
modificadores de leucotrienes como montelukast son antiinflamatorios raz onables,
aunque an no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias,
por lo que an no son drogas de primera
lnea para el tratamiento del asma.
Los corticoides inhalados siguen siendo el
tratamiento de eleccin, los esteroides
pueden prevenir cambios irreversibles en la
funcin pulmonar

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Vol 13, pag. 20-23, january 1992.

ASMA
INTERMITENTE: Los pacientes presentan episodios de enfermedad interpuestos con exte n sos perodos libres de sntomas. Los episo dios son comnmente disparados por infecciones respiratorias virales o por una exposicin transitoria a un alergeno o irritante ambie ntal.
CRNICA: Los pacientes exp erimentan snto mas diarios y si no se realiza un tratamiento
continuo, carecen de perodos libres de snto mas.

172

GUIA EEUU e INGLATERRA PARA PREVENCIN Y TRATAMIENTO

Indica cin
Tipo de droga
Ejemplos
Control
Corticoides
Beclometasona, budesonide,
a largo
inhalatorios
flunisonide. fluticasona, triamplazo
cinolona
del
Corticoides orales Metilprednisolona, prednisoloasma
na, prednisona
Beta agoni stas de Salmeterol inhal.
larga accin
salbutamol oral

Alivio rpido
de
sntomas
Tratam. Exacerbaciones

Estabilizadores de
los mastoc itos
Metilxantinas
Antagonistas de
leucotrienes
-ag, inhal. corta
accin
Anticolinrgicos
Corticoides orales

DEL ASMA (1997)

Usos especficos
Usados para prevenir sntomas a largo plazo, revierten la inflamacin y disminuyen la necesidad de los corticoides por va oral
Usados para rpido control de asma persistente controlado inadecuadamente y para revertir la
inflamacin
Asociados a la teraputica antiinflamatoria para controlar los sntomas a largo plazo (especialmente sntomas nocturnos) y prevencin de broncoespasmo inducido por el ejercicio .
No deben ser usados para el tratamiento de los sntomas agudos.
Usados para la prevencin de sntomas a largo plazo y como profilaxis de exposicin al ejercicio o a alergenos conocidos
Usado para controlar sntomas a largo plazo, especialmente sntomas nocturnos
Usados para control y prevencin de sntomas a largo plazo en asma persistente moderado en
pacientes mayores de 12 aos de edad
Usados para alivio rpido de sntomas y como profilaxis del broncoespasmo inducido por el
ejercicio
Usado para revertir el broncoespasmo agudo

Nedocromil
Cromoglicato sodio
Teofilina
Zafirlukast
zileuton
Biteltorol, pirbuterol
salbutamol, terbutalina
Bromuro de
ipatropio
Metilprednisolona, prednisolo- Usados para prevenir la progresin de exacerbaciones moderadas a severas
na, prednisona

MANEJO DEL ASMA SEGN ESTADIOS DE E NFERMEDAD

Categora de
la enferme dad
Intermitente
LEVE
Estado 1
Persistente
LEVE
Estado 2
Persistente
Moderada
Estado 3

Persistente Severa Estado 4

SINTOMAS
FrecuenActividad fsica
Exacerbaciones
cia
=<
no se afecta entre Infrecuentes
con
2/semana las exacerbaciones
FEV normal entre
exacerbaciones
>2/semana Puede estar afectada Ocasional

Diaria

Continua

Alguna limitacin

Limitada

> = 2
semana

Tratamiento diario y prolongado

Nocturnos
2 episodios/ mes

No necesita medicacin diaria

>2
episodios/ mes

dosis bajas de corticoides inhalatorios o/ estabilizadores mastocitos o/teofilina o/antagonistas LTs

episodios/ 1 episodio/ semana

Frecuente

dosis medias de corticoides inhalatorios o/ dosis medias de

corticoides inhalatorios +
-agonistas inhal de larga accin y cuando sea necesario: dosis media/alta de corticoides inhal + broncodilatador de accin
prolongada
>=2
episodios/
dosis alta de corticoides inhal. + broncodilatador larga accin
semana
+ corticoides VO tiempo prolongado

173

SECCIN IV:
CAPTULO 25:
FARMACOLOGA DE LA DIABETES
I.INSULINAS
II.HIPOGLUCEMIANTES OR ALES
Malgor-Valsecia
FARMACOLOGA DE LA DIABETES

CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA DE
LA DIABETES (O.M.S. National Diabetes
Data Group U.S.A.)

La insulina y los hipoglucemiantes orales,

son un grupo de drogas de utilidad en el
tratamiento de la diabetes mellitus o sacarina.

La diabetes, se clasifica fisiolgicamente

en las siguientes formas clnicas, cuyo
conocimiento, es necesario y til, para la
aplicacin de una teraputica apropiada.

La diabetes es una enfermedad crnica,

de etiologa an no claramente conocida:
ge neralmente hereditaria, caracteriza da por una predisposicin gentica recesiva, y que consiste, en esencia, en
una alteracin global del metabolismo,
especialmente demostrable a nivel del metabolismo hidrocarbonado, debido primariamente a una deficiencia absoluta o relativa de insulina. La diabetes, se caracteriza bsicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria, y en su evolucin provoca tambin importantes alteraciones del metabolismo de las protenas,
lpidos y electrolitos.

1-Diabetes Mellitus insulino- dependiente: (DMID), o Tipo I:

Antes llamada diabetes infanto- juvenil (1520 % de los casos). Aparece en la infancia
y adolescencia (edad mxima en aparecer
11-13 aos), con tendencia a la cetoac idosis, lbil metablicamente, por lo que
para compensarla es imprescindible el tratamiento con insulina. Es habitual el comienzo de esta forma clnica de diabetes
entre los 10-13 aos, y la mayora tiene un
diagnstico confirmado antes de los 20
aos. Frecuentemente los pacientes presentan hiperglucemia extrema, cetosis y
sintomatologa alarmante (polidipsia, poliuria, polifagia, prdida de pelos, fatiga,
etc.). El pncreas endcrino de estos pacientes, no produce insulina, por lo tanto
no hay insulina plasmtica. La ausencia
del pptido conector y proinsulina en
plasma indican la falta de actividad secretoria de las clulas beta de los islotes de
Langerhans. A veces se produce un retorno de las funciones de las clulas beta,
con secrecin de insulina y una mejor tolerancia de los hidratos de carbono, pero es
siempre un episodio espordico y pasajero. En la DMID, plenamente establecida,
las funciones de las clulas beta, terminan
por desaparecer totalmente. En todos los
casos, solo existe una marcada reduccin
de las clulas beta de los islotes, en tanto
que la masa de las clulas alfa, clulas D,
y clulas PP, de los islotes de Langerhans, no parecen modificarse en la DMID.
Esta forma clnica de diabetes podra
tambin originarse o relacionarse con infec ciones virales. En las necropsias de
pacientes con DMID, suele observarse la
presencia de insulitis, con infiltrado in-

En los ltimos aos, se ha hecho evidente

un incremento en la incidencia de la diabetes en el mundo. En la Repblica Argentina se realizaron varias encuestas de
prevalencia en varias localidades como:
Rosario (1965), Santa Fe (1965), Salta
(1969), Avellaneda (1975), San Martn,
Pcia. de Buenos Aires (1977). Estas
encuestas coinciden con otras anteriores
y posteriores, que demuestran una
frecuencia de diabetes del 6%, en
mayores de 20 aos, comparable con
cifras de otros pases del mundo. Est
tambin demostrado que la mitad de los
diabticos, ignora que padece la enfermedad, con lo que la prevencin y deteccin
de diabticos, adquiere gran trascendencia
sanitaria, ya que la aplicacin de un
correcto tratamiento, adecuado a la forma
clnica de diabetes, controla la enfermedad
y permite una expectativa de vida a los
individuos norm ales. En cambio, la
carencia de una teraputica apropiada,
acorta significativamente el tiempo medio
de vida de los diabticos, disminuyendo
tambin su calidad de vida.

174

flamatorio del tejido insular. Se ha incriminado el desarrollo de dicho cuadro a virus

como el Coxsakie B y al de la parotiditis y
existen otros virus diabetgenos como el
de la encefalomiocarditis N, varios reovirus
que inducen la aparicin de una diabetes
tipo I en roedores. Estos virus tambin infectan directamente las clulas de los
islotes, en cultivos celulares, causando lisis y muerte celular.

liberacin de glucagon por la hiperglucemia, no funciona normalmente sobre todo

en la cetoacidosis.
El criterio para establecer el diagnstico
de esta forma clnica se basa en los siguientes hallazgos: 1)Glucemia de ayuno
mayor de 140 mg/dl, por lo menos en dos
ocasiones diferentes y 2)Curva de tolerancia a la glucosa que, en cualquiera de
los tiempos determinados para el control
de la glucosa en sangre (30, 60 o 90 minutos), alcanza o excede 200 mg/dl. ltimamente se ha postulado que la alter acin de la curva de tolerancia a la gluc osa
pero con glucemia de ayuno normal, tiene
solo una relativa importancia ya que muchos de estos pacientes no desarrollan hiperglucemia de ayuno an luego de largos perodos, ni tampoco los signos y s ntomas clsicos de la diabetes.

La DMID puede ser tambin una enfermedad autoinmune. En tal sentido se ha demostrado en un alto porcentaje de pacientes (sobre todo al inicio de la enfermedad)
la presencia de anticuerpos contra clulas
que se fijan a la superficie celular. Estos
anticuerpos producen lisis de las clulas
en cultivos en presencia de complemento,
lo que es compatible con lo que puede
ocurrir in vivo.
Lo ms importante sin embargo es el fuerte campo gentico-hereditario como causa
de la DMID, demostrable en todos los casos. Los componentes extragenticos
mencionados demuestran una heterogeneidad en la patogenia de esta forma clnica y su complejidad etiolgica.

En este tipo de diabetes, se ha detectado

frecuentemente, una alteracin de la funcin y nmero de los receptores celulares
de la insulina. Por regulacin en descenso (down regulation), el nmero de receptores es dinmico, se autorregula con la
insulinemia existente. En general, a mayor
cantidad de insulina circulante, hay un
menor nmero de receptores. En la
DMNID, y tambin en la obesidad, parece
haber un menor nmero de receptores
asociados a hiperinsulinemia.

2- Diabetes Mellitus NO insulinodependiente (DMNID), o Tipo II:

Esta forma clnica, es tambin conocida
como diabetes tarda o diabetes estable
del adulto. Raramente evoluciona hacia la
cetoacidosis, y a menudo se acompaa
de obesidad. En los islotes de Langerhans, existen clulas beta funcionales, por
lo que en plasma se detecta la presencia
de insulina y pptido C. En este tipo de
diabetes, en general, existe un aumento
de la masa de clulas alfa, y no existen
alteraciones de las clulas D, y PP. Las
clulas beta, son aparentemente normales, sin embargo la respuesta secretora de
insulina ante estmulos normales (administracin de glucosa por ej.), es irregular y
generalmente disminuda. Podran existir
alteraciones funcionales de los glucoreceptores de las clulas beta, que determinan el funcionamiento anmalo de las
mismas. Tambin se ha demostrado el
desarrollo de resistencia a la insulina de
diverso grado. En la DMNID, existe tambin frecuentemente un aumento de la secrecin de glucagon por las clulas alfa
del islote; los mecanismos de autoregulacin de la secrecin de glucagon, tambin
se deterioran. por ej., la supresin de la

3- Diabetes Mellitus NO insulino dependiente en jvenes:

Forma clnica poco frecuente de diabetes
estable, en jvenes. Se caracteriza por la
forma de comienzo con sntomas leves,
como una diabetes del adulto, pero que
aparece en jvenes. Ante estmulos, el
pncreas endcrino responde con secrecin insulnica, aunque retardada y disminuda frecuentemente, de tal manera que
existe insulina circulante en plasma. Esta
formas clnica, tiene poca tendencia a la
cetoacidosis, y puede ser controlada con
hipoglucemiantes orales, dieta, terapia, y
ejercicios fsicos. Para ser considerada
como tal, sta forma clnica de diabetes,
debe aparecer antes de los 25 aos, tener
ms de 2 aos de evolucin, y ser controlada clnicamente sin insulina.
Diabetes Mellitus asociada a genopatas
o trastornos genticos: Estas formas de
diabetes son consideradas secundarias a
una enfermedad gentica- hereditaria, que

175

constituye la enfermedad primaria. La alteracin metablica que acompaa a sndromes como el Lawrence Moon - Bield, o
a la distrofia miotnica, ataxia de Friedreich, sndrome de Prader - Willi, tesaurismosis y otros padecimientos determinados genticamente . Son poco frecuentes.

Los objetivos generales del tratamiento

son bsicamente los siguientes:
1. Corregir las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado.
2. Corregir el dismetabolismo general,
proteico, lipdico e hidroelectroltico.
3. Mantener un correcto estado de nutricin del paciente.
4. Evitar las complicaciones de la diabetes.
5. Facilitar una vida plena.

4- Diabetes secundaria:
Otras formas de diabetes secundaria se
presentan como consecuencia de varias
pancreatopatas: pancreatitis aguda y crnica, pancreatectomas subtotales, tumores pancreticos. El pncreas endcrino,
se altera marcadamente, como consecuencia de la pancreatopata de base.

Las medidas teraputicas antes mencionadas, son las siguientes:

1- Tratamiento diettico: Es la base fu ndamental del tratamiento. Se estima, que
aproximadamente la mitad de los pacientes diabticos, podran conseguir un correcto control metablico simplemente con
un rgimen adecuado. La prescripcin del
rgimen diettico, debe ser realizada por
el mdico, y ajustada a las necesidades
metablicas de cada paciente. El objetivo
primordial, es mantener el peso corporal
del paciente, muy prximo a su peso terico ideal. El valor calrico total del rgimen, es un dato elemental. Se calcula
que la dieta debe proporcionar, 25 caloras
por Kg. de peso, para pacientes de vida
sedentaria, 30 caloras, para pacientes de
vida ligera; 35 caloras para actividad moderada, y 40 caloras por Kg. para pacientes con actividad intensa. En cuanto a la
proporcin de los distintos principios al imentarios, la tendencia actual, es la de
proporcionar un porcentaje de hidratos de
carbono, similar a lo que recibe la persona
normal, reduciendo el aporte graso, en especial las grasas saturadas, y el colesterol. El rgimen diettico, y la reduc cin de
un excesivo peso corporal, son medidas
fundamentales en la diabetes tipo II.

Las diabetes secundarias o endocrinopatas, como la que acompaa a la acromegalia, enfermedad de Cushing, hiperti roidismo, son en realidad diabetes que
aparecen en esas circunstancias, ante el
tras torno endcrino que acta como factor
desencadenante. Se interpreta que la diabetes, se desarrolla en pacientes predispuestos genticamente, y que la endocrinopata solo provoca la eclosin metablica.
Lo mismo puede decirse de las diabetes
iatrognicas por administracin indiscriminada de frmacos como los glucocorticoides, hormonas tiroideas, diurticos
tiazdicos, etc., en la que la diabetes primaria, se desencadena por la administracin del frmaco. Al igual que las endocrinopatas la diabetes solo eclosiona en pacientes predispuestos.
5- Diabetes Mellitus gestacional:
Es una forma clnica que aparece en la
gestacin, en el segundo, o tercer trimestre, y que debido a las caractersticas tan
particulares, de la enfermedad, que afe cta
a la madre y al feto, puede ser considerada una forma clnica propia. Se desenc adena en una madre con predisposicin gentica para la diabetes. Ocurre un aumento de las complicaciones perinatales, y
mortalidad fetal. Despus del parto, un
tercio de las diabticas del embarazo desarrollan una DMNID.

2- Ejercicio fsico: Constituye otra medida no farmacolgica fundamental, en el

paciente diabtico. El esfuerzo fsico controlado, incrementa la utilizacin de glucosa por el msculo, y mejora la sensibilidad
hstica a la insulina. En enfermos insulino
- dependientes, los ejercicios fsicos, mejoran la absorcin de la insulina de los depsitos hsticos subcutneos. La actividad
fsica, es importante en todos los diabticos, pero los mismos deben programarse
especialmente en forma individualizada para cada enfermo, a fin de evitar posibles

TRATAMIENTO DE LA DIABETES
Es complejo, e incluye medidas teraputicas, farmacolgicas, y no farmacolgicas.

176

hipoglucemias que pueden sobrevenir en

las prcticas fsicas y deportivas.

2 puentes de disulfuro ubicados entre los

aminocidos A-7/ B-7, y A-20/ B-19. Adems la cadena A, tiene tambin un puente
interno de disulfuro entre los aminocidos
A-6/ A-11. La integridad de la molcula es
indispensable para ejercer las acciones
farmacolgicas. Las cadenas A o B, separadas luego de la destruc cin enzimtica
de los puentes de disulfuro, carecen completamente de acciones farmacolgicas .
Los aminocidos de las posiciones B-22 y
B-30, son indispensables para el mantenimiento de las acciones metablicas de
la insulina. Las acciones de crecimiento,
se relacionan con los aminocidos A-4; A20, A-21, B-10, B-13, y B-26.

3- Educacin sanitaria: Es otra medida

de gran importancia, el paciente debe conocer su enfermedad, sus causas, la fisiopatologa de la diabetes, y las complicaciones que pueden aparecer como consecuencia de los descuidos en la teraputica, el mdico tratante, tiene la misin fundamental de informar y ensear al paciente los aspectos mencionados, y como detectar rpidamente signos y sntomas
alarmantes referentes a reacciones de hipoglucemia o hiperglucemia. El paciente
debe saber como determinar bsicamente
una glucosuria, el manejo de la insulina o
los hipoglucemiantes orales, los regmenes dietticos, y otras medidas complementarias a fin de alcanzar el objetivo N 5:
Facilitar una vida plena y feliz.

BIOSNTESIS: La sntesis de la insulina,

se lleva a cabo en los islotes de Langerhans, del pncreas. En el islote, se han
distinguido, por lo menos cuatro tipos celulares: clulas alfa: secretoras del gl ucagon pancretico (tambin es producido
por las clulas argentafi nes de la mucosa
gastrointestinal).Clulas beta: productoras de insulina, Clulas D: secretoras de
la somatostatina pancretica, que inhibe a
la hormona del crecimiento, la secrecin
de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina, y colecistoquinina. La
somatostatina, tambin se produce en hipotlamo, cerebro, mdula, ganglios, y
mucosa gastrointestinal. Clulas PP: secretoras del polipptido pancretico.

4- Las medidas farmacolgicas: se relacionan bsicamente con las insulinas y

los hipoglucemiantes orales .
INSULINAS
Las acciones de la insulina son complejas, al igual que sus mecanismos de accin, an no completamente dilucidados.
E l desarrollo de algunos de sus efectos,
se lleva a cabo, en solo algunos minutos
(oxidacin de la glucosa), mientras que
otras acciones necesitan varias horas,
como la incorporacin de la timidina al
DNA, estmulo de la sntesis proteica.
Las acciones de la insulina, pueden clas ificarse en dos grandes grupos: a) acciones de crecimiento (estmulo de la sntesis de DNA), y b) Acciones metablicas.
Tambin pueden clasificarse estas acciones, en aquellas que significan : a- Estmulo al transporte de nutrientes (am inocidos, glucosa, iones), a travs de las
membranas celulares y b- Modulacin de
la actividad de enzimas intracelulares que
intervienen en los procesos metablicos
ms importante

La insulina se sintetiza en los ribosomas

del retculo endoplsmico rugoso de las
clulas beta de los islotes, como preproinsulina , que tiene 109 a.a. Este precursor pierde enzimti camente algunos
aminocidos, y se transforma en proinsulina de 83 aminocidos de cadena nica
en espiral. La proinsulina, se transforma
en insulina en el aparato de Golgi de las
clulas beta, por un proceso enzimtico,

QUMICA
La insulina es un polipptido de peso molecular 5800, com puesto por dos cadenas
de aminocidos, que en total tienen 51
aminocidos. La cadena A, tiene 21 am inocidos, y la cadena B 30 aminocidos.
Ambas cadenas se encuentran unidas por

177

dando lugar a la insulina y a un pptido

conector o pptido C, de 32 aminoc idos, que se acumula en grnulos secretorios ligados al Golgi, en el citoplasma
celular. Los grnulos que contienen
cantidades equimoleculares de ins ulina y
pptido C, son liberados por emi ocitosis,
con participacin del calcio como activador
de los microtbulos y K, y Zn. La
proinsulina posee una serie de acciones
similares a la insulina. El pptido C, en
cambio carece de acciones, desconocindose su rol fisiolgico. Tanto la
proinsulina (en pequeas cantidades),
como el pptido C, circulan en el plasma
sanguneo. La insulina circ ula en plasma
formando dmeros o hexmeros, los que
se separan en molculas individuales para
activar
La
glucosa
el receptor.
es el secretagogo ms importante de la insulina , activa un receptor de
membrana en la clula beta, glucorreceptor. En general, todos los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activacin de la adenilciclasa (glucagon, estim. beta), o por inhibicin de la fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan
la secrecin de insulina.

bin algunos receptores libres, no ligados

a insulina, posiblemente activados por la
hormona por un contacto previo.
Si no se produce la agregacin, la unin
de la insulina al R, es lbil, reversible,
puede ser desplazada por competicin. En
cambio luego de la agregacin, la unin se
vuelve irreversible. Aunque el mecanismo
ntimo de la agregacin de R, no se conoce bien, parece ser evidente que ocurre un
gasto de energa.

Luego de la agregacin el complejo R- insulina sufre la INTERNALIZACIN o e ndocitosis. Este proceso ocurre solo en lugares especiales de la clula, llamados
hoyos tapizados o revestidos (coated
pits), con una protena llamada cla trina.
Estos sitios de la membrana carecen de
colesterol lo que disminuye la rigidez de la
membrana. En el interior, el complejo Rinsulina (complejo agregados), que incluso
incluye un trozo de membrana celular,
forma una unidad citoplasmtica llamada
receptosoma, que se liga al aparato de
Golgi, el que luego se convierte en lisos oma. En el proceso, la insulina desencadena su accin fisiofarmacolgica, y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular.

Receptores de la insulina
El receptor de la insulina (R), es una glucoprotena de la membrana celular, de PM
360 000, cuya funcin primaria es el reconocimiento e interaccin con la insulina.
Tienen una estructura similar a las inmunoglobulinas, y estn constitudas por dos
subunidades alfa (PM 125. 000) y dos
subunidades beta (PM 90. 000 aproximadamente). Estas subunidades se disponen
en forma simtrica. Las subunidades alfa
se ligan entre s por puentes de disulfuro,
en tanto las subunidades beta, tambin , a
travs de puentes de disulfuro, se unen a
cada subunidad alfa.

Los R de insulina, son sintetizados en el

retculo
endoplsmico
celular,
son
organizados en el aparato de Golgi y mediante mecanismos similares a protenas
liberadas por clulas, se desplazan y ubican en la membrana celular. Otros, como
vimos, vuelven tambin a la membrana,
manteniendo su nmero y funcin apropiados.
Se ha postulado que las acciones de la
insulina podran desarrollarse gracias a la
activacin o participacin de un mediador
intracelular. As se sugiri que la insulina
podra causar una inhibicin de la adenilciclasa y disminucin de AMPc intrac elular. Algunas acciones de la insulina podran tener este origen .

En el R de insulina existira un componente de elevado PM, regulador de la afinidad (o dominio de la afinidad), que estara
dado por la subunidad alfa y un componente de bajo PM constitudo por la subunidad
beta, responsables de la eficacia o la actividad intrnseca del complejo R- insulina.
Luego de la interaccin de la insulina con
las subunidades alfa, ocurre una movilizacin o desplazamiento lateral de los R,
que conduce a una agregacin de los
mismos, fenmeno indis pensable para el
desarrollo de la accin biolgica de la insulina. En la agregacin, se unen tam-

Tambin el GMPc (guanosina monofosfato

cclico), fue considerado como un posible
mediador de la insulina, y el catin Ca++,
desencadenante de numerosos procesos
biolgicos por su entrada o salida de las
clulas. Pero an no fue posible demostrar
con certeza la participacin de los media-

178

dores mencionados en el mecanismo de

accin de la insulina.

El ayuno prolongado produce un aumento

de afinidad de los receptores de la insulina
y tambin aumento del nmero de los
FACTORES QUE REGULA LA SECRECIN DE INSULINA
ESTIMULAN
INHIBEN
Glucosa
Diureticos tiazdicos
Fructuosa
diasxido
Aminocidos
Beta bloqueantes
Acidos grasos
Estimulantes
Estimulantes
alfa
Beta 2 adrenr- adrenrgicos:
Noragicos (salbuta- drenalina, etilfedrina
mol)
Sulfonilureas
somastotatina
Agonistas coli- Colchicina
nrgicos
Estimulacin
Manoheptulosa
vagal
Teofilina
Insulina
Pancreatina
Vagotomia
Secretina
Deoxiglucosa
Glucagon
Prostaglandinas

Recientemente fue aislado un pptido pequeo de PM 1000- 1.500, que aparece en

las clulas como un producto de la protelisis parcial del R de insulina. En los procesos de internalizacin, movilizacin y
posterior reinstalacin del receptor en la
membrana, se produciran tambin la reparacin del R, con recuperacin del pptido
perdido. Este pptido sera el mediador de
varias funciones intracelulares de la insulina como estmulo a desfosforilaciones (activacin de ciertas fosfatasas, o a fosforilaciones (activacin de kinasas) de sustratos especficos.
insulina

S S

SS

SS

Seal
transmembrana

mismos.
Transporte de
glucosa

Fosforilacin/
defosforilacin
de protenas

Activacin e
inhibicin de
enzimas

Sntesis de
protenas

Sntesis de ADN
Crecimiento celular

Cuando los cambios del nivel plasmtico

de insulina ocurren rpidamente (administracin de glucosa i.v.) se producen modificaciones en la afinidad del receptor a la
insulina. Si los cambios se producen lentamente, se modifican parcialmente el
nm ero de R celulares.

De cualquier manera no todos los efectos

de la insulina necesitan la presencia de un
mediador especfico. As por ej. el n
i cremento del transporte de hexosas, glucosa
en particular, a travs de la membrana
ocurrira por estmulo de transportadores
de glucosa ubicados en el interior de la
membrana, por la insulina. La oxidacin de
la glucosa tampoco necesita de un mediador especfico.

Factores Insulino-smiles de crecimie nto:

Insulin-like Growth Factors
(ILGFs):
Son un grupo de polipptidos similares a
la insulina que interaccionan con recept ores especficos, propios, desencadenando
acciones relacionadas con el crecimiento,
como aumento de la sntesis de DNA.
Tambin son capaces de interaccionar con
el R de insulina, aunque con menor afinidad. Los diferentes factores han sido individualizados:

Regulacin de los receptores de Insulina

La actividad de los receptores y su interaccin con la insulina son en general regulados por la misma insulina. Por ej. el aumento de la concentracin plasmtica de
insulina disminuye el nmero de receptores a la insulina, como ocurre en la obes idad; (down regulation) mientras que el
descenso produce el fenmeno inverso (up
regulation).

-ILGF-1(insulin-like growth factor -1)

-ILGF-2(insulin-like growth factor-2)
Somatomedina A y C
NGF (nerve growth factor)
EGF (epidermal growth factor)

179

La insulina segn se ha sugerido, producira acciones de crecimiento interaccionando con los receptores especficos de los
ILGFs y a su vez stos reproduciran los
efectos metablicos de la insulina interaccionando, no con sus propios receptores,
sino con el receptor de insulina.

ceptores, o la existencia de anticuerpos

antirreceptor.
c) Alteraciones de los mecanismos
postrreceptor: Que producen modificaciones de los mecanismos efectores o de
las vas metablicas desencadenadas por
la insulina.

Resistencia a la insulina.
La resistencia primaria a la insulina es
aceptada actualmente como el principal
mecanismo fisiopatolgico de la diabetes
tipo II.

Se define como tal a la situacin por la

que un paciente requiere 200 U.I. de insulina o ms para controlar su metabolismo.
Es un fenmeno complejo, frecuentemente
multicausal, cuyo lmite (200 UI) fue establecido emprica y arbitrariamente. En tal
sentido se ha estimado que un adulto
normal produce 30-40 UI de insulina diariamente para cubrir sus necesidades.
Por eso es necesario aclarar que dicho lmite no es racional farmacolgicamente ni
fisiolgic amente, ya que la resistencia a la
insulina ocurre en situaciones variadas y
con mayor y menor intensidad.

La resistencia secundaria a la insulina

aparece como consecuencia de la existencia de enfermedades graves, que interfieren con una funcin metablica normal o
con las acciones o la produccin de ins ulina. La resistencia puede ser aguda o
crnica y estar originada en graves infecciones como TBC miliar, gangrenas, endocarditis bacterianas, septicemias, pielonefritis crnicas y otras.
Tambin puede observarse resistencia a la
insulina en varias endocrinopatas que cursan con niveles secretorios elevados de
hormonas hiperglucemiantes: acromegalia,
Cushing, hipertiroidismo, feocromocitoma,
hepatopatas graves, como cirrosis o
hemocromatosis, tambin desarrollan una
resistencia insulnica, lo mismo que situaciones de stress intenso como politraumatismos graves, angustia, ciruga o depresin intensa. En ste caso se produce
tambin una elevada secrecin de hormonas contrarreguladoras hiperglucemiantes
como cortisol, glucagn o adrenalina. La
diabetes lipoatrfica es una rara enfermedad metablica, que cursa con hiperlipemia, xantomas cutneos, cirrosis heptica, y ausencia de los
depsitos grasos normales del organismo.
Tambin desencadena resistencia a la insulina.

La resistencia a la insulina puede ser primaria , es decir aquella relacionada exclusivamente con alteraciones de la insulina,
de su produccin o por dificultades con los
receptores o en los efectos post-receptor
intracelulares. Tambin puede ser secundaria, provocada en tal caso por otras patologas concurrentes.
La diabetes tipo II del adulto, no insulino
dependiente, se caracteriza por la presencia de resistencia primaria a la i nsulina
y por una alteracin funcional de las
clulas beta de los islotes, que ocasiona
una respuesta menor, disminuda, ante el
estmulo secretor de la gluc osa.
La resistencia primaria a la insulina puede
ocurrir a su vez por mltiples causas como
ser:
a) Alteraciones de los mecanismos
pre -receptor: Presencia de anticuerpos
anti-insulina (cuya incidencia ocurre por el
uso de insulinas no humanas, bovinas o
porcinas); por metabolizacin acelerada o
anormal de la insulina, o por la secrecin
de una insulina qumicamente anormal.

Normalizacin de la insulina
La estandarizacin de la insulina, se realiza por titulacin biolgica en animales de
laboratorio, principalmente el conejo, o ratn . La unidad internacional (u) de insulina, consiste en la cantidad de insulina del
Standard Internacional de Referencia ,
capaz de reducir la glucemia de ayuno de
un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz
de desencadenar convulsiones (glucemia:
45 mg por 100 ml.), en 5 hs. Los prepara-

b) Alteraciones a nivel del receptor :

Como autorregulacin negativa anormal y
disminucin marcada del nmero de re-

180

Politraumatismo grave
Gran angustia, intensa depre sin endgena
Grandes quemados.

dos puros de insulina Zn cristalina, tienen

una potencia de 25 a 30 U/mg.
Preparados de Insulina. Fuentes de
e laboracin.

Insulinas humanas: La insulina hum ana recombinante: es producto de la ingeniera gentica. El gen responsable de
la sntesis de insulina ha sido aislado y
clonado para su incorporacin al genoma
de la E.coli. En cultivos este microorganismo produce y libera al medio proi nsulina humana, precursor que se purifica
para la elaboracin final de grandes cantidades de insulina. La insulina humana
tambin se prepara a partir de insulina
porcina, reemplazando el a.a. 30 de la cadena B, alanina en el cerdo, por treonina,
componente de la ins ulina humana. Este
tipo de insulina se llama insulina humana sinttica o semisinttica .

Insulina Bovina y Porcina: Clsicamente las insulinas que se utilizan tienen un

origen bovino o porcino. La pureza de estas preparaciones es en la actualidad
aceptable pero qumicamente difieren en
algunos constituyentes de la secuencia de
a.a.. La insulina bovina posee 3 diferentes
componentes en la secuencia, los a.a. 8
y 10 en la cadena A y el a.a. 30 en la cadena B. La insulina porcina es mucho ms
parecida a la humana ya que solo se diferencia en el a.a. 30 de la cadena B de la
molcula. Las diferencia constitutivas
mencionadas frecuentemente originan alteraciones inmunolgicas o de la accin
farmacolgica.

Las insulinas humanas sintti cas o recombinantes son esencialmente idnticas

a la insulina producida endgenamente por
el pncreas endcrino, no solo en su estructura sino tambin en su farmacologa.
Adems son sustancialmente menos antignicas que las insulinas de origen animal
y administradas por va subcutnea se absorben ms rpidamente, actan en menor
perodo de tiempo y son de menor dur acin total. Estos parmetros farmacocinticos deben ser considerados cuando se
efecte el cambio del tipo de insulina en
los pacientes.

RESISTENCIA A LA INSULINA
I) PRIMARIAS
INMUNOLGICAS:
Anticuerpos antiinsulina(1/1000 pacientes)
Anticuerpo antirreceptor insulina.
NO INMUNOLGICAS:
Insuli na anormal
Metabolismo acelerado de la insulina.
Disminucin del N* de R de insulina (auto rregul acin nega tiva).
Disminucin de la afinidad de los R por la
ins ulina.
Alteraciones post-receptor de los mecanis mos efectores intracelulares.

La tecnologa DNA -recombinante ha sido

tambin utilizada para producir anlogos
de la insulina como la insulina monom rica (no forma dmeros ni hexmeros)
dems rpida accin, distribucin y menor
vida media y las insulinas de dura cin
prolonga da, que se obtienen sustituyendo los a.a. terminales de la cadena B. Estas insulinas, tienen una vida media de
ms de 24 hs. y no son ms antignicas.
Los anlogos de la insulina an no tienen
difusin en la teraputica clnica.

II) SECUNDARIAS
a. Endocrinopatas:
Hipertiroidismo
Acromegalia - Gigantismo
Enf. de Cushing
Feocromocitoma
b. Infecciones crnicas:
TBC
Septicemia (ej.estafilococcias)
Endocarditis bacteriana
Pielonefritis crnica.

TIPOS DE INSULINA
1. Insulina Zinc- cristalina: Tambin llamada regular o de uso corriente, es de
accin rpida y de corta duracin es la
nica que puede usarse por va intravenosa , ya que se trata de cristales puros
de insulina , muy solubles. Se obtiene con
el agregado de cloruro de zinc a la solu-

c. Hepatopatas graves
Cirrosis
Hemocromatosis
Diabetes lipoatrfica
d. Stress intenso:
Gran ciruga

181

cin de insulina amorfa, al extracto inicial

impuro. La insulina precipita en el medio
buffer de fosfato adecuado. La solucin
posterior, se realiza con el agregado de
agua destilada. La insulina zinc- cristalina,
se puede administrar por va S.C., o I.V.
Produce una casi inmediata reduccin de

1. Insulina duracin corta

Insulina Zn cristalina
Insulina semilenta
2. Insulina duracin interme dia
Insulina isofnica o NPH
Insulina Zn- globina
Insulina lenta
3. Insulinas duracin prolongada
Insulina Zn- protamina
Insulina ultralenta

la glucemia, y su duracin total es de 6

hs. aproximadamente.

Comienzo
accin

Mxima accin

30 m
30 m

1h
1-2hs

6hs
12-16hs

2 hs.
2 hs.
2 hs.

6-8 hs
6-8 hs
6-8 hs.

18-24 hs
18-20 hs
24-30 hs

16 hs
16 hs

36 hs
36-48 hs

4-6 hs.
4-6 hs.

16 hs
16 hs

Duracin
Total

Como todas las insulinas (salvo la insulina

humana recombinante), se obtiene a partir

de preparados de pncreas de animales,

principalmente del bovino y del porcino.

2. Insulina Zinc-protamina: La insulina

Zinc- cristalina pura, tiene el inconveniente
de su corta duracin de accin, lo que
obliga a realizar varias inyecciones en el
da. Para obviar ste inconveniente se han
preparado insulinas de accin prolongada
usualmente insolubles, se administran en
suspensin, y estn precipitadas al pH de
los tejidos. La insulina zinc-protamina se
prepara combinando la insulina inicial,
amorfa, con una solucin de protamina en
la proporcin de 1,25 mg de protamina por
cada 100 U de ins ulina, fue desarrollada
por Hagedon en 1936. Al pH de los tejidos
(7.3) forma un precipitado floculento, una
suspensin fina, se absorbe lentamente (a
medida que las molculas de insulina entran en solucin) por lo que la duracin de
la accin es prolongada y ms uniforme.
Sus efectos metablicos se observan claramente a las 6 horas de su administracin y duran 36 hs. aproximadamente.
Como este efecto puede ser demasiado
prolongado y no controlar adecuadamente
las necesidades dinmicas y cambiantes
del metabolismo hidrocarbonado originado
en las ingestas alimentarias, se propuso la
utilizacin de mezclas de insulina de accin corta (zinc-cristalina) y de accin prolongada (zinc -protamina) que puedan administrarse en forma conjunta o separada.

La insulina Zc-protamina provee as de un

nivel insulnico permanente y la insulina
zinc-cristalina de los niveles nec esarios
ante las ingestas ocasionales.
3. Insulina isofnica o NPH (Neutral
protarine Hagedorn).: Es tambin una
insulina zinc -protamina modificada, que
contiene menos protamina que la anterior,
0,40 mg de protamina cada 100 U de insulina. El producto es una insulina de accin
intermedia cuya duracin de accin es de
18-24 hs. Es una insulina muy til, de gran
utilizacin, que tambin puede mezclarse
con Zn-cristalina.
4. Insulina Zinc-Globina: Esta insulina
se forma por la unin de insulina+globina y
cloruro de Zinc: 38mg de globina y 0,3mg
de cloruro de Zn por cada 100 U de insulina. Tiene una duracin intermedia de 1820hs. Aunque posee algunas ventajas, su
uso fue reemplazado poco a poco por la
insulina isofnica.
5. Insulinas lentas: (suspensiones de insulina Zinc) Estas insulinas son de mayor
duracin de accin que la insulina regular,
pero sin el agregado de ninguna sustancia
proteica como la globina o protamina. La
insulina zinc-cristalina se emplea en solu-

182

cin cida (pH3.2). Las insulinas lentas se

preparan a partir de la n
i sulina amorfa,
precipitadas con zinc y suspendidas en un
pH 7.3, en un medio buffer diferente de
acetato en vez de fosfato. Esto permite la
obtencin de cristales de un tamao mucho mayor, que una vez inyectados s.c.
se absorben lentamente. Se determin por
otra parte que el tamao de los cristales
es un factor que se relaciona directamente
con la duracin de la accin. Cuando mayor es el tamao de los cristales, ms tarda en entrar a los tejidos en solucin y
ms lenta es la absorcin. Existen dos variaciones del tamao de los cristales de la
insulina que se denominaron respectivamente insulina semilenta e insulina ultralenta .

que las molculas de insulina se fijan a las

clulas efectoras que poseen receptores
especficos. La mayora de los tejidos,
principalmente hgado y rin, metabolizan
la insulina. El hgado produce un efecto
metabolizador intenso en el primer paso
de la droga. De un 20% al 50% de la insulina es metabolizada en el hgado en el
primer pasaje. La enzima metabolizadora
es la glutation-insulina-transhidrogenasa
que produce la inactivacin de la insulina
por reduc cin de los puentes de disulfuro y
separacin de las dos cadenas polipeptdicas.
En el hombre hay una produccin diaria de
40-50U de insulina. Se estima que en todo
el pncreas endcrino existe habitualmente 200U. La concentracin plasmtica es de 20uU/ml pudiendo llegar a 50150 microunidades/ml despus de una estimulacin.

La insulina semilenta: es una solucin

de partculas finas de 2 micras de tamao
y de accin algo ms lenta que la insulina
zinc-cristalina. Su comienzo de accin es
de 30 min. y la duracin total de 12 a 16
hs.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LA
INSULINA
1. Metabolismo hidrocarbonado: La insulina estimula el trans porte de la glucosa
desde el medio extracelular al interior de
las clulas, a travs de las membranas celulares. Esto ocurre en msculo y tejido
adiposo (adipocitos) pero no en hepatoc itos y por difusin facilitada. Al penetrar en
las clulas, la glucosa se fosforila inmediatamente por accin de la glucoquinasa o
hexoquinasa
formndose
glucosa-6fosfato, primer paso obligado del metabolismo.

La insulina ultralenta: consiste en una

suspensin de cristales de un tamao
mucho mayor de 10 a 40 micras con un
alto contenido de Zinc. La suspensin que
se obtiene, se absorbe muy lentamente
por va s.c., de all la denominacin de ultralenta, con una duracin total de 36-48
hs.
La insulina lenta: es una mezcla de dos
insulinas precedentes en una proporcin
de 30% de insulina semilenta y 70% de
insulina ultralenta. Es un preparado de accin intermedia con una duracin de accin de 24-30 hs.

La insulina incrementa, posiblemente por

induccin sinttica, el nmero de transportadores especficos de la glucosa y hexosas, necesarios para el mecanismo de la
difusin facilitada, aumentando el ndice
mximo de transporte. Tambin se ha postulado que la insulina produce una rpida
translocacin de transportadores especficos de glucosa de un pool intracelular
hacia la membrana celular

FARMACOCINTICA
La insulina solo puede administrarse por
va parenteral (s.c. o i.v.) ya que tratndose de un polipptido se degrada en el aparato digestivo. La insulina Zinc-cristalina es
la nica que puede administrarse por i.v.
Los preparados insulnicos de accin intermedia o prolongada que en realidad no
son soluciones sino suspensiones, nicamente pueden administrarse por va s.c.,
nunca por va i.v.

En los hepatocitos las concentraciones

intra y extracelulares de glucosa son
similares y la insulina no influye significativamente en el transporte.

La insulina circula en plasma enlazada a

betaglobulinas. La vida media es de pocos
minutos (10 min.aproximadamente) aunque sus efectos duran 4 hs. en general, ya

La insulina estimula adems la actividad

de las enzimas que interviene en la snte-

183

sis de glucgeno (sistema glucgenosintetasa) en el msculo, tejido adiposo e

hgado, incrementndose la glucogenognesis, el consumo de glucosa y la gluclisis. El aumento de la glucogenognesis
ocurre tambin por un estmulo que produce la insulina de la actividad y de la sntesis de las enzimas glucoquinasa, piruvatoquinasa y fosfofructoquinasa. En el adipocito, la glucosa, cuyo transporte al medio
intracelular fue incrementado por la insulina, se transforma en lpidos, glucgeno, o
entra en el proceso glucoltico formando
finalmente CO2.

Ha sido claramente demostrado que la insulina inhibe la lipasa especfica que interviene en la movilizacin de los cidos grasos e incrementa la sntesis de triglicridos. Por eso tiene un efecto lipognico e
inhibidor de la liplisis. Por eso la insulina
disminuye rpidamente la hiperlipemia de
los estados diabticos y la produccin de
cuerpos cetnicos en el hgado. En la diabetes, por el dficit de insulina, el hgado
capta grandes cantidades de cidos grasos libres, que se producen por la accin
lipoltica de las hormonas contrarreguladoras, como el glucagon o las catecolaminas y los oxida a acetilcoenzima A.
Como la acetilCoA no puede seguir su
camino metablico normal, por el desequilibrio hormonal, aumenta finalmente la fo rmacin de los cuerpos cetnicos: acetona, acetoacetato, y betahidroxibutirato,
capaces de llevar a la acidosis (cetoacidosis), y a la cetonuria. Todos estos procesos metablicos alterados, presentados
en la diabetes, resultan corregidos por la
administracin de la ins ulina al inhibir de
entrada la liplisis.

El estmulo del transporte de la glucosa en

las membranas celulares parece ser selectivo ya que existen clulas como algunas neuronas cerebrales, glbulos or jos,
leucocitos, y clulas medulares renales
que transportan la glucosa y en forma independiente de la insulina.
La insulina inhibe tambin los mecanismos enzimticos responsables de la gluconeognesis disminuyndose as, la produc cin de glucosa. Ello ocurre principalmente en hgado (hepatocitos). Por todos
estos mecanismos metablicos, el efecto
neto de la insulina es de disminucin de la
glucemia y de inhibicin de la glucosuria.

4. Otras acciones:
La insulina disminuye los niveles de
AMPc, por inhibicin de la adenilciclasa e
incremento de la actividad de la fosfodiesterasa. Adems aumenta los niveles
de GMPc.

2. Metabolismo proteico y mineral:

La insulina inhibe la gluconeognesis por
inhibicin de las enzimas piruvato - carboxilasa, glucosa-6 fosfatasa, y fructuosa1-6- difosfatasa. La insulina estimula el
transporte ac tivo de aminocidos a travs
de las membranas celulares con un efecto
final de tipo anablico, ya que tambin
promueve la sntesis proteica e inhibe su
degradacin matablica.

Acciones
sobre
aparato
cardiovascular:
Cuando a raz de los efectos de la insulina, se produce una hipoglucemia, el
stress resultante origina una descarga de
adrenalina que puede producir taquicardia
y efectos cardiovasculares de tipo estimulante cardaco. Entre otras acciones parece provocar vasoconstriccin coronaria,
pudiendo ocurrir angina de pecho, en pacientes con patologas coronarias.

La insulina favorece el ingreso de potasio a

las clulas, e inhibe la salida de calcio.
Tambin se demostr un aumento intracelular de magnesio y fosfatos inorgnicos.
Aparentemente el estmulo de la incorporacin del potasio a las clulas ocurre
por un estmulo de la Na+K+ ATPasa. El
calcio y el potasio intracelular modulan el
transporte de glucosa y aminocidos en la
membrana celular y la actividad de las enzimas responsables de la glucogenognesis y la lipognesis.

Acciones sobre el aparato gastrointest inal:

La hipoglucemia puede desencadenar una
estimulacin vagal, con aumento de la secrecin gstrica y de la activi dad motora.
Estos efectos son bloqueados por la atropina.
Resumiendo: Los efectos teraputicos de
la insulina, que resultan en hipoglucemia,
y mejora del metabolismo, se deben a los
siguientes mecanismos.

3. Metabolism o lipdico:

184

signos prodrmicos o iniciales de la hipoglucemia, a fin de que rpidamente los reconozca y adopte las medidas pertinentes
(ingestin de azcar o de alimentos muy
dulces). En casos graves puede administrarse glucosa por va intravenosa.
La hipoglucemia ocurre en el 10% de los
pacientes que reciben insulina y en el 2530% de pacientes en regmenes intensivos
de insulina. El 5% de las muertes de los
diabticos puede ser atribudo a hipoglucemia.

1- Incremento del transporte y consumo

celular perifrico de glucosa.
2- Incremento de la glucogenognesis (estimula glucgeno sintetasa). Aumento de
la gluclisis.
3- Inhibicin de la gluconeognesis.
4- Incremento de la lipognesis, e inhibicin de la liplisis, disminuyendo la cetognesis y la acidosis.
5- Incremento del anabolismo proteico,
transporte e incorporacin celular de am inocidos y estmulo a la sntesis de protenas. Inhibe degradacin metablica.
6- Incremento de la concentracin celular
de K, Ca, y Mg.
7- Inhibe la actividad y los niveles del
AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc,
activa las lipasas, las fosforilasas, e inhibe
la glucgenosintetasa).
8- Estimulan la sntesis de DNA y RNA.

Las principales causas de hipoglucemia

son:
-1) Ejercicios fsicos excesivos e intensos.
-2)Omisiones en las comidas, ayuno.
-3)Dosis excesivas de insulina.
Tambin los procesos de absorcin pueden ser variables en el tiempo en el mismo
individuo o entre diferentes individuos con
la misma dosis de insulina. As la absorcin es ms rpida y completa di la inyeccin de insulina se ejecuta en el tejido celular subcutneo de la piel del abdomen,
que en otras regiones. Si se usan los
miembros, la absorcin es ms rpida si
se realizan ejercicios fsicos por mayor fl ujo sanguneo. El flujo sanguneo subcut neo tambin puede variar con la temper atura ambiente, el hbito de fumar (vasoconstric cin), masajes locales y la funcin
muscular.

Indicaciones de la insulina
Las insulinas deben utilizarse teraputicamente en los siguientes estados diabticos:
Insulinas de accin corta: ( insulina Zncristalina)
Acidosis clnica diabtica, coma diabtico
o hiperosmolar, en el postoperatorio inmediato e intraoperatoriamente, en pacientes
diabticos, en mezclas con ins ulinas de
accin intermedia o de accin prolongada.

El paciente tiene que saber que si no tiene

apetito, o practic deportes con mayor intensidad que lo habitual, debe disminuir la
dosis de insulina o sino ingerir alimentos
aunque no los quiera.

Insulinas de accin intermedia y prolongada:

Diabetes infanto juvenil, (DMID o tipo I), diabetes del adulto (DMNID o tipo II), forma
lbil, con tendencia a la cetosis; diabetes
y embarazo; diabetes y variadas situaciones de stress, politraumatismos, infecciones graves ciruga, etc. Diabetes secundarias a pancreatopatas o endocrinopatas;
Fallas primarias y secundarias a los hipoglucemiantes orales en pacientes diabticos tipo II.

Los signos ms comunes son: hambre,

debilidad, sudoracin, taquicardia, visin
borrosa, cefaleas y temblores. Si el descenso de la glucemia es muy profundo, se
observa mayor confusin e incoherencia,
prdida del conocimiento, shock hipogl ucmico y coma.

Efectos adversos de la Insulina

a)Hipoglucemia: es el efecto adverso
ms frecuente, sus consecuencias pueden
ser muy graves por lo que todo paciente
que est bajo teraputica con insulina debe llevar una tarjeta o medalla que contenga la informacin de su tratamiento con
insulina. Adems el paciente debe ser especialmente alertado sobre los sntomas y

A veces, si la hipoglucemia es de rpida

instalacin, puede aparecer convulsiones.
La hipoglucemia puede afectar, sobre todo
si es prolongada al SNC. El cerebro depende casi exclusivamente de la glucosa
para su metabolismo oxidativo, por lo que
pueden desarrollarse fenmenos neurotxicos permanentes por la hipoglucemia;
hemiparesias, confusin permanente, ata-

185

ataxia, corea, parkinsonismo, entre otros

efectos.

en: prurito, enrojecimiento, tumefaccin

ligera, calor y dolor en el lugar de la inyeccin, raramente aparecen reacciones ms
graves. En el 1% de los pacientes pueden
observarse urticarias generalizadas, edem a angioneurtico y ocasionalmente, ha
sido descripta una reaccin anafilctica.
Las reacciones alrgicas pueden ser evitadas con el uso de insulinas purificadas
de bovino o porcino en vez de las mezclas
de preparados o sustituyendo las suspensiones de zinc-insulina, por las que contienen protamina o globina. Puede ser necesaria la aplicacin de procedimientos de
desensibilizacin por el alergista.

El coma hipoglucmico puede ser profundo, las pupilas estn dilatadas pero el reflejo fotomotor puede estar conservado. A
veces el paciente no presenta sntomas
prodrmicos de hipoglucemia, quizs por
la falta de una adecuada reaccin adrenrgica individual o por estar recibiendo betabloqueantes, por ejemplo.
Algunas drogas pueden potenciar la accin hipoglucemiante de la insulina: betabloqueantes, anestesia general, alcohol,
salicilatos, tetraciclinas, EDTA y manganeso. La disminucin de la dosis de un
glucocorticoide (como prednisona por
ejemplo) que se administra concomitantemente, puede tambin desencadenar la
hipoglucemia.

c) Trastornos locales: Las inyecciones

subcutneas repetidas de insulina en el
mismo lugar, pueden producir reacciones
en el tejido celular subcutneo, consistente en hipertrofia (lipomatosis), o atrofia del
tejido graso (lipodistrofia), siendo sta ltima situacin ms frecuente. Para evitar
estos efectos es conveniente rotar perm anentemente el sitio de la inyeccin, utilizando el mismo lugar solamente cada
cuatro semanas.

Tratamiento de la hi poglucemia: El
paciente que recibe insulina debe tener
siempre acceso a unos gramos de azcar
ante los sntomas prodrmicos de hipoglucemia, la ingestin de azcar neutralizar el cuadro inmediatamente. En el coma hipoglucmico el tratamiento de eleccin es la administracin i.v. de 20-50 g de
glucosa. Si no fuera posible la alternativa
puede ser 1 mg de glucagon por v.s.c..
Ante la rec uperacin de la conciencia, el
paciente puede seguir con glucosa por va
oral de acuerdo al monitoreo de la gluc emia. Si la reaccin hipoglucmica ocurre
en pacientes que rec iben insulina de accin intermedia o prolongada, debe continuarse con la regulacin de la glucemia
por largo tiempo, ya que pueden ocurrir recadas, e incluso nuevo coma. A mayor
duracin del coma, el pronstico es peor.
El estado de coma persistente , an despus del tratamiento puede deberse a
edema cerebral y encefalopata. En estos
casos puede indicarse manitol y glucocorticoides i.v.
Los pacientes ancianos son particularmente susceptibles a padecer hipoglucemia
como complicacin de la teraputica insulnica.

d) Otros efectos indeseables: Edema insulnico: sobre todo en cara y miembros.

Desaparece espontneamente en 2-3 semanas y su causa no es conocida. Presbicia insulnica: Prdida de la acomodacin visual que se produce cuando la hiperglucemia es rpidamente controlada.
Se le atribuye a cambios en las propiedades fsicas del cristalino, como resultado
de la reduccin de los niveles de la glucemia. Usualmente desaparece en pocas
semanas.
e) Interacciones con beta bloqueantes:
Un efecto adverso poco conocido puede
ocurrir por interaccin de la insulina con
beta bloqueantes, en caso de hipogluc emia. En esa situacin, una respuesta
regulatoria es la secrecin de adrenalina
por la mdula suprarrenal, que actuando
sobre los receptores beta 2 de los
hepatocitos, desencadena el proceso de la
glucogenlisis y un incremento de la
glucemia. Si los receptores beta, estn
bloqueados por el propranolol o por otro
beta bloqueante, esta respuesta no se
produce, se incrementa la hipoglucemia,
aumenta an ms la liberacin de
adrenalina
que
desarrolla
efectos
cardiovasculares sobre los receptores alfa,
pudiendo terminar en una crisis hipertensiva por vasoconstriccin intensa, va

b)Alergia: Un grado mnimo de alergia local se presenta en el 20% de los pacientes que reciben insulina. Se presenta luego de la primera semana de tratamiento, y
usualmente desaparece en unas pocas
semanas ms, aunque el tratamiento no
se suspenda. Las reacciones consisten

186

va alfa estimulacin. Si la hipoglucemia

producida no es muy intensa, los beta bloqueantes pueden producir retardo o dem ora en la recuperacin de la glucemia por el
mismo mecanismo.

miantes orales de mayor utilizacin clnica, designados como sulfonilureas

Otros efectos adversos de la terapia insulnica son la retencin de lquidos, el aumento de peso y la induccin de aterognesis. La fisiopatologa de la aceleracin
de la ateroesclerosis en diabetes no es
conocida claramente, varios estudios demostraron el aumento de la incidencia de
enfermedades macrovasculares aterognicas en diabticos y tambin se demostr
una relacin de esta patologa con hiperinsulinemia. Ello, unido a las complicaciones microvasculares en diabticos const ituye un desafo a vencer en teraputica.

Otro tipo de sustancias, derivados de biguanidas , demostraron tambin importantes efectos hipoglucemiantes. La
Fenformina , prototipo de este grupo, fue
iintroducida en el ao 1957 en la teraputica farmacolgica.

HIPOGLUCEMIANTES ORALES
El tratamiento de la diabetes fue favorablemente modificado con el advenimiento
de los hipoglucemiantes orales. Fue en el
ao 1942, cuando Janbon u col., demostraron que ciertas sulfonamidas provocaban hipoglucemia en pacientes que padecan fiebre tifoidea.

En los ltimos 10-15 aos, este grupo de

drogas fue prcticamente dejado de lado,
o utilizado con muchas restricciones, por
el difcil manejo de su ms importante
efecto adverso, la acidosis lctica.

CLASIFICACION DE LOS DERIVADOS

DE LAS SULFONILUREAS
I) De duracin corta:
Tolbutamida (Artosin)
*Glibenclamida (Daonil, Euglucon)
Glipizida ( Minodiat)
Gliquidona (Glurenor)
Gliciclamida (Diaboral)
II) De duracin intermedia:
Acetoexamida (Dimelor)
Glibormurida (Glutrid)
*Glicazida (Diamicron)
III) De duracin prolongada:
*Cloropropamida (Diabinese)
* Prototipos

I) HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE
LA SULFONILUREA
Son compuestos sintticos derivados de
las sulfonilureas, con sustituciones en los
grupos urea y benceno.
Mecanismo de accin de las Sulfonilureas: (SU)
Los derivados de las sulfonilureas, son
agentes que desarrollan efectos sobre el
pncreas endcrino, estimulando la secrecin de insulina, efectos que parecen ser
los ms importantes y una serie de acciones extrapancreticas, sobre las clulas
que responden a la insulina, que resultan
en una potenciacin o mayor eficiencia de
la insulina.

La utilizacin prctica de este hallazgo no

fue sin embargo aplicado hasta el ao
1955, poca en la que comienza una nueva era teraputica para la diabetes mellitus. En ese ao, se comenz a utilizar la
sulfonilurea Carbutamida, para el tratamiento de la diabetes por sus acciones
hipoglucemiantes. Sus efectos hepatotxicos, limitaron su uso, hasta que fue
sintetizado el agente Tolbutamida, derivado, sin actividad antibacteriana, buena
accin hipoglucemiante, y mucho menos
txico que la Carbutamida, popularizndose su uso teraputico, como antidiabtico.
Pertenece al grupo de drogas hipogluce-

a. Efectos pancreticos: Los agentes

sulfonilureas promueven una mayor secrecin de insulina por las clulas beta de los
isl otes Langerhans. Para ello es evidente
que debe existir en el paciente pncreas
endcrino funcional, situacin que solo
ocurre en pacientes diabticos tipo II.

187

En estos pacientes la secrecin de insulina ante el estmulo del secretagogo ms

importante, la glucosa, se encuentra alterada. Existe una prdida total de la primera fase de la secrecin de insulina, o respuesta insulnica rpida ante el estmulo
i.v. con glucosa en las clulas beta. Es
decir que en sta forma clnica de la diabetes, la ms comn, se observa una
inercia bioqumica inicial del pncreas endcrino en respuesta al estmulo con glucosa. En la diabetes tipo II, existe adems
una resistencia perifrica a los efectos de
la insulina, pero se conserva la respuesta
insulnica tarda o de la segunda fase en
la secrecin de insulina.

b. Efectos extra pancreticos: El tratamiento crnico, con cloropropamida y

otras SU, resulta en una normalizacin del
test de tolerancia a la glucosa, aunque los
niveles plasmticos de la insulina no se
incrementan en la misma proporcin inicial. Por eso es razonable pensar en la
existencia de acciones extrapancreticas
de las SU.
c. Efectos sobre los receptores de insulina: En tratamientos crnicos con SU, se
demostr un aumento del nmero de receptores de insulina en las clulas blanco. Este efecto puede ocurrir por mecanismos indirectos relacionados con los niveles plasmticos de insulina, tal vez de
regulacin celular, y tiende a explicar el
aumento de la eficiencia perifrica de la
insulina. Se ha postulado, para explicar
este fenmeno celular, que las SU, inhiben
la enzima transglutaminasa, que se encuentra ligada a la superficie interna de la
membrana celular. La inhibicin de esta
enzima, disminuye o previene la internalizacin de los receptores (posiblemente de
aquellos no ligados con insulina), evitando
la disminucin del nmero de receptores
en la superficie celular. La transglutaminasa, no es una enzima especfica
de los receptores de insulina, tambin
existe en receptores de otras hormonas
polipeptdicas que pueden alterarse en su
respuesta celular.

Las drogas SU, desencadenan un estmulo en la liberacin de insulina en la primera

fase o respuesta insulnica rpida, y no
acta o lo hace escasamente en la segunda fase o respuesta insulnica tarda.
Este efecto insulinotrfico de las SU, sobre las clulas beta, fue demostrado tanto
in vivo como in vitro.
El mecanismo insulino-secretor de las SU,
parece haber sido determinado en la actualidad. Se demostr que las SU se unen
a la membrana de las clulas beta e inhiben el eflujo o la salida del potasio de las
clulas. El transporte de K al exterior se
bloquea por inhibicin de la K- ATP asa
por las SU. En estas condiciones, las clulas beta, tienden a despolarizarse, y el
Ca++ extracelular ingresa a la clula provocando la secrecin de insulina. El incremento del Ca++ intracelular y del C++,
ligado a calmodulina, produce una contraccin de los microtbulos y microfilamentos, induciendo un movimiento (emiocitosis) de los grnulos secretorios de insulina, al espacio extracelular y capilares
sanguneos . Este efecto es muy evidente
en las administraciones iniciales agudas
de las SU, observndose un incremento de
la insulinemia y de la concentracin sangunea del pptido G.
En los pacientes diabticos tipo II, luego
de 6 semanas de tratamiento con SU, ya
no se observa, al contrario del perodo inicial, un incremento importante de la insulinemia, pero los efectos hipogluc emiantes
persisten. En este perodo, se observa una
potenciacin o incremento de los efectos
perifricos de la insulina, es decir, alcanzan su desarrollo los efe ctos extrapancreticos de las SU.

d. Efectos sobre los mecanismos post receptor: A consecuencia de la administracin de SU, se observa una n
i hibicin
de la liplisis celular con disminucin del
nivel de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos y aumento consecutivo de la ox idacin de la glucosa. Este efecto podra
ocurrir por inhibicin de la trigliceridolipasa.
Tambin se observ una inhibicin de los
mecanismos de la gluconeognesis y una
potenciacin de los efectos de la insulina
sobre el transporte de glucosa a las clulas (principalmente en la clula muscular),
aumentando la captacin y la oxidacin de
la glucosa.
Se ha postulado, adems, que las SU,
pueden producir un desplazamiento de la
insulina de su unin con las protenas
plasmticas transportadoras, aumentndose la porcin libre de la insulina circulante. Otro efecto sugerido en pacientes
diabticos tipo II, es lasupresin o inhibi-

188

cin de la secrecin del glucagon y somatotrofina, hormonas hiperglucemiantes.

administracin de 2 o 3 dosis di arias para

las SU de corta duracin (glibenclamida) y
de una dosis diaria, o de da por medio para la cloropropamida, que es la de accin
ms intensa por su efecto prolongado. Es
por eso que el efecto colateral hipoglucemia, se observa con mayor frecuencia con
cloropropam ida.
Pueden existir fallas primarias o secundarias en la respuesta farmacolgica a las
SU. Las mismas dependen de la correcta
seleccin de los pacientes a recibir
sulfonilureas (diabticos tipo II, estables,
sin tendencia a la cetoacidosis). La falla
secundaria ocurre cuando existiendo de
entrada una buena respuesta a la SU,
posteriormente el efecto desaparece
reapareciendo la hiperglucemia con agravacin del cuadro diabtico, que no mejora
aunque se incrementen las dosis. El
mecanismo ms aceptado de este fenmeno es el de la falta de respuesta de las
clulas beta a la accin de la insulino secretora de las SU, aunque tambin pueden
existir otros mecanismos (Induccin
enzimtica y metabolismo acelerado de
las SU, incremento de su excrecin renal,
entre otros).
Efectos adversos de las su lfonilureas
Como para todas las drogas que deben
administrarse crnicamente, con las SU
debe considerar se la posibilidad de desarrollo de efectos adversos.

Farmacocinetica de las sulfonilureas:

Absorcin: Se absorben rpidamente en
los tramos altos del intestino delgado.
Hay, sin embargo, diferencias sustanciales interindividuales en la velocidad de absorcin de los distintos agentes, y para
algunas SU, como la Glicazida, se observ tambin diferencias intraindividuales. De
ello depende en parte, la biodisponibilidad
de las SU, y la concentracin plasmtica
mxima (tiempo para alcanzar la concentracin plasmtica ms elevada, luego
de su adminis tracin oral).
Circulacin y distribucin: Todas las
SU, se ligan en alto porcentaje a las protenas plasmticas, principalmente las albminas (70 % al 99%). Pueden ocurrir interacciones entre drogas que usan el
mismo transportador, sulfas antibacterianas, por ejemplo, provocndose un desplazamiento e incremento de la fraccin
libre de SU, y la posibilidad de una hipoglucemia.
Metabolismo: Las SU sufren un importante metabolismo heptico,excepto la cloropropamida que se metaboliza escasamente. Algunas SU se metabolizan por acetilacin, otras por oxidacin, carboxilacin o
hidrlisis. Por ejemplo la glibenclamida es
convertida en hgado en 2 metabolitos
hidroxilados con poca o ninguna actividad
hipoglucemiante. En cambio el cloropropamida se metaboliza en menor proporcin por oxidacin e hidroxilacin.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LAS

SULFONILUREAS
C.max
ths
%unin
hs
prot.pla
sm
Glibenclam i1-2
1.5-3
99
da
Glipizida
1.5
1-5
98
Tolbutamida
3-4
3.20
96
Glicazida
2-8
6-15
90
Glibornurida
2-4
5-12
95
Gliquidona
2-3
10-20
99
Acetohexa1-5
2-8
75
m ida
Cloropropa2-8
30-48
70
m ida

Excrecin: La mayor v a de excrecin es

la renal, tanto de los metabolitos como las
SU *inalteradas, con excepcin de la gliquidona que es principalmente excretada
con la bilis. La cloropropamida es la SU de
mayor duracin de accin y de mayor vida
media plasmtica y de eliminacin.
Eficacia clinica, dosaje y esquemas de
administracion
De acuerdo con su mecanismo de accin
y la farmacocintica, es razonable y por lo
tanto recomendado, administrar los SU 30
a 45 minutos antes de las comidas. De
esa manera el estmulo de la secrecin de
insulina ocurrir al mismo tiempo que el
aumento de la concentracin de glucosa
en plasma. Es una prctica habitual la

1. Hipoglucemia: es un efecto predec ible, frecuente en diabticos tratados con

SU, que puede ser muy grave. Ocurre por
un exceso de accin farmacolgica (estmulo de la secrecin de insulina) por sobredosis o falta de ingesta o ejercicios fsicos intensos. El riesgo de que la aparicin de una hipoglucemia severa se n
i-

189

crementa con la edad y debe ser tratada

enrgicamente ya que la mortalidad es alta (11%). La hipoglucemia se puede presentar con cualquier sulfonilurea pero es
ms frecuente con los de accin prolongada o intermedia, cuya accin puede continuar y la hipoglucemia repetirse despus
de ser tratada. La hipoglucemia por exceso de accin farmacolgica tambin se
observa con frecuencia en pacientes con
insuficiencia renal o heptica, por razones
farmacocinticas (alteraciones en la excrecin o el metabolismo).

2. Diabetes y embarazo.
3. Diabetes tipo II con tendencia a la cetoac idosis.
4. Acidosis y coma diabtico.
5. Diabetes y cir uga mayor.
6. Diabetes y stress intensos: politraumatismos,
infecciones graves, excitacin ps icomotora.

7. Otras reacciones.: Como las sulfonilureas atraviesan fcilmente la barrera placentaria tienen potencialidad teratognica.
Tambin se observ un incremento de la
incidencia de hipotiroidismo clnico y alteraciones o vicios de refraccin, tambin
observados con el tratamiento insulnico
posiblemente debido a modificaciones
osmticas del cristalino.

2. Hipersensibilidad y ale rgia: Consiste

en erupciones urticarianas, eritematosas o
pruriginosas en piel. Alguna vez se observ el sndrome de Lyell, epidermlisis
txica hiperergica con SU, un cuadro sumamente grave. Ocasionalmente se ha
descripto fotosensibilizacin.

INTERACCIONES
ENTRE
SULFONILUREAS Y OTRAS DROGAS
FARMACOS
Mecanismo
Diurticos
tiazdiInhiben liberacin
cos, de eficacia y
de insulina
diazxido.
Glucocorticoides
Actividad hipe rglucemiante intrnse ca
Rifampicina
Aumenta metabolismo heptico (induc.enzim.)
Fenobarbital
Idem
(induccin
enz)
beta adrenrgicos
aumenta glucoge (adrenalina, efedrinlisis
y
na, terbutalina, salgluconeognesis
butamol)
Hidantonas
Inhiben la libera cin de insulina

3. Trastornos gastrointestinales: Posiblemente por irritacin local, nuseas, vmitos, diarrea y raramente hemorragias digestivas.
4.
Trastornos
hepticos
(hepatotoxicidad): Puede haber movimientos de
enzimas hepticas, fosfatasas, as ociados
a reacciones de hipersensibilidad hasta
ictericia de tipo mixto (hepatocelular y colestsica). Parece ser ms frecuente con
cloropropamida.

I-,HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE
LA BIGUANIDA
Son un grupo de hipoglucemiantes, no relacionados con las sulfonilureas. Provienen
de la unin de dos molculas de guanidina. Los ms importantes agentes son:
a. Fenetilbiguanida o fenformina (DBI)
b. Butilbiguanida o buformina
c. Dimetilbiguanida o metformina.

5. Reaccin disulfirmica: Se produce

en algunos pacientes tratados con sulfonilureas, especialmente con cloropropamida,
luego de la ingestin de alcohol, (an con
pequeas cantidades). Consiste en palpitaciones, cefaleas, hipotensin, rubicundez de la cara, opresin precordial. Puede
durar una hora o ms y su mecanismo sera similar al que desarrolla el disulfiram,
es decir inhibicin de la enzima aldehdo
deshidrogenasa y acumulacin de acetaldehido que es txico.
6. Reacciones hematolgicas: Se ha
observado el desarrollo de agranulocitosis,
reacciones ms graves con el uso de
hipoglucemiantes orales. Tambin anemia
aplstica, aplasia medular, anemia hemoltica y prpura tromboc itopnica.

En la actualidad la metformina es la biguanida en uso ms frecuente, la fenfo rmina y buformina han sido retiradas del mercado farmacutico en muchos pases.
Mecanismo de accin: Estas drogas, no
actan a travs de las clulas del pncreas endcrino. No ejercen efectos en
personas normales, y parecen requerir la
presencia de alguna concentracin de insulina para ejercer su accin.

CONTRAINDICACIONES SULFONILUREAS
1. Diabetes mellitus insulino dependiente o tipo I.

190

Se han sugerido varios mecanismos para

explicar los efectos hipoglucemiantes :
a) Inhibicin del transporte y absorcin de
los azcares, a nivel intestinal. b) n
I cremento de la utilizacin de glucosa e inhibicin de la gluconeognesis, lo que produce un aumento en la sangre de alanina,
glicerol, y ac. lctico. El ac. lctico, es
transportado al hgado para su transformacin en glucosa a travs del ciclo de Cori.
Las biguanidas compiten en este proceso,
ocasionando mayores aumentos del ac.
lctico, en sangre. c) Incremento de gluc lisis anaerbica: este fenmeno ocurrira
por, o , coincidentemente con una inhibicin de la respiracin celular, bloqueo de

La concentracin normal del ac. lctico en

sangre es 1.0 mM. por litro y se considera
que existe una acidosis lctica con niveles
de 7 mM/l, o ms.
Farmacocintica: La fenformina, se absorbe adecuadamente en el tracto gastrointestinal. Su vida media es de 3 hs, se
metaboliza en el hgado por hidroxilacin
(el metabolito es la hidroxifenetil-etilbiguanida). Tambin por eliminacin del
grupo fenetil. Una fraccin importante se
excreta por orina en forma inalterada.
Efectos adversos: Son relativamente fr ecuentes, sobre todo los de tipo gastrointestinal, anorexia, nuseas, vmit os, gastritis, diarrea, sabor metlico, dolores clicos.

DR OG AS Q UE P OTEC IAN LA A CCI N HIP OGLUC EM IA NTE D E LAS S ULFO NILURE AS

FARMACOS
Mecanismo
Sulfonamidas.
compiten por la unin
a prot. plasm. y des plazan SU
Fenilbutazona
idem adems inhiben
excrecin r enal
Cloramfenicol
Inhibe metabolismo
heptico
cumarnicos
Idem
beta bloqueantes
Inhibe respuesta adre nalnica, inhibe metab
hepatico
Antidepresivos tric- no bien conocido
clicos
Ketoconazol
Inhibe citocromos
hepticos
cimetidina
idem + disminucin
flujo sanguneo

El efecto ms peligroso, es la ac idosis,

que alcanza una mortalidad de hasta el
50%, ello determin que las biguanidas
fueran prohibidas en numerosos pases.
En presencia de acidosis debe suspenderse la administracin de biguanidas, tratar la acidosis, incluso aplicar hem odilisis
si fuera necesario para controlar el pr oblema. Los sntomas clnicos de comienzo son naseas, vmitos, diarrea. La metformina es la droga que produce menos
acidosis lctica entre las biguanidas. Por
esta razn, las biguanidas estn absol utamente contraindicadas en caso de insuficiencia heptica y/o renal.

la fosforilacin oxidativa, y del trasporte de

energa (disminucin del ATP), esto trae
como consecuencia un aumento de los
mecanismos metabl icos de la gluclisis
anaerbica, y aumento paralelo del ac.
lctico. Como puede observarse, la accin
hipoglucemiante es multifactorial, no bien
conocida y coincidente con un aumento
del ac. lctico en sangre, que suma importante efecto adverso.

Las biguanidas tambin deben contraindicarse en pacientes con funcin cardiovascular alterada, en caso de insuficiencia coronaria e infarto de miocardio.Bien controlada su administracin por un diabetlogo,
ampliamente conocedor del mecanismo de
accin de estos agentes, las biguanidas
pueden todava ocupar un lugar en el arsenal teraputico de la diabetes, sobre todo
en diabticos obesos, aunque la tendencia
actual, es de abandonar su utilizacin clnica-farmacolgica.

191

SECCIN IV:
CAPTULO 26:
-FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS.
ESTRGENOS. ANTIESTRGENOS.
PROGESTERONA. PROGESTGENOS. ANTIPROGESTGENOS
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES.
Malgor-Valsecia
INTRODUCCIN

cuencia de la hidratacin del estradiol, ya

que posee un OH adicional en C 16. Estos
3 agentes son hormonas naturales.

El ovario produce en lo refe rente a su funcin endcrina, estrgenos y progesterona, en forma cclica y controlada. En Farmacologa y Teraputica, se utilizan estas
mismas hormonas naturales, sus modificaciones semisintticas o agentes estrognicos o progestacionales directamente
sintticos, algunos de ellos, de origen no
esteroide. Actualmente se agregaron antagonistas competitivos de los estrgenos
y la progesterona, que tienen especiales
indicaciones teraputicas. La utilizacin
clnica de las hormonas naturales y sus
derivados, es t bsicamente orientada
hacia la terapia sustitutiva, en distintas insuficiencias endcrinas de la etapa frtil
de la vida de la mujer, o en la menopausia.
Tambin las hormonas sexuales pueden
tener indicacin para el tratamiento de
ciertos tipos de neoplasias, como el cncer de mama metastsico postmenopusico, el carcinoma de prstata, la endometriosis, el cncer de endometrio, la supresin de la lactancia, y la terapia anticonceptiva.

Estrona= O (C17)
Estriol= OH (C16)
Etinilestradiol= C=CH (C17)
Mestranol= -C= CH (C17) -O-CH3 (C3)

El anillo fenlico A, aromtico con un OH

en C3, es la estructura fundamental ya
que es el lugar de fijacin especfica de
alta afinidad por los receptores estrognicos.
El estradiol es sintetizado por las clulas
de la granulosa ovrica a partir de la androstenediona y la testosterona, precursores ovricos del estradiol. La reaccin es
catalizada por un complejo de monooxigenasas (aromatasa) que emplea NADPH y
O2 como co-sustratos. Tambin es esencial una flavoprotena y la NADPHcitocromo P450 reductasa. La actividad de
la aromatasa es inducida por las gonadotrofinas que tambin inducen la sntesis de
otras enzimas que intervienen en el proc eso biosinttico. En el hgado se realiza
una
interconversin estradiol-estronaestriol y los 3 estrgenos se excretan por
orina conjugados con cido glucurnico y
sulfato.

ESTRGENOS
I-Qumica: Los estrgenos son derivados
qumicos
del
ciclopentanoperhidrofenantreno,
esteroides
formados por tres anillos ciclohexanos
(A,B,C), y un anillo de ciclo pentano (D).
Tienen 18 tomos de C. De los estrgenos
naturales, el ms potente es el 17 betaestradiol, que es a su vez el principal producto de la secrecin endcrina del ovario.
El estradiol tiene 3 dobles ligaduras en el
anillo A, un OH en C3, y otro OH en C 17,
en posicin beta.
La estrona, es un producto de oxidacin
del estradiol, incorporando una funcin cetona en C 17. El estriol, es una conse-

192

roi deas. La presencia de este complejo en

el ncleo, estimula as la actividad de RNA
polimerasas entre otras, con la cons iguiente transcripcin del DNA. Los RNAm
producidos, pasan al citoplasma, donde su
traduccin origina la sntesis de protenas
estructurales, enzimticas, o de secrecin, que caracterizan al tejido en cuestin, y que en definitiva representan el
efecto fisiofarmacolgico. Estudios muy
recientes con anticuerpos monoclonales,
todava en fase de discusin o ratificacin,
sugieren que la localizacin de los receptores de las hormonas esteroides, podra
ser exclusivamente nuclear. Los sitios de
unin o receptores detectados en el cit oplasma, en realidad, se liberaran del ncleo, pr evia ruptura mecnica de las estruc turas subcelulares durante los proc esos de homogeinizacin que se utilizan
habitualmente en estas investigaciones,
pudindose originar de esta manera, falsas
interpretaciones.

Existen numerosos agentes que son derivados esteroides semisintticos o sint ticos, que poseen accin estrognica, alguno de los cuales son importantes agentes
en teraputica. El etinilestradiol por ejemplo, de gran potencia estrognica (solo 20
microgramos es una dosis teraputica suficiente en terapia sustitutiva, en la menopausia), posee un grupo etinilo en el C17,
que impide su inactivacin por el hgado.
El mestranol es el ster metlico del etinilestradiol, con el agregado de un grupo
CH3 en C3, de potencia algo menor. El
quinestrol, es tambin un derivado estrognico de gran potencia, siendo ste el
ster ciclopentlico del etinilestradiol.

Existen tambin otros derivados sintticos

de accin estrognica que no son esteroides, como los derivados del estilbeno. Estos compuestos, por la disposicin espacial de la molcula, adquieren cierta similitud qumica, con los esteroides, capaz de
activar los receptores estrognicos potentes, como el dietilstilbestrol, de gran utilizacin en teraputica. El dienestrol, el
hexestrol, y el clorotrianiseno, son tambin agentes sintticos no esteroides de
accin estrognica, relacionado con el dietilstilbestrol. El clorotrianiseno, se biotransforma en el organismo adquiriendo
acciones progestacionales. Se administran por va oral.

Regulacin de receptores feme ninos:

Los estrgenos y la progesterona ejercen
una influencia modulatoria sobre la concentracin de sus propios receptores.
El estradiol, principalmente durante la fase
folicular del ciclo, induce la sntesis y el
desarrollo de los receptores para estrgenos y progesterona, aumentando su concentracin.
La progesterona por el contrario, ejerce un
efecto negativo, inhibitorio, sobre el nmero de sus propios receptores para estrgenos en el endometrio. Adems la progesterona incrementa la actividad de la enzima 17--hidroxiesteroide-deshidrogenasa
que metaboliza la conversin estradiolestrona generando un efecto de tipo antiestrognico.

II-Mecanismo de accin: La especific idad de la accin estrognica, depende de

la presencia de receptores intracelulares.
Se ha demostrado la existencia de estos
receptores citoslicos para estrgenos en
clulas del tero, vagina, glndulas mamarias, trompas, hipotlamo, hipfisis, suprarrenales, testculo, rin, y otros rganos
y sistemas. Dada su liposolubilidad, los
estrgenos atraviesan f cilmente la membrana celular, y se ligan al receptor citoslico, formando el complejo esteroidereceptor. El cambio conformacional, perm ite o facilita el ingreso del complejo, al
compartimiento nuclear. Una vez en el ncleo, el estrgeno, se une a la cromatina
nuclear, gracias a la presencia en esta estructura nuclear de un sitio aceptor, que
reconoce el complejo esteroide- receptor,
unindolos con gran afinidad. Es una protena fijadora de DNA homloga, con receptores para hormonas esteroideas y ti-

Estos efectos sobre el nmero y la concentracin de receptores femeninos, pueden reproducirse farmacolgicamente. Los
cambios en el nmero de receptores por la
administracin de estrgenos o progestgenos ocurren en horas y sus efectos
mximos se desarrollan en 3-4 das. La
regulacin de los receptores estrognicos
y progestacionales, puede tener implicancias teraputicas como por ejemplo, para
el tratamiento de los s ntomas de la menopausia (ver ms adelante).

193

III-CLASIFICACIN DE ESTRGENOS Y
ANTIESTRGENOS
A: ESTRGENOS:
Estrgenos naturales:
Estradiol- 17- beta- estradiol
-Benzoato (Progynon B)
-Valerato ( Progynon Depot).
-Cipionato o ciclopentilpropanato (Estradep).
-Enantato (en combina
ciones Perlutal).
-Diundicelinato (Etros
tern)
-Hemisuccinato (Eutocol)

tos son los efectos buscados en la terapia

estrognica pero tambin pueden constituir, ocasionalmente efectos colaterales
indeseables.

a- Acciones sobre los rganos sexuales

primarios y secundarios:
Mucosa vaginal: La mucosa vaginal es
un epitelio polies tratificado cuyo desarrollo
y maduracin cclica son dependientes de
los estrgenos. En este epitelio se distinguen: clulas profundas, teidas con un
color azulado con el colorante de Shorr,
poseen un ncleo grande y fcilmente distinguible. Clulas intermedias, con un ncleo ms pequeo y clulas superficiales,
todas basfilas, azuladas como las anteriores pero que ya tienen un ncleo en
picnosis o en desaparicin. A medida que
maduran estimuladas por la accin estrognica, se estratifican hacia la luz vaginal.
Una ltima capa de clulas vaginales, la
ms superficial ha perdido totalmente el
ncleo celular y por eso son llamadas clulas cornificadas. Descaman hacia la luz
vaginal y se vuelven acidfilas colorendose con un color rosado tenue. La accin
los estrgenos sobre el epitelio vaginal
puede estudiarse mediante la realizacin
de extendidos vaginales (colpocitologa),
tomando una muestra de mucosa vaginal o
mediante el urocitograma observando las
clulas vaginales en el sedimento urinario.
Si se realiza un estudio seriado desde el
da inicial del ciclo sexual, se puede observar la transformacin progresiva del epitelio con un aumento muy marcado de las
clulas cornificadas acidfilas (80-90%) el
da 14 del ciclo, da de la ovulacin y de
mxima secrecin de estrgenos. Estas
hormonas tambin estimulan la secrecin
de glndulas vaginales manteniendo as el
trofismo de este rgano sexual primario.
En la menopausia la marcada disminucin
de la secrecin estrognica puede ocasionar un cuadro conocido como vaginitis senil o atrfica, o la craurosis vulvar que cursan con dolor, prurito, a veces intolerable,
infecciones por rascado, y molestias agregadas. En estos casos la administracin
controlada de estrgenos tiende a corregir
la vaginitis aunque son ms efectivos en la
profilaxis o prevencin de los mismos que
en la curacin.

Estrona Estrgenos conjugados (Premarn).

Estriol ( Orgestriol)
Succinato ( Stytanon)
Estrgenos semisintticos y sintticos
Esteroides (Derivados del estradiol)
Etinilestradiol
Mestranol
Quinestrol (Qui- Lea).
No esteroides ( Derivados del estilbeno)
Dietilstilbestrol
Dienestrol (Dienoestrol)
Clorotrianisene (Hormonisene)
Hexestrol
Benzestrol
Dietildioxistilbestrol (Fosfotilben).
B- ANTIESTRGENOS
Clomifeno (Genozym)
Tamoxifen (Tamoxifen Gador, Nolvadex).
Danazol (Ladogal).
Las distintas formas y presentaciones
farmacuticas de los estrgenos naturales, surgen de la esterificacin del OH fenlico en C3, dando origen a distintas sales. Estas modificaciones se llevan a cabo
para provocar cambios farmacocinticos
principalmente dirigidos a la duracin de la
accin estrognica. El derivado de accin
ms prolongada es el cipionato o ciclopentilpropionato, luego el valerato, y luego el
benzoato. El succinato de estradiol es
hidrosoluble, y como sal sdica, raramente, puede usarse por va intravenosa.
IV- Acciones farmacolgicas: Muchas
de las acciones fisiolgicas de los estrgenos se desarrollan intensamente cuando
se los administra con fines . A veces es-

194

Cuello uterino: La secrecin mucosa del

cuello uterino, moco o mucus cervical, es
tambin estrgeno dependiente. Por accin de los estrgenos, el moco cervical
adquiere caractersticas fsico-qumicas
especiales, se vuelve filante y una vez extendido en un portaobjeto, cristaliza en
forma de hojas de helecho, tpicas de
una correcta secrecin de estrgenos. Esta forma de cristalizacin ocurre en casos
de una secrecin endcrina normal por el
alto contenido en el mucus cervical de cloruro de sodio retenido, por los efectos
hidroelectrolticos metablicos de los estrgenos (ver mas adelante). Los estrgenos tienen seguramente otras muy importantes acciones sobre la constitucin y
caractersticas del moco cervical, que son
necesarias para el normal trnsito de los
espermatozoides, a travs del cuello uterino. Una secrecin estrognica normal, seguramente da origen a un moco til para
un correcto trnsito de los espermatozoides a travs del cuello. Un moco cervical
hostil, crea condiciones adversas al pas aje de los espermatozoides, siendo sta
una de las causas im portantes de la esterilidad femenina, es decir incompatibilidad
del moco cervical para los espermatozoides. Los estrgenos administrados controladamente, pueden ser tiles en la mejora
de las caractersticas del moco cervical.

fecundado. Tambin aumentan la motilidad

y la secrecin de las glndulas mucosas
de las trompas.
Glndulas mamarias: Los estrgenos
producen un estmulo trfico y de proliferacin sobre los conductos mamarios, el
estroma, la vascularizacin y los tejidos
grasos de las mamas. No actan sobre
los acinos mamarios que estn bajo control progestacional.
Caracteres sexuales secunda rios: Los
estrgenos determinan desde la pubertad,
todos los caracteres tpicamente femeninos: la configuracin pilosa, la conformacin corporal, moldeando los contornos
por distribucin de la grasa, las caractersticas de la cintura escapular y pelviana, el
tamao de la laringe y cuerdas vocales, y
el comportamiento psicolgico. Los estrgenos tambin incrementan selectivamente la actividad de los melanocitos, por ello
el aumento de la pigmentacin de los pezones, arolas, y la hiperpigmentacin de
zonas del perin, durante el embarazo.
Rol de los andrgenos del ovario: La
androstenediona y la testosterona, precursores de los estrgenos en la esteroidognesis ovrica, son tambin secretadas
en condiciones normales en cantidades de
0.5 mg/da, para la androstenediona, y 1.5
mg. para la testosterona. Su produccin
es estimulada por la gonadotrofina luteinizante (LH). Las funciones de los andrgenos, no estn bien definidas en la mujer,
aunque evidencias sugieren que actan
cooperativamente con los estrgenos en
sus efectos trficos, metablicos, y sobre
el crecimiento seo y corporal. El acn juvenil en la mujer (crecimiento patolgico
de las glndulas sebceas con abundante
secrecin grasa y asiento frecuente de infecciones), parece relacionarse directamente con la produccin de los andrgenos del ovario, dada la accin beneficiosa
de antiandrgenos, como la ciproterona, o
los estrgenos; o progesterona en la teraputica de este padecimiento dermatolgico.

Endometrio: Los estrgenos producen en

el endometrio la llamada fase de proliferacin. Mediante esta accin la capa funcional del endometrio prolifera. Se vasculariza, aumenta de espesor y las glndulas
se hipertrofian, aumentan de tamao. Las
acciones de los estrgenos sobre el endometrio, se estudian habitualmente por
biopsia. El uso de estrgenos en mujeres
postmenopusicas, por este efecto, se relaciona con una mayor incidencia de cncer de endometrio.
Miometrio: Los estrgenos ejercen una
accin trfica sobre el miometrio, aumentan la motilidad y contractilidad es pontnea e incrementan la sensibilidad del
msculo a la ocitocina en el tero gestante.

b-Acciones de los estrgenos sobre la

hipfisis: Los estrgenos definidamente
desencadenan las siguientes acciones
sobre las secreciones hormonales de la
adenohipfisis:

Trompas: Los estrgenos tambin desarrollan un efecto trfico sobre las trompas
de Falopio. Incrementan el revestimiento
mucoso, y la actividad de las clulas ciliada, necesaria para el transplante del vulo

195

1- Inhiben la secrecin de FSH (hormona

folculo estimulante), por una accin de retroalimentacin negativa, disminuyendo
previamente a GnRH (factor de liberacin
de gonadotrofinas hipotalmico). La FSH
produce un estmulo trfico sobre el folculo ovrico. Desde el comienzo del ciclo,
por esta accin, la secrecin de estrgenos aumenta progresivamente lo que determina a su vez una disminucin de la liberacin de GnRh y la supresin final de la
secrecin de FSH, por retroalimentacin
negativa.

se ha demostrado fehacientemente un incremento de la incidencia de los mencionados carcinomas, como cons ecuencia de
la administracin crnica de los estrgenos y de anticonceptivos combinados (estrgenos y progestgenos) en mujeres
normales premenopusicas.
2- Cncer de endometrio y ovario: En
la premenopausia, el uso crnico de anticonceptivos hormonales que contienen estrgenos y progestgenos combinados,
ejerce un efecto protector contra el desarrollo de cncer de endometrio y de ovario.
El riesgo relacionado de padecer Ca de
ovario o endometrio se reduce con el uso
de los mencionados anticonceptivos y
persiste por aos. Por el contrario, se ha
demostrado el incremento de la incidencia
del cncer de endometrio de 10-15 veces,
en mujeres postmenopusicas que reciben
tratamiento estrognico. El riesgo se relaciona con la dosis de los estrgenos y la
duracin del tratamiento en forma directamente proporcional. El aumento de la inc idencia del cncer endometrial disminuye
si se administran dosis pequeas de estrgenos o si se administran conjuntamente con progestgenos. ltimamente se ha
sugerido un esquema con pequeas dosis
continuas de estrgenos y dosis intermitentes de progestgenos, para disminuir el
riesgo del aumento de incidencia de Ca de
endometrio en la menopausia. El riesgo
incrementado disminuye ante la supresin
del tratamiento estrognico. La relacin
mencionada parece no observarse en mujeres premenopusicas.

2- Estimulan fisiolgicamente, por retroalimentacin positiva, la liberacin de gonadotrofina LH (hormona luteinizante), que a
su vez es la responsable de la ovulacin
en la mitad del ciclo sexual femenino. Sin
embargo con dosis altas, farmacolgicas,
los estrgenos producen una inhibicin de
la secrecin de todas las gonadotrofinas.
3- Los estrgenos administrados en la lactancia, inhiben la secrecin lctea porque
con dosis farmacolgicas, inhiben a su vez
la secrecin de la prolactina hipofisiaria.
El folculo madurante, principalmente en
las clulas de la granulosa de los folculos
de de Graaf, produce tambin un pptido
de PM 20.000, que ha sido denominado
inhibina y que adems parece ser producido por las clulas de Srtoli del testculo
y por la placenta, en la mujer, este pptido
inhibe la secrecin de FSH, y en menor
proporcin de LH, por lo que se postula
que podra desarrollar una accin reguladora adicional, cooperativa con los estrgenos en la liberacin de las gonadotrofinas hipofisiarias.

3-Tambin se ha demostrado un incremento en la aparicin de hepatomas benignos en mujeres que reciben anticonceptivos hormonales en forma crnica. El aumento de la incidencia de estos hepatomas se relaciona con la accin estrognica.
4- Tambin se ha demostrado un claro incremento de la incidencia del adenocarcinoma de vagina , de clulas claras y
adenocarcinoma de cuello uterino en mujeres de 20-25 aos, cuyas madres haban
recibido tratamiento estrognico, sobre todo el dietilstilbestrol, durante el primer trimestre de embarazo (exposicin in tero). Tambin en la misma situacin se ha
observado un aumento de adenosis vaginal
no maligna en la descendencia femenina.
La exposic in in tero a los estrgenos

c-Relacin estrgenos y cncer:

En varias especies animales la administracin crnica de estrgenos induce la
aparicin de diversos carcinomas en varios
rganos. Por ello se ha estudiado muy
cuidadosamente la relacin entre estrgenos y cncer en la mujer y en el hombre.
El estado actual de este problema mdicofarmacolgico es el siguiente:
1- Cncer de mama y de cuello uterino: No est demostrada la existencia de
una asociacin entre el uso de estrgenos
y el aumento de la incidencia del cncer
de mama. Lo mismo puede decirse al
cncer de cuello uterino. Es decir que no

196

por parte de la descendencia masculina

resulta en una mayor frecuencia de malformaciones y anomalas congnitas de
los rganos genitales. Por lo expuesto las
mujeres embarazadas no deben recibir estrgenos, ni esteroides en general, durante
el perodo de organognesis, es decir en
el primer trimestre del embarazo.

Para la administracin como antineoplsico, el estrgeno ms utilizado, es el di etils tilbestrol. 5mg./3 veces por da.
d- Acciones metablicas y sobre la
coagulacin sangunea:
Los estrgenos pueden desarrollar las siguientes acciones metablicas:

5- Accin antineoplsica de los estrgenos: Los estrgenos tambin poseen

acciones antineoplsicas. As, tienen indicacin en el carcinoma de mama avanzado o metastsico postmenopusico,
cuando la teraputica quirrgica o radiante
no resulta de utilidad. Los estrgenos sin
embargo estn formalmente contraindic ados en el cncer mamario premenopusico o antes de 5 aos de establecida la
menopausia, ya que en estos casos los
estrgenos pueden acelerar la evolucin
del proceso neoplsico. La ooforectoma,
sera una indicacin para establecer el
control hormonal en cnc eres premenopusicos.
En el carcinoma mamario postmenopusico recurrente o metastsico, los
estrgenos pueden inducir una remisin en
un considerable porcentaje de pacientes.
El avance actual de la endocrinologa molecular, ha permitido el desarrollo de mtodos para la seleccin correcta de los
pacientes que pueden beneficiarse con la
teraputica estrognica. En tal sentido, los
tumores que responden a los estrgenos,
son aquellos cuyas clulas demuestran la
existencia de receptores para estrgenos
y progesterona. Los receptores, pueden
detectarse con tcnicas de binding, o
unin de ligandos marc ados radioactivamente. Alrededor del 50-60% de los carc inomas de mama, tienen receptores para
estrgenos por lo que pueden obtenerse
respuestas favorables de remisin en ese
porcentaje, o an en un 70% de las pacientes como cons ecuencia de la teraputica estrognica.

1- Retencin de agua y sal, efecto mineralocorticoide : Este es un efecto caracterstico de los estrgenos. En el mismo sentido pueden tambin actuar los andrgenos del ovario. El efecto mineralocorticoide es el responsable de la cristalizacin en hojas de helecho del mucus cervical. En caso de administracin estrognica crnica, la retencin hidrosalina puede
provocar la aparicin de edema, que si
bien responde a los diurticos determina
con frecuencia la supresin del tratamiento.
El mismo efecto puede tambin complicar
una hipertensin arterial, o una insuficiencia cardaca que puede padecer la paciente.
2- Metabolismo proteico y clcico: Los
estrgenos (y los andrgenos), poseen
una importante accin anablica que determina un balance positivo de nitrgeno y
calcio. Esta accin es til para el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica, que con frecuencia afecta a la columna
vertebral y huesos largos, como por ejemplo fmur y cuello de fmur. Los estrgenos estimulan tambin la proliferacin de
la matriz sea de los osteoblastos, la calcificacin del hueso y la sntesis proteica.
3- Metabolismo lipdico: Los estrgenos
tienen efectos sobre los lpidos sanguneos. Disminuyen el colesterol sanguneo,
sobre todo el ligado a protenas de baja
densidad (LDL), e incrementan el colesterol ligado a protenas de alta densidad
(HDL). Por eso los estrgenos son capaces de inhibir los procesos de arteriosclerosis. La progesterona por otra parte
posee efectos opuestos a los estrgenos,
en lo que hace a lpidos sanguneos, lo
que debe tenerse en cuenta en la teraputica anti conceptiva oral.

Los estrgenos, pueden tambin estar indicados en el tratamiento del cncer de

prstata andrgeno- dependiente , inoperable. En este caso se objetivan remisiones del tumor primario y de las metstasis
y mejora clnica en un significativo porcentaje.

4- Coagulabilidad sangunea: Los estrgenos incrementan la incidencia de

197

tromboembolismo en su uso crnico. Ello

ocurre por un aumento de la coagulabilidad
sangunea, posiblemente relacionada con
un incremento en la produccin de algunos
factores de la coagulacin. El aumento de
tromboembolismo y la aparicin de tromboflebitis y flebotrombosis, constituye el
principal efecto adverso de los anticonceptivos hormonales que contienen estrgenos en su constitucin.

en agua, se los administra frecuentemente

en soluciones oleosas. Los estrgenos
sintticos se absorben bien, por piel y
mucosas. Ocasionalmente el dietilstilbestrol por absorcin cutnea accidental,
produjo ginecomas tia y feminizacin en
obreros de la industria farmacutica.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS

ESTRGENOS
A. SOBRE RGANOS SEXUALES PRIMARIOS
Y SECUNDARIOS
Mucosa vaginal
Cuello uterino
Endometrio
Miometrio
Trompas
Glndulas mamarias
Caracteres sexuales secundarios
Rol de los andrgenos del ovario

Metabolizacin: Ocurre principalmente

en hgado, por oxidacin y conjugacin
con cido glucurnico y sulfato. Existe
una interconversin heptica de estradiol
a estrona y estriol. Los estrgenos naturales sufren una significativa metabolizacin
por el primer paso por el hgado, en cambio el etinilestradiol es activo oralmente,
entre otras cosas, gracias a que la inactivacin heptica es muy lenta. Tambin los
estrgenos derivados del estilbeno se metabolizan lentamente.

B. ACCIONES SOBRE HIPFISIS E

HIPOTLAMO
-Inhibicin de la secrecin de FSH y GRH.
-Estimulacin de la liberacin de LH (dosis
fisiolgicas)
-Inhibicin de la liberacin de prolactina
(en lactancia).
-Rol de la inhibina

Excrecin: Los metabolitos conjugados,

son poco liposolubles y son excretados
por va renal. Una parte se excreta tambin por bilis.

Distribucin: Los estrgenos circulan en

plasma ligados a globulinas fijadoras de
hormonas sexuales y albminas.

VI- EFECTOS ADVERSOS DE LOS ESTRGENOS

1- Estado nauseoso: Constituye el efecto
adverso ms frecuente, sobre todo con
dosis eleva das como las necesarias en la
terapia antineoplsica. A veces se acompaa de vmitos intensos, diarrea y anorexia. Esta efecto adverso, muy molesto,
tiende sin embargo a desaparecer con el
mantenimiento del tratamiento.

C. ACCIONES METABLICAS
Retencin de agua y sodio
Metabolismo proteico y clcico (accin
anablica).
Metabolismo lipdico
Coagulabilidad sangunea.

2- Pseudomenstruacin: En mujeres
postmenopusicas. Luego de la administracin de estrgenos en menopausia y
ante la supresin, ocurre habitualmente un
sangrado abundante, que se relaciona con
la hiperplasia endometrial que se desarrolla. Puede adquirir trascendencia en algunos pacientes.

D. RELACIN ESTRGENOS Y CNCER

Cncer de endometrio
Hepatomas benignos
Exposicin in tero: Cncer vaginal y de
cuello uterino. Adenosis vaginal
Accin antineoplsica: En cncer de mama postmenopusico y cncer de prstata.

3- Hipersensibilidad mamaria: as c omo

tambin tensin, y cierta ingurgitacin, raramente dolorosa, puede observarse al
comienzo del tratamiento. Puede tambin
observarse incremento de la pigmentacin
en pezones y rganos genitales.

V- FARMACOCINTICA
Absorcin: Los estrgenos se absorben
en forma irregular, cuando son administrados por va oral, ya que sufren una importante inactivacin por las bacterias del
tracto gastrointestinal. Son eficaces por
va parenteral. Debido a que son insolubles

198

4- Incremento de fenmenos tromboemblicos: as como tambin flebitis y

trastornos relacionados con aumento de la
coagulabilidad.

utilizacin racional de stos frmacos,

puede iniciarse incluso profilcticamente
antes de la menopausia. La administracin
de estrgenos debe ser siempre cuidadosamente controlada, dada la posibilidad
del desarrollo de los efectos carcinognicos (carcinoma de endometrio).

5- Efectos sobre el metabolismo hidrosalino, retencin de sodio y agua: con

produccin eventual de edemas, que pueden complicar una hipertensin art erial o
insuficiencia cardaca.

4-Acn e hirsutismo: Ambos padec imientos se relacionan con la influencia moderada andrognica del ovario. La administracin de estrgenos, por la accin antiandrognica, tiende a solucionar estos padecimientos. Los antiandrgenos pueden ser
de utilizacin en ambas patologas. Para
el acn, es de mayor indicacin el uso de
isotretinona y antibiticos.

6- Efectos carcinognicos: han sido descriptos con las acciones farmacolgicas y

deben ser permanentemente tenidos en
cuenta.
VII- USOS TERAPUTICOS
1- Teraputica estrognica sustitutiva
en la edad frtil: Hipogonadismos primarios y secundarios, agenesia o disgenesia
ovrica. Hemorragia uterina funcional, ciclos anovulatorios, hiperplasia endometrial
con sangrado abundante. Dismenorrea. En
estos casos de terapia sustitutiva, es racional la administracin de estrgenos en
forma cclica, juntamente con progestgenos.

5- Supresin de la lactancia: En el
postparto, aunque actualmente su utiliz acin clnica ha disminudo marcadamente
ante la aparicin de otros agentes de mejor accin teraputica, como la brom ocri ptina.
6- Teraputica antineoplsica: Como ya
fue explicado, los estrgenos pueden ser
importantes agentes paliativos en el tratamiento del carcinoma de mama recurrente,
metastsico, postmenopusico, y en el
carcinoma de prstata.

2- Menopausia: la administracin de estrgenos, puede ser muy til para la supresin de los sntomas que son provocados por el dficit de estrgenos: por ejemplo sntomas vasomotores, llamaradas de
calor, sudoracin intensa, parestesia, ansiedad, palpitaciones, mialgias, artralgias,
y otros. Si bien todos estos s ntomas
tienden a desaparecer con el tiempo, ocasionalmente pueden ser tratados con estrgenos. Tambin son tiles los estrgenos para el tratamiento de la vaginitis menopusica o senil y la craurosis vulvar. Incluso administrados localmente.

ANTIESTRGENOS
Los antiestrgenos son agentes antagonistas competitivos de los estrgenos, a
nivel del receptor citoslico. Estos son los
verdaderos antiestrgenos, aunque tambin pueden considerarse agentes de accin anties trognica a otras drogas nhii
bidoras de la aromatasa y otros frmacos
que tienen efectos opuestos a los estrgenos como los progestgenos y los andrgenos. Los antiandrgenos de utilizacin clnica son:
Clomifeno (Genozym)
Tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex).
Danazol (Ladogal).

3- Osteoporosis: Este padecimiento se

relaciona tambin con la menopausia.
Consiste en una prdida progresiva de la
masa sea ante la falta del efecto anablico de los estrgenos. Luego de un tratamiento prolongado con estrgenos, el balance de calcio, se vuelve positivo, mejora
la densidad sea, y disminuye la incidencia de fractura de cuello de fmur, de graves consecuencias en la vejez. El tratamiento de la osteoporosis es ms complejo que la simple administracin de estrgenos, pudiendo utilizarse otros agentes,
como fosfonatos, flor, andrgenos, y calcio. Tambin vitamina D, calcitonina. La

Qumica: El clomifeno y el tamoxifen, son

derivados sintticos del estilbeno.
Acciones farmacolgicas: La accin
fundamental es antiestrognica y de supresin de la accin inhibitoria de la liberacin de gonadotrofinas hipofisarias. Ante
dicho efecto se incrementa muy marcadamente la secrecin de gonadotrofina,

199

sobre todo FSH, que es capaz de inducir

ovulacin en un gran nmero de pacientes,
y ante su uso continuado, hiperplasia e
hipertrofia de los ovarios. La sobreutilizacin de antiestrgenos, puede inducir incluso quistes ovricos. El aumento de la
secrecin gonadotrfica, incrementa la
gametognesis y la esteroidognesis en
los ovarios, lo cual, habitualmente produce
ovulacin. En casos de infertilidad, por ciclos anovulatorios, por ejemplo el uso racional de antiestrgenos, puede inducir el
embarazo, siendo sta una de sus principales indicaciones. Se ha mencionado el
aumento de la inc idencia de embarazos
mltiples, por el uso de estos agentes. La
accin antiestrognica tambin, se evidencia a travs de cambios regresivos de
la mucosa, supresin de la hiperplasia endometrial, aparicin de algunos signos
menopusicos, como llamaradas de calor,
etc.

tejidos. El ms conocido es la aminoglutetimida y existen en investigacin, otros varios compuestos sintticos como los derivados
del
imidazol
y
la
4hidroxiandrostenediona. Otros inhibidores
de la sntesis de estrgenos, son los anlogos de los factores de liberacin de gonadotrofinas como: el busereln, nafareln,
e histreln.
Estos anlogos, actan a travs del mecanismo de la regulacin en descenso de
los receptores (down regulation), a nivel de
la hipfisis. En tal sentido los anlogos
mencionados estimulan en la clulas hipofisarias, intensa y permanentemente, la
liberacin de gonadotrofinas. Ante dicho
estmulo anormal, se desarrolla down
regulation y supresin de la secrecin de
gonadotrofinas.

PROGESTERONA Y PROGESTGENOS

Para la induccin de la ovulacin, se recomienda la administracin de 50 mg. de

clomifeno, por ejemplo diariamente, y durante 5 das, comenzando en el quinto da
despus de la menstruacin. En casos de
amenorrea, puede iniciarse en cualquier
momento, y el tratamiento puede repetirse
mensualmente en forma cclica, controlando la aparicin de la ovulacin (temperatura basal, aparicin de pregnanodiol urinario, etc.).

La progesterona es la hormona femenina

que se produce en el ovario en la segunda
mitad del ciclo sexual. No solo se produce
en el cuerpo amarillo despus de la ovulacin, sino tambin en la corteza suprarrenal. En el hombre, los testculos tambin
producen progesterona. Fisiolgicamente
la secrecin de progesterona est bajo el
control estimulatorio de la gonadotrofina
luteinizante (LH), que activa la sntesis de
la hormona en el folculo ovrico. La LH
acta en los folculos y despus de la ovulacin en el cuerpo amarillo a travs de un
receptor de membrana, cuya activacin
produce un incremento intracelular de
AMPc, previa estimulacin de la adenilciclasa ligada a la membrana.

Los antiestrgenos tambin han sido utilizados para la obtencin de vulos maduros, en combinacin con gonadotrofinas,
en procedimientos de fertilizacin in vitro,
y tambin para el tratamiento de infertilidad masculina, por el incremento de gonadotrofinas que produce. En estos casos
el resultado es variable.
Los antiestrgenos, principalmente el tamoxifen, se utilizan para el tratamiento del
carcinoma de mama, preferentemente
postmenopusico y con ensayo previo positivo, para receptores estrognicos, y
tambin para la endometriosis.
Inhibidores de la sntesis de estrgenos: Estos agentes son capaces de i nhibir
la biosntesis de estrgenos, y tienen aplicacin como frmacos antineoplsicos.
Los principales son los ni hibidores de la
aromatasa, que bloquea la conversin de
los andrgenos a estrgenos en todos los

La progesterona es producida principalmente por las clulas de la granulosa en el

folculo maduro y posteriormente en el

200

cuerpo amarillo. La fase lutenica del ovario dura 10 a 12 das y si no hubo nidacin
de un vulo fecundado y formacin de trofoblasto, la misma progesterona actuando
por retroalimentacin negativa sobre los
factores de liberacin hipotalmicos y la
hipfisis anterior, induce una inhibicin de
la secrecin de LH. La falta de estmulo
gonadotrfico ocasiona a su vez la supresin de la secrecin de progesterona y el
conjunto de cambios endcrinos induce
finalmente la menstruacin.

dene y norgestimate, que son extremadamente potentes como anovu latorios y

para inducir en el endometrio la fase secretoria, adems son agentes antiestrognicos moderados, tienen menos actividad
andrognica y no provocan cambios significativos sobre las lipoprotenas y el metabolismo hidrocarbonado.
CLASIFICACIN PROGESTGENOS
1.Derivados del Pregnano (21 tomos
de C)
Progesterona
Hidroxiprogesterona
Medroxiprogesterona
Algesterona
Gestonorona
Etisterona
Clormadinona
2.Derivados del androstano (19 noresteroides)
Noretisterona
Noretinodrel
Etinodiol
Norgestrel
Levonorgestrel
Alilestrenol
Desogestrel
Gestodene
Norgestimate

Durante la fase folicular del ciclo el ovario

produce 1 a 5 mg de progesterona. Durante la fase lutenica la produccin se incrementa a 10-20 mg diarios.
Progestgenos: son un grupo de agentes
farmacolgicos con acciones similares a
la progesterona, algunos de una potencia
progestacional muy superior a la de la
hormona original. El conocimiento de la
relacin estructura qumica accin farm acolgica gener en los ltimos 20-30 aos
un gran avance en teraputica progestacional, de amplia utilizacin cl nica farm acolgica. Los progestgenos pueden clas ificarse en dos grupos:
1. Derivados del pregnano: son la progesterona y derivados, esteroides de 21
tomos de carbono, con una doble ligadura entre C3 y C20. La hidroxiprogesterona
solo se diferencia de la progesterona en
que posee un OH en C17. La medroxiprogesterona tiene adems un CH3 en C6. La
algesterona, que es una dehidroxiprogesterona posee dos OH, uno en C16 y otro
en C17. Otros agentes derivados del pregnano son la gestonorona, la etisterona y la
clormadinona.

ANTIPROGESTGENOS
Mifepristone (RU - 486)
Mecanismo de accin de los proge stgenos: Como todos los esteroides los
progestgenos tienen un receptor citos lico (una protena de PM 225.000) a la que
se ligan. El complejo progestgeno receptor se trasloca al ncleo actuando sobre el
DNA para incrementar la transcripcin y la
formacin de RNAm que pasan al citosol.
La accin posterior sobre los ribosom as
desencadena la sntesis proteica, enzimas
o protenas de secrecin que producen finalmente los efectos fisiofarmacolgicos.

2. Derivados del androstano: Tambin

llamados 19-noresteroides. Tienen 19
tomos de carbono y adems de las acciones progestacionales poseen efectos
andrognicos y estrognicos. Se utilizan
bsicamente como agentes anovulatorios
en la anticoncepcin hormonal. Los ms
importantes son la noretisterona, que tiene
un etinilo en C17, el noretinodrel, el etinilodiol, el norgestrel, levonorgestrel, el etilestrenol.

ACCIONES FARMACOLGICAS : La progesterona y los progestgenos producen

una serie de acciones de tipo fisiolgico
que sin embargo tienen tambin importantes aplicaciones teraputicas.
1. Acciones progestacionales:
a. Endometrio: Los progestgenos act an sobre el endometrio previamente pr oliferado por los estrgenos induciendo la secrecin. Las glndulas endometriales se
hinchan y se cargan de secreciones pr e-

ltimamente se han sintetizado nuevos

agentes progestgenos llamados de 3era.
generacin como el desogestrel, gesto-

201

parando el endometrio para la nidacin. Si

no se produce la fecundacin o si en la teraputica se suprime la administracin de
un progestgeno, la brusca disminucin de
la actividad progestacional determina la
cada de la capa funcional del endometrio
y la menstruacin. En teraputica las acciones de los progestgenos sobre el endometrio tienen aplicacin en el tratamiento del carcinoma de endometrio recurrente
y metastsico. El carcinoma de endometrio puede ser el resultado, entre otras
causas, de la accin estimulante proliferativa prolongada o incontrolada de los estrgenos. Por sus acciones fisiolgicas, la
progesterona tiende a corregir dicha actividad proliferativa estimulando la maduracin
celular y la actividad secretoria. Los progestgenos son tambin frmacos tiles
en el tratamiento de la endometriosis , que
consiste en el des arrollo de masas endometriales extrauterinas, ectpicas. Los
progestgenos inducen una clara regresin
de las masas endometriales ectpicas.
Con el tratamiento progestacional puede
esperarse un 50% de mejoras de carc inoma de endometrio y un 80% de remisiones de la endometriosis (alivio sintomtico
y retorno a la fertilidad en la mitad de los
pacientes aproximadamente).

trctil de la misma. Tambin inhibe la motilidad y actividad peristltica de las trompas.

e. Accin termognica: La temperatura
corporal se leva en un grado centgrado
aproximadamente, por la accin de la progesterona luego de la formacin del cuerpo
amarillo en el ciclo sexual.
La determinacin de la temperatura rectal,
en condiciones basales, diariamente, indica con precisin el da de la ovulacin; ya
que durante la fase estrognica la temperatura basal se mantiene por debajo de los
37C y luego de la ovulacin, por la accin
de la progesterona, cuya secrecin aparece, se eleva por encima de los 37C. Esta
elevacin de la temperatura permanece as
mientras persista la accin progestacional,
el efecto se debe a la, progesterona ya
que el mismo puede demostrarse mediante la administracin de la hormona a mujeres y hombres .
f.Epitelio vaginal: La respuesta del epitelio vaginal a la accin progestacional pone
en evidencia cambios cclicos. En la primera mitad del ciclo ocurre una maduracin prolife rativa por accin de los estrgenos. Las clulas cornificadas ac idfilas
superficiales del epitelio vaginal, que haban alcanzado su mxima proporcin en el
da de la ovulacin (coincidente con la
mxima elevacin de estrgenos en plasma) disminuyen progresivamente en la fase progestacional.

b. Glndulas endocervicales: Los progestgenos estimulan las glndulas del

cuello uterino, cuya secrecin cambia
completamente en la fase progestacional
del ciclo. La secrecin se vuelve viscosa,
no filante, escasa y no forma las caractersticas hojas de helecho al secarse el frotis. El moco cervical adems se vuelve
hos til para los espermatozoides.

g. Acciones sobre lpidos sanguneos,

el colesterol: Los progestgenos aumentan los triglicridos (por incremento de los
VLDLs), el colesterol LDL y disminuyen el
HDL, efectos que favorecen la aterognesis y la aparicin de enfermedades cardiovasculares. Este efecto es opuesto al que
producen los estrgenos.

c.Glndulas mamarias: la progesterona

acta coordinadamente con los estrgenos sobre la glndula mamaria. La progesterona (y los progestgenos) producen proliferacin de los acinos mamarios, complementando la accin estrognica sobre
los conductos galactforos. La glndula
mamaria se prepara as para la secrecin
lctea que se producir despus del parto
por efectos de la prolactina y cuando ya
han desaparecido los estrgenos y la progesterona.

2. Acciones en el embarazo : La progesterona resulta indispensable para el mantenimiento del embarazo. Por eso el trofoblasto y posteriormente la placenta, secretan importantes cantidades de gonadotrofina corinica con actividad de LH. Los
progestgenos inhiben la contractilidad
uterina y parecen producir o contribuir a
ese estado de inmunidad de tras plante
necesario para prevenir un rechazo inmunolgico del feto. Se atribuye a la proges-

d.Accin sobre el miometrio: Los progestgenos inhiben la contractilidad del

miometrio. Antagonizan la accin de la
oxitocina, disminuyendo la respuesta con-

202

terona una inhibicin de las funciones de

los linfocitos T, que contribuyen a ese estado inmunitario de trasplante. Estas acciones han provocado el uso de la progesterona ante la amenaza de aborto o en el
aborto habitual. Los resultados son sin
embargo, discutibles, ya que rara vez en el
aborto espontneo existe un dficit en la
secrecin de progesterona. Por el contrario, el uso indiscriminado de progesterona
y otros esteroides en la amenaza de aborto, puede desencadenar efectos teratognicos (malformaciones) en el feto, de mantenerse el embarazo.

rin. El pregnanodiol es un metabolito

notablemente especfico de la progesterona ,y su determinacin en orina o en sangre constituye un ndice preciso de la
secrecin y produccin de progesterona.
La presencia de pregnanodiol urinario en
las concentraciones apropiadas indica, en
la vida frtil de la mujer, que se produjo
ovulacin y que existe un cuerpo amarillo
funcional. En condiciones fisiolgicas las
concentraciones de pregnanodiol urinario
son las siguientes:
Fase estrognica del ciclo: 1mg diario
Fase progestacional del ciclo: 2-5 mg
diarios
Fase final del embarazo: 50 -70 mg diarios.

3. Acciones anovulatorias: Los progestgenos inhiben la ovulacin a travs de la

inhibicin que producen sobre la liberacin
de LH hipofisario. La administracin conjunta con un estrgeno sinttico, como
ocurre con los agentes anticonceptivos
hormonales, producir al mismo tiempo la
inhibicin de la liberacin de FSH, con lo
cual la accin anovulatoria se incrementa.
Dosis muy pequeas de un progestgeno
administrado diariamente como la clorm adinona, sin suprimir la ovulacin, pero alterando la estructura del endometrio por la
interferencia que ocurre en este caso en la
fase proliferativa del ciclo endometrial y
tambin alterando la composicin y
caractersticas del mucus que como vimos
se vuelve hostil para los espermatozoides
por accin progestacional.

USOS TERAPUTICOS DE LOS PROGESTGENOS

Tensin premenstrual: La administracin
regulada de proges tgenos en los ltimos
das del ciclo pueden aliviar la sintomatologa del cuadro que se caracteriza
por irritabilidad, cefalea, edemas, hipersensibilidad de las mamas e inquietud.
Dismenorrea: En este caso los progestgenos en combinacin con estrgenos
administrados desde el da 5 al 25 del ciclo sexual o en forma secuencial, administrados estos agentes solo en los das ltimos del ciclo, inducen una regularizacin
del ciclo, cesacin de los dolores y menstruacin ante la supresin de las hormonas. Habitualmente falta la ovulacin. El
tratamiento de la dismenorrea actualmente
se lleva a cabo con antii nflamatorios no
esteroides. Los agentes anticiclooxigenasa inhiben la produccin de prostaglandinas y sus efectos sobre el tero, disminuyendo los clicos uterinos, el dolor espasmdico y el cuadro clnico. En general
se prefieren los derivados del cido propi nico como el naproxeno.

FARMACOCINTICA DE LOS PROGESTGENOS

Los progestgenos se absorben por va
parenteral y por va oral. La progesterona y
sus derivados son metabolizados muy intensamente en el primer paso por el hgado, por lo que su administracin por va
oral es ineficaz habitualmente. Los progestgenos sintticos sin embargo pueden
administrarse por va oral ya que los cambios metablicos iniciales no afectan la
actividad progestacional. Por otra parte estos anlogos de la progesterona son menos susceptibles a la accin biotransformadora heptica. En la sangre la progesterona circula ligada a la albmina. Como
dijimos se metabolizan rpidamente en el
hgado. Los principales metabolitos son la
pregnenolona, pregnanodiol, alopregnanodiol e hidroxiderivados. Los metabolitos se
conjugan con cido glucurnico principalmente y
la mayor parte se elimina por

Hemorragia uterina funcional: es un

sndrome caracterizado por ciclos muy
irregulares y abundante hemorragia menstrual. Ocurre en general por una accin
predominante de los estrgenos sobre el
endometrio principalmente, que resulta en
una hiperplasia y falta de regulacin cclica del endometrio por la progesterona. Los
progestgenos usados coordinadamente

203

regulan el ciclo sexual a largo plazo y sirven para detener la hemorragia en el corto
plazo.

cin antagonista de los glucocorticoides.

La administracin en la fase folicular del
ciclo inhibe la ovulacin por bloqueo de la
accin de la progesterona en el hipotlamo. Si se lo administra en la segunda mitad del ciclo bloquea la accin de la progesterona sobre el endometrio proliferado
desencadenando la hemorragia menstrual.
En cambio si se lo administra en el embarazo luego de producida la nidacin desarrolla una accin luteoltica, activa la contractilidad uterina y produce el desprendimiento del embrin. Mifepristone tambin
estimula la liberacin de prostaglandinas
uterinas, que aumentan an ms la contractilidad del miometrio.

Endometriosis: Como ya fuera explicado

en las acciones fisiolgicas los progestgenos tienen importante indicacin para el
tratamiento de la endometriosis.
Carcinoma de endometrio: Los progestgenos son importantes agentes en la teraputica paliativa del carcinoma de endometrio. La administracin debe ser continua y un 50% de los pacientes se benefician habitualmente con el tratamiento.
Tambin pueden tener indicacin en el
carcinoma de mama o de rin.

Mifepristone tambin bloquea los receptores de glucocorticoides y por retroalimentacin negativa incrementa la secrecin de
ACTH, que estimula la esteroidognesis
suprarrenal.

Amenaza de aborto y aborto habitual:

(ver acciones farmacolgicas)
Supresin de la lactancia : Utilizados
juntamente con estrgenos en el postparto
inmediato pueden suprimir la lactancia. No
son sin embargo los agentes de primera
eleccin para esta teraputica. La bromocriptina, al inhibir la produccin de prolactina por su accin dopaminrgica, constituye el tratamiento de eleccin.

Usos teraputicos: el uso teraputico actual es la induccin del aborto teraputico

en el embarazo precoz. Habitual mente se
utiliza con prostaglandinas E2 o F2_.
Existen tambin en investigacin agentes
inhibidores de la sntesis de progesterona(inhibidores de la enz ima 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa)

Anticoncepcin hormona: las acciones

de los progestgenos como anticonceptivos se considerarn ms adelante.
Progestgenos para retrasar la menstruacin: en casos absolutamente necesarios, como justas deportivas importantes, actos acadmicos u oficiales, casamientos, etc. la administracin de progestgenos antes de la fecha menstrual retrasar la aparicin de la menstruacin. En
tales casos administrados fisiolgica y racionalmente en la fase progestacional del
ciclo se puede regular la aparicin de la
menstruacin, la que ocurrir ante la supresin del progestgeno.

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Los anticonceptivos hormonales son frmacos anovulatorios que pueden controlar
eficazmente la natalidad humana. Qumicamente estn constituidos por la combinacin, en una misma forma farmacutica,
de un progestgenos sinttico derivado 19noresteroide, con un estrgeno semisinttico derivado del estradiol.

ANTIPROGESTGENOS
Mifepristone y derivados: Son antagonistas competitivos de la progesterona, cuyo
efecto farmacolgico principal es antiprogestacional y antigestacional. Su utilizacin ha sido aprobada en muy pocos pases ya que su accin es principalmente
abortiva.

Los anticonceptivos hormonales son medicamentos

de
gran
uso
clnicofarmacolgico en la actualidad. Se estima
que en 1991 se encuentran bajo tratamiento controlado con anticonceptivos
hormonales aproximadamente 80 millones
de mujeres, posiblemente existan muchas
ms pacientes que reciben estas drogas
sin suficiente control mdico y con la consecuente posibilidad de padecer importantes efectos adversos.

Acciones farmacolgicas: es un derivado del noretinodrel que tambin posee ac-

El control de la natalidad es un problema

actual que preocupa a toda la humanidad.

204

El total de habitantes del planeta se calcula en 1991 en unos 5.500 millones de personas. Llev miles de aos (pos iblemente
millones de aos) llegar a la actual poblacin. Sin embargo esta poblacin, de mantenerse la actual tasa de crecimiento se
duplicar en los prx imos 30 o 40 aos.
Es decir que se entrara en una especie
de multiplicacin geomtrica del nmero
de habitantes que ocasionar en poco
tiempo un gravsimo problema de subsistencia, que ya pronostic Thomas Malthus
en los aos 1778-1800. La capacidad de
crecimiento y multiplicacin del ser humano es marcadamente superior a la capac idad de la tierra de generar suficiente subsistencia y alimento. Este principio parece
que ser una realidad en nuestros tiempos
y en un u
f turo cercano, ms an si aceptamos los informes de la OMS que expresan que aproximadamente un 50% de los
habitantes del mundo padece algn tipo de
carencia alimentaria y un alto porcentaje
de ellos, desnutricin franca.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

Existen varios tipos de anticonceptivos
combinando en un mismo comprimido un
progestgeno y un estrgeno sinttico.
Constituye el mtodo reversible ms efectivo para prevenir el embarazo. Se estima
que su efectividad es de aproximadamente
el 99%. Existen contraceptivos que solo
tienen un progestgeno, otros con las dos
drogas en combinacin a dosis fijas y
otros tambin en combinacin pero con
dosis variables de ambas drogas durante
la administracin en el ciclo sexual.
Los siguientes mecanismos de accin son
importantes en lo referente a anticonceptivos horm onales:
1-Accin anovulatoria. Los anticonceptivos hormonales inhiben la ovulacin como
consecuencia de la supresin de la secrecin de gonadotrofinas por los efectos de
los estrgenos y progestgenos, de retroalimentacin negativo en el eje hipotlamohipofisario. Los estrgenos inhiben predominantemente la FSH y la progesterona la
LH. Si la administracin de anticonceptivos se comienza en el principio del ciclo
sexual, cuando los ovarios solo tienen folculos primordiales, ante la falta de FSH no
se produce la maduracin folicular, no llegndose a la etapa de folculo de Graff. La
falta de LH a su vez determina la falta de
ovulacin. La concentracin de FSH y LH
en plasma sanguneo se mantienen disminuidas y estables, no observndose los
picos de FSH en la mitad del ciclo y de la
LH en la fase progestacional. En resumen
existe una mnima maduracin folicular y
falta de ovulacin. Este es el mecanismo
de accin ms importante de los
contraceptivos hormonales.

El control de la natalidad del ser humano

debe ser entonces considerado dentro de
un contexto muy particular. Es un problema social, poltico, filosfico, humanstico,
religioso y finalmente mdico. Respetando
cualquier corriente del pensamiento o de
credo y religin, es inevitable que el mdico deba enfrentar este problema frecuentemente, que en definitiva es el producto
de la libertad inherente al ser humano. Por
ello debe conocer plenamente el manejo
clnico-farmacolgico de los agentes anticonceptivos hormonales, ya que el profesional mdico e incluso otros profesionales integrantes del equipo de salud debern asesorar y aconsejar cientficamente a
las pacientes acerca de su utilizacin racional, el control de los efectos adversos y
cuando sea necesario mdicamente proscribir su uso. Como la mayora de los frmacos, sobre todo cuando son usados indiscriminadamente o como producto de
automedicacin, los anticonceptivos hormonales pueden ocasionar graves efectos
adversos capaces de provocar importantes
problemas de salud, algunos de ellos con
posibilidad de provocar la muerte a las pacientes. Por ello es indispensable que se
asegure a quienes reciban tratamiento anticonceptivo hormonal, un control mdicofarmacolgico idneo y con fundamentacin cientfica.

2-Accin sobre cuello del tero: La secrecin endocervical es muy importante

para la viabilidad y el trnsito de los espermatozoides. Por ello en la primer mitad
del ciclo la actividad de los estrgenos induce una secrecin acuosa, rica en sales
que es mxima en el da de la ovulacin,
que a su vez coincide con un pico de secrecin estrognica. En cambio el mucus
viscoso y espeso de la segunda fase del
ciclo, por accin de la progesterona, es
hostil para los espermatozoides impidien-

205

do su pasaje. La administracin de los anticonceptivos combinados de estrgenos y

progesterona produce un moco cervical inapropiado para el pasaje de los esperm atozoides impidiendo tambin la fecundacin.

da 28, con produccin de la menstruacin. Reiniciando luego la administracin.

Existen preparaciones con dosis variables
de estrgenos y progestgenos de acuerdo con la duracin del ciclo. Por ejemplo
los comprimidos de los primeros das contienen menos dosis de estrgenos que
aumentan marcadamente en la mitad del
ciclo. De la misma manera los progestgenos se administran en dosis muy bajas los primeros das aumentando progresivamente en los das siguientes.

3-Efectos sobre el endometrio: El endometrio sufre una maduracin cclica con

una fase proliferativa estrognica seguida
de una fase secretoria progestacional. Esta estructura tiene que encontrarse en el
estado ms apropiado, a mitad del ciclo
sexual para permitir la nidacin o implantacin del vulo fecundado. La nidacin es
muy poco probable si el endometrio es interferido en su maduracin cclica por la
administracin conjunta de estrgenos y
progesterona. La administracin continua
de pequeas dosis de un progestgeno
sinttico puede pr ovocar predominantemente efectos sobre el endometrio que
puede llegar a un estado de atrofia y sobre
la composicin del moco cervical que se
torna hostil para el esperma.

Anteriormente exista una terapia secuencial, que ya no se utiliza ms y que consista en la administracin de estrgenos
durante los primeros 14 das y luego progestgenos durante los ltimos 7 das.
Este mtodo ms parecido al fisiolgico
demostr sin embargo un mayor nmero
de fracasos en la accin anticonceptiva.

b. Rgimen mensual: Consiste en la

administracin de una dosis inyectable va
intramuscular, solucin oleosa, una vez
por ciclo de dihidroxiprogesterona, 150 mg
y enantato de estradiol, 10 mg (Perlutal).
Tambin puede darse por va oral en este
caso una combinacin de etinodiol, 8 mg,
como progestgeno y quinestrol, 5 mg,
como estrgeno (Soluna).

La supresin brusca de los estrgenos y

progestgenos, generalmente luego de 21
das de administracin produce una hemorragia por retiro de breve duracin y similar
a una mens truacin fisiolgica.
Los progestgenos de accin prolongada,
terapia mensual o trimensual con hidrox iprogesterona o medroxiprogesterona inhiben la ovulacin e inducen un endometrio
atrfico o hipotrfico. Los anticonceptivos
llamados postcoito consisten bsicamente
en la administracin de altas dosis de estrgenos postcoito provocando inhibicin
de la fecundacin, imposibilidad de la nidacin, alteracin en la motilidad del oviducto y modificaciones en el endometrio.

c. Rgimen trimensual: Consiste en la

administracin de una dosis de medrox iprogesterona, 150 mg, inyectable cada 3
meses. En este caso la accin anticonceptiva se acompaa de hemorragias irregulares al comienzo y luego el desarrollo
de amenorrea e hipotrofia o atrofia endometrial.

TIPOS DE ANTICONCEPTIVOS

d. Rgimen progestacional continuo a

dosis bajas(minipldora): consiste en la
administracin continua de acetato de
clormadinona, 0,5 mg o linestrenol, 0,5mg
o noretinodiol, 0,35 mg. Se comienza la
administracin al quinto da del ciclo continuando con una pldora diaria en forma
indefi nida. Se modifica la composic in del
moco cervical y de la capa funcional del
endometrio. El rgimen progestacional
continuo es usado en mujeres que estn
amamantando, ya que los progestgenos
no afectan la lactacin, otra ventaja es que

a. Rgimen combinado o terapia combinada: consiste en un progestgeno sinttico 19-nor-esteroide (noretisterona, linestrenol, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel) combinado en un mismo comprimido con un estrgeno semisinttico
(etinilestradiol o mestranol). Las dosis se
especifican en la clasificacin adjunta. El
rgimen consiste en la adminis tracin de
un comprimido diariamente durante 21
das. Supresin de la administracin hasta
el da 28, con produccin de la menstrua-

206

no afectan la coagulacin sangunea ni la

agregacin plaquetaria.

Los ms importantes efectos adversos son

los siguientes:

El Norplant es un mtodo anticonceptivo

hormonal de reciente desarrollo. Consiste
en implante de pequeas cpsulas de levonorgestrel en el tejido subcutneo.
Usualmente son 6 pequeas cpsulas del
tamao de una cabeza de fsforo, que se
insertan subdrmicamente en la piel del
antebrazo, en una operacin quirrgica
menor. Las 6 cpsulas contienen 36 mg
de levonorgestrel, que liberan diariamente
menos de 30 g aproximadamente. Sus
efectos duran largos perodos de tiempo (5
aos). Este mtodo posee las mismas
ventajas, efectividad similar, y semejantes
efectos adversos que el mtodo combinado. El Norpland, requiere sin embargo una
cuidadosa instruccin, supervisin mdica
continua, informacin logstica y seguimiento.

1. Fenmenos tromboemblicos, tromboflebitis, flebotrombosis: Estos cuadros patolgicos que afectan la coagulabilidad se incrementan entre 6 y 10 veces en
mujeres jvenes que reciben contraceptivos hormonales en comparacin con mujeres normales. La incidencia es mayor con
los preparados comerciales que contienen
una mayor concentracin de estrgenos.
El aumento del tromboembolismo se rel aciona directamente con un incremento de
la coagulabilidad debido a un aumento de
la concentracin de varios factores de
coagulacin y alteraciones de la actividad
fibrinoltica causa por los estrgenos.
La embolia pulmonar, la trombo sis cere bral y la trombosis coronaria, se incrementan significativamente en mujeres
que reciben anticonceptivos hormonales.
Estas patologas tambin se incrementan
en los hombres tratados con dietildioxistilbestrol por un carcinoma recurrente
de prstata. La incidencia de infarto de
miocardio aumenta 2-5 veces ms en las
mujeres que reciben anticonceptivos hormonales. Los factores de riesgo agregados como el tabaquismo, la hipertensin y
la edad incrementan an ms la incidencia
de las mencionadas patologas. Se estima
que la magnitud del incremento de la mortalidad general por anticonceptivos es de
2-4 veces, principalmente por cardiopatas
isqumicas o trombticas, accidentes cerebrovasculares y embolia pulmonar. Las
mujeres mayores de 35 aos con riesgo
cierto de enfermedad cardiovascular deben
ser aconsejadas mdicamente para usar
otros mtodos de anticoncepcin.

e. Rgimen est rognico postcoito: consiste en la administracin de dietilstilbestrol a dosis altas de 25 mg/2 veces por
da, durante 5 das, va oral. La dosis es
muy alta y provoca marcados efectos adversos. Inhibe la fecundacin y crea condiciones adversas para la implantacin del
huevo en caso de que se haya formado.
Tambin se han utilizado estrgenos y
progestgenos combinados en dosis altas.
La incidencia de fracasos en la anticoncepcin puede ser relativamente elevada.
Tal vez solo pueda justificarse la utilizacin de estos regmenes en casos de vi olacin o incesto.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTICONCEPTIVOS:

2. Hipertensin arterial: Un incremento

en la incidencia de la hipertensin arterial
ocurre con el tratamiento con anticonceptivos hormonales. Es un tipo de hipertensin secundaria debido al uso de estos
agentes hormonales, y en general es reversible luego de varios meses de suprimir
la droga.

Los anticonceptivos hormonales tienen un

uso sumamente amplio en los tiempos
modernos y con mucha frecuencia dicha
utilizacin se realiza sin control mdico
especializado y en forma indiscriminada.
Debe sin embargo tenerse en cuenta que
los anticonceptivos hormonales no son
agentes inocuos sino que por el contrario
pueden producir importantes efectos adversos lo que determina que su utilizacin
deba ser sumamente cuidadosa y nicamente bajo estricto control mdico.

Los anticonceptivos hormonales pueden

tambin complicar o agravar una hipertensin preexistente en la mujer de tal manera que una hipertensin leve puede evol ucionar a hipertensin moderada o grave
con mayor facilidad. La hipertensin de los

207

anticonceptivos se relaciona con los efectos mineralocorticoides de los estrgenos

(retencin de sodio y agua) y con un incremento de la produccin de angiotens ingeno por el hgado.

tosensibilidad, ictericia colestsica, alteraciones oculares (alteraciones en la cornea, neuritis ptica y otros), tambin se
observ la aparicin de cloasma, pigmentacin pardusca en la cara, alopeca o hirsutismo. Tambin se ha descripto hipercolesterolemia.

3. Efectos carcinognicos: Muchos de

los temores iniciales por el uso de anticonceptivos hormonales fueron descartados con el correr de los aos, sin embargo
algunas precauciones deben ser muy tenidas en cuenta. Por el efecto estrognico
se observ un aumento de la aparicin de
hepatomas benignos y muy raramente malignos. Estos tumores pueden producir
hemorragias por su gran vascularizacin y
generalmente remiten con la supresin de
los anticonceptivos. La incidencia de cncer de endometrio en mujeres de edad f rtil que estn bajo tratamiento anticonceptivo hormonal, disminuye y el efecto persiste por aos. Este efecto ocurre principalmente por accin de los progestgenos.
Con respecto al cncer de mama se acepta en la actualidad que no existe relacin
entre la incidencia de este cncer y el uso
de anticonceptivos. Varios estudios indicaron un aumento en el riesgo del desarrollo
de displasia del cuello uterino y carcinoma
localizado con el uso por largos perodos
de anticonceptivos hormonales, aunque
son discutidos. Con respecto al cncer de
ovario existen varios trabajos de numerosa
casustica que tienden a demostrar, igual
que el cncer de endometrio una menor
incidencia con el uso de los anticonceptivos.

CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTICONCEPTIVOS

Los anticonceptivos hormonales deben
contraindicarse en mujeres con una historia clnica de haber padecido tromboflebitis
o fenmenos tromboemblicos. En enfermedades cerebrovasculares o en trastornos arteriales coronarios. Como el riesgo
de complicaciones cardiovasculares aumenta varias veces en mujeres fumadoras,
los anticonceptivos no deben indicarse en
mujeres fumadoras, may ores de 35 aos.
Deben contraindicarse especialmente en
cualquier forma de neoplasia de rganos
femeninos como mamas, cuello uterino o
vagina y otras neoplasias estrgeno dependiente. Por ello debe efectuarse un prolijo examen clnico analtico y radiolgico
a fin de descartar cualquier neoplasia incipiente de dichos rganos. Tambin debe
contraindicarse el uso en enfermedades
hepticas,
hepatitis hepatocelular o
colestsica, padecidas previamente al uso
de los anticonceptivos.
Los contraceptivos hormonales deben ser
utilizados cautelosamente en pacientes
con enfermedad renal, asma, diabetes, hipertensin arterial, insuficiencia card aca
congestiva y migraa.

4.Otros efectos adversos: El uso de anticonceptivos hormonales puede provocar

efectos menores como: nauseas, vmitos,
mareos, hipersensibilidad de las mamas,
aumento de peso y nerviosismo. Estos
efectos se atribuyen a los estrgenos son
de moderada intensidad y tienden a desaparecer en ciclos sucesivos. Pueden observarse tambin intolerancia a los hidratos de carbono y tendencia a la hiperglucemia, efecto atribudo princ ipalmente a
los progestgenos. En pacientes diabticas puede haber un aumento de las dosis
de insulina o hipoglucemiantes orales. Por
eso en diabticas es prudente indicar anticonceptivos con las menores dosis de progestgenos. Depresin, fatigabilidad y falta
de iniciativa tambin puede observarse y
se relaciona con los efectos de los progestgenos, ms raramente se observaron fo-

Los anticonceptivos hormonales tambin

sufren interacciones con otras drogas. As
el uso simultneo de rifampicina, barbitricos, carbamacepina, difenilhidantona y
otras drogas disminuyen la efectivi dad de
los anticonceptivos por induccin enzim tica de las enzimas microsomales hepticas y aumento consecuente del metabolismo.

CLASIFICACIN DE ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

a. Rgimen combinado:
Noretisterona 4mg + Etinilestradiol 0.05mg
(Anovlar 21)

208

Noretisterona 3mg + Etinilestradiol 0.05mg

(Gynovlar)
Linestrenol 2.5mg + Etinilestradiol 0.05mg
(Lindiol)
Norgestrel 0.5mg + Etinilestradiol 0.05mg
(Eugynon,Duoluton, Ovral)
Levonorgestrel
0.15mg
+
Etinilestradiol
0.03mg (Microgynon, Evelea MD, Nordette)
Levonorgestrel
0.25mg
+
Etinilestradiol
0.05mg (Nordi ol)
Desogestrel 0.15mg + Etinilestradiol 0.03mg
(Marvelon)
Gestodene 0.075 mg + Etinilestradiol 0.03 mg
(Gynovin, Minulet)

Linestrol 0.5mg (Exluton)

-(Comenzando en el da 5 del ciclo, 1 pldora
diaria en forma indefi nida)
-(Tambin con Noretinordiol 0.35 mg o Norges trel 0.075 mg se modifica moco cervical)

Levonorgestrel 0.05mg + Mestranol 0.03mg ,

gragea roja

Levonorgestrel 0.075mg + Mestranol 0.04mg ,

gragea rosada (Trides tan)
Levonorgestrel 0.125mg + Mestranol 0.03mg ,
gragea blanca

f.Rgimen estrognico postcoito:

Dietilstilbestrol 25mg, oral. 2 veces por da,
durante 5 das.

e. Implante s.c. de cpsulas de progestge nos de larga duracin (5 aos).

Sistema NORPLANT.
Levonorgestrel: 6 pequeas cpsulas -silastic,
con 36 mg cada una en implantes subcut neos. Dosis total: 216 mg. Liberacin de 30 g
diarios aproximadamente por 5 aos.

BIBLIOGRAFA
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Levonorgestrel
0.05mg
+
Etinilestradiol
0.03mg gragea amarilla
Levonorgestrel 0.125mg + Etinilestradiol
0.03mg gragea oscura (Trinordiol)
Levonorgestrel 0.075mg + Etinilestradiol
0.04mg gragea blanca

Levonorgestrel
0.05mg
+
Etinilestradiol
0.03mg 6 grageas
Levonorgestrel
0.75mg
+
Etinilestradiol
0.04mg 5 grageas (Triquilar)
Levonorgestrel 0.125mg + Etinilestradiol
0.03mg 10 grageas

b. Rgimen mensual: (Depsito)

Dihidroxiprogesterona 150mg + Estradiol
ena ntato 10mg (Perlutal, Atri mon)
-(inyectable, intramuscular, solucin oleosa,
una por ciclo)
Quinestrol 5mg + Etinodiol 8mg (Soluna)
Quinestrol 3,5mg + Etinodiol 8mg (Soluna
3,5mg)
-(1 solo comprimido en el da 25 del ciclo)

c. Rgimen trimensual:(Depsito)
Medroxiprogesterona 150 mg (Depo -provera,
Farlutale)
-(Inyectable cada 3 meses)
d.Rgimen progestacional contnuo a dosis
bajas: (mini -pldora)
Clormadinona acetato 0.5mg (Traslan)

209

15- Centers for disease con trol. The reductions in risk of ovarian cancer associated with
oral contraceptive use. N Eng .J Med 316:
650 -655, 1987.
16-Huch K.M., Elam, M.B., Chesney, C.M. Oral
contraceptive Steroids induce platelet coag u lant hyperactivity. Thromb.Res.1:41 -50, 1987.

210

SECCIN IV:

CAPTULO 27:
HORMONAS SEXUALES MASCULINAS
Malgor - Valsecia

ANDRGENOS Y ANTIANDRGENOS

de inducir feminizacin. Los estrgenos

del testculo son probablemente produc idos por las clulas de Leydig, pero tambin son sintetizados en otros tejidos a
partir de los andrgenos circulantes.

Los andrgenos, bsicamente la testosterona, son segregados por los testculos,

pero tambin por los ovarios en la mujer
(androstenediona) y por la corteza suprarrenal (principalmente dihidroepiandrosterona). En el hombre solamente el 10% de
los andrgenos tiene origen suprarrenal.
La testosterona, es en realidad una prohormona ya que para ejercer su accin fisiolgica o farmacolgica debe reducirse
en posicin 5-_ a dihidrotestosterona, que
es la hormona activa. Los testculos tambin producen estradiol que ejerce algunas
acciones metablicas y andrognicas. La
androsterona, metabolito de la dihidrotestosterona y la etiocolanolona, metabolito
de la testosterona son los principales productos de accin andrognica de excrecin urinaria, ambos fisiolgicamente inactivos.

CLASIFICACIN DE ANDRGENOS Y
ANTIANDRGENOS
I) TESTOSTERONA Y DERIVADOS
TESTOSTERONA:
Propionato
Ciclopentil (Propionato o Cipionato)
Enantato (Testovirn-depot)
Enantato + Propionato (Testoviron-depot)
Undecanoato (Undestor)
Propionato + fenilpropionato + isocaproato
(Sustanon)
METILTESTOSTERONA
FLUOXIMESTERONA
TESTENOLONA (Teslac) antineoplsico
II)ANDRGENOS ANABLICOS
Nandrolona decanoato
(Deca-durabolin)
Nandrolona fenilpropionato y desoxicorticosterona (Docabolin)
Oximetolona
Metenolona
Estanozolol

III) ANTIANDRGENOS
Ciproterona, acetato
Flutamida
Finazterida (inhibidor de la 5--reductasa)
QUMICA
Los andrgenos son esteroides derivados
del ciclopentanoperhidrofenantreno. La testosterona tiene 19 tomo de C, una doble
ligadura entre C4 y C5, un tomo de O en
C3 y un OH en C17. Esta estructura es
necesaria para el mantenimiento de la actividad andrognica. La testosterona puede
ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol, de tal manera que en el
hombre es normal una produccin diaria
de 50 g. Su rol aun no est bien clarificado pero su exceso absoluto o relativo pue-

La testosterona, un esteroide de 19 t omos de C es sintetizada a partir del colesterol en las clulas de Leydig de los testculos, la corteza suprarrenal y en las clulas tecales del ovario. Varios derivados se
originaron a partir de modificaciones de la
estructura de la testosterona: el agregado
de grupos metilos en C1, C7 y C17 aumenta la actividad biolgica. La 17-
metil-testosterona es un derivado especial porque conserva su accin androgni-

211

ca y es activa por va oral. La fluoximesterona es un derivado fluorado en C9 de la

metiltestosterona. Estos derivados alquilados de la testosterona son metabolizados
lentamente en el hgado, luego de su absorcin oral. Sin embargo la hepatotoxicidad, ictericia colestsica principalmente, y
la incidencia de adenocarcinoma heptico
aumenta en pacientes tratados por per odos prolongados de tiempo con estos andrgenos 17-alquil-sustitudos. La testosterona natural, en cambio sufre una rpida
degradacin en su primer pasaje por el
hgado y no produce prcticamente estos
efectos adversos.

ticiales (ICSH). La accin de la LH o ICSH,

est mediada por la activacin de la adenilciclasa y protenas especficas reguladoras de nucletidos de guanina (protenas G), para la produccin intracelular de
AMPc. Adems la accin de la LH , puede
tambin involucrar activacin de fosfolipasa
C e incremento de la produccin de los
segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG)
e inositol trifosfa to (IP3) a partir de fosfoinositoles de la membrana.
Otras hormonas que influencian en grados
variables la sntesis de la testosterona,
son la prolactina, el cortisol, la insulina,
factor de crecimiento insulina-smil (insulin-like growth factor), estradiol, e inhibina.

La esterificacin de la testosterona en posicin del OH en C17 incrementa la lipos olubilidad de la testosterona y prolonga su
accin. El propionato de testosterona
es particularmente activo por va parenteral
y de accin relativamente corta, 1-2 das.
El ciclopentilpropionato o cipionato y
el enantato son andrgenos de accin
prolongada. Administrados por va intramuscular profunda producen efectos andrognicos 2-3 semanas. Los steres son
convertidos en testosterona libre en la circulacin. La testosterona se ha administrado tambin en pellets por va subcutnea y ltimamente se ha administrado testosterona por va transdrmica a travs de
un parche autoadhesivo que se aplica en
la piel del escroto, aprovechando que en
esta superficie la absorcin es considerablemente mayor que en el resto de la piel.

El AMPc activa la captacin de acetato

procedente de la glucosa o del metabolismo lipdico y la sntesis del colesterol en
el retculo endoplsmico liso. El colesterol
es transformado por enzimas mitocondriales en pregnenolona, que es el precursor
de
la
testosterona,
va
17- pregnenolona, dihidroepiandrosterona, androstenediona y finalmente testosterona.
Las clulas testiculares de Srtoli, tienen
importancia primaria en la espermatognesis y su funcin biolgica es regulada
por la gonadotrofina FSH o folculoestimulante. Las clulas de Srtoli tambin producen una protena fijadora de andrgenos, ABP, (androgen binding protein), que
sirve para fijar la testosterona en el testculo y es la protena especfica en el
transporte plasmtico. Las clulas de Srtoli tambin producen tes tosterona en cantidades limitadas. Estas clulas estn localizadas en los tbulos seminferos y la
testosterona producida parece tener una
accin local de especial importancia en la
espermatognesis.

Los llamados andrgenos anablicos

son esteroides en los que se trata de disminuir qumicamente los efectos andrognicos y viriliz antes e incrementar las acciones anablicas. Si bien algunos avances se han logrado estas dos acciones
fundamentales no fueron separadas completamente, y por eso los andrgenos
anablicos conservan sus efectos virili zantes ms evidentes en la mujer y con el
uso prolongado.

La testosterona producida por las clulas

de Leydig, es la que pasa a la circulacin.
La concentracin plasmtica de testosterona en el adulto normal es de 300 a 1000
ng/dl. Antes de la pubertad la concentracin es menor a 20 ng/dl. El contenido
de testosterona en el testculo humano es
de aproximadamente 300 ng/g de tejido.
En el hombre adulto el testculo produce
entre 2.5 y 11 mg/da de testosterona. En
la mujer los ovarios y las suprarrenales
producen aproximadamente 0.25 mg/da
de testosterona.

SNTESIS, SECRECIN Y CIRCULACIN

DE LA TESTOSTERONA
Las clulas intersticiales de Leydig del
testculo son el sitio de sntesis principal
de la testosterona, y la gonadotrofina hipofisaria LH , luteinizante, es el regulador
especfico de la produccin de la testosterona. La LH suele ser llamada tambin
hormona estimulante de las clulas inters-

212

La LH y la FSH tienen tambin efectos trficos de estmulo al crecimiento testicular,

en el que tambin interviene la hormona de
crecimiento. La testosterona a travs de
un mecanismo de retroalimentacin negativa inhibe la secrecin de gonadotrofinas
aunque este mecanismo no ha sido completamente diluc idado. De todos modos es
evidente que disminuye la liberacin del
factor de liberacin gonadotrfico.

lando la sntesis de protenas celulares

responsables finales de las acciones fisiofarmacolgicas.
El msculo esqueltico no posee recept ores a la testosterona o a la DHT por lo que
los efectos anablicos no son an suficientemente explicados. Se ha sugerido
que los andrgenos podran bloquear en el
msculo los receptores citoslicos de los
glucocorticoides inhibiendo las acciones
catablicas de estos agentes.

Las clulas de Srtoli secretan una serie

de protenas, algunas de las cuales entran
en la luz del tbulo seminfero y son m
i portantes para la espermatognesis, mientras que oras son segregadas hacia la capa basal de las clulas y entran en la circulacin sistmica. As las clulas de Srtoli segregan la mencionada ABP, transferrina y un agente de tipo hormonal llamado
inhibina. Esta protena fue ai slada de extractos testiculares y tambin en el lquido
folicular, tiene un PM de 20.000 y su funcin principal es inhibir tambin la secrecin de gonadotrofina FSH. Su rol en el
mecanismo de retroalimentacin negativo
no es bien conocido.

FARMACOCINTICA
La testosterona no se administra por va
oral ya que es rpidamente metabolizada
en el hgado. En cambio los steres, pr opionato, cipionato o enantato administrados por va i.m. son efectivos farmacolgicamente. La metiltestosterona, fluox imesterona y los andrgenos anablicos pueden administrarse por va oral, son de accin corta y generan importantes efectos
adversos luego de su uso prolongado.
La testosterona circula ligada a la ABP en
un 98-99%. Tambin se une dbilmente a
la albmina y entre 1-2% circula libre. Una
vez que la testosterona ingresa, dada su
liposolubilidad en las clulas blanco, es
convertida enzimticamente a dihidrotestosterona (DHT) por la accin de una 5-reductasa. Una de las formas de pseudohermafroditismo se debe a la falta, determinada genticamente, de la enzima
mencionada. Es decir que el testculo segrega testosterona pero no es capaz de
generar acciones andrognicas ya que no
produce DHT. En cambio la accin de inhibicin de la secrecin de LH no requiere
la conversin a DHT.

La administracin parenteral de testosterona y de andrgenos anablicos, sobre

todo si estos ltimos son usados indiscriminadamente o por perodos prolongados
de tiempo, inducen la supresin por retroalimentacin negativa de la secrecin de
LH. Tambin en dosis altas suprimen la
secrecin de FSH, lo que lleva en el mediano o largo plazo a la atrofia o hipotrofia
del tejido intersticial y la anulacin o marcada disminucin de la produccin endcrina de testosterona.

MECANISMO DE ACCIN
La biotransformacin ocurre en hgado por
oxidacin del grupo 17-OH, reduccin del
anillo A o del grupo cetnico en C3. Los
principales metabolitos que se eliminan
por orina son la etiocolonalona y la androsterona, previamente conjugados con
cido glucurnico y sulfatos. Estos son
17-cetoesteroides que se encuentran en
orina con otros 17 cetoesteroides provenientes de la corteza suprarrenal, metabolitos de la androstenediona y de la dihidroepiandrosterona. Los de origen testicular constituyen aproximadamente el 30%
de los 17-cetoesteroides urinarios. La metiltestosterona y la fluoximesterona se me-

La testosterona y los andrgenos atraviesan fcilmente la membrana celular y se

unen a receptores intracelulares especficos. Estos receptores han sido purificados, son protenas con un peso molecular de aproximadamente 120 kD. Su sntesis es t determinada genticamente en
el cromosoma X. La DHT se une en un sitio del receptor cerca de un grupo carbox ilo terminal. El complejo receptor-esteroide
se activa y es traslocado al ncleo y se
liga en un sitio aceptor del DNA, incrementando la actividad de la RNA polimerasa y
la formacin de RNA mensajeros estimu-

213

tabolizan ms lentamente, en menor grado, y por ende poseen una vida media mayor que la testosterona.

-Distribucin pilosa masculina en: pubis,

tronco, extremidades y barba. La testosterona tiene una relacin determinada genticamente con la aparicin de calvicie en el
hombre.
-Aumento del ritmo de crecimiento de los
huesos largos en la pubertad, y aumento
de estatura.
-Cierre de las placas epifisarias y cartlago
de conjuncin.
-Comportamiento ms agresivo y mayor
vigor fsico y muscular que la mujer.
-Las acciones anablicas son tambin evidentes en otros rganos y sistemas: hgado, rin, corazn, mdula sea, etc.

ACCIONES FISIOFARMACOLGICAS
1. Acciones sexua les: La testosterona es
necesaria para el normal desarrollo de los
genitales externos. Ello incluso durante el
primer trimestre de la vida fetal. Si la sntesis fetal de andrgenos es insuficiente,
por un error enzimtico congnito o por defectos del receptor, el fenotipo genital puede ser femenino o ambiguo. Son los llamados pseudohermafroditas, los verdaderos hermafroditas tienen ovario y testculo.

2. Acciones sobre la hipfisis: Por retroalimentacin negativa la testosterona

inhibe la secrecin de las gonadotrofinas
hipofisarias. La testosterona o la DHT inhiben en el hipotlamo la produccin de
los factores de liberacin de gonadotrofinas hacia el sistema portal hipotlamohipofisario. Los factores de liberacin
(GnRH) son los que estimulan finalmente
la secrecin de LH y FSH en la hipfisis
anterior. El envejecimiento se asocia con
una declinacin de la funcin testicular
con una disminucin de la concentracin
de testosterona plasmtica y una disminucin del nmero de clulas de Leydig
intersticiales despus de los 60 aos. Paralelamente se observa un incremento en
la concentracin plasmtica de LH y FSH
indicando la presencia de factores testiculares que afectan la produccin de testosterona.

En la poca prepuberal hay una secrecin

mnima de testosterona. A travs de mecanismos no bien dilucidados, las secreciones de LH y FSH aumentan progresivamente en la pubertad. El tamao
testicular se incrementa tambin por accin de la hormona de crecimiento, el nmero de clulas de Leydig aumenta y la
concentracin plasmtica de testosterona
tambin se incrementa progresivamente
dando lugar a la maduracin sexual. Resumidamente la testosterona produce los
siguientes efectos sobre los rganos
sexuales primarios:
-Promueve el crecimiento del escroto, pene y glndulas secretorias sexuales.
-Aumenta el peso y crecimiento testicular.
-Estimula la espermatognesis en los tbulos seminferos.
-La maduracin de la espermtide es andrgenos sensible.
-La testosterona completa las caractersticas del semen y estimula la constitucin
definitiva en su paso por el epiddimo y los
conductos deferentes.
-La testosterona incrementa la libido.

3. Acciones metablicas: Los andrgenos y la testosterona producen en general

efectos anablicos y de tipo mineralocorticoide:
-Aumento de la sntesis de protenas.
-Incremento de la retencin de nitrgeno y
balance de N positivo.
-Accin miotrfica: Aumento de la masa
muscular.
-Aumento de la estatura corporal: Efecto
sobre huesos largos.
-Aumento del peso corporal.
-Retencin de sodio, cloro y agua: accin
mineralocorticoide.
-Retencin de fsforo y potasio.

Adems la testosterona produce los siguientes efectos sobre las caracterst icas
sexuales secundarias:
-Incremento de la masa muscular (accin
anablica)
-Proliferacin de las glndulas sebceas.
La aparicin de acn puede relacionarse
con este efecto.
-Engrosamiento de la piel.
-Hipertrofia de la laringe y produccin de
una voz grave permanente.

214

Las acciones anablicas de los andrgenos pueden ser tiles ocasionalmente en

teraputica. Las drogas ms usadas por
su actividad anablica son deriva dos de la
19-nor-testosterona, la nandrolona, oxim etolona, metenolona y estanozolol. Su utilizacin sin embargo debe ser sumamente
prudente. La accin miotrfica es buscada
frecuentemente por atletas originando
usualmente un abuso peligroso para la salud. El uso indiscriminado de los andrgenos puede traer varias consecuencias, entre ellas el cierre prematuro de las epfisis
y detencin del crecimiento en adolescentes. A raz de la inhibicin de la secrecin
de las gonadotrofinas FSH y LH pueden
producir disminucin de la espermatognesis, hipotrofia y atrofia testicular, ginecomastia y feminizacin en el hombre. Estos
ltimos efectos por un incremento en la
produccin de estrgenos a nivel perifrico.

des BFU-E y CFU-E en placas de cultivo

conteniendo testosterona.

5. Acciones antineoplsicas: La testosterona posee aciones antineoplsicas en

el carcinoma de mama avanzado y metastsico inoperable y donde la radioterapia
no tiene indicacin. El mecanismo de la
accin antineoplsica no es bien conocido
pero existe un porcentaje de efectos pos itivos en aproximadamente 30% de los casos. Como este porcentaje de resultados
favorables es menor que otros tratamientos hormonales del carc inoma de mama,
el uso de andrgenos debe ser reservado
como alternativa.
La mayor parte de los carcinomas sensibles a la andrgenoterapia poseen clulas
con receptores especficos para los andrgenos los que pueden detectarse con
tcnicas de unin de ligandos (binding)
marcados radiactivamente en pacientes o
en muestras bipsicas. Los carcinomas
de mama o sus metstasis que poseen
receptores responden en general a la teraputica andrognica. En cambio los tumores que carecen de receptores no res ponden generalmente al tratamiento endocrino. Se ha especulado que en los casos
de reactivacin de las metstasis de un
cncer mamario que haba respondido pr eviamente al tratamiento con andrgenos,
se asocie con la prdida de la produccin
de la protena receptora por parte de las
clulas neoplsicas. Los andrgenos de
mayor potencia son inaceptables en la
mujer a raz de la virilizacin y andrgenos
menos potentes como el danazol producen efectos poco evidentes.

4.Estmulo de la eritropoyesis: Los efectos eritropoyticos de los andrgenos son

plenamente conocidos. La concentracin
de hemoglobina es habitualmente de 1 a 2
g/dl superior en el hombre adulto que en la
mujer o en los nios. Adems es comn
observar una anemia moderada en hombres hipogonadotrficos. Los andrgenos
estimulan la eritropoyesis a travs de un
incremento en la produccin renal de eritropoyetina (Malgor y col., Acta Phisiol Latinoam. 25:179-187, 1975). El efecto eritropoytico de la testosterona no se observa en ratas nefrectomizadas bilateralmente, ni en ratas normales que previ amente recibieron anticuerpos a la eritropoyetina. A raz de estos efectos los andrgenos han sido utilizados para el tratamiento de anemias aplsticas de distintas etiologas con respuestas variadas.
Tambin fue observado un efecto eritropoytico en pacientes con anemia asociada
a insuficiencia renal crnica (IRC) tratados
con andrgenos. Los efe ctos de la testosterona en la anemia de la IRC son sin embargo discutidos. (Malgor y col. Exp.
Hematol. 14:250-256 1986). Actualmente
fueron observados efectos directos estimulantes de la eritropoyesis en cultivos celulares de mdula sea por la testosterona
(Valsecia M.y col., Acta Phi siol. et Pharmacol. Latinoam. 38:259,1988). En tal
sentido fue demostrado un aumento del
desarrollo del nmero de colonias eritroi-

El danazol es un derivado andrognico,

tambin utilizado para el tratamiento de la
endometriosis, en la enfermedad fibroqustica de la mama y en el sndrome de tensin premens trual. Los efectos posiblemente se relacionen con las acciones antiestrognicas. El danazol es tambin utilizado para el tratamiento del edema angioneurtico hereditario.
USOS TERAPUTICOS
1- Hipogonadismos: Tratamiento sustitutivo. Por falta de produccin de testosterona, debido a enfermedad testicular o de
origen hipofisario congnito o adquirido
(falta de secrecin de LH). El hipogona-

215

dismo puede ser tratado con andrgenos

cuando la pubertad se retrasa en su aparicin, aunque el uso teraputico es todava
ampliamente discutido en estos casos. La
administracin de andrgenos no debe ser
continua porque el crecimiento puede detenerse al soldarse las epfisis por la accin andrognica. El hipogonadismo hipofisario puede responder ocasionalmente a la
administracin de anlogos de los factores
de liberacin gonadotrfica como el Leuprolide y Buserelin y tambin a la administracin de gonadotrofinas hipofisarias.
Cuando el hipogonadismo ocurre luego de
la pubertad, despus de la maduracin
sexual, las dosis de andrgenos de sustitucin pueden ser menores que en el caso
anterior. En caso de hipopituitarismo (ins uficiencia global de la hipfisis anterior) los
andrgenos pueden administrarse conjuntamente con somatotrofina, tiroxina y un
corticosteroide. La testosterona debe demorarse lo mximo posible a fin de permitir el mximo crecimiento y estatura.

anemias, en general su uso puede estar

en el tratamiento de anemias refractarias.
Sus efectos son principalmente indirectos
previo estmulo a la secrecin de eritropoyetina. Se ha indicado el tratamiento con
andrgenos en anemias aplsticas, por
mielofibrosis o por insuficiencia renal crnica. En este ltimo caso la administracin de andrgenos ha cado en desuso
por el advenimiento de eritropoyetina e
rcombinante humana, de indicacin prim aria en este tipo de anemia.
5- Carcinoma de mama metastsi co: un
20-30% de pacientes con cncer de mama
metastsico inoperable, pueden responder
con una remisin al tratamiento andrognico. Su uso es solo paliativo, de alternativa y los resultados transitorios.
6- Edema angioneurtico hereditario:
Este padecimiento se caracteriza por
edemas recurrentes en piel y mucosas.
Estos pacientes carecen de la funcin del
inhibidor del primer componente activador
del complemento y los andrgenos parecen incrementar la concentracin plasmtica de esta protena.

2- Climaterio masculino: Es un estado

fisio-patolgico discutido, la castracin
quirrgica por ejemplo se acompaa de
signos tpicos de supresin tipo climaterio,
pero en el envejecimiento normal esta situacin no ocurre. Despus de los 50-60
aos se observa una disminucin de la libido, disminucin de la produccin de semen y de la espermatognesis, menor actividad sexual y disminucin de la masa
muscular y corporal. Puede demostrarse
un incremento de la gonadotrofina plasmtica, lo que indicara una menor secrecin
de testosterona. El tratamiento sustitutivo
en estos casos es variable y la respuesta
positiva muy poco frecuente.

7- Usos en estados catablicos: En casos de desnutricin crnica, prdida de

protenas, balance de nitrgeno negativo,
los andrgenos pueden ejercer algunos
efectos positivos. Su uso sin embargo debe ser rigurosamente controlado. Tambin
pueden estimular el crecimiento prepuberal
en jvenes con baja estatura. Debe cuidarse en este caso, luego de un crec imiento inicial rpido el cierre acelerado de
las epfisis.
8- Rendimiento atltico: Los andrgenos
son frecuentemente utilizados en forma indiscriminada por atletas para mejorar la
performance de los mismos. Debe enfatizarse que todas las drogas anablicas
poseen tambin efectos andrognicos.
Estos efectos limitan el uso de estos
agentes por los efectos adversos que inevitablemente aparecen: disminucin de la
espermatognesis, esterilidad, disminucin de la libido, ginecomastia y efectos
feminizantes por supresin de la secrecin
de gonadotrofinas. Las acciones adversas
en hombres adultos son reversibles en general, aunque la supresin de la espermatognesis puede persistir por largo plazo.

3- Osteoporosis: La testosterona y principalmente los andrgenos anablicos han

sido utilizados para el tratamiento de la
osteoporosis postmenopusica en la mujer
con buenos resultados. El balance de nitrgeno positivo el estmulo a la retencin
de fsforo y calcio y la formacin del hueso determinan esta indicacin. Su utiliz acin clnica debe ser sin embargo cuidadosamente controlada dado los efectos
adversos que pueden desarrollarse.
4- Anemia: Como vimos la testosterona
fue utilizada en el tratamiento de diversas

216

alquilsustitudos, por largo perodo de

tiempo (1 a 7 aos).

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANDRGENOS

1. Efectos andrognicos adversos
(masculinizacin): estos efectos son dosis dependientes en general y ocurren
cuando los tejidos blanco son estimulados
excesivamente. Adquieren una mayor
trascendencia en la mujer y en nios en la
edad prepuberal. En la mujer puede aparecer crecimiento de la barba, voz grave,
irregularidades del ciclo menstrual, incluso
amenorrea, incremento de la masa muscular, hipertrofia del cltoris y otros. Estas
acciones ocurren en realidad luego de tratamientos prolongados, como en la teraputica paliativa del cncer mamario metastsico. En nios en la etapa prepuberal,
la testosterona acelera el cierre epifisario,
produce una maduracin sexual precoz y
detencin del crecimiento. En los hombres
la testosterona puede producir priapismo,
acn, polic itemia moderada y aumento del
tamao prosttico. Los andrgenos en tal
sentido estn contraindicados ante la sospecha de un cncer de prstata. Los andrgenos tambin han sido inculpados de
producir una disminucin de las HDL (lipoprotenas de alta densidad) con lo cual
podran ser aterognicos. Sin embargo este efecto se encuentra an en discusin.

4. Retencin hidrosalina: Por sus efectos mineralocorticoides los andrgenos

pueden producir retencin hidrosalina. El
edema franco secundario al tratamiento
andrognico solo se observa cuando se
administran grandes dosis para el tratamiento de enfermedades neoplsicas. El
edema puede ser ms im portante en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva o con insuficiencia renal. Este efecto
puede adems compl icar una hipertensin
arterial. La retencin hidros alina puede ser
tratada con diurticos tiazdicos.
5. Disminucin de la espermatognesis
y e fectos secundarios feminizantes: En
tratamientos prolongados con andrgenos
se suprime la secrecin de gonadotrofinas
lo que ocasiona hipotrofia testicular, di sminucin del peso de los testculos y depresin de la espermatognesis. La inhibicin de la secrecin de gonadotrofinas
puede tambin ocasionar azoospermia e
incremento de la conversin de andrgenos en estrgenos. Por eso la concentracin plasmtica de estrgenos aumenta
en el hombre que recibe andrgenos. La
actividad de la enzima aromatasa que provoca la aromatizacin de la testosterona y
su conversin a estradiol es mayor, sobre
todo en nios y en pacientes con enfe rmedad heptica subyacente. Los efectos
secundarios feminizantes son a veces notorios (ginecomastia, disminucin de la libido y de la espermatognesis) y los est eroides anablicos pueden producir los
mismos efectos.

2. Hepatotoxicidad: Ictericia colestsica.

Los andrgenos 17-alquil-sustitudos como
la metiltestosterona y la fluoximesterona
pueden producir ictericia colestsica, caracterizada por xtasis, acumulacin y
espesamiento de la bilis en los canalculos biliares de los lobulillos hepticos. Este efecto puede ser una respuesta idiosincrtica. En principio no hay agresin a los
hepatocitos, ni obstruccin de los canal culos biliares mayores. La ictericia se
acompaa de hiperbilirrubinemia, incremento de transaminasa glutmico-oxalactica (GOT) y fosfatasa alcalina. La ictericia colestsica no se observa con el uso
parenteral de la testosterona. Los andrgenos de uso oral por lo tanto, deben ser
solamente utiliz ados en tratamientos de
corta duracin y estn contraindicados en
pacientes con enfermedad heptica.

A raz de los numerosos efectos adversos,

el uso indiscriminado de andrgenos anablicos ha sido prohibido por el Comit
Olmpico Internacional y numerosos pases se h an adherido a esta resolucin.
ANTIANDRGENOS
Los antiandrgenos son drogas que inhiben la sntesis de testosterona o bloquean el receptor andrognico.
1. Antagonistas de la testosterona:

3. Carcinoma heptico: La incidencia de

adenocarcinoma heptico aumenta significativa mente en pacientes que han recibido
tratamientos
con
andrgenos
17-

CIPROTERONA ACETATO (Diane)

FLUTAMIDA (Eulexin, Flutamida)

217

La ciproterona es un antagonista competitivo de la dihidrotestosterona por la fijacin

al receptor citoslico. Tambin posee actividad progestacional y de inhibicin de la
secrecin de gonadotrofinas. Por ello la
administracin de ciproterona reduce la
concentracin plasmtica de testosterona,
LH y FSH.

mtica de LH y FSH. El ketoconazol tambin inhibe la biosntesis del cortisol. Un

efecto colateral relativamente frecuente es
la ginecomastia.
a cimetidina, un antagonista de los receptores H2 de la histamina, es tambin un
antagonista de la testosterona. Por eso
puede producir ginecomastia en pacientes
con tratamientos antiulcerosos prolongados. La cimetidina ha sido usada experimentalmente para el tratamiento del hirsutismo en la mujer.

La flutamida es un agente antiandrognico

no esteroide que sin embargo en la estructura tridimensional adquiere una conformacin que simula la estructura de los andrgenos y permite su unin al receptor
bloquendolo. En ambos casos la traslocacin nuclear y la unin a sitios acept ores no ocurre, por lo que las acciones
fisiofarmacolgicas resultan bloqueadas.

Desde el punto de vista teraputico los antiandrgenos tiles son la ciproterona y la

flutamida. Sus indicaciones teraputicas
principales son el tratamiento del adenoma
y carcinoma de prstata. Se los ha utilizado tambin para el tratamiento del acn,
de la calvicie, de la pubertad precoz en nios y para la supresin del impulso sexual
en psicpatas sexuales violentos.

Los antiandrgenos reducen la libido, la

potencia sexual y frecuentemente causan
ginecomastia en el hombre adulto, tambin inducen una regresin de los tejidos
efectores andrognicos como la prstata y
vesculas seminales.

2. Inhibidores de la 5-alfa -reductasa:

La ciproterona reduce la produccin de

testosterona por la accin inhibitoria de la
secrecin de gonadotrofinas. En cambio la
flutamida por bloqueo de la retroalimentacin negativa de la testosterona en el hipotlamo, produce un marcado ni cremento
de los niveles plasmticos de LH y testosterona. Por eso la flutamida es considerada un antiandrgeno puro.

FINAZTERIDA
La fianzterida es un inhibidor competitivo
de la 5- -reductasa por lo que causa una
marcada disminucin de la conve rsin testosteron-dihidrotestosterona. La finazterida
no aumenta la secrecin de LH ni FSH, y
es un agente potencialmente til para el
tratamiento de la hiperplasia benigna de
prstata y posiblemente para el carcinoma
prosttico.

La espironolactona, un esteroide sinttico,

antagonista de la aldosterona, es tambin
un agente antiandrgeno ya que adems
de ocupar los receptores de la aldosterona
tambin ocupa y bloquea los receptores
andrognicos. La espironolactona produce
tambin un incremento de la aromatizacin de la testosterona hacia el estradiol lo
que puede desencadenar impotencia y ginecomastia, efectos colaterales frecuentes
de la espironolactona.

3. Otros agentes:
Los factores de liberacin gonadotrficos
(GnRH) o los anlogos farmacolgicos
como busereln o leuprolide, sobre todo
estos ltimos, inducen en tratamientos
prolongados una inhibicin de la liberacin
de gonadotrofinas y consecuentemente
una supresin de la sntesis de testosterona. Los anlogos de GnRH reducen la
secrecin gonadotrfica por down regulation de los receptores gonadotrficos de
membrana, en las clulas de la hipfisis
anterior. Estn indicados primariamente en
el tratamiento de carcinoma de prstata
metastsico.

El ketoconazol, un agente antimictico de

amplio espectro es tambin un agente antiandrognico. El ketoconazol inhibe la
sntesis del colesterol, interfiere con la accin del complejo enzimtico citocromo
P450, en varios tejidos incluyendo las clulas de Leydig, con lo cual inhibe la secrecin de testosterona. La disminucin
de la concentracin plasmtica de testosterona incrementa la concentracin plas-

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219

SECCIN IV:
CAPTULO 28:
FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Malgor-Torales-Valsecia
La glndula tiroides, produce dos tipos diferentes de secrecin endcrina:

conservando algunas otras propiedades,

como el efecto hipocolesterolemizante y
los efectos eritropoyticos. De acuerdo a
su capacidad biolgica para inhibir la secrecin de TSH y corregir el hipotiroidismo
, se estima que la DT4 slo posee un 4 %
de la actividad de la LT4 . La LT3 es 4 veces ms potente que la LT4 y proviene
principalmente de la deshalogenacin de
la T4 . La T3 reversa (rT3), 3,3', 5' triiodotironina, tambin producto de la deshalogenacin de la T4 en los tejidos, presenta
escasa actividad biolgica, se forma fisiolgicamente y parece ser una forma de regular o balancear las acciones catablicas
de la T3, que es la hormona tiroidea de
mayor actividad.

A. Las llamadas hormonas tiroideas: tiroxina (T4) y triiodotironina (T3). Fueron las primeras hormonas identificadas en
esta glndula, son producidas por las clulas foliculares. Sus acciones fisiolgicas
primarias son las de estimular el crec imiento corporal, el desarrollo, la maduracin neuromuscular, las oxidaciones celulares, y la termognesis. Sus indicaciones
teraputicas se orientan bsicamente al
tratamiento de las distintas formas clnicas del hipotiroidismo.
B. La calcitonina que es una hormona
hipocalcmica producidas por las clulas
C, parafoliculares de la glndula tiroides.
Esta hormona tambin se produce en cantidades menores en clulas C de las paratiroides y el timo. Adems de la hipocalcemia, tambin produce hipofosfatemia y
aumento de la excrecin renal de Ca++ ;
Mg y fosfatos. Interviene en la regulacin
del metabolismo del calcio juntamente con
la paratohormona y la vitamina D, hormonas hipercalcmicas.

Los precursores monoyodotironina (MIT) y

ditryodotironina (DIT), son precursores biosintticos sin actividad hormonal.

BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

El nico proceso orgnico en el que interviene el yodo es la sntesis de T3 y T4,
tiene lugar en las clulas de los fo lculos
tiroideos y sigue los siguientes pasos:

Siguiendo este orden se considerarn primeramente la Farmacologa de las hormonas tiroideas y la de las llamadas drogas
antitiroideas, frmacos eficaces para el
tratamiento del hipertiroidismo.

1- Captacin de yoduros: El yodo ingresa con la alimentacin en forma de sales

yodadas I-, como yodo inorgnico. Una
vez en la sangre, el yoduro sigue dos posibles destinos: 2/3 son filtrados por el rin y excretados en la orina, y 1/3 es captado por la tiroides

TIROXINA Y TRIIODOTIRONINA
Qumica: T3 y T4 son aminocidos yodados derivados de la tironina

La tirosina, el aminocido precursor de las

hormonas tiroideas, se encuentra en la tiroides como residuo de tirosilo, includa en
la molcula de una glicoprotena, la tiroglobulina (Tg), constituda a su vez, por
dos subunidades de PM de 330.000 daltons cada una. La Tg es sintetizada en el
retculo endoplsmico de las clulas del
folculo glandular.

La frmula qumica de la T4 fue dilucidada

en 1926 y un ao despus, los mis mos
investigadores Harington y Barger, la sintetizaron. Los derivados levgiros son los
que poseen las acciones fisiofarmacolgicas, metablicas y calorignicas de las
hormonas tiroideas. Los derivados dextrgiros, principalmente la DT4, casi carece
de acciones metablicas y calorignicas,

220

La Tg, puede almacenar cantidades grandes de hormonas tiroideas potenciales e

inactivas , en el lumen del folculo.

hormonas tiroideas y sus precursores. Los

precursores son deshalogenados, y el yodo resultante es reutilizado en la sntesis
hormonal. La T3, y T4, liberadas, pasan al
torrente circulatorio. La produccin diaria
de T4 se est ima en 70- 90 g, y la de T3
en 15-30 g.
En realidad, la mayor parte de la T3 existente en el organismo, se forma a partir del
metabolismo de T4 y su conversin a T3
en los tejidos perifricos, con participacin
de la enzima 5'- deyodinasa. Esta enzima
es inhibida por el propil tiouracilo, agente
antitiroideo. La TSH (tirotrofina), estimula
la degradacin de la Tg y la secrecin de
las hormonas tiroideas.

La Tg, se compone de cadenas polipeptdicas y unidades de carbohidratos. Estas

ltimas unidades se incorporan a la molcula en el aparato de Golgi de las clulas
foliculares.
La tiroides capta el yoduro circulante por
un mecanismo de transporte activo, concentrando el yodo, 50 a 100 veces ms
que la concentracin plasmtica. La captacin de yoduros por la glndula es activada por la tirotrofina (TSH), y tambin
existe un mecanismo de autore gulacin
tiroideo mediante el cual, cuando disminuyen las reservas de yodo tiroideo, aumenta la captacin, y viceversa. El mec anismo de la captacin de yoduros puede
ser inhibido por iones de tiocianato y perclorato entre otros.

Transporte de T3 y T4 en sangre: Las

hormonas tiroideas circulan ligadas, en
gran parte, a protenas. T4 se une principalmente a la TBG (thyroxine binding globulin), tambin a la TBPA (thyroxine bi nding pre- albumin) y escasamente a albminas. La T3, que tiene menor afinidad por
las protenas, se asocia princ ipalmente a
TBG y TBPA. La unin a las protenas
plasmticas, protege a las hormonas tiroideas de la excrecin y el metabolismo y
les confiere una larga vida media plasmtica, que para T4 es de 8 das aproximadamente y para T3 de 24 -28 hs. Solo el 0,03
% de T4 circula libre en plasma. La cantidad libre de T3, en plasma es de 0,2 al 0,5
%. De esta fraccin libre dependen sus
efectos fisiofarmacolgicos, ya que es la
que est di sponible para atravesar las
membranas y ejercer sus acciones celulares. La cantidad circulante de T4 en plasma, es de 8g /100 ml, y la de T3 es de
120 ng/100 ml.

2-Yodinacin de la tirosina : La yodacin de la tirosina es catalizada por una

enzima hemoproteica, ligada a la membrana celular, llamada peroxidasa, o yodoperoxidasa. La enzima que acta en presencia de H2O2, parece catalizar la yodinacin de la Tg en la superficie apical de
la clula tiroidea, inmediatamente antes de
su almacenamiento en el lumen del folculo tiroideo. El yodo oxidado reacciona con
la tirosina, dentro de la molcula de Tg,
para formar 3- monoyodo tirosina (MIT) y
3-5- diyodotirosina (DIT). En una segunda
reaccin, dentro de la misma molcula de
Tg, a partir de MIT + DIT se forma T3 y de
DIT + DIT, se fo rma T4. Estas reacciones
parecen estar catalizadas por la misma
peroxidasa y se denomina organificacin
del yoduro. La Tg modifica su coeficiente
de sedimentacin, contiene en su estructura a las hormonas tiroideas y sus precursores, y es almacenada en el lumen
del folculo, constituyendo la substancia
coloide.

La TBPA ha sido actualmente cristalizada,

determinndose la secuencia de los aminocidos que la componen, y su conformacin tridimensional. Ello ha permitido
usar a la TBPA como un modelo para estudiar las interacciones T3 - receptor.

3- Secrecin de T3 y T4: El proceso secretorio cumple un camino inverso al anterior y en l, la protelisis de la Tg es un

paso importante. Se inicia por un mecanismo fagocitario que separa gotitas del
coloide y la introducen al citoplasma, donde se funden con lisosomas que contienen
proteasas, glicosidasas, y otras enzimas,
catepsina B, catepsina D y Tiol - Tg- hidrolasa, que hidrolizan la Tg, liberando las

Interconversin T4- T3 - r T3: Como vimos la T4, es deshalogenada por la 5'- deyodinasa, para formar T3. Esta conversin,
y la circunstancia de que la T3 tiene una
actividad biolgica 8 veces superior a T4,
ha llevado a postular que T3 sera la ve rdadera hormona tiroidea y T4 slo una
prohormona. Sin embargo hasta el presente, no puede descartarse que T4, tenga
tambin actividad biolgica intr nseca. La

221

rT3, tiene una escasa potencia biolgica, y

tambin es producida en los tejidos perifricos, a partir de T4. Se ha demostrado
que, de acuerdo con las necesidades metablicas del organismo, tiene preponderancia la conversin a una u otra forma de
T3.

mero es dextrgiro (D-alanina). El anillo

aromtico interno unido a la cadena lateral
alanina, debe poseer en posicin 3 y 5 ,
dos molculas de iodo.
Estas molculas impiden la rotacin del
anillo fenlico alrededor del O2 y manti ene
en la molcula, la estructura en posicin
espacial oblicua con los dos planos de los
anillos perpendiculares entre s. En el anillo aromtico externo, el agregado de I en
posicin 3y 5 incrementa la actividad tiroidea, siendo el compuesto ms potente
la 3,5,3'- triiodotironina (T3). El grupo OH
en posicin 4' es esencial para el mantenimiento de las acciones farmacolgicas.

En condiciones normales, 30 % de la T4,

es deshalogenada a T3, y 50 % a rT3. El
ayuno determina un aumento de la conversin a rT3, como si fuera un medio para
disminuir el catabolismo ante la situacin
de dficit alimentario. Lo mismo ocurre en
la edad avanzada, los estados febriles, en
enfermedades crnicas graves, la insuficiencia renal crnica, cncer en estadios
avanzados, y en cirrosis heptica. Es decir que parece existir una autoregulacin
de los procesos metablicos de acuerdo a
las necesidades orgnicas, a partir de la
conversin de T4 a las distintas formas de
T3. Estas formas de T3, existen en sangre
circulante y tambin se generan intracelularmente, a partir de la T4.

MECANISMO DE ACCIN
HORMONAS TIROIDEAS

DE

LAS

Prcticamente todos los efectos fisiofa rmacolgicos de las hormonas tiroideas se

desencadenan como una consecuencia de
la interaccin de la T3 con receptores especficos nucleares (T3 R), que son protenas no histonas, ligadas estrechamente
al DNA de la cromatina nuclear. Existen
dos tipos o formas de receptores para las
hormonas tiroideas llamados T3 - y T3
- R .

Regulacin del funcionamiento tiroideo : la anterohipfisis secreta la hormona reguladora especfica: La tirotrofina ,
TSH. La secrecin de TSH, est a su vez
estrechamente controlada por la hormona
liberadora de tirotrofina, TRH que aumenta
o disminuye su secrecin, de acuerdo a la
cantidad de hormonas tiroideas circulantes.

En los mamferos han sido aislados los

dos genes que codifican estos dos diferentes receptores para T3. Pertenecen a un
grupo de receptores que forman parte de
una superfamilia de receptores nucleares
para hormonas, que poseen caractersticas estructurales similares. Existen para
las hormonas esteroides, para el cido retinoico, la vitamina D, y para otros ligandos an no

La TSH estimula la captacin y organificacin del yoduro por la glndula, la sntesis

de T4 y T3, y la protelisis de la Tg. La
TSH, si persiste en el tiempo, y a travs
del estmulo trfico, produce un incremento en la vascularizacin de la glndula,
hiperplasia de las clulas tiroideas e hipertrofia glandular (efecto bocigeno).

identificados claramente, adems de las

hormonas T3 y T4
Los receptores de esta superfamilia poseen en comn : A) un sitio o porcin de
la protena, rica en cistena, cuya misin
es coordinar la transcripcin del DNA para
formar la secuencia especfica inducida
por la interaccin hormona - protena receptora y B)Un sitio o dominio caracterstico que le confiere la especificidad a una
determinada hormona.

La TSH activa, en las clulas tiroideas, a

la adenilciclasa y produce as un incremento del segundo mensajero: el AMPc .
El nucletido cclico estimula la captacin
de yoduros, la sntesis y la secrecin de
las hormonas tiroideas.
Relacin estructura qumica - accin
farmacolgica : Las hormonas tiroideas
poseen una estructura L- alanina (CH2 CHN2 - COOH), que es fundamental para
el mantenimiento de los efectos fa rmacolgicos. Los efectos se reducen si el is-

Es decir que, en esta superfamilia de receptores nucleares, variadas molculas

pueden reconocer un sitio comn de unin
para la interaccin receptor - DNA, pero su
alta especificidad est dada por el sitio -

222

dominio propio y caracterstico de la hormona.

Los receptores para hormonas tiroideas
son muy especficos sobre todo para T3,
para la cual poseen una extremadamente
alta afinidad. Se ha postulado que la afinidad para T3 es de 4 a 10 veces mayor que
para T4. Como por otra parte, la concentracin de T4 en el ncleo es siempre mucho menor que la concentracin de T3, se
presume que la actividad tiroidea est dada primariamente por T3.

ficos para cada accin. Seguramente el

progreso de la bi oqumica farmacolgica
permitir contar en el futuro con anlogos
selectivos de las hormonas tiroideas capaces de act ivar o bloquear acciones individuales de la T3.
Las formas levgiras de las hormonas tiroideas son las que poseen mayor afinidad
y las que desencadenan los efectos ms
intensos. Las formas dextrgiras de T3 y
T4, la rT3 y el derivado TRIAC (cido triiodotiroactico), poseen una menor actividad
biolgica general, aunque conservan la posibilidad de estimular algunos de los efectos farmacolgicos de la T3.

La protena receptora para T3 es exclus ivamente nuclear y existe en las dos fo rmas o tipos mencionados anteriormente.
El T3 -, es una protena de PM 47.000
d. En el ser humano posee 408 aminocidos acdicos, y es codificada por un gen
presente en el cromosoma 17. El T3- R,
posee una gran homologa con el anterior.
Su PM es de 57.000 d., y posee 456 aminocidos.

La interaccin de la T3 con el receptor especfico, induce una modulacin de la

transcripcin de genes involucrados y el
incremento de la sntesis de RNAm, va
activacin de la RNA polimerasa. Ello determina finalmente la sntesis de pr otenas
citoslicas de variada actividad,, responsables de los mltiples efectos hormonales.

Los receptores nucleares de la superfamilia son codificados por diferentes tipos del
protooncogene celular C - erb- A (C - eritroblastosis celular). La protena celular C
- erb - A es homloga con otras protenas
producidas por el gen V -erb - A, que causa una forma de eritroleucemia o eritroblastosis aviar, de origen viral.

La T3, reacciona con el elemento de respuesta hormonal del DNA (hormonal responsive element o HRE) en los sitios
promotores de los genes, y regula la iniciacin de la transcripcin.
Tambin fueron localizados receptores de
membrana para T3 en las clulas sens ibles, aunque su rol no est claramente definido. Parece que participan en una forma
de ingreso de la T3 a la clulas, aumentando adems la captacin de glucosa,
aminocidos, y activando la Na- K ATPasa. La T3 tambin puede ingresar a las clulas por difusin simple. Finalmente, los
efectos mitocondriales (termognesis,
aumento consumo de O2, y de la fos forilacin oxidativa) fueron tambin relacionados
con la presencia de receptores para T3
presentes en la membrana mitocondrial.

Todas la clulas blanco de las hormonas

tiroideas contienen ambas formas de receptores para T3.
A pesar de su alta afinidad tienen una limitada capacidad ya que en cada ncleo celular existe un nmero constante y relat ivamente bajo de receptores: entre 2000 a
5000 por clula.
Si bien ambos tipos de receptores T3 - y
T3-R existen simultneamente, su nivel
relativo de expresin puede variar sustancialmente en cada tipo celular, lo que puede traducirse en diferentes acciones fisiofarmacolgicas. As se ha postulado que
el T3- existe predominantemente en el
SNC y en menor concentracin en otros
tejidos pero no en hepatocitos. El T3 -R
fue hallado en placenta, en varios otros
sistemas y en los hepatocitos. Esto significa que existen variaciones en la distribucin tisular de los diferentes tipos de receptores para T3, por lo que debe inferirse
que, los efectos fisiofarmacolgicos pueden estar mediados por receptores espec -

En el citoplasma, la T3 se liga a una pr otena especfica, que no es un receptor sino una forma de almacenamiento, llamada
CBP ( cytosol binding protein) o protena
ligadora citoplasmtica. En el citosol tambin existen molculas libres de T3, en
equilibrio con la porcin ligada a la CBP.
El complejo CBP - T3 no ingresa al ncleo, a diferencia de lo que oc urre con las
hormonas esteroides. Las molculas libres

223

de T3 son las que ingresan al ncleo y

desencadenan las acciones mencionadas.

crecimiento de nervios) es T3 - T4 dependiente en varios tejidos. As, se ha demostrado que el desarrollo del Sis tema Nervi oso Simptico o Adrenrgico, es dependiente del NGF y de las hormonas tiroideas que modulan los efectos del factor de
crecimiento. Otros varios factores de crecimiento se hallan tambin n
i volucrados
con T3 - T4, incluso la eritropoyetina, cuya
sntesis y sus efectos eritropoyticos, en
la mdula sea, son influenciados positivamente por las hormonas tiroideas.

Debe mencionarse como colofn de este

anlisis de los mecanismos de accin de
la T3, que los receptores nucleares sufren
el proceso de autoregulacin en ascenso o
en descenso ( up o down regulation),
mediante el cual el nmero de receptores
nucleares disminuye en presencia de elevadas concentraciones de T3 y viceversa.
ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS
HORMONAS TIROIDEAS
1- Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo

Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento, el desarrollo, y la maduracin, son profundas y complejas sobre
numerosos sistemas y rganos. La carencia de hormonas tiroideas, afecta marcadamente el crecimiento corporal y el desarrollo, dependiendo de la edad en que se
produce. Si la falta de hormonas tiroideas
ocurre congnitamente, el nio nace con
un sndrome conocido por cretinismo, que
se caracteriza por enanismo y retardo
mental que si no se investiga preczmente
recin se pone de manifiesto despus de
los 6 meses de edad aproximadamente. El
paciente tiene una actividad muy disminuda, cara inexpresiva, indiferencias, macroglosia, bradicardia, hipotermia, y escaso apetito.

Estos efectos son ms obvios durante la

infancia y adoles cencia temprana. El crecimiento corporal, el aumento lineal de los
huesos largos y del esqueleto, la aparicin
y desarrollo de los dientes, etc. son T3 dependientes. En realidad, las hormonas
tiroideas son responsables del crecimiento
ptimo, el desarrollo, la maduracin y el
mantenimiento de la funcin de todos los
tejidos orgnicos.
Los efectos sobre el crecimiento y des arrollo son debidos, al menos en buena parte, por una estimulacin de la sntesis de
la hormona de crecimiento o somatotrofina
(ST) y de la somatomedina. Adems, los
efectos de estas hormonas son tambin
estimuladas por T3 y T4, por lo que resulta
evidente una accin sinergstica. Se ha
postulado que los efectos de la ST sobre
el crecimiento, son mediados, va somatomedina, por factores insulinas - like, que
se encuentran bajo control de la ST . La
hormona de crecimiento activa la produccin de somatomedinas en hgado y otros
tejidos y estas a su vez estimulan el crecimiento en hueso, cartlagos, y msculos, particularmente. Las hormonas tiroideas tambin incrementan la actividad srica de las somatomedinas y potencian
sus efectos sobre el crecimiento de los
cartlagos.

La administracin de T3 o T4, precoz, antes de la aparicin de la sintomatologa es

capaz de evitar el desarrollo del cretinismo.
2- Acciones especficas sobre el SNC:
Las hormonas tiroideas, tienen efectos
importantes sobre el crecimiento y maduracin del SNC, en especial sobre los
axones neuronales y dendritas. la mielinizacin de los nervios depende de la sntesis de mielina, que es estimulada por T3,
por activacin de la sntesis del RNAm de
la protena bsica de la mielina, que es un
componente esencial de la misma. 60 - 70
% del crecimiento y des arrollo del SNC
post natal, ocurre durante los 2 primeros
aos de vida. Por eso, ante la deficiencia
congnita de T3 - T4, el reemplazo hormonal iniciado inmediatamente despus del
nacimiento, minimiza o evita el cretinismo
y el retardo mental. El diagnstico de la
carencia congnita de hormonas tiroideas,
puede llevarse a cabo por determinacin
de los niveles de TSH o T4 en la sangre
del cordn umbilical o de la obtenida por

Adems T3 y T4 interaccionan con otros

factores de crecimiento como el EGF (
epidermal growth factor, factor de crecimiento epidermal) que incrementa sus niveles en varios tejidos, y aumenta su afinidad con sus receptores especficos por
efecto de la T3. Tambin la concentracin
del NGF (nerve growth factor, factor de

224

puncin del taln del recin nacido. Se estima una incidencia de disfuncin tiroidea
congnita de 1 cada 6000 nacimientos en
los pases occidentales.

completamente de acciones calorignicas,

conservan esta accin hipocolesteremiante, por lo que puede tener aplicacin ter aputica, y la DT4 tambin tiene menores
efectos cardiovasculares . T3 - T4, estimulan la accin lipoltica de otras hormonas,
incrementndose los niveles plasmticos
de cidos grasos libres. Las hormonas tiroideas tambin producen un incremento
del AMPc, posiblemente por inhibicin de
la fosfodiesterasa.

La falta o deficiencia de hormonas tiroideas ocurrida despus de los 3-4 aos, no

se asocia con retardo mental. En estos
casos se produce un marcado retardo en
el crecimiento corporal, del crecimiento de
los huesos largos, denticin muy demorada, retardo o falta de desarrollo sexual (
pubertad incompleta o ausente) y dficit
del desarrollo y maduracin orgnica general. Se ha postulado que un efecto fundamental de la T3 - T4, consiste en interrumpir la proliferacin celular, y activar una serie de reacciones que inducen diferenciacin celular.

Adems, actan incrementando la sntesis

proteica celular y mitocondrial y el transporte de aminocidos en la membrana celular. As mismo incrementan la absorcin
de carbohidratos en intestino, y alteran la
curva de tolerancia a la gl ucosa. Posiblemente activan la glucosa - 6- fosfatasa y la
glucogenlisis heptica.

3- Efectos sobre la generacin de calor

y termorregulacin
La T3- T4, incrementan el metabolismo
basal y el consumo de O2, sobre todo en
algunos rganos (corazn, riones, hgado, msculo estriado). El mecanismo de la
accin calorignica de la T3, no es bien
conocido. Durante un tiempo se postul
que esta accin se desarrollaba principalmente por desacople de la fosforilacin
oxidativa en las mitocondrias, pero este
mecanismo es actualmente discutido. La
estimulacin de la ATPasa de las membranas, o intracelular, producida por las
hormonas tiroideas, puede producir calor.
Tambin las numerosas acciones metablicas, aumento del consumo perifrico de
glucosa, gluconeognesis, aumento de la
respuesta lipoltica a otras hormonas,
como las catecolaminas, estimulacin del
metabolismo del colesterol, pueden inducir
un aumento del metabolismo basal. Adems la intensa estimulacin cardaca que
producen las hormonas tiroideas incrementan el consumo energtico. Se estima
que entre el 30 al 40 % del efecto calorignico podra tener este origen.

La administracin indiscriminada de hormonas tiroideas puede inducir hiperglucemia y desencadenar una diabetes, en pacientes pre-diabticos o agravar una diabetes ya existente (diabetes metatiroidea).
5- Acciones sobre la Na+- K+ - ATPasa
y el transporte en las membranas c e lulares :
Las hormonas tiroideas estimular la enzima Na+K+ATPasa, la bomba de Na, lo
que tambin resulta de un incremento del
consumo de O2. Ha sido demos trado que
el agregado de ouabana, un inhibidor de la
enzima Na+K+ATPasa, bloquea este efecto de T3 - T4 in vitro. Ha sido adems postulado que esta accin ocurre por un aumento del nmero de unidades de la enzima, posiblemente como cons ecuencia
del incremento de la sntesis proteica, va
transcripcin del DNA nuclear. Tambin
puede ocurrir un efecto permisivo positivo
de las hormonas tiroideas sobre la actividad de la Na+K+ATPasa.
Otro efecto es el incremento del transporte
de aminocidos a travs de las membranas celulares, que aparentemente e independiente de la estimulacin de la sntesis
proteica y estara relacionado con un incremento del nmero del nmero de receptores para T3 y T4 en la mem brana celular.

4- Efectos metablicos:
La T3 - T4 estimulan la conversin del colesterol en cidos biliares y aumenta el
nmero de receptores de lipoprotenas de
baja densidad (LDL) en los hepatocitos,
por lo que aumenta la fijacin de esta fraccin a los hepatocitos y disminuye la colesterolemia. Es interesante destacar que
las formas dextrgiras de las hormonas
tiroideas (DT3 - DT4), que carecen casi

6- Acciones cardiovasculares:
Las hormonas tiroideas ejercen importantes efectos sobre las funciones cardacas
y vasculares.

225

7- Acciones eritropoyticas
Las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis. Este efecto fue demostrado en
animales de laboratorio y en el ser humano. En tal sentido, la asociacin de anemia (microctica, normocrmica usualmente) e hipotiroidismo ha sido reconocido
desde hace muchos aos. Lo mismo ocurre en casos de tiroidectoma total y por el
contrario el hipertiroidismo o la administracin de dosis altas de T3 - T4, producen
estmulo a la produccin de glbulos rojos.

Efectos adrengicos: En el hipertiroidismo o en la sobredosificacin con hormonas tiroideas, se observ una sintomatologa compatible con un estado hiperadrenrgico: taquicardia, temblores, ansiedad, angina de pecho, arritmias, aumento
del volumen minuto, retraccin palpebral,
aumento de algunos flujos sanguneos, e
hipertensin sistlica. Este efecto puede
estar relacionado con un estado de hipersensibilidad simptica, producida por T3 y
T4, o por una regulacin positiva de los receptores beta- adrenrgicos del corazn
con un aumento de la densidad de los
mismos en los cardiocitos. En los estados
hipertiroideos, la administracin de beta
bloqueantes como el propranolol, inducen
una evidente mejora de la sintomatologa
mencionada, lo que ratifica el estado de
supersensibilidad adrenrgica producido
por las hormonas tiroideas.

Algunos investigadores han correlacionado

los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas con sus efectos calorignicos, el aumento de las necesidades de O 2
y la creacin de un estado relativo de
hipoxia. Sin embargo, el efecto eritropoy tico de T3 tambin se observa con las fo rmas dextrgiras (DT3 - DT4), que como
es reconocido casi no poseen efectos calorignicos.

Efectos sobre la contractilidad miocrdica: T3 -T4, producen un efecto inotrpico positivo, independiente de las acciones simpticas. Este efecto sobre la
contractilidad se observa incluso en animales con depsitos de noradrenalina deplecionados por reserpina, por lo que no
se relaciona con este sistema. Como se
mencion anteriormente T3, regula a travs de sus interacciones con los receptores nucleares, la expresin de genes sensibles a las hormonas tiroideas, particularmente en este caso, las isoenzimas
que regulan la sntesis de miosina. T3 -T4
producen un incremento de la expresin
del gen que codifica la sntesis de la cadena pesada de miosina alfa- (efecto inotrpico) y disminuye la sntesis de la cadena pesada de beta - miosina (inhibe
contractilidad).

La eritropoyetina (Ep) es la hormona renal

cuya accin fundamental es estimular y
regular la produccin de glbulos rojos.
Otros investigadores han postulado que la
T3 - T4, pueden producir sus efectos eritropoyticos previa estimulacin de la elaboracin renal de Ep. por la hipoxia relativa
creada en la clula renal peritubular encargada de la produccin de Ep.
Este mecanismo de accin, aunque es el
que cuenta con mayor aceptacin, no ha
sido aceptado totalmente. Los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas
fueron tambin demostrados en ratas nefrectomizadas bilateralmente y sometidas
a la administracin de anticuerpos a Ep
para anular cualquier interrelacin con la
produccin o los efectos de esta hormona.
Adems T3- T4 tambin poseen efectos
estimulantes de la produccin de colonias
de clulas eritroides en cultivos celulares
de mdula sea, in vitro , en condiciones
aisladas de la elaboracin renal de Ep.
Los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas, pueden hacerse evidentes
en situaciones especiales, slo cuando
los niveles de la fraccin libre en plasma
de T3- T4 alcancen altas concentraciones
(como cuando se anula la va excretora
por nefrectoma bilateral o severa insuficiencia renal) o en los medios de cultivo
in vitro. En cualquier caso, la trascendencia teraputica de la accin eritropoy-

Paralelamente, por estos efectos, en la

isoenzima, se incrementa la actividad de
la Ca++ATPasa de miosina, generndose
el incremento de la fuerza de contraccin
miocrdica.
En el hipotiroidismo tambin se observa
hipertrofia ventricular izquierda. La misma
ha sido relacionada con el observado incremento del trabajo cardaco y con las
acciones estimulatorias sobre la sntesis
proteica. Adems existe un aumento de la
relajacin diastlica ventricular izquierda.

226

tica de las hormonas tiroideas an no fue

totalmente clarificado.

tiroides ectpicas no funcionantes o extrema deficiencia de iodo durante el embarazo. El xito del tratamiento del cretinismo depende de la edad de inicio de la teraputica de reemplazo hormonal. Si el
tratamiento con hormonas tiroideas comienza inmediatamente despus del nacimiento, el crecimiento, desarrollo y diferenciacin fsica y mental es normal. En
caso contrario se desarrolla enanismo y
retardo mental irreversible. El diagnstico
puede efectuarse fcilmente determinndose los niveles de TSH y T3 - T4 en sangre del cordn umbilical o de la puncin
del taln.

USOS TERAPUTICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La indicacin primaria de las hormonas tiroideas es el hipotiroidismo en sus diversas formas clnicas:
1- Hipotiroidismo: Es un sndrome que
ocurre por deficiencia en la secrecin de
las hormonas tiroideas. Se manifiesta por
una disminuda funcin en prcticamente
todos los rganos y sistemas . La causa
ms comn es la tiroiditis de Hashimoto,
una enfermedad autoinmune que se desarrolla generalmente en pacientes genticamente predispuestos. Otras causas de
hipotiroidismo son la degeneracin y atrofia de la glndula tiroides (Mixedema), y el
hipotiroidismo secundario a enfermedades
de la hipfisis o hipotlamo, por dficit de
TSH. Tambin como consecuencia de radiaciones 131
I
o rayos X, que producen
destruccin de las glndulas y como consecuencia de los efectos de drogas antit iroideas. Ms raramente por deficiencias
enzimticas pueden producir un dficit en
la produccin de hormonas tiroideas.

Las dosis diarias de T4 por ejemplo, deben

ser ms altas cuanto menos sea la edad
de comienzo del tratamiento ante la sospecha de cretinismo : 10 g/kg de LT4 de
0 a 6 meses ; 8g/kg de 6 a 12 meses;
6g/kg de 1 a 5 aos ; 4ug/kg de 5 a 12
aos; y 3ug/kg de 12 aos en adelante.
Usos teraputicos Hormonas tiroideas
1- Hipotiroidismo:
Tiroiditis de Hashimoto
Mixedema

2- Bocio Simple: Ocurre ms frecuentemente en algunas regiones por deficiencia en el aporte alimenticio de iodo (Bocio
endmico). La sntesis de T3 -T4 se compromete por falta de iodo en la dieta. Esta
situacin se corrige fcilmente con el
agregado de iodo en la sal que se consume en la preparacin de alimentos, obligatoriamente merced a disposiciones legales. En el bocio endmico la TSH se encuentra elevado en plasma.

Secundario:
Enf. hipofisarias o de hipotlamo.
Rayos x - I131
Drogas antitiroideas.
2- Bocio simple
3- Bocio nodular
4- Cretinismo : endmico o espordico.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Los principales efectos adversos de las
hormonas T3 - T4, son la consecuencia de
sobredosis, de tal manera que los mismos
pueden ser evitados.

3- Bocio nodular: Este boc io es frecuentemente productor de T3- T4 y causa

de hipertiroidismo. Otras veces el bocio
nodular no es funcionante, ocupa un lugar
importante en la glndula, comprometindose la secrecin hormonal . Con frecuencia los bocios nodulares no funcionantes, son malignos.
Debe efectuarse en este caso una puncin
- biopsia diagns tica. Si no hay malignidad, entonces se puede proceder a su extirpacin quirrgica o/y administracin de
hormonas tiroideas.

Aparato cardiovascular: Los siguientes

efectos deben ser investigados en el paciente y evaluados: taquicardia, palpitaciones, y arritmias de varios tipos (fibrilacin auricular sera la ms fr ecuente). En
los ancianos con hipotiroidismo la dosificacin de T3 - T4, debe ser progresivamente incrementada a fin de evitar complicaciones importantes como: severa angina
de pecho, infarto de miocardio o muerte
sbita de origen cardaco, sobre todo en

4- Cretinismo: Ausencia congnita de

hormonas tiroideas, que puede ocurrir por
atireosis, agenesia o disgenesia tiroidea,

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casos de enfermedad cardaca preexistente.

paces de mimetizar los efectos de la tirotrofina. Se caracteriza por hipertiroidis mo,

bocio y oftalmopata.

Sistema nervioso: Insomnio, estimulacin psquica, nerviosismo, irritacin, y

temblores, pueden ocurrir por sobredosificacin de T3 o T4.

La enfermedad de Plummer o adenoma

txico consiste en un ncleo glandular
hiperfuncionante que se hace autnomo de
la glndula y de los centros hipotalmicos
e hipofisarios de control.

Efectos metablicos: metabolismo basal

elevado, incrementada produccin de calor, hiperglucemia, sudoracin aumentada,
y mayor resistencia al fro, son efectos adversos observados si las dosis son exces ivas.

Existen tres posibilidades teraputicas

encaminadas a disminuir las concentraciones sanguneas de las hormonas tiroideas.
a) Drogas antitiroideas
b) Iodo radioactivo
c) Ciruga
A estos habra que agregar frmacos betabloqueantes y corticoides, que reducen
los efectos perifricos de las hormonas.

Otros efectos: Moderada osteoporosis

por incremento de la reabsorcin sea
puede tambin observarse en tratamientos
prolongados.
Interacciones entre drogas: T3 - T4 potencian la toxicidad de los digitlicos. Aumentan los efectos de los anticoagulantes
orales (warfarina) . Los derivados de las
sulfonilureas y el clofibrato a su vez aumentan los efectos de T3 - T4. Los estrgenos incrementan las concentraciones de
la TBG. Tambin los andrgenos, salicilatos, glucocorticoides, y difenilhidantona,
pueden interferir con el transporte plasmtico de las hormonas tiroideas, o su metabolismo y alterar las pruebas funcionales y
el diagnstico de padecimientos tiroideos.

Drogas antitiroideas : Se conocen bajo

este nombre a aquellas drogas que bloquean la biosntesis o secrecin de las
hormonas tiroideas.
Se clasifican de acuerdo al sitio en que
ejercen su accin:
Derivados de la tiourea:
( tioureilenos, tioamidas o tionamidas)
- Propiltiouracilo
- Metimazol (Danantizol R)
- Carbimazol

FRMACOS ANTITIROIDEOS :
Son frmacos utilizados en casos de hiperfuncin de la glndula tiroides.

Ioduros y compuestos iodados

- Solucin de Lugol (5 % de
iodo + 10 ioduro k)
- Solucin saturada de ioduro
de ioduro de k
- cido iopanoico (Colesom R)
- Ipodato sdico ( Biloptin R)

HIPERTIROIDISMO
Se caracteriza por un conjunto de signos y
sntomas que aparecen como consecuencia de un aumento de los tenores sanguneos de tiroxina y triyodotironina libres.

Iodo radioactivo
- Iodo 131

Causas: Las enfermedades de Graves Basedow y de Plummer, constituyen ms

del 95% de los casos de hipertiroidismo.
Otras causas mas raras son la hipersecrecin de tirotrofina por un adenoma
hipofisario, los primeros estadios de una
tiroiditis de Hashimoto, metstasis de un
carcinoma tiroideo, etc.

Inhibidores aninicos
- Perclorato
- Pertecnato
- Tiocianato
- Fluoborato
- Fluosulfato
- Difluofosfato
- Carbonato de litio

La enfermedad de Graves - Basedow es

una enfermedad inmunolgica desencadenada por la produccin de sustancias ca-

TIONAMIDAS
Mecanismo de accin:

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Disminuyen la sntesis de las hormonas

tiroideas, inhibiendo la enzima peroxidasa;
de esta manera interfieren la oxidacin del
ion ioduro, bloquean la organificacin del
iodo y el acoplamiento de las iodotirosinas, fundamentalmente la formacin de diiodotirosina. El propiltiouracilo y en mucho
menor grado el metimazol inhiben la deiodinacin perifrica de T4 y T3. Estos agentes, no bloquean la captacin de ioduro
por la glndula. Como se altera la sntesis
y no la liberacin de la hormona el comienzo de la actividad de estos agentes
es lento, requirindose de 2 a 4 semanas
para agotar las reservas de tiroxina.

al paciente mientras se producen los efectos de la radiacin; 3) como indicacin

previa al tratamiento quirrgico.
La teraputica definitiva del bocio nodular
txico ( Plummer), se realiza con iodo radioactivo o ciruga, dado que por sus caractersticas etiolgicas no existen remisiones espontneas.
IODUROS
Mecanismo de accin:
Las concentraciones elevadas de ioduros,
influyen en todos los pasos del metabolismo del iodo en la tiroides: 1) puede limitar su propio transporte, a travs de la clula folicular; 2) inhibe la organificacin del
iodo, y por lo tanto la biosntesis hormonal
(efecto Wolff - Chaikoff); 3) impide la liberacin de hormona tiroidea inhibiendo la protelisis de la tiroglobulina. Esta es la accin principal. El efecto clnico ms importante de la concentracin elevada de ioduro, es la inhibicin de la liberacin de hormona tiroidea. La liberacin de hormona a
la circulacin se interrumpe rpidamente;
el efecto mximo se logra despus de 10
a 15 das de tratamiento continuo; 4) i-f
nalmente los ioduros reducen la vascularidad, dimensin y fragilidad de la glndula,
cambios sumamente tiles para la mejor
manipulacin quirrgica de la glndula.

Farmacocintica:
El prototipo es el metimazol, que por otra
parte es la nica droga disponible en nuestro pas. Se absorbe completamente por
va oral, se acumula fcilmente en la tiroides; su vida media es de alrededor de 6
hs. Se metaboliza parcialmente y se elimina por va renal; cruza la barrera placentaria y es concentrada por la tiroides fetal;
tambin puede encontrarse en la leche
materna por lo que se sugiere que las mujeres medicadas con esta droga, no deben
amamantar a sus hijos.
Reacciones indeseables:
Se calcula en un 3 a 4 % la frecuencia de
efectos indeseables . La reaccin adversa
ms comn del metimazol es el prurito,
acompaado de una erupcin mculopapular y a veces de fiebre; puede ceder con
antihistamnicos y no obliga a la suspensin del tratamiento. El prurito, las erupciones cutneas y la leucopenia gradual,
son las reacciones adversas ms frecuentes. La fiebre, la hepatitis, la prpura, la
alopeca y las artralgias, son mas raras.
La complicacin ms grave y potencialmente mortal, es la agranulocitosis, por
ello se sugiere el recuento frecuente de
glbulos blancos en los primeros meses
de tratamiento.

Todos los efectos de las concentraciones

altas de ioduros sobre la tiroides, son
transitorios; con el tiempo, estas acciones
desaparecen, por lo que el hipertiroidismo
puede retornar a su intensidad inicial o
hacerse ms severo.
Efectos colaterales indeseables:
Las reacciones adversas son raras , pudiendo observarse gusto metlico, rinorrea,
fiebre medicamentosa, y reac ciones alrgicas.
Usos teraputicos:
La solucin de lugol es muy usada, consiste en 5 % de iodo, mas 10 % de ioduro
de potasio; tiene 8 mg de ioduro por gota;
tambin puede utilizarse una solucin saturada de ioduro de potasio, que contiene
50 mg de ioduro de gota. El iodo se reduce a ioduro en el intestino antes de su absorcin. Estas soluciones se usan en el
hipertiroidismo en el perodo preoperatorio
inmediato, como preparacin para la tiroidectoma y junto con drogas antiti roideas

Usos teraputicos:
Estas drogas se usan en el tratamiento
del hipertiroidismo en las siguientes circunstancias : 1) como tratamiento definitivo de la enfermedad de Graves - Basedow
para controlar el trastorno en espera de
una remisin espontnea ; 30 a 50 % de
los pacientes, al cabo de un ao de tratamiento pueden presentar una remisin; 2)
junto con iodo radioactivo, para controlar

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y propranolol en el tratamiento de la crisis

tirotxica.

vida media de 10'; la calcitonina de salmn

tiene una vida media ms prolongada.

IPODATO SDICO
En etapa de investigacin clnica en el tratamiento del hipertiroidismo, es un medio
de contraste iodado que contiene 61.4 %
de iodo. Inhibe la conversin de T4 a T3 en
el hgado, rin, hipfisis y cerebro. Tambin inhibira la liberacin de hormona por
accin del iodo liberado del ipodato; se utilizan dosis de 3 g, va oral, cada 3 das.

Acciones farmacolgicas:
Los efectos principales de la calcitonina
son, la reduccin del calcio y el fsforo srico, mediante acciones sobre el hueso y
el rin. Inhibe la resorcin sea, por medio de los osteoclastos. Con el tiempo,
tanto la formacin como la resorcin estn
disminudas. En el rin reduce la reabsorcin del calcio, fosfato, sodio, potasio,
y magnesio. Estimula la formacin de
AMPc en hueso y rin. Inhibe la destruccin sea.
Reduce la secrecin de gastrina y disminuye la excrecin de cido clorhdrico. La
pentagastrina es un estimulante potente
de la secrecin de calcitonina.

IODO RADIOACTIVO
El iodo 131 es el nico istopo utilizado en
el tratamiento del hipertiroidismo; admnistrado oralmente como solucin de ioduro
de sodio, se concentra en la tiroides. Su
efecto teraputico depende de la emisin
de rayos pocas semanas despus del
tratamiento, se produce la destruccin del
parnquima tiroideo.

Indicaciones teraputicas:
La capacidad de la hormona para reducir
agudamente la resorcin sea y limitar el
calcio srico, la hacen til para el tratamiento de la enfermedad de Paget y la
hipercalcemia
del
hiperparatiroidismo,
hipercalcemia infantil, intoxicacin por vitamina D, metstasis seas osteolticas y
osteoporosis.

INHIBIDORES ANINICOS
Son aniones monovalentes que bloquean
la captacin de ioduros por la glndula,
mediante la inhibicin competitiva del mecanismo de transporte del anin ioduro.
Prcticamente, no se utilizan en Medicina,
salvo excepcionalmente con fines diagnsticos.

Regulacin de la secrecin:
La sntesis y secrecin de calcitonina est
regulada por la concentracin plasmtica
del calcio. Cuando esta se eleva, aumenta
la cantidad de calcitonina en el plasma.

CALCITONINA
La calcitonina, secretada por las clulas C
parafoliculares de la tiroides, es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos y
PM 3600. Hormona hipocalcmica. El monmero humano de calcitonina tiene una

Concentracin plasmtica de calcitonina:

100 pg/ml.

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