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Sistema del complemento parte II: rol en inmunidad

Nicolas S. Merle1,2,3, Remi Noe1,2,3,4, Lise Halbwachs-Mecarelli1,2,3, Veronique FremeauxBacchi1,2,3,5 and Lubka T. Roumenina1,2,3*
El sistema del complemento se ha considerado durante mucho tiempo como una cascada ltica
simple, con el objetivo de matar las bacterias que infectan el organismo husped. Hoy en da, esta
visin ha cambiado y es bien aceptado que el complemento es un sistema de vigilancia inmune innato
complejo, jugando un papel clave en la homeostasis del anfitrin, la inflamacin, y en la defensa
contra los patgenos. Esta revisin describe los recientes avances en la comprensin de la funcin
de complemento en la fisiologa y la patologa. Se inicia con una descripcin de la contribucin
complemento a la fisiologa normal (homeostasis) de un organismo sano, incluyendo la desaparicin
silenciosa de clulas apoptticas y el mantenimiento de la supervivencia celular. En patologa, el
complemento puede ser un amigo o un enemigo. Acta como un amigo en la defensa contra
patgenos, mediante la induccin de la opsonizacin y muerte directa por el complejo de ataque de
membrana C5b-9 y mediante la activacin de respuestas inflamatorias con los anafilotoxinas C3a y
C5a. La opsonizacin juega tambin un papel importante en el montaje de una respuesta inmune
adaptativa, que involucra las clulas presentadoras de antgeno, T-, y B-linfocitos. Sin embargo,
puede ser tambin un enemigo, cuando patgenos secuestran reguladores del complemento para
protegerse del sistema inmunolgico. La activacin del complemento inadecuada se convierte en
una causa de la enfermedad, como en el sndrome urmico hemoltico atpico, glomerulopatas de
C3, y el lupus eritematoso sistmico. La degeneracin y el cncer macular relacionada con la edad se
describirn como ejemplos que muestran que el complemento contribuye a una gran variedad de
condiciones, muy por encima de los ejemplos clsicos de enfermedades asociadas con deficiencias
del complemento. Finalmente, se discute considerar al complemento como una herramienta
teraputica.
El Sistema De Complemento
El sistema del complemento representa una parte
importante de la inmunidad innata. Es una cascada de
protenas solubles y los receptores y reguladores
(Figura 1) de membrana expresados, que operan en
plasma, en los tejidos, en la superficie celular, e incluso
dentro de la clula. Se compone de ms de 40
protenas, las solubles se producen principalmente por
el hgado. El complemento fue descubierto a finales del
siglo XIX y se describe como un "factor" o "principio"
capaz de inducir la lisis bacteriana. Despus de eso y por
un largo tiempo, el sistema de complemento se ha
considerado como una parte de apoyo para la
inmunidad innata y
recibi relativamente poca
atencin de los inmunlogos. A travs de los aos,
qued claro que el complemento tiene funciones
verstiles y que su accin va ms all que simple
actividad bacterial. En un individuo sano, orquestra la
eliminacin inmunolgicamente silenciosa de clulas
propias tras su muerte programada. La cascada del
complemento es activada inmediatamente tras
encontrar el patgeno. Por lo tanto, el complemento
participa en la opsonizacin del patgeno, marcndolo
para ser fagocitado por clulas presentadoras de
antgeno (APCs); juega un rol central en el proceso de
inflamacin y modula la actividad de clulas B y T. Tras
la generacin de anticuerpos especficos a patgenos,
el complemento contribuye a la eliminacin de

complejos inmunes y patgenos. Estudios a travs de


los aos demostraron que el complemento forma parte
de casi todos los pasos de la reaccin inmune y que
merece una posicin central en la investigacin
inmunolgica. Desafortunadamente, a falta de
coherencia en la nomenclatura de las protenas del
complemento y la complejidad de la cascada
enzimtica hacen del complemento una de las ms
complicadas e incomprensibles partes de la
inmunologa y es frecuentemente evitada por
estudiantes y cientficos. Con esta revisin, planteamos
subrayar la crucial importancia del complemento en
fisiologa y patologa.

Complemento en Fisiologa
Muestreo para clulas forneas y alteradas
La regla principal del complemento es que todo lo que
no est especficamente protegido debe ser atacado.
Las clulas propias llevan un armamento de molculas
no me ataques, que son expresadas por la clula o
reclutadas para la membrana celular desde el plasma.
Por ende, toda clulas, resto, microorganismo o
material artificial que carezca de estar molculas (y
lleve los grupos OH o NH2, que es el caso en todos
los materiales biolgicos y sintticos) va a representar

Figura 1| Activacin del complemento. El sistema de complemento est compuesto por tres vas diferentes. La va clsica es
activada por la formacin del complejo inmune en la superficie del patgeno y por la calreticulina expresada en la pared celular
de clulas apoptticas, llevando a la asociacin del complejo C1. La va de lectina reconoce glicanos que terminan en manosas en
patgenos, resultando en la activacin del complejo MBL MASP. Ambos inducen la formacin de la convertasa C3 clsica C4b2a.
La va alternativa se encuentra activada permanentemente en bajos niveles por la hidrolisis espontanea de C3 a C3(H2O). La falta
de inhibidores del complemento en los patgenos induce la activacin de la convertasa C3 alternativa C3bBb. La activacin del
complemento lleva a la opsonizacin y fagocitosis por deposicin de C3b, lisis bacteriana por la formacin del complejo C5b-9 e
inflamacin por el reclutamiento de clulas inmunolgicas, activacin de clulas epiteliales y endoteliales y trombocitos.

una superficie de activacin y ser compatible con la


deposicin del complemento, por ejemplo, la unin
covalente de C3b, una forma activada del componente
del complemento central C3. Esta accin es provista por
la va alterna del complemento, que est activa
permanentemente y sondea constantemente el
ambiente buscando la presencia de superficies de
activacin (Figura 2A). Adicionalmente, varias
molculas de reconocimiento de patrones reconocen
material que debe ser eliminado, tal como clulas
apoptticas, restos, patgenos, complejos inmunes, y
activan las vas clsicas y de lectina del complemento
(Figura 2B). Todas las vas convergen en el punto de
corte C3, que resulta en la generacin de fragmentos
bioactivos C3a y C3b. C3b se une covalentemente a
cualquier superficie y, si no est especficamente
protegida. El nivel de deposicin de C3 es incrementado
por el tan llamado circuito de amplificacin de la va
alterna. Una descripcin detallada del mecanismo de
activacin y regulacin del sistema de complemento se
describe en sistema de complemento parte 1mecanismo molecular de activacin y regulacin (1),
del mismo tema de investigacin de Frontiers in

immunology. Resumidamente, en un organismo sano,


el rol de centinela es asegurado por la actividad
permanente de la AP (1 y 2). Un grupo de componentes
del complemento son producidos de forma
biolgicamente inactiva, lo que les permite coexistir en
el plasma, o ser producidos por la misma clula sin
interactuar unos con otros e inducir activacin del
complemento innecesaria e indeseada. Los
componentes del complemento son activados en forma
de cascada despus de un evento desencadenante,
cada paso de la cadena resultando en un cambio
conformacional o escisin del componente siguiente,
que se activa y adquiere la capacidad de activar al
componente subsiguiente de la cascada. La hidrlisis
espontanea, llamada tick over, de C3 juega un
importante rol en la vigilancia inmunitaria y la
activacin de AP (2). C3 est presente en el plasma en
altas concentraciones (1 mg/ml) y una pequea porcin
de esas molculas sufren hidrlisis espontanea de un
enlace tioester particular entre la cadena lateral de dos
aminocidos, localizados en el dominio tioester (TED).
Esta hidrlisis induce un dramtico cambio
conformacional en C3 y lo vuelve biolgicamente activo

Fgura 2| Rol del complemento en la fisiologa. (A) Proteccin de la clula hospedera ante el complemento. El complemento AP
es permanentemente activado y deposita molculas de C3b en cualquier superficie. En clulas hospederas, estas molculas de
C3b son rpidamente inactivadas por los diferentes reguladores del complemento expresados en la membrana o plasma. (B)
limpieza inmunolgica silenciosa de clulas apoptticas. En las clulas apoptticas ocurre una activacin limitada del
complemento. C1q reconoce seales cmeme en la superficie de las clulas moribundas. Esta sirve como una molcula puente,
facilitando la fagocitosis por clulas dendrticas o macrfagos. La captacin de un cargo de C1q opzonizado induce un programa
anti inflamatorio, incrementa la expresin de molculas de regulacin inmunolgica, y previene el aumento de marcadores de
maduracin. iC3b en clulas apoptoticas interacta con CR3 en fagocitos e induce una respuesta anti inflamatoria. (C)
Complemento en la homeostasis de clulas T humanas. La catepsina L escinde C3 intracelularmente, generando C3a y C3b, C3a se
une a C3aR, expresando en los lisosomas, y estimula la va de sealizacin mTOR. La sealizacin es importante para la
supervivencia de la clula en estado de reposo.

debido a la exposicin de nuevos sitios de unin. En


esta nueva forma - C3(H2O) recluta otras dos molculas
plasmticas el factor B (FB) y el factor D (FD). FD
escinde C3(H2O) ligado a FB para generar un complejo
enzimtico C3(H2O) Bb, llamado C3 convertasa de fase
fluida. El nombre convertasa indica que este complejo
enzimtico puede escindir (convertir) una molcula C3
nativa en los fragmentos bioactivos C3a (el fragmento
pequeo) y C3b (el fragmento grande). C3a es una
anafilotoxina una molcula proinflamatoria, que
activa las clulas circundantes cuando alcanza una
concentracin determinada. Tras liberar el dominio C3
ANA, que convierte la molcula C3a, la parte restante
de C3b sufre un cambio conformacional dramtico,
similar al de C3(H2O). En la C3b recin generado,
contrariamente a lo que sucede con C3(H2O), el enlace
tioester no es hidrolizado, pero es considerablemente
expuesto, permitiendo por un corto tiempo una
reaccin covalente con los grupos OH o NH2 de
cualquier molcula o clula en el medio circundante. Si
esta unin no se forma, la forma de vida corta es

hidrolizada e inactivada en pocos milisegundos,


dejando a la molcula C3b inactivada en la fase fluida.
Cuando est unido covalentemente a una clula, C3b
tiene diferentes destinos dependiendo de si es una
clula hospedero o en una superficie extraa.
Proteccin de clulas huspedes contra ataque del
complemento
La deposicin de C3b est altamente controlada en
clulas huspedes. Estas expresan molculas
regulatorias del complemento en su superficie (unidas
a membranas como protena cofactor de membrana,
MCP, CD46 o receptor complementario 1, CR1, CD35) o
reclutan reguladores plasmticos, como factor H (FH)
que se une a C3b. Estas protenas sirven como
cofactores, permitiendo la interaccin con la plasma
serina proteasa factor I (FI), que corta C3b a iC3b (Fig.
2A). Esto resulta en un cambio conformacional que
suprime la habilidad para interactuar con FB, pero

expone nuevos sitios de unin en la molcula de iC3b,


permitindole interactuar con otras molculas del
complemento. FH tambin bloquea el sitio de unin de
FB y FD a C3b, por tanto, previniendo la formacin de
C3 convertasas. La accin total de todos estos
reguladores resulta en la prevencin de la activacin
del complemento en clulas huspedes. En la ausencia
de reguladores de superficie, como es el caso en
patgenos u otras superficies forneas, C3b interacta
con FB y FD, forma C3 convertasas, que cortan ms
molculas de C3 a C3a y C3b, por tanto, alimentando el
bucle de amplificacin (Amplification loop) y
permitiendo
una
activacin
completa
del
complemento, y finalmente, la eliminacin del
patgeno.
Fagocitosis inmunolgicamente silente de clulas
apoptticas
Entre estos dos extremos (Clulas saludables y
patgenos) se encuentra el caso de clulas huspedes
estresadas y apoptticas. EL cuerpo humano est
compuesto por una variedad de diferentes clulas,
formando un sistema altamente organizado. La
proliferacin, diferenciacin, actividad y tambin la
muerte de las clulas en este sistema estn
estrechamente controladas. La muerte celular
programada induce modificaciones celulares mayores.
Durante la muerte celular clsica, la superficie celular
atraviesa muchas modificaciones moleculares y
estructurales, llevndola a la expresin de seales
cmeme. Los fagocitos reconocen estas seales y
ejecutan la degradacin de clulas apoptticas sin
montar una respuesta inmunolgica. Entre estas
modificaciones, una de las principales es la expresin
de fosfatidilserina (PS) en la cara externa de la
membrana celular, la cual esta normalmente en la
superficie interna de la membrana celular. Adems, el
nivel de expresin de algunos reguladores del
complemento (tales como MCP= puede encontrarse
reducido. La limpieza de las clulas apoptticas es
crtica para muchos procesos fisiolgicos, incluyendo
desarrollo, remodelacin de tejidos y mantenimiento
de la homeostasis. El sistema del complemento juega
un rol crucial en la percepcin tolerogenica de la
apoptosis, que es en parte mediada por la opsonizacin
con C1q y iC3b y la limpieza subsecuente de las clulas
moribundas (Figura 2B). C1q que es una molcula de
reconocimiento de la CP, es producida por macrfagos
y clulas dendrticas (DCs) y se une a una variedad de
Ligandos que pueden ser expresados en la superficie de
clulas apoptticas tales como PS, ADN bicatenario,
GAPDH y calreticulina. C1q tiene efectos

inmunomodulatorios complejos y un fracaso de C1q al


opsonizar clulas apoptticas resulta en fagocitosis
defectuosa por monocitos y activacin de DCs. De
forma consistente, una deficiencia cuantitativa o
funcional en C1q puede estar relacionado con limpieza
impropia de clulas apoptticas y autoinmunidad.
Funciones similares son descritas para la lectina de
unin a manosa (MBL) una de las molculas de
reconocimiento de la LP. Clulas apoptticas cubiertas
de C1q suprimen la inflamacin del macrfago a partir
de la induccin de Il-10, IL-27, IL-33, e IL-37, inhibicin
de la activacin del inflamosoma e incremento de la
expresin de reguladores negativos ASC y NLRP12. Ha
sido recientemente demostrado que la opsonizacin de
clulas apoptticas por C1q induce un incremento en la
expresin de PDL1 y PDL2 y una disminucin de CD40
en la superficie de los macrfagos. Efectos similares son
observados tambin en clulas dendrticas.
Presentacin de autoantgenos por DC en la presencia
de C1q promueve el desarrollo de clulas T reguladores
y la produccin de citosinas anti-inflamatorias como
TGF-b, IL-10, PGE2, IL-27 e IL-37 y, por tanto, confiere
tolerancia. Adems, la opsonizacin de clulas
apoptticas con C1q inducen a una alta expresin de
PDL2 y menos de CD86 en la superficie de clulas
dendrticas despus de fagocitosis. Esta polarizacin
inducida por C1q decrementa T helper 1 y Th17 y su
proliferacin. La no maduracin de los fagocitos, que es
mostrada por la expresin de CD40 y CD86 en
macrfagos y clulas dendrticas respectivamente, y
por la secrecin de citosinas anti inflamatorias, hace la
fagocitosis inmunolgicamente silente. Por tanto, C1q
es de importancia crtica para la limpieza no
inmunognica, silente, de clulas apoptticas. (Figura
2B)
Los fragmentos inactivados del componente central del
complemento C3-iC3b participan en la limpieza de
clulas apoptticas a travs de interaccin con CR3 en
monocitos, macrfagos, DC y clulas microgliales.
Opsonizacin por iC3b y fagocitosis CR3 dependiente es
acompaada por la regulacin negativa del mediador
proinflamatorio IL-12 y la falta de explosin oxidativa
en macrfagos, o a travs de la reduccin de la
expresin de molculas coestimulatorias y maduracin
dificultada de DC. Esto confiere propiedades
antiinflamatorias y apoya la limpieza tolerogenica de
clulas apoptticas.
Homeostasis celular
En el estado nativo, diferentes tipos celulares secretan
componentes del complemento y generan C3a y C5a en

su microambiente, un hecho importante para la


viabilidad y funcin. Liszewsky et al demostraron que la
activacin de C3 puede ocurrir continuamente dentro
de clulas T humanas, mediada por la catepsina L (CTSL)
y de una manera C3-convertasa independiente (Figura
2C). En clulas T en descanso, esta C3a se une a la C3aR
intracelular, expresada en lisosomas, pero no en
superficie celular. La sealizacin intracelular C3aR
sostiene la activacin basal de mTOR, requerida para la
supervivencia celular homeosttica. Debe notarse que
el C3a generado fuera de la clula no puede restaurar
la sealizacin de mTOR en clulas con CTSL inhibido,
sugiriendo la importancia de C3a generado
intracelularmente. Una vez dada la activacin del
receptor de clulas T (TCR), la C3aR es expresado en la
superficie celular y contribuye al montaje de la
respuesta de Th1 en concierto/conjunto con la
sealizacin CD46. Debe notarse, el fenmeno del
cortado intracelular de C3 parece ser especfico de
especie, pues no opera en ratones. En ratones, las
clulas T en descanso sintetizan componentes del
complemento constitutivamente y la activacin ocurre
en su microambiente, y la sealizacin C5a y C3a
resultante, a travs de C5aR y C3a% participan en la
viabilidad celular al mantener niveles de AKT fosforilada
(PKB), un intermediario de la activacin de clulas T que
suprime la apoptosis. En la ausencia o bloqueo de C5aR
y C3aR la expresin de MHC II y molculas
coestimulatorias disminuye en clulas dendrticas. La
contribucin exacta de las clulas T en la generacin
intracelular y extracelular de C3a y en el sealamiento
de C4aR no es an definida. Es importante resaltar que
AKT (PKB) y mTOR pertenecen a la misma cascada de
sealamiento, la cual tiene efectos anti-apoptticos, de
supervivencia y de proliferacin. La activacin del
complemento intracelular no est restringida a clulas
T, y puede tener un rol importante en la fisiologa de
otros tipos de clulas humanas.

Complemento como una Primera Lnea de


Defensa Contra Patgenos
Asesinato directo
Los patgenos son atacados por todas las vas del
complemento, pero la prevalencia de una u otra va
depende de la composicin exacta de la membrana.
C3b generado por la activacin espontnea de AP
marca a todos los patgenos y, cuando no hay un
regulador presente, la cascada y deposicin de C3b son

aceleradas (Figura 3A). Ms an, lo patrones


moleculares asociados al patgeno pueden ser
reconocidos por las molculas de reconocimiento de CP
y LP C1q y MBL o ficolinas. C1q reconoce
principalmente patrones cargados y puede unirse a ms
de 100 diferentes molculas objetivo, incluyendo
patrones moleculares asociados al patgeno, tales
como los lipopolisacridos (LPS) o porinas bacterianas.
MBL se une a un amplio rango de arreglos de azcares
en repeticin, normalmente presentados por varios
microorganismos, incluyendo estructuras de manosa
en superficies fngicas y microcccicas, y residuos de
N-acetilglucosamina en las paredes celulares de las
bacterias, a fin de iniciar la neutralizacin de estos
organismos. C1q puede tambin unirse a anticuerpos
naturales, los cuales debido a su polireactividad pueden
reconocer a los patgenos. A partir del reconocimiento
del
objetivo,
C1q
experimenta
cambios
conformacionales y activa las dos proteasas serinas C1r
y C1s, asociadas con l (C1q) en el contexto del
complejo C1. A pesar de la similitud entre las
arquitecturas de los complejos C1 y MBL/MASP, el
mecanismo de activacin de CP y LP difiere. En
particular, las proteasas serinas de LP, MASP-1, y 2,
estn asociadas con diferentes molculas MBL (o
ficolinas), ergo, requiriendo una yuxtaposicin para
permitir que MASP-1 de un complejo pueda activar
MASP-2 del complejo adyacente. Sin embargo, MASP-2
por s mismo provee alrededor de 10% para escindir su
sustrato natural C4 por auto-activacin. Las proteasas
serinas activadas de CP y LP escinden C4 y C2 para
permitir la formacin de CP C3 convertasa C4b2a, que
escinde C3. Si esta convertasa no es regulada, la
deposicin de C3 ser acelerada y el loop de
amplificacin se activar.
Traduccin realizada por Suicide Squad, equipo de
traduccin de estudiantes de la FMH de la USMP,
conformado por Marco Mlaga, Sofa Cuba, Ftima
Bustamante, Jazmn Villacorta, Julio Cabrejos, Ricardo
Alegre y Giulio Cevallos. Juntos, deseamos que este
esfuerzo comn sea de libre acceso para todos y lo
entregamos a la comunidad estudiantil sin nimo de
lucro. Que se abstengan aquellos de hacerlo por
motivos de tica, queda al libre albedro de cada uno.
Contctenos si lo desean, por algn comentario o
sugerencia, somos todos odos. Buena lectura, SQ
Si no se regula esta convertasa la deposicin de C3 se
acelerar y el bucle de amplificacin se encender. La
unin de una molcula de C3b adicional en la

FIGURA 3 | El complemento en la defensa contra patgenos


(A)
Muerte bacteriana mediada por el complemento. C3b es depositado en cualquier superficie patgena debido a la
constante actividad de AP. Debido a que la mayora de patgenos no cuentan con molculas regulatorias de complemento, C3b
no es inactivado e interacta con FB y FD para formar una C3 convertasa C3bBb. Este complejo enzimtico escinde ms
molculas C3, resultando en la opsonizacin del patgeno con C3b. Ms an, la cascada procede con la formacin de C5
convertasa y de MAC, contribuyendo al asesinato bacteriano
(B)
Fagocitosis mediada por receptores del complemento de patgenos opsonizados por C3b e iC3b. Seales
estimulatorias extracelulares, las cuales son necesarias para la fagocitosis mediada por CR3, incluyen quimoatrayentes (no slo
quimokinas sino tambin formilpptidos bacterianos y C5a para neutrfilos), citoquinas (TNF-), y productos bacterianos
(lipopolisacrido). Estmulos externos activan la integrina CR3, (cambian a una conformacin con gran afinidad por iC3b) por un
sealamiento mediado por Rap-1. La estabilizacin de una conformacin de gran afinidad por CR3 por su acoplo con gatillos
iC3b y sealamiento mediado por RhoA, que llevan a la polimerizacin de activa a engullir el objetivo cubierto por iC3b.
Movimientos complejos de actina estn luego implicados en el movimiento intracelular del fagosoma durante su maduracin al
fagolisosoma.

proximidad inmediata, o ms probablemente en la


propia convertasa C3, modifica la especificidad de la
enzima. A continuacin, se inicia para escindir C5,
convirtiendo as en una C5 convertasa de la va clsica
(C4b2aC3b) o alternativa (C3bBbC3b). La escisin de C5
da lugar a una potente anafilotoxina C5a y a un
fragmento C5b, que inicia la parte terminal de la
cascada, comn para todas las vas de activacin. La
activacin de las vas del complemento terminales
resulta en la formacin de los complejos de ataque a la
membrana (MAC), que forma grandes poros en la
membrana diana (10 nm de ancho). De hecho, la
mayora de los patgenos son capaces de reparar
lesiones inducidas por MAC y son resistentes a la lisis
por complemento de MAC, como las bacterias Grampositivas. Sin embargo, algunas bacterias Gramnegativas son relativamente sensibles al asesinato del
Sistema de complemento, en particular las especies de
Neisseria que causan meningitis. Esto se ilustra por la
susceptibilidad de los individuos, deficientes en
componentes terminales del complemento, as como

en properdina, a la meningitis recurrente. Bacterias


Gram-positivas tienen una pared celular muy gruesa,
que MAC no puede penetrar, por lo tanto, son
resistente a la lisis mediada del complemento.
Metablicamente las clulas nucleadas activas tambin
son resistentes a la lisis por el complemento. Sin
embargo, el aumento del flujo de Ca y la transduccin
de seales se han descrito como el resultado de la
insercin de mltiples MAC en la membrana, ya sea la
induccin de apoptosis y muerte celular o que conduce
a la proliferacin celular dependiendo del tipo de
clula. Los mecanismos moleculares de la activacin del
complemento en los patgenos son revisados en
detalle y se ilustran en Merle et al
Opsonizacin y fagocitosis
El papel principal del complemento en la eliminacin de
patgenos es indirecta, mejor dicho, la deposicin de
fragmentos del complemento en la superficie de los
patgenos blanco, as llamado opsonizacin que
permite su reconocimiento, ingestin, y la destruccin

por las clulas fagocticas, neutrfilos, monocitos y


macrfagos (Figura 3B). Ambos anticuerpos IgG y
fragmentos de C3 son las opsoninas clsicas. Pero
complementar la opsonizacin, como resultado de la
activacin directa de la AP en la superficie de los
patgenos permite su eliminacin por los fagocitos
antes del montaje de una respuesta inmune adaptativa
y la aparicin de anticuerpos (Figura 3). Los fagocitos
expresan receptores especficos para fragmentos C3,
descrito en "sistema del complemento parte I mecanismos moleculares de la activacin y regulacin".
CR1 es una molcula dominio que contiene la molcula
de componente del complemento (CCP), que participan
en el control de convertasas C3. Est presente en los
eritrocitos, en los fagocitos, y en los podocitos
glomerulares renales y se une C3b y C4b. CR1 sobre
eritrocitos juega un papel importante en el
aclaramiento de complejos inmunes solubles,
transportndolos al hgado y el bazo, donde se borran
por los macrfagos. La unin de objetivos recubiertos
con C3b a los fagocitos CR1 no es suficiente para
desencadenar la fagocitosis, pero la interaccin C3bCR1 aumenta la fagocitosis mediada por FcR de
objetivos que llevan tanto IgG y C3b. Por otra parte, los
mediadores inmunes que activan los fagocitos, tales
como fibronectina o LPS, inducen la fagocitosis de los
objetivos opsonizados slo con C3b. Sin embargo, esto
es, probablemente, en parte mediada por CR1 en ese
caso, ya que la elastasa, una proteasa importante
liberada por fagocitos activados, es capaz tanto para
degradar CR1 y para escindir C3b en iC3b, permitiendo
luego a objetivos recubiertos por iC3b ser reconocidos
por el receptor fagoctico eficiente CR3. CR3 y CR4 son
receptores especficos para iC3b, entre otros
fragmentos de C3b, capaces de inducir la fagocitosis de
objetivos cubiertos con iC3b. CR3 y CR4 pertenecen a
la familia de las integrinas, involucradas en los procesos
de adhesin celular, gracias a su habilidad para
interactuar, en particular, con la molcula intercelular
1 (iCAM-1), presente en muchas clulas, incluyendo
clulas endoteliales. Las integrinas estn formadas por
dos cadenas, alfa y beta, que contienen iones de
magnesio necesarios para su funcin. CR3 (tambin
llamado MAC-1, M2 o CD11bCD18) y CR4 (p150,95,
x2 o CD11cCD18) forman, junto a LFA-1 y D2, la
subfamilia de integrina leucocito- especfica
compartiendo la cadena 2 (CD18). CR3 tambin tiene
un sitio lectina, diferente al sitio de unin a iC3b y
ICAM-1, y capaz de reconocer azucares ligandos
derivados de microorganismos. Si ambos sitios de
unin lectina y iC3b estn comprometidos, la fuerza de
la respuesta fagocitaria mediada por CR3 se ve

aumentada. CR3 est presente en monocitos y su


expresin se ve sobre regulada tras la diferenciacin de
monocito a macrfago. Los neutrfilos en reposo
expresan bajas cantidades de CR3 en su superficie, pero
estos niveles se ven dramticamente aumentados tras
la activacin de la clula, debido a la externalizacin de
grnulos intracelulares reservorios de receptores. CR4
est expresado pobremente en los neutrfilos y
monocitos, pero su expresin aumenta cuando se
diferencia el monocito en macrfago o en clula
dendrtica. Los procesos celulares involucrados en la
fagocitosis de blancos opsonizados por IgG o C3 son
diferentes. Cuando la fagocitosis es mediada
principalmente por CR3, la reaccin es lenta y los
patgenos se hunden gentilmente en el fagocito,
mediante un proceso que involucra la polimerizacin
de actina dependiente de la pequea GTPasa Rho.
Contrario a esto, los receptores Fc proporcionan un
envolvimiento muy vigoroso de patgenos cubiertos
con IgG, con extensiones de membrana llevadas por
GTPasas pequeas Rac y Cdc42. Sin embargo, la
respuesta fagoctica mediada por CR3 a blancos
cubiertos de iC3b es aumentada por la participacin de
receptores adicionales tales como TLRs que reconocen
patrones patognicos. De hecho, vale la pena
mencionar que el CR3 y CR4 inducen fagocitosis
principalmente en conjunto con estmulos, tal como
citoquinas pro inflamatorias, que activan clulas
fagocticas. Estos estmulos inducen una sealizacin
de adentro hacia afuera, que cambia integrinas a una
conformacin activa con mayor afinidad para iC3b e
ICAM-1. Esto podra representar un mecanismo de
control para evitar respuestas no deseadas a clulas
hospederas pasivamente envueltas con pocas
molculas de iC3b resultante de la activacin continua
de la va alterna. Adems de CR3 y CR4, algunos
macrfagos residentes como las clulas Kupffer del
hgado expresan CRIg, un receptor para iCb3
perteneciente a la familia de las inmunoglobulinas y es
capaz de mediar fagocitosis de patgenos cubiertos por
iC3b. La mayor consecuencia de la fagocitosis es la
eliminacin de patgenos. Los microorganismos
internalizados son matados por compuestos de oxigeno
reactivos txicos, generados por el complejo oxidasa
NADPH ensamblado en la membrana fagosomal, y por
componentes microbicidas como lisosomas y
proteasas, presentes en grnulos fagocticos
fusionados con el fagosoma para formar el
fagolisosoma. Finalmente, la fagocitosis mediada por
CR3 resulta en la apoptosis de las clulas fagocticas, un
paso importante de la resolucin de la infeccin e
inflamacin.

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