Pi - Deficientes Quinolina Isoquinolinah05-06-3 PDF

QUINOLINA E ISOQUINOLINA
CAP 3. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES

INTRODUCCION
REACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA
R. CON OXIDANTES
R. DE SUSTITUCION NUCLEOFILA
R. DE METALACION
R. CON REDUCTORES
OTROS PROCESOS
DERIVADOS
SINTESIS
SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
20031001
5
7
8
N
1
3
N2
7
8
CH3
CH3
HO
H
HN
Cl
COOH
N
HN
Ciprofloxacino
MeO
N
OMe
20031001
CH3
N
Cloroquina
Quinina
Papaverina
MeO
Isoquinolina
Quinolina
CH3
Tambien alcaloides como emetina, morfina etc
OMe
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sustitucin electrfila sobre N

Protonacin
R3
R3
R2
R1
H
N
R2
R1
N+
X -
N
pKa = 4,94
N
pKa = 5,4
Todos los procesos son similares a los de la piridina
20031001
H
1. Intercambio de proton
+
cidos fuertes +
H
isoquinolina igual
N +
H H
N +
H
N +
H
N +
H
Iluro
Acidos mas dbiles
Para isoquinolina, sustitucin en C-1
2. Nitracin
HNO3/H2SO4 c
OC
NO2
N
NO2
20031001
HNO3/H2SO4 c
80% (9:1)
NO2
3. Sulfonacin
30% oleum
90C
>250C
N
SO3H 54%
(tambin C-5)
30% oleum
90C
N
SO3H
>250C
HO3S
N
4. Halogenacin
Br
Br2
N
+
N
H2SO4
Br
Br
Br2
N
20031001
HO3S
AlCl3
Ataque del bromo

a la sal de azinio
5
4. Halogenacin en el anillo nitrogenado
Br
Br
Br
a)HCl
N
b) Br2
PhNO2
Br
N
+ H
_
N
+ H
Br
Br
Br
Br
40%
N
20031001
Br
Br
b) Br2/ PhNO2
a)HCl
N+
H
45%
6
Reacciones con oxidantes
1. En el anillo
a)KMnO4/OH
b)H2O
_
HOOC
HOOC
a)KMnO4/OH
b)H2O
N
HOOC
N
N
Descarboxila con un
intermedio tipo iluro
O
_
HOOC
HOOC
2. En el N: Formacin de N-xidos
H2O2/cido
N
N+
O
20031001
Reacciones de SN
1. Con desplazamiento de hidruro
Ph
PhLi
Ph
Et2O
RT
H2O
Ph
N
H
Li
Los compuestos dihidro son estables
y pueden ser aislados
Requieren oxidantes para aromatizarse
150C
H
200C
H2O
EtMgBr
PhNO2
Ph
45%
PhNO2
N
MgBr
Et
200C
Et
Et
Aminacin
KNH2/NH3
N
-10C
H
20031001
NH2
25C
N
H2
NH2
12 %
Aminacin
-45C
KNH2
N
-
-65C
NH2
H
NH2
N
-
KMnO4
KMnO4
-65C
-40C
NH2
N
Hidroxilacin
_
-H -H+
240C
K+
KOH
N
Se hidroxilan directamente con KOH a altas temperaturas.

KOH
NH2
N
_
H2O
H
OH
N
H
O
70%
H2O
NH
200C
O
20031001
O K+
75%
2. SN con desplazamiento de haluro
H2O
120C
Cl
OH
Cl
N
H
OH
OEt
N
H
EtONa
EtOH
OEt
Cl
N
H
Cl
Cl
MeONa
N
Cl
20031001
MeOH
Reflujo
N
50%
OMe
Cl
N
OMe
MeONa
MeOH, DMSO
100C
10
87%
3. Reacciones de quinolina e isoquinolina C-metaladas, con E+
O
Li
Br
BuLi
N
20031001
Et2O
-70C
CH3 LiO
N
H
CH
CH3
N
CH3
N
BuLi
70%
11
Reacciones con agentes reductores
Hidrogenacin cataltica Se puede lograr la reduccion selectiva de uno u otro anillo
H2/Pt
N
HCl 12M, RT
H2/Pt
MeOH, RT
70%
N
H
87%
Con hidruros
H+
a) LiAlH4
N
b) H2O
H
N
H
N
H
+
N
En medio cido
desproporcionan
(o)
H+
H H
NaBH4
N
medio prtico
+ CH3
20031001
CH3
CH3
N
72%
12
CH3
Sistemas derivados de quinolina e isoquinolina
1. Hidroxiderivados
OH
N
H
N+
H
OH
NH
amarillo
O
OH
NH
NH
OH
20031001
N
+H
incoloro
N
H
OH
13
SE en quinolonas e isoquinolonas Depende del pH
+
NO2
O
HNO3c
N
H
O
N
H
20031001
95C
HNO3
H2SO4
OC
O
NO2
NO2
N
H
N
H
+
NO2
60%
+
OH
OH
O2N
O2N
N
H
N
H
N
H
14
92%
Aminoderivados Todos existen como tautmero amino y se protonan en el N-endocclico

+
NH2
NH2
NH2
H+
N
H
N
H
N
pKa=9,2
NH2
NH2
NH2
N
NH2
NH2
N
Esta es la menos bsica
Se protonan en los dos

nitrgenos
H+ H2N
H2N
H2N
NH
NH
pKa=7,2
20031001
15
Sales de quinolinio e isoquinolinio
1. Reacciones con Nu
Con mucha facilidad. En C1 en isoquinolina y en 2 y 4 (control termodinmico) para quinolina
Necesitan oxidantes para aromatizarse
I2/EtOH
LiAlH4
N
N+
CH3
NaOH aq
RT
N+
CH3
CH3
70%
K3Fe(CN)6
N
H
OH
N
CH3
CH3
O
CN
H
KCN
N +
CH3
20031001
RT
N
98%
CH3
CN
I2/EtOH
N +
88% CH
3
16
Compuestos de Reissert
Sobre todo para isoquinolina

Muy utiles para introducir E+ en C1
PhCOCl
N
Base
KCN
O
NC
NaH
NC
88%
Compuesto de Reissert
Ph
Cl
N
CN
NaOH
_
OH
N
CN
O
OH
81%
20031001
17
Alquilderivados de sales de quinolinio
N+
CH3
CH3
N
CH2
Se deprotonan con mucha facilidad

A veces no necesitan ni base
E+
+
CH3
N
CH2
CH3
Igual para 2 y 4 alquilquinolinas
20031001
18
CH3
Sintesis de quinolinas
Combes
Conrad-Limpach-Knorr
Skraup
Solo se diferencian en el 1, 3 dielectrfilo
N
20031001
Friedlnder
19
NH2
OMe
Me
HO
OMe
OMe
Me
OMe
N
H
20031001
+N
H
O H2O
-H2O
N
23%
OMe
Me
-H+
OMe
O HO
H
95C
N
H
c H2SO4
calor
Me
OMe
OMe
Sintesis de Combes
OMe
N
H
OMe
N
H
20
Sintesis de Conrad- Limpach-Knorr
Utiliza como 1,3-dicarbonilo un -cetoester

y conduce a quinolonas
EtO
OEt
rt
O
NH2
250C
N
H
N
H
N
H
70%
OH
140C
250C
N
H
20031001
EtO OH
N
H
N
H
21
O
50%
Sintesis de Skraup
+
N
OH
O
acroleina
c H2SO4
PhNO2
130C
N
H
N
H
N
H
Oxid.
OH
NH2 HO
20031001
OH
22
85%
Sintesis de Friedlnder
+
N-
NH2
Para cetonas asimtricas
O
NH2
KOH aq.
EtOH
O
0C
enolato
menos impedido
c H2SO4 (cat)
AcOH
O
NH2
20031001
HO
enol mas
estable
OH
OH
Et
N
H
N O
H2
reflujo
N O
H2
Et
71%
OH
Me
OH Me
Me
Et
N
H
Me
Me
N
88%
23
Me
Sintesis de isoquinolinas
Pomeranz-Fritsch
O
-
H
N
EtO OEt
<>
H
NH2
NH2
a) Formacin aldimina por condensacin

b) Se aromatiza en medio cido
OEt
H
H
O
H+
O
EtO
EtO OEt
H
N
NH2
OH
H
No permite acceder a isoquinolinas sustituidas en 1: Como variante
EtO
EtO OEt
NH2
OEt
H
20031001
dietilacetal de glioxal
24
Sintesis de isoquinolinas
N
R
NH
+ - 2
NH2
X
Bischler-Napieralski
Pictet-Gams
Picket-Spengler
R
Bischler-Napieralski
Cl
NH2
P4O10
tetralina
reflujo
base
CH3
95%
Pd/C
100C
N
NH
93%
CH3
83%
CH3
CH3
Pictet-Gams
POCl3
CHCl3
reflujo
OH
OH
Cl
NH2
base
O
CH3
OH
NH
CH3
CH3
77% CH3
Pictet- Spengler
HO
H
HO
20031001
H2O
pH 6
NH2
HO
HO
Ar
HO
H
20C
Ar
HO
HO
H
NH
Ar
NH
HO
84%
25
SINTESIS DE MEFLOQUINA (ANTIMALARICO, ROCHE, 1977)
20031001
Ohnmacht, C.J. et al.: J. Med. Chem. (JMCMAR) 14, 926 (1971).

DOS 2 806 909 (Roche; appl. 17.2.1978; USA-prior. 17.2.1977).
26
SINTESIS DE OXIQUINOLINA (ANTISEPTICO)
DRP 14 976 (Z. H. Skraup; 1881).
20031001
27
SINTESIS DE DIMOXILINA (VASODILATADOR, ANTIESPASMODICO, ELY LILLY, 1955)
US 2 728 769 (Eli Lilly; 1955; prior. 1949).
20031001
28
SINTESIS DE TRETOQUINOL (BRONCODILATADOR, TANABE, 1966)
GB 1 114 660 (Tanabe Seiyaku; appl. 5.12.1966; I-prior. 8.12.1965, 9.6.1966, 22.7.1966).
20031001
29

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QUINOLINA E ISOQUINOLINA

CAP 3. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES

Tambien alcaloides como emetina, morfina etc

Sustitucin electrfila sobre N

Todos los procesos son similares a los de la piridina

Acidos mas dbiles

Para isoquinolina, sustitucin en C-1

Ataque del bromo

Se hidroxilan directamente con KOH a altas temperaturas.

2. SN con desplazamiento de haluro

3. Reacciones de quinolina e isoquinolina C-metaladas, con E+

SE en quinolonas e isoquinolonas Depende del pH

Aminoderivados Todos existen como tautmero amino y se protonan en el N-endocclico

Se protonan en los dos

Sobre todo para isoquinolina

Alquilderivados de sales de quinolinio

Se deprotonan con mucha facilidad

Igual para 2 y 4 alquilquinolinas

Solo se diferencian en el 1, 3 dielectrfilo

Utiliza como 1,3-dicarbonilo un -cetoester

Para cetonas asimtricas

a) Formacin aldimina por condensacin

Ohnmacht, C.J. et al.: J. Med. Chem. (JMCMAR) 14, 926 (1971).

DRP 14 976 (Z. H. Skraup; 1881).

US 2 728 769 (Eli Lilly; 1955; prior. 1949).

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