INTERFERON

Los interferones se encuentran entre las sustancias biolgicas ms activas. Su

descubrimiento en 1957 supuso un pilar bsico en el conocimiento de las
citocinas. Se describi una sustancia producida por clulas expuestas a un
virus de la influencia inactivo que interfera la infeccin por ese virus activo.
Esta propiedad antivrica no es la nica, ni tampoco son stos los nicos
estmulos que los inducen. Actualmente se les define como protenas
especficas de especie sintetiza- das frente a diferentes estmulos antignicos.
Su accin es antivrica, antiproliferativa e inmunomoduladora. Los interferones
no son molculas efectoras, sino que deben unirse a receptores especficos en
la membrana celular, mediando seales intracelulares y activando segundos
mensajeros. El resultado es la sntesis de protenas responsables de su
actividad. Debido a su actividad natural, limitada toxicidad y elaboracin
mediante tecnologa de ADN recombinante, se ha estudiado su uso clnico en
diversas enfermedades como la esclerosis mltiple o la hepatitis B y C y ha
supuesto una revolucin en la terapia frente a la falta de alternativas
existentes hasta su aparicin.
Los interferones forman parte de la familia de las citocinas(cito=clula,
kine=cintico) o interleucinas (interleucinas=pro-tenas de comunicacin entre
los leucocitos), las cuales son un grupo numeroso (aproximadamente 70 a 100)
y heterogneo de glicoprotenas (dmeros o heterodmeros), usualmente de 5 a
50 kDa, conformadas en promedio por aproximadamente150 aminocidos, muy
activas a concentraciones bajas, y relacionadas ntimamente con el envo de
seales indispensables en el proceso de comunicacin intercelular de diversas
clulas, particularmente las encargadas de la respuesta inmune.
Existen tres clases principales de IFN: alfa, beta y gamma. Una cuarta
clase, el IFN omega, tiene un po- tencial teraputico no evaluado. La
designacin actual los divide en dos tipos: el tipo I, formado por el IFN alfa y
el IFN beta, y el tipo II, que contiene el IFN gamma. Presentan actividad
antiviral, antineoplsica e inmunomoduladora
Principales mecanismos de accin
Todos los interferones poseen actividad especie-especficos, de tal suerte que
muy a pesar de su gran homologa entre las diferentes especies, los mismos no
pueden ser utilizados atravs de ellas. Como se ha mencionado, adems de su
actividad antiviral intrnseca identificada desde los primeros trabajos, todos los
interferones tienen numerosas funciones inmunorreguladoras, antiproliferativas
y antiinflamatorias que se sobreponen entre los mismos y a los de otras
citocinas.
Actividad antiviral

La potente actividad antiviral del interfern no es una caracterstica

constitutiva de los mismos, sino ms bien el resultado de la induccin y
expresin de numerosos genes con actividad antiviral, hecho que ha quedado
manifiesto en los ratones deficientes de IFN o IFN, los cuales son muy
susceptibles al desarrollo de infecciones virales de todo tipo. Aunque
definitivamente existen varias vas, uno de los principales efectos inhibitorios
para muchos virus es el bloqueo de la sntesis protenica por medio de la
induccin de diversas protenas con capacidad para segmentar tARN de una
hlice, tanto celulares como vricos, impidiendo la elongacin del pptido. De la
misma manera, los interferones logran la inactivacin de protenas que
participan en la sntesis protenica e inducen apoptosis, inhibiendo la
replicacin viral en diversas etapas.
Actividad inmunorreguladora
Los numerosos efectos inmunorreguladores (pleiotrpicos) de los interferones
han causado mucho inters en aos recientes. Los interferones inducen la
maduracin y activacin de clulas dendrticas, incrementan en las mismas la
expresin de molculas del sistema principal de histocompatibilidad
(MHC=major histocompatibility complex) de clase I y clase II, citocinas y
receptores de citocinas, as como de molculas coestimuladoras, todo lo cual
facilita la presentacin de antgenos y la activacin de las clulas inmunes. De
igual manera, los interferones estimulan la activacin de linfocitos T citotxicos
e incrementan su sobrevida, en tanto que en los linfocitos B disminuyen su
umbral de activacin, aumentan su diferenciacin, su produccin de
anticuerpos y favorecen el cambio de isotipo de inmunoglobulinas. En la serie
monoctica-macrofgica estimula la expresin de TLR1,TLR2, TLR3 y TLR7,
incrementa su actividad microbicida y estimula la expresin de xido ntrico.
Por ltimo, dada su participacin inequvoca en algunos padecimientos de
naturaleza autoinmune, se ha sugerido que los interferones sirven como
puente entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa, y, por tanto,
pueden ser calificados como hormonas de estrsen el sistema inmune, las
cuales alertan sobre el dao y contribuyen a su activacin.
Actividad antiproliferativa
Lejos de ser entendidas de manera apropiada, las propiedades
antiproliferativas del interfern identificadas desde 1969en modelos murinos
por Gresser y colaboradores, derivan de mecanismos inmunolgicos y no
inmunolgicos. Los primeros se pueden subdividir a su vez en directos y en
indirectos; de los directos se enfatiza la propiedad de inhibir el crecimiento de
las clulas tumorales a diferentes niveles del ciclo celular, as como sus efectos
proapoptticos atravs de la induccin de componentes intracelulares que
promueven la muerte celular programada (caspasas). De los mecanismos
indirectos se menciona que los interferones tienen la propiedad de activar
linfocitos T citotxicos, clulasNK y monocitos y a travs de ello contribuir a la
destruccin de clulas tumorales. Por ltimo, de los efectos no inmunolgicos
se destacan su propiedad antiangiognica mediada por la induccin de
citocinas angiostticas.

Actividad antiinflamatoria
La actividad antiinflamatoria de los interferones ha sido demostrada
ampliamente en diversos modelos animales yen humanos. De los primeros
cabe destacar tres situaciones: primero, las observaciones de Veldhuis y
colaboradores, quienes han informado que la administracin de IFNprotege a
ratas de la respuesta inflamatoria inducida experimentalmente por isquemia,
proteccin demostrada por la reduccin significativa de la infiltracin de
leucocitos polimorfonucleares y disminucin de la ruptura de la barrera
hematoenceflica. Segundo, Triantaphyllopoulos y colaboradores han
informado que la administracin de IFN reduce la magnitud de la artritis
inducida por colgena bovina o CIA(collagen-induced arthritis). Tercero, la
encefalitis autoinmune mediada por clulas T e inducida experimentalmente en
ratas, tanto de manera activa como pasiva, puede ser inhibida mediante la
administracin de interfern tipo I. De la contraparte humana mencionaremos
fundamentalmente el papel protector del IFN en la esclerosis mltiple, efectos
reportados inicialmente por Jacobs y colaboradores, mismos que parecen estar
mediados entre otros mecanismos por el incremento de los niveles de VCAM1
(vascular celladhesion molecule-1) soluble, lo cual interfiere la cascada de
adhesin leucocitaria, as como disminucin de los niveles sricos de MMP9
(matrix metalloproteinase-9) e incremento de TIMP1 (tissue inhibitor of MMPtype 1).