Robert L.

Dorites catedrtico del departamento de

ciencias biolgicas en la Universidad Smith. Su trabajo
se centra en la evolucin experimental de molculas
y bacterias, y en el diseo de nuevos antibiticos.

BIOLOGA SINT TIC A

Crear vida
de la nada

La visin modular de la biologa sinttica

olvida que la vida es producto de la evolucin
Robert L. Dorit

l 11 de mayo de 1997, Gari Kasprov apart su silla de la

mesa y se alej del tablero de ajedrez. Despus de tan solo
diecinueve movimientos, concedi la partida a Deep Blue,
un inmenso computador con procesadores en paralelo construido y programado por IBM. Era la primera vez que una mquina
lograba vencer a un gran maestro del ajedrez.

Por todo el mundo, los titulares anunciaban la victoria de la

mquina sobre el hombre. Algunos proclamaban que un computador haba llegado a ser tan inteligente como un ser humano. Aunque el resultado fue, sin lugar a dudas, un hito en el
desarrollo de los ordenadores y en el campo de la inteligencia
artificial, a muchos comentaristas se les pas por alto la conclusin quiz ms importante de ese enfrentamiento. Es cierto
que Deep Blue consigui vencer a Kasprov, pero haciendo nicamente lo que los computadores mejor saben hacer: manejar
nmeros. Algunos periodistas se referan, antropomrficamente,
a la estrategia de Deep Blue, pero se trataba de una tctica

falta de toda finura. La mquina analizaba de forma sistemtica

casi todas las jugadas posibles y sus consecuencias al cabo de
varios movimientos. Despus, responda a Kasprov en funcin
de criterios predeterminados.
La demostracin de fuerza bruta computacional de Deep Blue
no tena nada que ver con la forma en que Kasprov o incluso
yo mismo, si fuese el caso juega al ajedrez. Lejos de representar
una derrota de la inteligencia humana, el resultado demostr
que Kasprov poda, gracias al entrenamiento y a la intuicin,
jugar una partida de ajedrez analizada con elegancia, mientras
que un ordenador solo podra hacerlo de forma tosca y mecnica,

EN SNTESIS

La biologa sintticaofrece la promesa de crear en

el laboratorio una forma de vida diseada a medida.
Sin embargo, a veces se olvida que las estrategias
empleadas logran imitar a los organismos vivos, pero
no pueden copiarlos.

La explicacin de ellose debe a que la vida, tal y como

la conocemos hoy, es el producto de la evolucin,
la materializacin de una posibilidad entre muchas
otras en la que el azar ha desempeado un papel
importante.

Tener en cuenta este hechosin duda har

avanzar el campo de la biologa sinttica.
Tal vez se llegue entonces a crear una clula
sinttica con capacidad de reproducirse y de
evolucionar.

Marzo 2014, InvestigacionyCiencia.es 23

amanecer de la biologa sinttica

Hoy en da, est surgiendo una nueva rea de investigacin

que, de forma anloga, trata de imitar un fenmeno biolgico
complejo: la propia vida. La biologa sinttica, un atractivo subcampo experimental de las ciencias de la vida, parece ofrecer
la tentadora promesa de crear en el laboratorio una forma de
vida diseada a medida. Pero aqu, de nuevo, quiero sealar
que el lenguaje la seleccin de las palabras fomentada por
oscuras ambiciones nos confunde. Del mismo modo en que
Deep Blue arroj cierta luz sobre el funcionamiento del cerebro

24 INVESTIGACIN Y CIENCIA, marzo 2014

de Kasprov, sin llegar a reproducirlo, la biologa sinttica imita

a los organismos vivos, pero no puede copiarlos.
Animados, en parte, por los logros de la biologa reduccionista
(que ha desvelado los mecanismos moleculares fundamentales
de la vida, ha elaborado el inventario completo de las reacciones qumicas de la clula y ha descodificado los genomas), los
investigadores no solo tratan de comprender la vida, sino que
intentan construir organismos que hagan lo que les pidamos:
fabricar biocombustibles, sintetizar frmacos, obtener compuestos qumicos de forma sostenible, limpiar aguas contaminadas,
producir alimentos y luchar contra las enfermedades. Los avances
tcnicos, entre los que se incluyen la automatizacin de las tareas de laboratorio y el espectacular aumento de la potencia y la
memoria de los computadores aqu podramos hacer un guio
a Deep Blue, han ampliado el mbito de la biologa sinttica.
En 2000, los primeros genomas sintticos construidos mediante
el corte y empalme de secuencias de genomas ya existentes y
unindolas entre s fueron insertados con xito en Escherichia
coli. En 2008, investigadores del Instituto J. Craig Venter lograron
sintetizar el genoma bacteriano ms pequeo, el de Mycoplasma
genitalium, cuya longitud supera el medio milln de bases. En
2010, se insert el genoma sinttico de Mycoplasma mycoides,
con una longitud de una megabase, en una clula receptora de
Mycoplasma capricolum; consiguieron as la transformacin de
una especie de Mycoplasma en otra en un solo paso.

isak55/thinkstock

mediante clculos exhaustivos. La empresa IBM necesit doce

aos de trabajo coordinado para construir una mquina con la
potencia necesaria (aunque no la inteligencia) para vencer a
Kasprov. Incluso as, Kasprov se mostr claramente inquieto
por el resultado. No tena por qu.
No trato de restar importancia a la victoria de Deep Blue. Se
necesit una tremenda dosis de ingenio humano para desarrollar
su hardware y su software. Pero el camino que le llev al xito
pone de relieve el hecho de que la inteligencia artificial, por
mucha fascinacin que despierte, no corresponde a una versin
de la inteligencia humana basada en el silicio. Deep Blue venci
al ajedrez, precisamente, porque no imitaba las funciones del
cerebro humano. La mquina no gan por su inteligencia, sino
por su potencia de clculo.

En la actualidad, la posibilidad de llegar a comprender la vida

a travs de la creacin de vida ha dejado de ser descabellada.
Los objetivos de la biologa sinttica pueden equipararse a los
de Prometeo, que compiti con los dioses, y sospecho que tanto nuestros fracasos como nuestros probables xitos puntuales
acabarn, de hecho, ensendonos algo sobre el mundo real
de los seres vivos, aunque no de la manera que esperbamos.

tom mihalek/afp/getty images (Kasprov)

Una nueva gentica

Como resultado, en el transcurso de la evolucin, en todos los

organismos se han desarrollado diversos sistemas que evitan
la incorporacin de estos nuevos componentes bsicos en los
cidos nucleicos o en las protenas celulares. No obstante, a
lo largo de la ltima dcada, la imaginacin experimental y la
insistencia han permitido seleccionar variantes de maquinarias
moleculares ya existentes capaces de funcionar con estos nuevos
compuestos. Al hacerlo, mis colegas han conseguido aadir ms
caracteres a la Piedra Rosetta de los sistemas vivos, es decir, al
cdigo gentico. Los nucletidos nuevos o modificados amplan
los emparejamientos cannicos A-T y G-C en el ADN, con lo que
se incrementa el nmero de formas y matices que puede adoptar
la informacin hereditaria.
De ese modo, se ha demostrado hace poco que dos nuevos
nucletidos, NaM y 5SICS, se emparejan (aunque de una manera
inusual) en el interior de la doble hlice de ADN y pueden ser
replicados por la maquinaria celular. Estos nucletidos presentan geometras novedosas y, por tanto, su forma de emparejarse
difiere ligeramente de la de sus homlogos presentes en la doble
hlice de ADN. De igual modo, la ampliacin del vocabulario
de los aminocidos ms all de los veinte tipos normalmente
presentes en los seres vivos hace posible, a su vez, la sntesis de
protenas con estabilidades, arquitecturas y funciones nuevas
[vase Aminocidos sintticos, por Mara Marta Garca Alai;
Investigacin y Ciencia, abril de 2011].
Aunque el campo se halla todava en sus albores, se siguen
sintetizando componentes bsicos con propiedades nicas. Estos
continan siendo compatibles con las funciones que desempean los cidos nucleicos y protenas ya existentes. Los resultados
ya han dejado una cosa clara: el mundo de la gentica que existe
aqu en la Tierra no es, en absoluto, el nico posible.

Aprovechando los mltiples significados que encierra la palabra sinttica, han surgido dos variantes opuestas de la biologa
sinttica, cada una de las cuales refleja distintas suposiciones
sobre el mundo vivo y sobre los objetivos del campo.
La primera de estas estrategias, denominada ascendente
(bottom-up) o de novo, trata de sintetizar nuevos tipos de clulas partiendo de cero. Este enfoque aborda una cuestin biolgica de hondo calado: hasta qu punto las caractersticas
qumicas de los componentes bsicos de la vida limitan la historia de la vida en este u otro planeta?
Durante mucho tiempo, las cuestiones relacionadas con otro
posible desarrollo de la historia de la vida solo fueron materia
sobre la que reflexionar a altas horas de la noche en congresos
cientficos. Pero quienes nos enzarzbamos en esas discusiones
sabamos que se trataba de cuestiones profundas, no de simples
preguntas abstractas. A lo largo de las dos ltimas dcadas, se
han empezado a investigar a fondo otros tipos de qumica y de
organizacin posibles para los sistemas vivos de otros planetas. Estos esfuerzos han cobrado importancia a medida que los
astrnomos han intensificado la bsqueda de vida en Marte y
el nmero de planetas potencialmente habitables en el sistema
solar, o ms all, ha ido aumentando. Si la nica vida conocida
(la de la Tierra) no representa ms que una de las muchas formas posibles de fabricar lo que entendemos por una clula (un
Recomponer la vida
sistema capaz de evolucionar), corremos el riesgo de pasar por Una segunda estrategia de la biologa sinttica, denominada
alto formas de vida que no poseen las caractersticas de la vida descendente (top-down), trata de crear organismos a la carta
en nuestro planeta.
a partir de un catlogo cada vez ms amplio de componentes
En el pasado, mis colegas se limitaban a plantear ese tipo de moleculares ya existentes. Quienes defienden este enfoque arpreguntas sin ser capaces de abordarlas experimentalmente. Des- gumentan que los bilogos, por fin, han llegado a describir y
pus de todo, la vida refleja su nico origen comn
al depender de los cidos nucleicos (ARN y ADN)
para preservar y transmitir la informacin, y de
las protenas para llevar a cabo la mayora de sus
funciones moleculares esenciales. En cada clula
de cualquier organismo de nuestro planeta, todo
ha evolucionado en respuesta a estos principios
fundamentales. Por consiguiente, en la Tierra no
poda haber ninguna alternativa que se pudiese
estudiar.
Sin embargo, la falta de elementos de comparacin no nos desalent. En vez de ello, una serie
de laboratorios decidieron abordar la cuestin
mediante la sntesis qumica de nuevos componentes bsicos (distintos aminocidos y nucletidos), para explorar despus cmo estos compuestos podran reabrir rutas evolutivas previamente
cerradas.
Tal tarea no result sencilla: de vez en cuando,
en las clulas vivas surgen, de forma espontnea,
En 1996,el campen mundial de ajedrez Gari Kasprov (izquierda) comenz
aminocidos y nucletidos anmalos. Represenun torneo contra Deep Blue, un computador de IBM. En 1997, Deep Blue
tan una desventaja para una clula sana, ya que
marc un hito al vencer a Kasprov. Era la primera vez que un ordenador
pueden provocar el plegamiento incorrecto de
derrotaba a un gran maestro del ajedrez, aunque no lo hizo pensando como
las protenas o detener en seco la replicacin.
l. En vez de ello, recurri a la fuerza bruta computacional.

Marzo 2014, InvestigacionyCiencia.es 25

dos enfoques

Formas de generar vida

Los estudios de biologa sinttica se han basado en dos estrategias generales: descendente (top-down) y ascendente
(bottom-up). En la descendente se toman genes y secuencias de mltiples genomas conocidos, o sintetizados qumicamente, y se cortan y pegan en uno solo. La estrategia ascendente explora las consecuencias de suministrar a la
clula nuevos nucletidos o aminocidos, o se utilizan estos
componentes bsicos sintticos como punto de partida para
crear clulas de novo.

Descendente

Ascendente

Clula
receptora
Gen
o secuencia
gnica

Aminocidos
sintticos

Genoma
sinttico

Genoma
sinttico

Secuencia gnica nueva

Clula receptora

26 INVESTIGACIN Y CIENCIA, marzo 2014

Nucletidos sintticos

protena humana de inters. A menudo, la naturaleza tambin

intercambia subunidades modulares. Algunos dominios proteicos, genes individuales o agrupaciones de genes que confieren
determinados fenotipos (como la resistencia a mltiples antibiticos) se han desplazado de un sitio a otro del genoma, o de
un genoma a otro, a la vez que han mantenido su integridad y
funcin. Un ejemplo lo hallamos en los bien conocidos genes
Hox, responsables de controlar el desarrollo embrionario a lo
largo de un eje central. A pesar de haber experimentado repetidas expansiones, contracciones, duplicaciones y cambios de
ubicacin en el seno de los genomas eucariticos, han mantenido su funcin fundamental: determinar patrones esenciales
del desarrollo temprano en animales pluricelulares. A lo largo
de la historia evolutiva, algunos segmentos genmicos incluso
mayores, que abarcan miles de genes, se han desplazado de un
lugar a otro sin perder su cometido.
No es mucha la distancia que separa estas observaciones de la
conviccin de que toda la informacin gentica es bsicamente
modular y, por tanto, se puede desmontar y volver a ensamblar
en un nmero casi infinito de combinaciones. A medida que el
inventario de elementos genticos conocidos sigue creciendo,
la perspectiva de crear organismos que hagan lo que los investigadores desean se vuelve cada vez ms seductora. La biologa
sinttica promete que la capacidad del mundo vivo, diseccionado
y deconstruido durante la apotesica primera mitad del siglo
de la Edad de la Biologa, podr utilizarse por fin para resolver
los problemas ms complejos y recalcitrantes de la humanidad,
desde la produccin de recursos alimentarios casi inagotables
hasta la transformacin de la luz solar en energa aprovechable
sin generar residuos.
La clula sin pasado

A pesar de nuestros conocimientos cada vez ms amplios sobre

los circuitos celulares, la creacin de nuevos organismos a partir
de elementos genticos ya existentes, segn la estrategia descendente, est resultando sorprendentemente difcil. Los genes
extrados de una bacteria no siempre se comportan del modo
esperado cuando se introducen en un husped distinto. Cuanto
ms heterogneo sea el conjunto de los elementos insertados,
menos se comportarn como estaba previsto. La regulacin,
sincronizacin y retroalimentacin se colapsan a medida que la
sutil conversacin que se establece entre las redes metablicas
que forman parte de los sistemas vivos va degenerando hasta
convertirse en un balbuceo.
Los expertos en este campo estamos luchando contra la aparente contradiccin que supone la supuesta modularidad de la
informacin gentica y la tarea extraordinariamente difcil de
disear un nuevo organismo a partir de datos genticos conocidos. La explicacin, sospecho, se halla en una de las diferencias fundamentales que hay entre la biologa y la ingeniera: la
importancia de la historia.
Cuando los investigadores combinan informacin gentica procedente de diversas fuentes en un nico genoma estn,
por definicin, ignorando la historia. Al hacerlo, esperan ingenuamente que los elementos genticos se comporten de forma
predecible con independencia de su entorno. Pero un gen no es
una isla. Toda la informacin gentica ha sido moldeada por la
evolucin en el contexto de un genoma completo, recluido en el
interior de un organismo. Como resultado, solo un puado de
elementos genticos se comporta de un modo que no depende de
su ubicacin. Los genes de resistencia a antibiticos constituyen
un ejemplo de ello: intercambiados entre las especies del mundo

sigma xi/american scientist (ilustraciones)

comprender los sistemas vivos con un grado de detalle que les

permite personalizar esos sistemas para obtener un resultado
deseado y abordar as determinadas necesidades humanas. Es
lo que denomino concepcin LEGO del mundo. En ella el
genoma se considera, simplemente, como la suma de sus partes.
Estas son modulares y se supone que mantienen su integridad
y funcin con independencia del contexto en que se hallen. De
ser as, los bioingenieros podran seleccionar los genes deseados,
ensamblarlos en un genoma y generar un organismo que, por s
mismo, jams habra surgido a lo largo de la evolucin.
A primera vista, la modularidad, sobre todo a escala molecular, parece ser un rasgo bastante frecuente en el mundo
vivo y constituye uno de los pilares de la revolucin biotecnolgica. Despus de todo, esta propiedad permiti a los primeros experimentadores transferir un gen humano al genoma de
una bacteria, donde continuaba dirigiendo la sntesis de una

NaM
microbiano, resultan insensibles a su
Los cidos nucleicossintticos podran expandir el alfabeto genentorno, pero solo porque han evolu5SICS
tico ms all de los cuatro nucletidos
cionado para ser as.
conocidos que se hallan en el ADN de
La evolucin es un experimento
todos los organismos vivos. Arriba se
ciego de fuerza bruta que pone a pruemuestran dos nucletidos sintetizaba innumerables soluciones. Recuerda
dos qumicamente, NaM y 5SICS, que
mucho a la forma de jugar al ajedrez
N
pueden emparejarse y, al hacerlo, mande Deep Blue, que examina de manera
S
O
tienen la geometra de la doble hlice
metdica casi todos los movimientos
del ADN, como ocurre con los pares
posibles. Este experimento natural,
de bases naturales, A-T (centro) y G-C
que se est llevando a cabo desde hace
Adenina (A)
Timina
(T)
(abajo); en ltima instancia, pueden
ms de tres mil millones de aos, est
H
servir de molde para la maquinaria de
introduciendo continuamente elemenN
H
O
N
replicacin de la clula.
tos genticos funcionales en contextos
novedosos. A veces, esta reubicacin
es el resultado de un mecanismo que
N
N
N
H
que la eventualidad es un factor imha surgido de forma ordenada a lo
N
N
portante, el programa de investigacin
largo de la evolucin (como la recom- Azcar
en biologa sinttica ya ha cosechado
binacin que tiene lugar durante la
O
Azcar
frutos. Sospecho que, al final, lograredivisin celular); en otros casos, es
mos crear una clula artificial a partir
consecuencia de sucesos aleatorios
H
Guanina (G)
de nuevos componentes bsicos. Esta
inesperados (como la ruptura de un
clula sinttica realmente nueva tal
cromosoma o la translocacin de geO
H
N
N
Citosina (C)
vez tenga la capacidad de mantener
nes de una especie a otra).
un complejo entramado de reaccioEn el experimento natural de la
N
nes metablicas acopladas, e incluso
evolucin, cada movimiento de la inN
H
N
de reproducirse y evolucionar. Pero
formacin gentica hacia un nuevo enN
Azcar
N
apostara a que lo har de un modo
torno se halla sometido al escrutinio
totalmente distinto al de las clulas
riguroso de la seleccin. Los elemenN
H
O
Azcar
vivas ya existentes.
tos genticos colocados en contextos
H
Deep Blue nos ense mucho sobre
nuevos coevolucionan con sus vecinos
el poder de la mente humana, precidando lugar a entramados de orden
superior que contribuyen a la supervivencia y a la reproduccin samente porque era incapaz de reproducir los pasos intuitivos
del organismo. Aquellos que no lo hacen son rpidamente elimi- y lgicos de la mente de Kasprov. Una clula verdaderamennados por la seleccin. Si espera alcanzar los objetivos que se ha te sinttica, construida a partir de cero o, incluso, a partir de
propuesto, la biologa sinttica deber incorporar a su estrategia componentes conocidos, carecer de ancestros y nos ensear
esta historia de coevolucin, donde los elementos genticos han mucho sobre la complejidad que subyace a la vida sin tener
que reproducirla. Ello nos volver a recordar que la biologa
evolucionado juntos en la misma comunidad gentica.
De igual modo, quienes utilizan la estrategia ascendente no es solo ingeniera, que los organismos no son simplemente
tendrn que lidiar con la inmensidad de formas en que han mquinas ensambladas a partir de componentes que ya existen
evolucionado los organismos para funcionar con los aminoci- y que, para los sistemas vivos, la historia es, profunda e ineludos y nucletidos que intervinieron en los orgenes de la vida, diblemente, importante.
en lo que muy bien podra haber sido un afortunado accidente.
American Scientist Magazine
La historia de la vida, desde sus comienzos en forma de una
qumica organizada, ha dado lugar a enzimas y orgnulos que
dependen extraordinariamente de la qumica y de la arquitectura de los componentes bsicos (nucletidos y aminocidos)
PARA SABER MS
existentes. La compleja e interconectada maquinaria celular de
Synthetic biology.S. A. Benner y A. M. Sismour en Nature Reviews Genetics,
la vida evolucion en torno a este pequeo subconjunto de comvol. 6, pgs. 533-543, 2005.
puestos disponibles (o fciles de producir) y, al mismo tiempo,
Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome.
D. G. Gibson y col. en Science, vol. 329, pgs. 52-56, 2010.
aprendi a elegir frente a otras variantes y alternativas. Como
Synthetic biology: Applications come of age.A. S. Khalil y J. J. Collins en
resultado, los bilogos sintticos que tratan de expandir el taNature Reviews Genetics, vol. 11, pgs. 367-379, 2010.
mao y el significado del alfabeto gentico se estn enfrentando
Beyond the canonical 20 amino acids: Expanding the genetic lexicon.
continuamente con la historia. Se pueden concebir y sintetizar
T. S. Young y P. G. Schultz en Journal of Biological Chemistry, vol. 285, pgs.
11.039-11.044, 2010.
otros comienzos qumicos, pero la historia de la vida, tal y como
Bottom-up synthetic biology: Engineering in a tinkerers world.P. Schwille
realmente se ha desarrollado, no se puede reproducir con tanta
en Science, vol. 333, pgs. 1252-1254, 2011.
facilidad. Ello pone lmites a lo que la biologa sinttica puede
Synthetic biology: Bits and pieces come to life.J. Collins en Nature, vol. 483,
esperar obtener con nuevos compuestos bsicos.
pgs. S8-S10, 2012.
Nuestros avances en biologa sinttica ya nos han enseado
en nuestro archivo
mucho. Al confirmar el hecho de que la vida, tal y como existe
Biologa
sinttica.D. Baker et al. en IyC, agosto de 2006.
en la actualidad, no es ms que la materializacin de una posibilidad de entre muchas otras, y al recordarnos, una vez ms,

Marzo 2014, InvestigacionyCiencia.es 27