validaciones

Vctor Snchez Altura,

Presidente de Operaciones
en Europa de Pharma-Bio Serv

Si la etapa de diseo se centraba en la acumulacin del conocimiento con respecto a un producto y su proceso, y en su racionalizacin
y organizacin en un diseo operacional, la segunda etapa se centra
en la adecuacin de este conocimiento y diseo al entorno prctico
de la fabricacin en condiciones GMP.

Validacin de Procesos - Un cambio de

paradigma. Parte II.
Etapa de Cualificacin
En esta etapa el objetivo a perseguir es el
ajuste perfecto de nuestro nuevo procesoproducto a las utilidades, edificios, equipos
y como no, a nuestros sistemas de control,
calidad y documentales.
Se trata de asegurar que este ajuste producir los resultados esperados y de manera consistente a lo largo de la vida del producto. Y lo que es ms importante durante
esta etapa continuaremos adquiriendo ms
conocimiento, el cual nos permitir en el
futuro adaptar ligeramente nuestro proceso a los cambios necesarios y en ocasiones
fortuitos que innegablemente se producen
con el tiempo. Esta etapa nos permitir medir la variabilidad real de los procesos y nos
ensear a controlarla. Nos debe ensear a
distinguir la variabilidad propia del proceso
y la variabilidad especial y su causa.
Si en la etapa de diseo, la disciplina
cientfica reinante era la de desarrollo farmacutico, en esta es la de aplicacin tecnolgica farmacutica. Quienes liderarn
esta etapa dentro de nuestro grupo de trabajo poseern conocimientos de ingeniera
adems de conocimientos estadsticos.
A efectos prcticos, si en la etapa de diseo habamos obtenido un proceso caracterizado en el que habamos identificado
los parmetros crticos de acuerdo a una
evaluacin de riesgos, de esta etapa obtendremos evidencia documentada acerca del
entorno en el cual el proceso evaluado se
llevar a cabo. Entendiendo por entorno:
edificios e instalaciones, utilidades o servi22

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cios, y equipos. Tambin en esta etapa concluiremos la validacin de mtodos analticos necesarios para el control del proceso
en su etapa final o a lo largo del proceso.
Aspectos Prcticos de la Etapa de
Cualificacin
Si tratamos de comparar esta etapa con lo
que habamos hecho hasta ahora en validacin de procesos, antes de la nueva gua,
nos encontraremos que con excepcin de
los lotes de confirmacin que realizaremos
(que antes era lo que llambamos validacin de procesos), el resto de actividades
formaban parte de nuestro Plan Maestro
de Validacin pero no se relacionaban con
Validacin de Procesos. Bajo el nuevo prisma, la etapa de cualificacin engloba dos
elementos:
La cualificacin de equipo, edificios/instalaciones y servicios.
La cualificacin de ejecucin del proceso, a la que la gua se refiere como Process Performance Qualification por su
trmino en ingls.
Los dos elementos se consideran parte
integral de la etapa de cualificacin de la
validacin de procesos. Antes tendamos a
pensar que el primero de los puntos estaba
compuesto por una suerte de disciplinas,
que se encontraban totalmente desligadas
de la validacin de procesos. En el mejor
de los casos, se entenda que eran un prerrequisito a cumplir antes de empezar una
validacin de proceso, pero en ningn caso
se incluan consideraciones acerca de los

procesos de produccin a la hora de realizar las pertinentes cualificaciones de cada

elemento por separado.
Cualificacin de equipo, edificios/
instalaciones y servicios
Parece lgico que el diseo del equipo, instalaciones y servicios se encuentren alineados con el proceso de fabricacin del producto que fabricaremos. Para evidenciar tal
ajuste, necesitaremos revisar detalladamente el diseo de los mismos, ser capaces de
demonstrar que operan y soportan las operaciones para las que han sido diseados. Lo
que de forma pragmtica es demostrar su
validacin. Ahora ms que nunca la aproximacin de manejo de riesgos de calidad es
de aplicacin no slo deseada sino obligada
para demostrar tal estado de validacin. En
adelante no nos conformaremos con aproximaciones clsicas, y tambin desactualizadas, a la cualificacin de equipo, instalaciones y servicios, es necesario demostrar
la operatividad y seguridad de los mismos
con relacin al proceso especfico que queremos validar. Deberemos evaluar aspectos
de los mismos relacionados a las caractersticas especficas de nuestro producto y sus
pacientes (CQA), y a los parmetros crticos
de proceso (CPP) que identificamos en la
etapa de diseo. No podemos desligar
nuestro entorno del proceso, como habamos hecho hasta ahora, pues estaremos obviando aspectos esenciales de la gua.
Es importante citar aqu que al referirnos
a equipo, instalaciones y servicios, tambin
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nos estamos refiriendo a otros aspectos de

control que relaciona unos con otros y a estos con aspectos crticos del producto y las
cGMPs, como lo son el control de la contaminacin cruzada, la validacin de limpieza
y los sistemas de control ambientales. Estos
tres aspectos, que no caen directamente bajo ninguna de las disciplinas citadas,
deben ser incluidos en la etapa de cualificacin. No podramos de ninguna manera
aceptar que nuestros equipos, instalaciones
y servicios son aptos para la fabricacin de
un producto sin habernos asegurado de
que estn diseados adecuadamente y hemos verificado que el producto resultante
est libre por diseo de cualquier, mezcla
de producto o contaminacin con residuos
no deseados.
La pregunta en este punto se hace tambin obvia, significa esto que debemos
cualificar nuestros equipos, instalaciones
y servicios, adems de nuestros procesos
de limpieza, etc., cada vez que validemos
un nuevo proceso/producto? La respuesta es no. Lo que tendremos que hacer es
verificar, usando una aproximacin de evaluacin de riesgos y experiencia, que los
elementos mencionados y relacionados a
nuestro proceso tienen un diseo acorde a
nuestras necesidades y ha sido demostrado correctamente que son capaces de soportar el nuevo proceso. Lo cual tampoco
significa que nuestra verificacin solo consistir en una revisin de documentos, sino
en un ejercicio de evaluacin de riesgos documentado que sea capaz de soportar con
rigurosidad nuestro nuevo proceso o bien
de identificar reas que deben ser controladas por primera vez, mejoradas o bien
remediadas. Durante todo este ejercicio,
es necesario recordar, que tendremos en
mente los resultados de la etapa de diseo
y concretamente los parmetros crticos de
control de proceso.
De entre todas las facetas que estaremos
evaluando a lo largo de nuestro ejercicio
preparatorio antes de ir a realizar lotes confirmatorios, todos los aspectos relacionados
con equipos son especialmente crticos. A
nadie se le escapa que los elementos de
control citados hasta ahora son importantes, y en especial el de servicios tiene especial importancia pues puede pasar a formar
parte del producto (ej. agua farmacutica).
Pero de todos ellos los equipos son los que
indudablemente no solo permiten un producto acorde con las expectativas fijadas
en la etapa de diseo sino que permiten el
procesamiento del producto de acuerdo a
los parmetros crticos de calidad. Es por
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ello que como parte de la cualificacin de

los mismos, debemos estar seguros que la
capacidad de los equipos queda amplia y
rotundamente demostrada. El diseo de
pruebas realizado para demostrar que las
necesidades operacionales se satisfarn durante el proceso debe estar conmensurado
con la criticidad de los parmetros que se
han fijado durante el desarrollo de nuestro
proceso. Debemos entender que la criticidad de un parmetro no solo estar relacionada con la variedad y la extensin de las
pruebas que se han utilizado o se utilizarn
para demostrar la validez del equipo, sino
tambin con la determinacin del criterio
de aceptacin particular.
Nuestro conocimiento y utilizacin sistemtica de herramientas estadsticas y herramientas comunes para evaluar los riesgos,
principalmente en sus facetas de ocurrencia
y severidad sern decisivos para la correcta
ejecucin de la evaluacin de los equipos.
Y sin duda sern tambin claves para el
ptimo desarrollo de nuestra estrategia de
control. Si hacemos memoria habamos empezado a fijar una estrategia de control en
la etapa de diseo y ahora es el momento
de ampliarla para incluir los nuevos aspectos estudiados en la etapa de cualificacin.
Cualificacin de Ejecucin de Proceso o
Process Performance Qualification
He decidi utilizar el trmino Cualificacin
de Ejecucin de Proceso puesto que Cualificacin de proceso es usado en espaol
en ocasiones para referirse a la PQ de la
cualificacin de equipos (DQ/IQ/OQ/PQ) y
podra resultar confuso. Un paso previo al
ejercicio de cualificacin de ejecucin de
proceso es la preparacin de una estrategia
de cualificacin en la que podamos hacer

uso de toda la informacin ganada hasta el

momento y que utilicemos como documento de gua y direccin durante la ejecucin.
Esta estrategia es la que mostrar nuestro
racional cientfico y la que sentar las bases para las decisiones posteriores. Desde
mi punto de vista una estrategia de cualificacin debe ser un documento diseado
en forma conjunta de diagrama de flujo y
mapa de proceso, en el que se propongan
los pasos y los diferentes resultados posibles, y en funcin de los cuales se planteen
las lneas a seguir. El ejercicio de cualificacin de la ejecucin de un proceso es un
ejercicio de confirmacin del diseo y en el
que se reproduzca la estrategia de manera
experimental. Es lo ms parecido a la clsica
repeticin del proceso durante un determinado nmero de lotes, solan ser tres como
mnimo, para demostrar que el proceso
quedaba validado. Durante este ejercicio
el nmero de controles al que se sometan
los lotes estaba comnmente ampliado con
respecto a un proceso comercial.
Ahora la cualificacin de la ejecucin del
proceso representa tambin la confirmacin de que el proceso diseado funciona
a escala comercial como haba sido previsto y se utiliza el conocimiento adquirido en
los pasos previos del proceso de validacin
as como la aplicacin de la ciencia y la
estadstica para decidir, en primer lugar el
nmero de muestras, el nmero de lotes y
los criterios de aceptacin contra los cuales
retaremos el proceso. Tres deja de ser el nmero mgico y por defecto un mnimo.
El nmero mgico ahora es el que permite
estadsticamente confirmar con el grado de
confianza fijado, que el proceso se comportar de manera reproducible dentro de los
lmites prefijados y necesarios para que los
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validaciones
parmetros crticos de control y sus controles sean siempre satisfechos.
La primera reflexin que debemos hacer
es que no podemos entrar en una cualificacin de ejecucin de un proceso si no
hemos completado la etapa de diseo del
proceso, puesto que necesitamos una definicin completa y exacta de los parmetros del proceso. Si la etapa de diseo no
se ha completado no es posible realizar una
apropiada evaluacin de riesgos que nos
permita definir nuestro set de pruebas
para la ejecucin. Por otra parte, tambin
debemos entender que cuanto ms descriptivos y completos sean los resultados
y la informacin obtenida de la etapa de
diseo, ms podremos disminuir el nmero
de lotes de confirmacin o de cualificacin
de ejecucin del proceso.
En segundo lugar es importante que tratemos de ver todo el proceso de validacin,
incluyendo sus tres etapas y sus diversos
elementos, como oportunidades para, lo
ms importante, ganar en conocimiento de
nuestro proceso y producto y, lo ms prctico, oportunidades para disminuir la carga
en lotes de confirmacin.
El documento de estrategia de la etapa
de cualificacin es el lugar perfecto para
aprovechar la informacin obtenida de la
etapa de diseo y la que conseguiremos de
la etapa de verificacin de proceso y utilizarlas con el propsito de ajustar al mnimo
el nmero de lotes de confirmacin. Es el
lugar en el que podramos justificar la realizacin de procesos unitarios en lugar de
lotes completos de confirmacin si existiese una racional cientfico para ello, ms a
menudo en la fabricacin de APIs que de
productos farmacuticos; aunque no parece muy difcil ni arriesgado definir procesos
unitarios con respecto a fabricacin primaria (formulacin) y secundaria (llenado y
acondicionamiento).
Aspectos documentales de las etapas
de diseo y cualificacin
Es importante que entendamos que la nueva gua nos proporciona una oportunidad
de conocer nuestros productos y procesos.
Y es necesario que aceptemos que cuando
hablamos de conocimiento es necesario un
medio comn de comunicacin. Sin duda
este medio es documentacin, independientemente del formato que elijamos para
la misma. Es bueno que revisemos los documentos que debemos generar para vertebrar una validacin de procesos:
Documento Generales de Validacin de
Proceso
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- Documento de Estrategia de Validacin

de Proceso, que puede ser reemplazado por un Plan Maestro de Validacin
de Procesos ms global
Documentos de Etapa 1
- Protocolo Etapa 1 de Diseo de Proceso
-
Informe Resumen de la etapa de Diseo, que puede relacionar diversos
documentos generados en lugar de un
solo y nico documento de informe.
Documentos de Etapa 2
- Protocolo Etapa 2 de Cualificacin de
Proceso que incluir la Estrategia de
Cualificacin de Ejecucin del Proceso
- Protocolos e Informes de Cualificacin
de Equipos
- Protocolos e Informes de Cualificacin
de Instalaciones
- Protocolos e Informes de Cualificacin
de Servicios
- Protocolo de Cualificacin de Ejecucin
de Proceso o de Ejecucin de Lotes de
Confirmacin
- Informe de los lotes de Confirmacin
- Informe de Etapa 2 de Cualificacin de
Proceso incluyendo definicin de estrategia de control ampliada
El documento de estrategia de validacin de proceso debe mostrar de una manera sencilla la adherencia de nuestro plan
de validacin al proceso que presenta la
gua de validacin. Recomiendo la creacin
de este documento como una manera de
mantener al equipo de validacin centrado
en los diferentes pasos que se realizarn
durante todo el ejercicio de validacin. Este
documento no contendr criterios de aceptacin ni pruebas especficas, sino los requisitos a cumplir desde el punto de vista del
propio proceso de validacin de procesos.
El protocolo de Etapa 1 presentar la
informacin necesaria para determinar el
proceso y sus parmetros. Todo racional y
desarrollo relacionado a la evaluacin sistemtica de riesgos tiene que estar aqu
claramente documentado. Se observarn
cuatro tipos de actividades principales:
Obtencin de datos histricos, ordenamiento de los mismos y presentacin
- De las instalaciones, utilidades y equipo
- De los materiales
- Del proceso en etapa de laboratorio
- Del producto
- De los sistemas de medida
Generacin de datos adicionales a travs de experimentacin
Evaluacin de los datos y generacin
de la informacin necesaria para la determinacin del proceso ptimo, lo que

incluye la identificacin y fijacin de parmetros crticos y sus controles

Creacin de una estrategia inicial de
control
El documento de Etapa 2 debe presentar
los dos elementos fundamentales en esta
etapa, por una parte el elemento de recoleccin de datos relacionados a los equipos, instalaciones y servicios, y que podra
dar lugar a ms protocolos e informes de
cualificacin si se demostrase que las citadas cualificaciones no soportan el proceso
bajo estudio. En este punto como ocurri
anteriormente en la Etapa 1 todo racional y
desarrollo relacionado a la evaluacin sistemtica de riesgos tiene que estar claramente documentado pues resulta fundamental
para el soporte del proceso.
Propongo, por ser ms eficiente, incluir la
estrategia para la cualificacin de ejecucin
de proceso en el documento de Etapa 2,
pues permite relacionar los resultados del
elemento de cualificacin del entorno a la
estrategia de confirmacin, as como darle
sentido de conjunto a la etapa completa.
Una vez la estrategia quede definida el
protocolo de los lotes de confirmacin no
se alejar mucho de los protocolos de validacin de procesos a los que estamos acostumbrados.
El documento informe de cierre de la
Etapa 2 debe conseguir mostrar que el proceso diseado en la Etapa 1 se sostendr
en el tiempo produciendo consistentemente un producto que cumplir sobradamente
con los atributos crticos de calidad siempre, en el que las causas generales de variacin han sido descubiertas y controladas.
En definitiva un proceso capaz.
En la tercera parte de esta serie se analizar la Etapa 3 de la validacin. 9

Vctor Snchez Altura, graduado de la Universidad Interamericana de Puerto Rico es

qumico licenciado por el Departamento
de Estado de Puerto Rico y miembro del
Colegio de Qumicos. Posee un MBA en
gerencia industrial de la misma universidad y un Diploma Postgraduado en Tecnologa de Validaciones Farmacuticas
por el Instituto Tecnolgico de Dubln. Es
Presidente de las Operaciones en Europa
de Pharma-Bio Serv, una compaa estadounidense de servicios de consultora
que provee soporte regulatorio a la industria de ciencias de la salud regulada por
FDA y EMA. Antes de unirse a PharmaBio Serv en 2011, trabaj para ScheringPlough en Puerto Rico y Espaa, y luego
para MSD en diferentes posiciones relacionadas a Calidad, Servicios Tcnicos y
Operaciones.

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