Variacin en el ADN: polimorfismos y mutaciones

La variacin observable en los individuos se debe en gran medida a la variacin gentica, sobre la que
se aade la variacin producida por la influencia del ambiente. La variacin gentica se debe a la
presencia de cambios genticos heredables a nivel celular (de una clula a sus clulas hijas) que adems
son transmitidos a la siguiente generacin si afectan a la lnea germinal (pero no son transmitidos si
solamente afectan a clulas somticas). Como es sabido, un gen localizado en un locus puede
presentarse en formas diferentes debidas a variaciones en la secuencia. Cada forma alternativa se
denomina alelo, y el porcentaje de individuos de la poblacin que presenta cada alelo se denomina
frecuencia allica. Cuando un locus se presenta, al menos, en dos formas allicas y la frecuencia allica
del alelo ms raro es del 1% o mayor, ese locus se llama locus polimrfico, y esa variacin se
denomina polimorfismo. La variacin inter-individual garantiza la adaptacin de una especie a
condiciones ambientales cambiantes, pero los mismos mecanismos que crean esa variacin son tambin
responsables de originar mutaciones ms graves, que en algunos individuos desencadenan una
enfermedad.
En humanos, la variacin entre individuos se genera principalmente de dos maneras:
durante el proceso de reproduccin sexual, por recombinacin entre cromosomas homlogos
durante la meiosis (y, ms raramente, en mitosis). A sta cuestin dedicaremos los siguientes
apartados de este tema.
Adems, durante la vida de un individuo se van introduciendo muchas nuevas mutaciones en el
genoma de sus clulas, aunque slo un pequeo porcentaje de estos cambios afectan a las
clulas germinales y quedan fijados en el genoma de la especie. La tasa de nuevas mutaciones
es resultado del equilibrio entre mutacin y reparacin de las mutaciones. En efecto, en cada
divisin celular se incorporan 6x109 nucletidos, y se estima que se producen unas 10 17
divisiones celulares durante la vida media de un individuo: por tanto, un sistema sin errores
debera tener una exactitud de 6x1026, lo que es virtualmente imposible. De hecho, se sabe que
la ADN polimerasa produce un error cada 104 nucletidos incorporados, aunque est dotada
de un sistema de edicin que mejora esta tasa hasta 107. Considerando un genoma diploide de
6x109 nucletidos, esto significa unas 600 mutaciones por cada divisin celular en cada clula
del organismo, lo cual es muy superior a lo observado y sugiere, por tanto, la existencia de
sistemas celulares de reparacin del ADN que se ocupan de reparar la inmensa mayora de las
mutaciones introducidas en el genoma, contribuyendo a mantener una fidelidad alta.
En efecto, las tasas de divisin celular son distintas en la lnea germinal que en los diferentes tejidos, e
incluso no son las mismas en la lnea germinal masculina que en la femenina (mucho mayores en la
masculina). Las tasas de mutacin estimadas, mediante diversos procedimientos, se sitan en torno a
1x10-9 substituciones por nucletido por divisin en clulas somticas, y 1,3x10-8 substituciones
por nucletido por generacin en la lnea germinal. Se ha calculado que, de media, una persona
experimenta 1017 divisiones celulares somticas a lo largo de su vida, lo cual debera traducirse en
unas 6x108 mutaciones somticas a lo largo de la vida de una persona. Recientemente, estas tasas de
mutacin se han podido calcular directamente, gracias a la secuenciacin de genomas completos en
familias en las que se ha ledo el genoma de los padres y de uno o ms hijos. Los estudios realizados
hasta el momento indican que, en condiciones normales, cada hijo lleva entre 40 y 70 mutaciones
nuevas en la lnea germinal, lo que equivale a una tasa de mutacin entre 0,9-1,2 x 10-8 por
nucletido por cada generacin. Dando como vlidas las estimaciones de que la lnea germinal sufre
216 divisiones celulares por cada generacin, esto supone una tasa de mutacin observada en lnea
germinal (considerando un genoma haploide) en torno a 0,15 mutaciones por divisin celular. Uno de
estos estudios detect, curiosamente, una tasa de mutacin paterna superior a la materna en una familia

europea, mientras que la tasa de mutacin materna fue superior a la paterna en una familia africana.
Finalmente, hay que tener en cuenta que no todas las substituciones tendrn el mismo efecto a nivel
funcional. De hecho, muchas mutaciones sern silenciosas porque no afectan a ADN codificante o a
regiones importantes del genoma; otras, las ms dainas, sufrirn una fuerte presin selectiva y su
frecuencia allica ser muy baja en la poblacin. En definitiva, siempre se ha de recordar que la
presencia de polimorfismos y mutaciones en las poblaciones humanas es el resultado del equilibrio
entre mutacin-reparacin-seleccin.
El polimorfismo gentico hace referencia a la existencia en una poblacin de mltiples alelos de un
gen. Es decir, un polimorfismo es una variacin en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre
los individuos de una poblacin.
Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y que producen cambios
importantes en la estructura de la protena o en el mecanismo de regulacin de la expresin, pueden
traducirse en diferentes fenotipos (por ejemplo, el color de los ojos).
Un polimorfismo puede consistir en la sustitucin de una simple base nitrogenada (por ejemplo, la
sustitucin de una A (adenina) por una C (citosina) o puede ser ms complicado (por ejemplo, la
repeticin de una secuencia determinada de ADN, donde un porcentaje de individuos tenga un
determinado nmero de copias de una determinada secuencia).
Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman polimorfismos, sino ms
bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variacin debe
aparecer en al menos el 1% de la poblacin.
Utilidad del estudio de polimorfismos
n uso importante de los polimorfismos es la creacin de perfiles genticos. Para este cometido son
especialmente tiles aquellos polimorfismos que se basan en patrones repetidos un cierto nmero de
veces.
Un perfil gentico muestra el genotipo (polimorfismo) presente en un individuo para un determinado
nmero de marcadores genticos (diferentes zonas del genoma en las que estn presentes estos
polimorfismos). Cuanto mayor sea el nmero de marcadores utilizados, menor ser la probabilidad de
encontrar dos individuos con el mismo patrn de polimorfismos para dichos marcadores.
Se utilizan dichos estudios en pruebas de paternidad, o para incriminar a individuos que han cometido
actos delictivos dejando muestras genticas en el proceso.
Caracterstica de polimorfismos
En sentido estricto:
El polimorfismo se refiere a la ocurrencia de alelos multiples en un locus, donde al menos dos alelos
aparecen con una frecuencia >1% en la poblacin general
La mayora de los polimorfismos no tienen efecto sobre el fenotipo (caen en regiones no codificantes).
Algunos pocos afectan nuestro fenotipo
(Estatura: alta/baja; Cabello: claro/oscuro; Color de ojos)
Un numero muy pequeo de polimorfismos son responsables de enfermedades genticas
POLIMORFISMO GENTICO A NIVEL MOLECULAR
MICROSATLITES: (Dinucleotide Microsatellite Repeat Polymorphism)
Repeticiones de un par de nucletidos en regiones no codificantes.
- CODONES POLIMRFICOS: (Coding Sequence Polymorphism)
Variaciones en secuencias codificantes.
- RFLP: (Restriction Fragment Long Polymorphism) Polimorfismos de la

longitud de fragmentos de restriccin.

- VNTR: (Variable Number of Tandem Repeats) Repeticiones en tndem
de nmero variable.
RFLPs y VNTRs son utilizados para el
desarrollo de pruebas diagnsticas

Polimorfismo: El polimorfismo molecular consiste la variacin que se presenta en individuos de una

misma especie, bien sea al nivel gentico o al nivel de las protenas.
Un sinnimo corriente para este concepto es el de alelismo.
Polimorfismo en regiones codificantes o exones: El polimorfismo gentico se puede presentar en
regiones codificantes, lo cual da lugar a mutaciones generalmente visibles en la protena
correspondiente.
Polimorfismo en regiones no codificantes o intrones : Cuando el polimorfismo gentico se presenta
en regiones no codificantes, ste vuelve invisible al nivel del fenotipo, dando
lugar a las mutaciones silenciosas que son la mayora. Esto no es sorprendente si consideramos que el
genoma tiene una proporcin de ms del 97% que no es transcrito a protenas.
Regiones proticas altamente polimrficas: Fuera del efecto evidente en cambio de estructura de las
mutaciones en las regiones codificantes, se presenta en algunos casos una diversidad aumentada e
independiente del polimorfismo propiamente gentico en protenas como los anticuerpos o los
receptores de los linfocitos T.