ENFERMEDADES DEGENERATIVAS

NO LOGRO ESCUCHAR COMO INICIA LA CLASE.

Generalmente existe un dficit serotoninrgico que es el neurotransmisor que modula la actividad
tanto de la noradrenalina como de la dopamina. De all que los inhibidores de la recaptura de la
serotonina que son los antidepresivos ms utilizados pueden funcionar en ambos tipos de depresin.
Eso s y solo si podemos demostrar que el dficit que existe es un dficit serotoninrgico porque
puede darse el caso de que el dficit no sea serotoninrgico entonces cuando le damos a un
individuo un inhibidor de la recaptura de serotonina podemos ms bien producirle una crisis de
ansiedad.
Luego comienza a recordar los temas que haba hablado durante las clases anteriores.

Los tres tipos de enfermedades neurovegetativas son principalmente agrupadas en tres grandes
grupos:
Las enfermedades neurovegetativas que cursan con demencia, con alteraciones en la
memoria.
Las enfermedades neurovegetativas que cursan con trastornos de los sistemas motores
centrales.
Las enfermedades neurovegetativas que cursan con trastornos en nervios perifricos.

Cursan con demencia

Simn Daz y Ronald Reagan son ejemplos de personalidades que sufrieron de enfermedades
demenciales. Existen muchas enfermedades que son parecidas a la enfermedad de Alzheimer, como
la enfermedad de Pick, tambin cursa exactamente con su mismo cuadro sintomtico o hay una
demencia que se denomina demencia microvascular, en donde alteraciones en la microvasculatura
que va hacia reas de la corteza cerebral produce exactamente el mismo proceso neurovegetativo,
en este caso por neurotoxicidad puntual en las reas cerebrales produciendo microfocos de isquemia
que van a producir neurodegeneraciones. En ese caso la patologa es exactamente la misma:
Prdida de la memoria.

Da ejemplo de Alzheimer sobre sus sntomas, que luego vuelve a explicar ms adelante y despus
hace nfasis en los familiares de los pacientes, que deben ser tratados con atencin psiquitrica o
psicolgica, no solo en el Alzheimer, sino tambin en la psicosis y esquizofrenia, es difcil ara los
familiares sobrellevar la situacin.

Pregunta de alumno: Qu hay de cierto que se pierde primero siempre la percepcin del espacio,
luego la del tiempo y luego la de la persona? En la enfermedad de Alzheimer.
Respuesta: Esos son estudios, es posible que s, lo que pasa es que eso son los tipos de test que
aplican los psiquiatras, generalmente ellos hacen un tipo de test en donde comienzan a preguntarle
donde te encuentras, que fecha es hoy, etc, y sobre la base de las respuesta que dan, el individuo
puede ser catalogado como un individuo que sufre de una enfermedad. Hay unos test que se llaman
ADAS-COG estn en espaol, en donde hay una serie de preguntas, son como 40 preguntas, por
ejemplo: piden que memoricen como 50 palabras y que las digas de atrs para adelante, de adelante
para atrs. A m me parece un test un poco difcil para individuos con edad, sin embargo
dependiendo del puntaje que salga se hace el diagnstico o no de enfermedad de Alzheimer.

Las personas que sufren de Alzheimer desde el punto de vista Biotico, cuando ya tienen la
enfermedad, ya ellos en teora mueren y se produce desde el punto de vista tico lo que se
denomina muerte biogrfica, que es cuando el individuo no puede generar ms acciones en su vida
que formen parte de su biografa o de su desenvolvimiento, los mismo sucede con pacientes en
estado vegetativo o en terapia intensiva con un patrn electroencefalogrfico que indica muerte
cerebral.

Trastornos centrales de la locomocin

Los grandes personajes: el papa Juan Pablo II, el presidente Caldera, ellos sufrieron enfermedad de
Parkinson, en este caso tambin es una enfermedad neurodegenerativa pero que en vez de afectar
todo lo que tiene que ver con memoria, afecta principalmente locomocin.

Y aqu tenemos una enfermedad con trastornos de la conduccin, es ms comn de lo que la gente
piensa, por ejemplo: la esclerosis mltiple, que es menos grave que la esclerosis lateral amiotrfica,
en donde hay una prdida de la fuerza muscular, por ejemplo al beisbolista grande liga Lou Gehrig.
La esclerosis mltiple es muy comn entre jvenes, cursan con cuadros muy graves, la persona
puede quedar postrada sin poder caminar, a veces hay prdida de la visin, le hacen el tratamiento
generalmente inmunoterapia, la persona mejora y puede pasar aos sin presentar alguna
sintomatologa hasta que vuelven a generarse anticuerpos contra las clulas de Schwann o
directamente contra la protena langerina? y se producen otra vez las alteraciones en la conduccin.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Cuenta que en IME la Dra. Carolina Garcia y el Dr. Ivan Golfeto estn trabajando en un proyecto
para caracterizar toda la parte tanto gentica como sintomtica, desde el punto de vista clnico y
paraclnico en pacientes con Alzheimer en Venezuela para tener una base de datos.
*La enfermedad de Alzheimer est asociada a un tipo de patologas denominadas taupatas. TAU,
por las protenas TAU que conforman los microtbulos y estn asociadas a los cambios
neurodegenerativos que se producen en estas enfermedades, obviamente sumado al papel de la
protena beta-amiloide. Caractersticas: Prdida de la memoria, afasia, apraxia, desorientacin*
Alois Alzheimer fue el primero que describi sta enfermedad. Cita: Es una enfermedad
caracterstica de la corteza cerebral, en ella describi una paciente llamada Auguste D, una mujer de
51 aos de edad, procedente de Frankfurt, que presentaba prdida de la memoria, desorientacin,
afasia, apraxia, agnosia, parafasia y mana persecutoria. En ella se observ (histolgicamente):
Depsito de protena beta-amieloide y formacin de ovillos intracelulares. Desde el punto de vista
epidemiolgico se presenta en individuos de 60 a 65 aos se encuentra en el 70% de los casos de
demencia senil, afecta a todos los grupos tnicos, principalmente mujeres.

Historia natural de la enfermedad: Comienza con un deterioro cognitivo leve con pequeas prdidas
de la memoria.

Evolucin de la enfermedad:

Deterioro cognitivo leve: lo primero que se produce es un deterioro de la memoria (sobre todo
a corto plazo).

Alteraciones marcadas de la memoria: prdida de funciones ejecutoras, lenguaje, atencin y

juicio. Psicosis. Al individuo se le olvidan hbitos caractersticos, como las personas pulcras
dejan de baarse. Va a un sitio y no recuerda como volver a su casa.

Demencia profunda y muerte por enfermedades concurrentes: El individuo presenta un

deterioro importante de memoria, con alteracin de otras funciones cognitivas superiores. El
individuo no reconoce a nadie ni a su familia, puede caer en cama. Y al final muere porque el
proceso neurodegenerativo llega hasta los centros cardiorespiratorios, inducida por
encefalopatas metablicas por insuficiencia respiratoria. Ellos se enferman principalmente
de neumona, principal causa de muerte en estos pacientes.

Diagnstico imagenolgico

El encfalo presenta un aspecto atrfico difuso (Siendo predominante en el hipocampo), con

gran cantidad de prdida de materia del encfalo (>20%), producto del proceso
neurodegenerativo. Profundizacin de los surcos cerebrales con aumento de los ventrculos
laterales.

En la tomografa por emisin de positrones, la actividad metablica cerebral se mide por los
colores. Los colores clidos como amarillo, naranjo o rojo demuestra que hay una actividad
cerebral normal. La glucosa es marcada con positrones ya sea con isotopos de carbono o
tenesio, donde al determinar la tasa metablica de rea cerebral, se puede determinar el
estado de funcionalidad de un rea cerebral. Pero a medida que estos colores comienzan a
decaer y se comienza a visualizar ms el color azul, entonces podramos pensar en

un

proceso neurodegenerativo.

Se introdujo el uso Compuesto B de Pittsburgh (CBP): es un reactivo de Pittsburgh (Tioflavina

radioactiva) marcado con carbono 11. Tiene la particularidad de que se une directamente a la
protena beta-amiloide. Sin embargo se ha descubierto que no slo parte de la poblacin a
quin iba dirigido este estudio con mutaciones en la presenilina 1 sala positivo con esta
prueba, sino que incluso la poblacin sana, presenta inclusiones de este reactivo tal y como
sucede en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, por tanto su uso sensibilidad y
especificad sigue en debate.
Recuerden que la protena beta-amiloide tiene que empezar a afectar a las vas colinrgicas
que parten del ncleo basal de Meynert (en el que se acumula la protena beta-amiloide y
comienza la enfermedad) para poder decir que estamos en presencia de esta enfermedad.

Protena Beta-Amieloide
Es una protena estructural de membrana, funcin: an no determinada. Se origina de un precursor
denominada protena precursora amiloide (APP) que se halla unido a membranas neuronales y que
est codificada en un gen del brazo largo del cromosoma 21. Se deposita extracelularmente,
metabolismo alterado del ncleo basal de Meynert.
Existen dos formas una soluble y otra insoluble. La soluble en condiciones fisiolgicas es sacada del
espacio extracelular del SN y captada por la microglia a travs de unos receptores muy parecidos a
los receptores scavenger que se denominan SRB1 (Empleados en el transporte del colesterol),
siendo transferida a la circulacin sistmica. Pero cuando esta protena pierde su solubilidad, se
convierte en una protena betaamieloide anmala que participa en el espacio extraneuronal,

depositndose en el cerebro, generando un proceso inflamatorio, lo que a la larga produce el

proceso neurodegenerativo.
El proceso de neurotoxicidad selectiva es lo que determina si el individuo va o no a sufrir la
enfermedad. Este proceso se va a generar cuando la protena beta-amieloide se deposite,
nicamente, en el Ncleo Basal de Meynert.

Esta protena APP puede ser escindida por un sistema dual de enzimas:
El sistema alfa-secretasa/gamma-secretasa: Produce fragmentos pequeos, solubles que
son los captados por los receptores SRB1 de la microgla, escindiendo a la protena y
eliminndola.
El sistema beta-secretasa/gamma-secretasa: Produce fragmentos de mayor tamao
altamente insoluble uno ms txico que el otro y producen fragmentos ABeta42, los cuales
precipitan, volvindose altamente neurotxicos por mecanismos directos o indirectos.

Habla de estudios realizados por el Dr. Arturo Alvarado, a travs de RMN ver que tal est el
metabolismo en esa rea cerebral. En colaboracin con un neurlogo receta un inhibidor
selectivo del acetilcolinrgico.

Presenilinas 1 y 2
Aqu debemos incluir a dos protenas endosomicas denominadas presenilinas 1 y 2 (codificadas pro
el cromosoma 4 y el cromosoma 1), que forman parte del complejo de la gamma-secretasa y se ha
demostrado que mutaciones en la presinilina 1 y 2, en ratones transgnicos desarrollan acelera la
edad de aparicin de las placas de amiloides, por tanto mutaciones en las presenilinas estn
asociada a aumento de dpositos del fragmento ABeta42.

Trisoma del par 21: Tambin es de destacar los individuos que tienen trisoma del par 21 (sndrome
de Down), generalmente sufren de Alzheimer a edades muy tempranas porque el gen esta alterado y
tienen mayor predisposicin a la produccin de esta protena.
La apolipoprotena que es la Apo o ApoE4: El implemento de la isoforma ApoE4 tambin se une a
la protena beta-amiloide y precipita a nivel extracelular, sobre todo de esa isoforma, ApoE4. Los
individuos que tienen esa isoforma dentro de su estructura gentica y es la apolipoprotena E que
expresan, tienen una mayor probabilidad de sufrir esta enfermedad por teoras de alteraciones
directas del balance energtico celular a nivel mitocondrial.
Contribucin del desplazamiento al equilibrio beta gamma hallamos incluida a la antitripsina 1.

Estructuras alteradas:
Hipocampo, corteza entorrinal y corteza media temporal: bsicamente hay prdida de
memoria.
Neocorteza: Al afectarse la corteza y su secrecin glutamargica. Hay prdida de lenguaje,
clculo, resolucin de problemas, juicio. El individuo comienza a tener afasia, no puede restar
ni sumar. No puede resolver problemas y comienza a perder el juicio.
Sistema colinrgico del ncleo basal de Meynert: alteraciones de memoria, atencin, alerta.
Acetilcolinrgico.
Corteza

lmbica,

amgdala,

tlamo

sistema

monoaminrgico:

alteraciones

del

comportamiento, hay malhumor y disturbios emocionales. Los viejitos generalmente son

cascarrabias, es porque el proceso neurodegenerativo les altero los centros del humor.
Receptor nicotnico: neuronas glutamatrgicas. El receptor nicotnico es activado por ACh
liberada por el ncleo de Meynert.

El ncleo basal de Meynert se encuentra ubicado en relacin directa con el rea del hipocampo. Este
es un ncleo colinrgico que estimula los receptores nicotnicos, ubicados en las neuronas del
neocortex. Al estimular los receptores nicotnicos se genera un potencial de accin. Enva desde la
corteza entorrinal proyecciones al neocortex a neuronas glutamatrgicas, porque recuerden que la
ACh va a estimular al receptor nicotnico acoplado a canales, y este receptor est ubicado en
neuronas glutamatrgicas y cmo el receptor est acoplado directamente a un canal de sodio voltaje
dependiente se produce rpidamente la despolarizacin, y la neurona glutamatrgica que tiene ese
receptor libera glutamato y se activa el circuito glutamatrgico y nosotros recordamos las cosas, al
evocar la memoria.

Un inhibidor caracterstico de esta va es la 5HT por su receptor 5HT3, por tanto activacin de este
receptor activa a neuronas gabargicas en situaciones de ansiedad, con lo que se las neuronas
gabargicas inhiben a la neurona glutamaergica por tanto no hay activacin del circuito
glutamargico por tanto no habr evocacin de la memoria.

Si yo doy drogas que inhiben la Acetilcolinesterasa central, se potencia la activacin del sistema
glutamargico por mayor disponibilidad de Acetilcolina en el espacio sinptico para su activacin con
drogas como la Rivastigmina, es una mejora parcial, puesto que el proceso neurodenegerativo
continua.

Por qu este ncleo es particularmente especial para el desarrollo de esta patologa?

Recordemos que todo lo que tiene que ver con memoria depende de la activacin del circuito que
corresponde a lo que es la va colinrgica que parte de ah al hipocampo, al ncleo basal de
Meynert, estimula lo que es el hipocampo en corteza entorrinal y a travs de la va colinrgica
estimula circuitos glutamatrgicos que son los que se activan para lo que es memoria a corto plazo
y, posteriormente, tambin son necesarios para activar los circuitos de memoria a largo plazo.
En la medida en que la acetilcolina disminuye, esos circuitos, que ya los tenemos formados, de
memoria a corto plazo, primero, y de memoria a largo plazo, dejan de activarse y el individuo pierde
su vida, la memoria de un individuo es su vida porque no es capaz de estimular a las neuronas del
neocortex para evocar estos recuerdos.
Los sistemas son alfa-secretasa, beta-secretasa, y gamma-secretasa. Si el sistema sigue la
secuencia alfa-secretasa-gamma-secretasa, la protena que genera es soluble y los macrfagos la
pueden retirar a travs del sistema. Ahora, entre los hallazgos histolgicos ya mencionamos a la
protena beta-amiloide, a diferencia de la protena TAU, que conforma los microtbulos y se deposita
intracelularmente. En forma de ovillos intraneuronales O sea que tenemos doble depsito de basura:
uno extracelular de la protena y otro de una protena TAU alterada, intracelular.

Ovillos intraneuronales
Son calcificaciones de las protenas del citoesqueleto tipo Tau como producto del desbalance de los
sistemas de desfosforilacin/fosforilacin.
o La protena Tau Es una protena asociada al microtbulos en el axn neuronal que regula el
funcionamiento de estos microtbulos. . Estas protenas son requeridas para el acoplamiento liberacin de las vesculas que contienen los neurotransmisores desde el citoplasma del axn
neuronal hacia al espacio sinptico y cumple su funcin. Estas secuencias de la protena TAU
son ricas en grupos fosfato al ser fosforiladas por quinasas en residuos de tirosina, serina y
treonina que son sitios de desfosforilacin por parte de fosfatasas al cesar la liberacin del
neutrotransmisor.
o Cuando existe desbalance del sistema de desfosforilacin/fosfoforilacin. Con lo que los
fosfatos permanecen acoplados a la protena Tau indicando un proceso de degeneracin de la
protena y, eso enva seales a las clulas para que los lisosomas comiencen a actuar, a
liberar las enzimas lisosomales y tratar de eliminar esa protena senescente para sustituir la
protena. Pero, cuando toda la protena TAU est fosforilada en forma masiva por ese
desequilibrio entre la actividad de kinasas y fosfatasas, entonces se produce la precipitacin
del TAU.

o Otros componentes incluyen ubiquitina y proteoglicanos. La ubiquitina generalmente lo que

hace es pegarse a la protena TAU para que en ese momento sea transportada hasta el
lisosoma y sea degradada para que se produzca el recambio en la condicin fisiolgica. Sin
embargo, el hecho de que permanezcan esos grupos fosfato dentro de la protena TAU hace
que se pegue mucha cantidad de ubiquitina y al final precipite conllevando a la muerte
neuronal. Los elementos de proteoglicanos son generalmente elementos estructurales de esta
protena TAU.

Aqu tenemos entonces como precipita:

Tenemos una protena que conforma los microtbulos, bien ensamblada, trabajando en forma
adecuada, y observamos que es lo que ocurre, como se producen las alteraciones posteriores por el
exceso de fijacin de grupos fosfato por el desequilibrio que existe entre la actividad kinasafosfatasa.
Eso implica tambin que exista una alteracin estructural de la protena. Esos ovillos intracelulares
van a causar dao intracelular promoviendo la muerte neuronal, mientras que la protena betaamiloide, que est extracelularmente, va a producir un proceso inflamatorio localizado por activacin
glial.

Secuencia de eventos en la enfermedad de Alzheimer

1. Mutacin de los genes del fenotipo amiloide que codifican para el precursor B-amiloide
(BetaAPP) y de la presinilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2), etc.
2. Posteriormente se produce una protelisis alterada de BetaAPP.
3. Luego viene agregacin progresiva e insolubilizacin de esa protena B-amiloide (ABeta42) en
el intersticio cerebral. Recuerden que sale hacia afuera y comienza a producir alteraciones en
el intersticio.
4. Hay una deposicin de ABeta42 asociada a otros precursores, generalmente B-amiloides,
proteoglicanos y otros acoplados como ApoE4 y antitripsina 1.
5. Agregacin de ABeta40 dentro de ABeta42 (asociado a C1q). Tambin el componente del
complemento C1q est asociado a la precipitacin de esta protena en el intersticio neuronal
con respuesta inflamatoria y activacin glial (astrocitosis).
6. Comienza a alterarse el metabolismo neuronal con Hiperfosforilacin de las protenas TAU.
7. Comienza a producirse un fenmeno irreversible; comienza a producirse la diseminacin de la
injuria neuronal, comienzan a alterarse estructuras cerebrales que tienen que ver con
mecanismos de memoria a corto y a largo plazo (corteza e hipocampo).
8. Todos estos procesos degenerativos concluyen en la demencia.

Nunca confundan demencia con esquizofrenia, el individuo demente NO est loco.

El individuo demente lo que ha perdido bsicamente es la memoria. La demencia tiene que
ver principalmente con memoria.

Observaciones conceptuales:

Debemos diferenciar demencia frontotemporal con Parkinsonismo, en este caso hay

mutaciones en TAU, podemos hablar de taupatas.

Hay precipitado de precursores amiloides, inclusive antes de la deposicin del TAU. Lo

primero que ocurre es la deposicin del amiloide, posteriormente ese proceso inflamatorio a lo
mejor se asocia a la deposicin del TAU que les comente ahorita. Lo que tiene que ver con lo
que es la ApoE, para que se produzca la deposicin de B-amiloide es necesaria la presencia
de APO E porque ella forma parte del precipitado y, obviamente, los individuos que tienen la
APO E4 son los que probablemente estn condicionados a una mayor deposicin de Bamiloide.

Hay variabilidad gentica de esta protena B-amiloide que contribuye a la aparicin en fase
tarda o en fase temprana, de acuerdo a los genes que vimos en la tabla pasada.

Estrategias teraputicas
Tratar de evitar que el amiloide se forme, generalmente lo que podramos
secretasa. Se ha pensado que con parches de nicotina pueden mejorarse, desplazan el
equilibrio. Pero en el humo del cigarrillo la nicotina no es el nico componente; cuando el
individuo fuma, un componente importante es la nicotina y eso hace que se estimulen los
receptores nicotnicos, pero el humo del cigarrillo tiene una cantidad de como 4000 elementos
txicos y no sabemos cul es el que acta y cul es el que va a producir el desplazamiento a
la beta y gamma secretasa.
Se han hecho estudios de inmunizacin contra la protena B-amiloide.
Podramos darle al individuos antiinflamatorios; si lo que tenemos en un proceso inflamatorio
local, con drogas antiinflamatorias podramos evitar esta inflamacin.
Metales pesados que podran servir como cofactores, el exceso de estos metales podran
estn influenciando, se han observado niveles elevados de cobre y zinc en individuos que
tienen la enfermedad de Alzheimer y, que utilizando quelantes es posible que se reduzca la
enfermedad. El aluminio tambin estaba implicado.

 Hay antioxidantes normales; vitamina E, vitamina C, vitamina A, etc. Son sustancias que
favorecen la liberacin de neurotransmisores.. Los inhibidores de la acetil colinesterasa que
se utilizan con muchsima frecuencia para facilitar la actividad colinrgica.