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El documento describe el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA). El SRAA convierte el angiotensinógeno en angiotensina I a través de la renina, y luego la angiotensina convertidora de angiotensina (ECA) convierte la angiotensina I en angiotensina II. La angiotensina II actúa a través de los receptores AT1 y AT2 para regular la presión arterial y otros efectos fisiológicos. La ECA es una enzima clave en esta cascada y existe en varias isoformas
El documento describe el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA). El SRAA convierte el angiotensinógeno en angiotensina I a través de la renina, y luego la angiotensina convertidora de angiotensina (ECA) convierte la angiotensina I en angiotensina II. La angiotensina II actúa a través de los receptores AT1 y AT2 para regular la presión arterial y otros efectos fisiológicos. La ECA es una enzima clave en esta cascada y existe en varias isoformas
El documento describe el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA). El SRAA convierte el angiotensinógeno en angiotensina I a través de la renina, y luego la angiotensina convertidora de angiotensina (ECA) convierte la angiotensina I en angiotensina II. La angiotensina II actúa a través de los receptores AT1 y AT2 para regular la presión arterial y otros efectos fisiológicos. La ECA es una enzima clave en esta cascada y existe en varias isoformas
El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) es una cascada
proteoltica conectada a un sistema de transduccin de seales, en el que la renina escinde el decapptido angiotensina I (AGI) del dominio N-terminal del angiotensingeno. El rin es el nico sitio conocido en donde la prorrenina es convertida en renina y la nica fuente de renina plasmtica. El hgado es el lugar ms importante de expresin del gen del angiotensingeno, pero el RNAm del angiotensingeno se expresa en varios lugares extrahepticos, incluidos el cerebro, grandes arterias, el rin, tejido adiposo y el corazn. Se ha estimado que ms del 85% de la angiotensina I se forma dentro de los tejidos, ms que en el plasma. Hasta ahora no hay pruebas de que la sntesis local de angiotensingeno afecte a la velocidad de formacin de angiotensina I en los tejidos. Una vez obtenida la AGI a partir del angiotensingeno por la accin de la renina, es convertida proteolticamente en angiotensina II (AGII) por la ECA, principalmente a nivel pulmonar. Sin embargo, ahora se sabe que muchos tejidos, incluidos vasos sanguneos, rin, corazn y cerebro son capaces tambin de generar en forma local AGII a travs de vas no dependientes de la ECA (vas no-ECA) como la va de la quimasa, carboxipeptidasa, catepsina G, (teniendo como sustrato la angiotensina I) y a travs de la va de catepsina, tonina y activador del plasmingeno (teniendo como sustrato el angiotensingeno). La AGII acta a travs de por lo menos dos clases de receptores, los receptores AT-1 y AT-2. La AGII no distingue los receptores AT-1 y AT-2, se une al receptor AT-2 con afinidad similar a la del receptor AT-1,1 y la accin funcional depender por lo tanto de qu receptor se encuentre con ms expresin en el organismo. La mayora de los efectos fisiolgicos de la AGII son mediados a travs de los receptores AT-1. Los receptores AT-2 se expresan principalmente durante el periodo fetal y se asocian con la diferenciacin y regeneracin celular.
ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
La ECA es estructuralmente una metalopeptidasa de zinc y funcionalmente una ectoenzima unida a membrana que representa el paso enzimtico final en la produccin de AGII a partir de AGI. Existen 3 isoformas principales de la ECA: 1). ECA somtica 2). ECA testicular o germinal 3). ECA plasmtica o soluble. 1. ECA somtica: es una glucoprotena de 170 KDa que se encuentra en varios tejidos (vasos sanguneos, riones, corazn y cerebro principalmente). Es una ectoenzima bilobulada unida a la membrana celular y que tiene una regin hemodimrica extracelular, la cual a su vez tiene 2 dominios homlogos con un sitio cataltico activo cada uno (Sitio activo Nterminal y sitio activo C terminal), un dominio de anclaje transmembrana y una cola corta de carboxilo intracelular. El sitio C terminal es el responsable del 75% de la actividad de la ECA y el principal responsable de la conversin de la AGI a AGII. 2. ECA testicular o germinal: es una glucoprotena de 90 KDa que se encuentra exclusivamente en las clulas germinales de los testculos, se diferencia a la ECA somtica en que slo tiene un amino terminal en la regin extracelular y por lo tanto tiene un sitio catalticamente. 3. ECA plasmtica o soluble: se piensa que sta deriva de la segmentacin proteoltica de la regin C-terminal de la ECA somtica desde la membrana celular y carece del dominio transmembrana en la porcin intracelular; por lo tanto, la ECA soluble corresponde a la regin extracelular de la ECA somtica y contiene 2 sitios activos1,10,11. La ECA somtica es la enzima principal para la produccin de angiotensina II. La ECA inactiva la bradicinina mediante la liberacin del dipptido Phe-Arg del extremo terminal del pptido. Y tambin tiene la capacidad de escindir di y tripptidos de la regin C-terminal de sustancias como la sustancia P, encefalinas, neurotensina, colecistocinina, bombesina y hormona liberadora de hormona luteinizante. La actividad de la ECA tiene un pH ptimo de 7 a 8 y cae rpidamente con la disminucin del PH. Recientemente, un homlogo de la ECA denominado ECA-relacionada a carboxipeptidasa (ECA-2) ha sido definido. Esta es una metaloproteasa de zinc expresada predominantemente en el endotelio, corazn, rin y testculo. La ECA-2 es la responsable de convertir a la AGI y a la AGII en angiotensina 1-9 y angiotensina 1-7 respectivamente. La angiotensina 1-7 ha mostrado ser un potente vasodilatador, adems de que potencializa la accin de las bradicininas relacionadas a las prostaglandinas: potencia el efecto del xido ntrico (ON), del factor hiperpolarizante derivado del
endotelio; adems tiene un efecto antitrfico y disminuye la expresin del
inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI- 1), lo que le confiere propiedades antiinflamatorias, fibrinolticas y regulador de la remodelacin vascular. RECEPTOR DE ANGIOTENSINA TIPO 1 El receptor AT-1 de la angiotensina pertenece a la superfamilia de las siete protenas G de recubrimiento transmembrana. Tiene una masa molecular de 41 KDa y es codificado por un gen en el cromosoma 3. Se localiza primariamente en las suprarrenales, el msculo liso vascular, el rin y en el corazn. En el cerebro se localiza en reas especficas implicadas con la accin de la AGII, la liberacin de vasopresina y el control neurognico de la presin arterial como son las regiones circunventriculares, el hipotlamo, el ncleo supraquiasmtico y el ncleo del conducto solitario. La estimulacin del receptor AT-1 produce la activacin de la fosfolipasa C y la movilizacin de calcio en cuestin de segundos (aumenta el calcio intracelular fomentando la contraccin muscular), induce la activacin de proteincinasa C y cinasa MAP en cuestin de minutos y adems produce la estimulacin de la transcripcin gnica y la actividad de la oxidasa de NADH/NADPH con lo cual se encamina la formacin de ion superxido y perxido de hidrgeno en cuestin de horas. En estudios recientes se ha demostrado que existen varias vas a travs de las cuales los AT-1 y AT-2 modulan la funcin de la clula endotelial (CE). Una vez estimulado el receptor AT-1 por la AGII, inicia una secuencia de transcripciones que conllevan a una serie de efectos sistmicos, actuando de dos formas: 1) Como hormona circulante: produciendo vasoconstriccin, estimulacin de la sntesis de aldosterona y vasopresina y por otro lado. 2) Un efecto local (autocrino y paracrino): estimulando la proliferacin celular de miocitos y de msculo liso vascular, formacin de colgeno e induciendo la apoptosis celular al inhibir la regulacin transcripcional de la protena antiapoptsica Bcl-2 (esto ha sido estudiado ms en clula endotelial y msculo liso vascular) y probablemente tambin fomentando la expresin de la protena proapoptsica Bax. La induccin de la apoptosis se ve reforzada por otras vas, por ejemplo: la estimulacin del receptor AT-1 aumenta la regulacin de la protena cinasa mitgeno activada (MAPK) ocasionando una inactivacin extracelular de las seales reguladoras, disminuyendo de esta forma la transcripcin de la Bcl-2. La elevacin de la sntesis de radicales libres por la estimulacin de la oxidasa de NADH/NADPH tambin ocasiona una inhibicin de la protena Bcl-2. En forma indirecta la AGI puede producir apoptosis de la clula endotelial al inducir la activacin del receptor tipo 1 de lipoprotenas de baja densidad oxidadas (LOX-1) con lo cual se estimula a su vez la sntesis de radicales libres, adems de una mayor regulacin de la MAPK y de la sntesis del Factor Nuclear KB (NF-KB). El AT-1 altera directamente a la enzima sintetasa de xido ntrico endotelial (eNOS) con lo que disminuye la sntesis de xido ntrico. La activacin de los AT-1 no slo promueve la apoptosis de la clula endotelial, tambin inhibe la apoptosis por activacin de la protena P13-
cinasa, la cual estimula la expresin de una protena anti-apoptoica. Esto
nos indica que la angiotensina tiene un efecto regulador tanto en la apoptosis como en la regeneracin de clulas endoteliales y vasos sangu- neos (angiognesis), pero requiere de ms estudio. El AT-1 tambin aumenta la expresin del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1) al aumentar la transcripcin del RNAm del PAI-1. El PAI-1 es el mayor inhibidor fisiolgico del activador del plasmingeno tisular y del activador del plasmingeno tipo urocinasa y por lo tanto juega un papel clave en la trombosis inhibiendo al sistema fibrinol- tico. Otra funcin observada del AT-1 es la induccin y activacin de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y sta a su vez cataliza la formacin de prostaglandinas y de tromboxano A-2. En situaciones de hipoxia tisular la estimulacin del AT-1 induce adems la activacin del factor-1 inducido por hipoxia, el cual aumenta la expresin del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) fomentando as la angiognesis y la remodelacin vascular.
Estos efectos brindan al AT-1 un papel inflamatorio, remodelador y
patolgico importante al promover la acumulacin de clulas inflamatorias y edema en los eventos agudos como el accidente vascular cerebral (AVC) y cardiopata isqumica. Algo muy llamativo con respecto al bloqueo de los AT-1 con medicamentos antagonistas de los receptores de la angiotensina tipo II (ARA II), es la activacin de los PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor o receptor activado por proliferadores peroxisomales). El efecto agonista que logran los ARAII es similar al observado con las proglitazonas; al aumentar la expresin PPAR gamma se aumentan los GLUT-4 que son transportadores de glucosa, mejorando el transporte de sta al interior de la clula y disminuyendo la resistencia a la insulina.
RECEPTOR DE ANGIOTENSINA TIPO 2
El AT-2 al igual que el AT-1 tiene una masa molecular de 41 kDa. El gen del AT-2 ha sido mapeado en el cromosoma X y se compone de 3 exones y la secuencia codificadora se encuentra en el tercer exn. A diferencia del AT-1, distribuido en una amplia variedad de tejidos, el AT-2 se encuentra expresado primordialmente en tejidos fetales, por lo que tiene una distribucin amplia en el feto y sta disminuye con la edad (patrn transitorio de expresin), permaneciendo expresado en el adulto en tejidos como la aorta y arterias coronarias y con una densidad mucho menor en la mdula suprarrenal, cerebro y tejidos reproductores. Se ha observado que el AT-2 se expresa o aumenta su regulacin despus de una lesin vascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, cardiomiopata dilatada, cicatrizacin de heridas y lesin de nervios perifricos reflejando de este modo que su mayor expresin es resultado muy probable de una reactivacin gentica de tipo fetal. La activacin del AT2 estimula mecanismos intracelulares involucrados con las fosfatasas de tirosina, serina e inactivacin de la cinasa MAPk. Con su activacin tambin regula la apoptosis (en el msculo liso vascular la promueve y en los cardiomiocitos la disminuye), fomenta la apertura de los canales rectificadores retrasados de K y cierre de los canales de Ca de tipo T en las neuronas, tiene que ver tambin con diferenciacin neuronal y modulacin de prote- nas de matriz y estructurales en las clulas endoteliales y neuronales. El receptor AT-2 compensa el efecto del AT-1 desempeando una funcin importante en el desarrollo, diferenciacin celular y la reparacin de tejidos. Mientras que la AGII fomenta la fosforilacin de varias protenas mediante el receptor AT-1, la desfosforilacin ocurre por el receptor AT2. Los efectos ms visibles de la
estimulacin del receptor AT-2 son vasodilatacin, antiproliferacin (al
disminuir la migracin de clulas endoteliales) y modulacin en la formacin de matrices.1 Al estimularse el AT-2 en el msculo liso vascular (MLV) o en la clula endotelial (CE) bloquea el intercambio de sodio por hidrogeniones (Na-H) en la pared celular, resultando en una elevacin de iones H en el interior de la clula (el PH), lo cual activa los ciningenos, con el consiguiente aumento de la sntesis de bradicininas; posteriormente las bradicininas se unen al receptor B2R (tanto en la CE como en la clula del MLV) estimulando la actividad de la eNOS incrementando la concentracin de xido ntrico (ON). De esta forma se fomenta la relajacin vascular al estimular a la guanocin monofosfato cclico (GMPc). Por otro lado, cuando se estimula el B2R tambin aumenta la expresin extracelular e intracelular de la superxido dismutasa (SOD) lo cual disminuye y bloquea la formacin de molculas superxido (radicales libres); tambin se observa un aumento de la biodisponibilidad de ON, lo cual contribuye a disminuir la expresin del RNAm del AT-1, reduciendo as la disponibilidad de estos receptores en el organismo para su unin con la AII. Este mecanismo otorga una proteccin a los tejidos ante la isquemia. La disminucin de la expresin de los receptores AT-1 tambin se observa con el uso de los ARA II y esto explica por qu este tipo de medicamentos antihipertensivos no presentan un efecto de rebote importante cuando se suspenden, en comparacin con otros antihipertensivos, ya que al inhibir la expresin de los receptores AT-1 stos disminuyen en el organismo (y su recuperacin en caso de suspender el frmaco es paulatina); por lo tanto, al suspender el ARA II, la angiotensina II se seguir uniendo a los receptores AT-2 que se encuentran con mayor expresin. RECEPTOR DE ANGIOTENSINA TIPO 4 La angiotensina IV es un importante pptido de degradacin de la angiotensina; sta se une al receptor AT-4, el cual se expresa principalmente en la clula endotelial. El aumento de estos receptores se observ inicialmente en el proceso de reendotelizacin, posterior a un dao vascular infligido con un baln. La estimulacin de este receptor condiciona un incremento en la expresin del PAI-1. La angiotensina IV, adems, funciona como un mediador de relajacin vascular pulmonar y cerebral va ON e interviene en la proliferacin de clulas endoteliales en la microvasculatura pulmonar. Tambin se ha sugerido que la angiotensina VI a travs del receptor AT-4 funciona como una sustancia proinflamatoria, ya que activa al NF-KB.