Complejo mayor de histocompatibilidad I y II

Un poco para repasarles: los organismos diploides (como el humano y los vertebrados), el
material gentico est organizado en el ncleo de las clulas en cromosomas, y por ser diploides
los tenemos en pares y al tenerlos en pares, cada par se denomina cromosoma homologo. El
cromosoma en detalle: tenemos un brazo corto, el brazo largo, el centromero, los telomeros a los
extremos. Toda esta organizacin gentica est dispuesta en genes que van a ocupar ciertos
lugares dentro del cromosoma que son los locus; en un cromosoma homologo para cada locus
estn disponibles dos genes que denominamos alelos.
El sistema principal de histocompatibilidad fue puesto en evidencia por los intentos de realizar
transplantes de tejidos y de rganos entre individuos. Lo que ocurria era que
experimentalmente, ratones de un genotipo dado se les injertaba piel de otro ratn y alcabo de
10 dias se desarrollaba una respuesta inmunitaria contra este antgeno y lo rechazaba. No se
tomaba en cuenta la composicin gentica de estos animales, y en las clulas de los tejidos se
exponan ciertas molculas que diferan entre un ratn y otro cuando no eran relacionados
genticamente, y se denominaron aloantigenos y la respuesta inmunitaria se diriga contra estos
antgenos. Posteriormente se desarrollaron de forma experimental cepas congnitas en las
cuales la composicin gentica era igual y si se permita el trasplante de tejido de un animal a
otro, porque esos aloantigenos eran idnticos para cada ratn dentro de una cepa particular y no
haba problemas.
En este cuadro se resumen algunos aspectos relevantes con respeto a este sistema:

Estructura de la molcula de MHC clase I

Se expresa en todas las clulas nucleadas. Compuesta por dos

cadenas, una que se une no covalentem ente a la 2-microglobulina.
La cadena es una protena integral que se expresa en la membrana
plasmtica, es glicosilada, y los genes que codifican esta protena se
encuentran en el Sistema Principal de Histocompatibilidad. La 2microglobulina no, es una protena que se encuetra en el suero, pero es
importante q se una a esta cadena para darle estabilidad a la molcula.
La cadena esta dividida en 3 regiones: 1, 2 y 3. Esta ltima se
asocia a la 2-microglobulina, y estas dos comparten homologa con la
regin constante de los anticuerpos, por lo que pertenecen a la
Superfamilia de los Anticuerpos. La regin 1 y 2 se pliegan de tal
forma que generan una hendidura q le dara la particularidad de poder
unir pptidos y presentarlos; son dos -helices con un piso de aprox 7 estructuras -plegadas
formando un bolsillo.

Estructura de la molcula de MHC clase II

Es similar. Compuesta por 2 cadenas: y , ambas protenas
integrales, glicoprotenas, codificadas en el sistema principal
de histocompatibilidad. La cadena tiene dos regiones: 1,
2; y la tiene igualmente 1 y 2. Las 2 y 2 tienen
homologa con
regin constante de los Ac (por lo que
pertenecen a la superfamilia), y la porcin ms externa que
son 1 y 1, forman la hendidura para unir los pptidos. La
estructura de dicha hendidura es mas abierta a los extremos
lo q les permite unir antgenos de mayor tamao.
HLA clase I y II con pptidos unidos como ejemplo,
tenemos la hendidura uniendo dos pptidos. La HLA-A2
uniendo los residuos
de aas del 309 al
317 de la transcriptasa reversa del VIH. La HLA-DR1
uniendo los residuos 306 a 318 de la hemaglutinina del
virus de la influenza. Primera observacin: este pptido
es mucho mayor que este.

Expresin de las molculas de MHC

Las clsicas molculas para la cual va dirigida la respuesta contra los antgenos trasplantados
son las molculas de clase II (aqu creo q se equivoco, deberan ser clase I); ellas se expresan en
todas las clulas nucleadas, lo que varia es la densidad en ellas, expresndose en mayor
densidad en los tejidos linfoides, en el epitelio timico baja, en los neutrofilos y hepatocitos se
expresan en baja proporcin y en las clulas nucleadas no se expresa. Las de clase II se expresan
nicamente en las clulas presentadoras de antgenos profesionales, en linfocitos B, clulas
dentriticas, las clulas del epitelio timico, y algunas clulas como los macrfagos lo expresan en
mayor proporcin cuando estn activados.

Sistema
de
codifican
molculas

genes
estas

que

El
sistema
mayor
de
histocompatibilidad no es ms que un sistema gentico que tiene una caracterstica muy
importante y es que esos genes estn muy juntos;
en
el
humano este sistema se encuentra en el brazo corto del
cromosoma
6, y en los ratones en el cromosoma 17. Si vemos
ac, los genes se van a distribuir como genes de clase I,
de clase II y de clase III; los clase I se encuentran mas
hacia el telomero de ese brazo corto, y hacia el
centromero estn los de clase II. Los genes tpicos de
clase I son el A, B y C, y los de clase II tenemos el DR,
DQ y DP,
con sus cadenas y ; el DR tiene un locus adicional para
alojar
otro
alelo. Tambin en este sistema se encuentran algunos genes q tienen q ver con el procesamiento
y presentacin de los antgenos, aqu en clase II, el cual es un transportador de pptidos
(Complejo Enzimatico Proteosoma) y hay muchos mas.
Tanto las molculas de clase I como las de clase II clsicas, estos genes codifican para protenas
que van a ser puestas en la superficie celular, y de clase III son molculas secretadas.
Este sistema, a dems de la proximidad
de unos genes con otros, cumple con
otras caractersticas fundamentales: es
polignico, es decir que en el sistema
hay varios genes de clase I y clase
II..esto es importante pues nos da mas
posibilidades para enlazar diferentes pptidos. Otra es q es polimrfico, existen mltiples
variantes de cada gen dentro de una poblacin dada, por supuesto nosotros no podemos tener
para cada locus mas de dos, pero la posibilidad de que dos personas tengan la misma
composicin de genes en este sistema es baja.

Este es el mapa del HLA

humano (q es mucho mas
complejo q el anterior),
aqu se encuentran algunos
genes q codifican para
algunas citoquinas (por ejm
el
TNF),
algunos
componentes
del
complemento como es el
C2, el C4 (C4a, C4b),
tambin
protenas
de
choque trmico, el factor B
y algunos genes q los
tienen
q
ver
con
la
respuesta inmunitaria q
aun no se han encontrado.

En resumen: el MHC/HLA en el humano de clase I, II y III tiene algunos genes q son clsicos y
otros q no lo son.
Clsicos

No Clsicos

? Que determina que sean clsicas o no clsicas?? Los clsicos son los que hacen las funciones
clsicas de presentacin antignica, los otros pueden o no. Por ejemplo: el DM no presenta
antgenos pero proporciona que el pptido se una a alguno de los clsicos de la Clase II; los no
clsicos de clase I no presentan antgenos pero algunos se presentan en el trofoblasto para
proteger al feto.
El MHC es altamente Polimrfico, para cada locus se han descrito numerosos alelos en la poblacin
humana

Para ilustrarles un poco el polimorfismo: los clsicos de clase I, para el 2008 se haban descrito
414 A, 728 B; en clase II tenemos DRB es la q mas varia que es para la cadena (530).. y
paradjicamente en la cadena del DR es considerada monomrfica porque no varia su

composicin. Todos estos elementos se conjugan para facilitar la funcion q cumplen estas
molculas.

Aqu vemos el polimorfismo (dos alelos

distintos en un locus); tenemos la poligenie
clase I tenemos 3 clasicos) y al ser
poligenie tenemos mas variabilidad, y la
expresin es codominante, es decir q el
producto de cada uno de ellos se va a
expresar en la membrana de la clula y eso
dara mas posibilidades de enlazar mas
pptidos.

polimrficos

(por ejemplo para

y
haber
esa

nos

Por ese polimorfismo, la mayora de los

humanos somos heterocigotos en el HLA.
Aqu tenemos el par de
cromosomas 6 y vemos la
composicin de genes en el
paterno y en el materno; si
nos
situamos
en
un
solo
cromosoma (x ejm el materno), esa composicin q tiene es el haplotipo. Entonces
si nos ponen esta imagen y nos dicen cual es el haplotipo materno? Ustedes
colocan: A2, Cw2, B27, DR1, DQ5, DP4.

Herencia del HCM

Sigue las leyes de Mendel. Al estar
genes, ellos de transmiten en bloques
porcentaje de recombinacin dentro
haplotipo es baja, y eso es lo que
determinar la paternidad.. Entonces lo
padre con esta composicin, y ven
tendrn un haplotipo de la mama y

muy
prximos
estos
(HAPLOTIPOS).
El
de
un
determinado
permite
tambin
vemos aqu: madre y
como el 25% de los hijos
otro del papa igual.

Desequilibrio

Ligamiento

de

unin/

Esa caracterstica de proximidad es lo

que
permite
este
concepto a mencionar: por ser muy cercanos se transmiten junt0s y cuando se calcula la
frecuencia de ellos dos en una poblacin es elevada esa frecuencia respecto a lo esperado. Por
ejemplo: la poblacin caucsica de estados unidos, la frecuencia de los alelos HLA-B8 es 0,09 y
DR3 es 0,2; la frecuencia esperada es la multiplicacin de estas dos frecuencias aisladas q seria
0,0018.. cuando se hiso el estudio y se determino la frecuencia de ese haplotipo donde estn los
dos juntos (HLA B8-DR3) se encontraron con que era 0,74 (7 veces mayor de lo esperado).
Cuando se hacen estudios de asociacin de HLA con enfermedades, a veces es difcil establecer
cual de los genes es el mas asociado.
Volvemos otra vez a la molcula. Tenemos las de clase I, las de clase II DR, y vemos la
variabilidad de aas por cada regin. Los puntos rojos son los puntos donde los aas varian: en
clase I corresponden a la regin 1 y 2 que es la q une los pptidos; si nos vamos para clase II
vemos que en DR es monomorfico (no asi para de DQ y DP), y el q varia mas es el y cuando
vemos la variabilidad en ella es mayor en 1 q es la q va a enlazar al pptido, lo cual nos da mas
posibilidades de unin a diferentes pptidos cuando hay entre un alelo u otro. Nos situamos por
ejm en de clase I, q cuando vemos los diferentes alelos hay ciertas variaciones para el bolsillo
que va unir al pptido.
(grafica en la sig pag)

Funciones del MHC

Moleculas de MHC clase I: Presentar los antgenos endgenos a los linfocitos T CD8+, lo cual
activa una respuesta citotxica contra virus, clulas tumorales, mutantes.
Moleculas de MHC clase II: Presentar los antgenos exgenos a los linfocitos T CD4+, lo cual
incrementa la inmunidad celular y humoral contra diversos patgenos.
Ambas:
1. Discriminacin entre lo propio y lo no propio. (el linf T para activarse tiene q reconocer que
el MHC que le est presentando ese pptido es propio del organismo)
2. Maduracin de linfocitos T. (en la parte de seleccin positiva)
3. Determinar la individualidad Biolgica de cada sujeto y grupos humanos. (como cada uno
tiene una composicin de genes MHC q nos define)
4. Constituye un factor gentico de resistencia y susceptibilidad a ciertas enfermedades.

Importancia de la identificacin de antgenos HLA o tipificacin Tisular

Hay diferentes mtodos para tipificar los alelos del HLA. De importancia son:
1. Trasplantes.
2. Trasfusin de plaquetas. (las plq expresan mucho clase I y algunas personas podran
producir Ac contra eso)
3. Definicin de paternidad. El empleo del sistema HLA permite descartar la paternidad en un
90%, si se considera adems el grupo sanguneo permite descartar el 98% de los casos.
4. Estudios antropolgicos: (por definicin de frecuencias en algunos grupos humanos)
Grupos tnicos HLA, Japoneses HLA-BW54, Chinos HLA-BW46, Caucsicos HLA-A1
5. Estudios de HLA y Enfermedad
Esa tipificacin se realiza con diversas metodologas, por ejemplo: Linfocitotoxicidad dependiente
de complemento, cultivo mixto de linfocitos, polimorfismo de longitud del fragmento de
restriccin (RFLP), sondas de oligonucletidos, reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).

Nomenclatura
En clase I: hay q colocar HLA para definir que es de humano lo que estamos clasificando, el locus
(A, B o C), un asterisco y cuatro nmeros (los dos
primeros definen el numero de alelo y los otros dos
el subtipo).
Los clase II: hay q definir mas cosas porque
acurdense q ah se codifican las cadenas y . Seria la HLA, locus D, de que subregin (R, Q,
P), definir de q cadena estamos hablando ( o ), asterisco, y los mismos 4 numeros q definen el
numero de alelo y el subtipo.
Si una especificidad no ha sido suficientemente definida,
Workshop) a la designacin. Ejemplo: HLA-Cw*0101

se

Asociaciones entre HLA y enfermedad

Se han establecido con diferentes mtodos experimentales:

aade

la

letra

(del

ingls

Estudio de familias: Dos hermanos que presenten la enfermedad bajo investigacin. Se

hacen estudios y se comparan los haplotipos y/o alelos entre padres y hermanos sanos.
Estudio de caso/control: Frecuencia de un determinado alelo u haplotipo entre los
enfermos se compara con la frecuencia de los mismos en una poblacin no afectada.
Ambos deben provenir de una misma regin geogrfica.
Riesgo relativo (R/R): Es un coeficiente que muestra la probabilidad de contraer una
enfermedad en individuos que poseen un alelo del HLA en particular relacionado con una
enfermedad respecto a los sujetos que no lo tienen. Mide que tan asociado esta ese
haplotipo o gen con la enfermedad.
RR= (Pacientes con el alelo HLAx)(Controles sin el alelo HLAx) / (Pacientes sin el alelo HLAx)(Controles con el
alelo HLAx)
POR ENCIMA DE 3 ES CONSIDERADO SIGNIFICATIVO

Se han establecido asociaciones para genes de Clase I, II y algunos de clase III. Los que mas se
fueron asociando son las enfermedades autoinmunes. [Los siguientes cuadros los ley tal cual]
Alelos de Clase I

Alelos de Clase II

(Estos son estudios en Estados Unidos, por supuesto si lo hacemos aqu tendriamos q definir nuestros parametros)

Con respecto a enfermedades bacterianas y parasitarias actualmente tambien se han

establecido asociaciones con algunos genes del HLA clase I, II y III; vemos aqu:
[elevado.. disminuido]

Los africanos del este

presentan
DR0101,
con
resistencia a malaria. En cambio los del oeste es el DR1302 el asociado a dicha resistencia. Aqu se aprecia
la importancia de la herencia.

Asociacin entre HLA y la Diabetes Mellitus Insulino Dependiente

En diabetes tipo I vemos que el DR3/4 esta en 39% de los pacientes y en cambio, en los
controles esta en 2,5.
Aqu en otro estudio ms detallado: Cambios de un aminocido en la
secuencia proteica del MHC de clase II se correlaciona con Susceptibilidad y
Resistencia en la Diabetes Tipo 1.
La secuencia del HLA-DQb1 contiene un cido asprtico en la posicin 57
(Asp57) en la mayora de la poblacin caucsica. El Asp57 (en rojo) en la
estructura de la cadena beta del HLA-DQ forma un puente de sal (en verde)
con un residuo de Arginina en la cadena alfa (en rosado) adyacente. Esto
estabiliza la molcula. Muchos pacientes con IDDM (una mutacion) tienen
en esa posicin: valina, serina o alanina, se rompe el puente salino y eso se
asocia con suceptibilidad.
Otro estudio: define en un haplotipo DQA1-DQB1 y DRB1, como diferentes
variaciones dan desde una asociacin fuerte con la enfermedad hasta una
muy baja.

Cuando hay un alelo que es bien fuerte en los pacientes y no est en los controles, entonces es
asociado con susceptibilidad. Sin embargo, cuando se observa alguno de los controles muy
elevado y en los pacientes en baja proporcin entonces se asocia con resistencia.

Fin! :)