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CNCER DE COLON

EPIDEMIOLOGA
EEUU 1999-2005

(1)

Incidencia:

Hombres:
Mujeres:

43.8 x 100 000


34.3 x 100 000

Tasa de Mortalidad:

Hombres:
Mujeres:

19.5 x 100 000


14.1 x 100 000

Edad Mediana:

70 aos

PERU (2,3,4)
Lima metropolitana 1994-1997 (TC)
Incidencia:
Hombres:
Mujeres:
Mortalidad:
Hombres
Mujeres:
Arequipa 2002-2003 (TC)
Incidencia:
Hombres:
Mujeres:
Mortalidad:
Hombres:
Mujeres:
Trujillo 1996-2002(TC)
Incidencia:
Hombres:
Mujeres:
Mortalidad:
Hombres:
Mujeres:

4.24 x 100 000


5.22 x 100 000
2.50 x 100 000
3.07 x 100 000
3.88 x 100 000
2.54 x 100 000
1.29 x 100 000
1.40 x 100 000
3.80 x 100 000
3.20 x 100 000
2.40 x 100 000
2.42 x 100 000

PATOLOGA (5)
Adenocarcinoma (90% de casos)
Adenocarcinoma in situ (*)
Carcinoma Medular
Carcinoma Mucinoso (tipo coloide)
Carcinoma de clulas en anillo de sello
Carcinoma epidermiode
Carcinoma Adenoescamoso
Carcinoma de clulas pequeas
Carcinoma indiferenciado
Carcinoma NOS
OTROS (Sarcoma de Kaposi, tumores carcinoides, GIST,
LInfomas)
(*) Los trminos displasia de alto grado y displasia severa pueden ser usados como sinnimo de adenocarcinoma in situ y
carcinoma in situ.

TRABAJO DIAGNSTICO (6)


Anamnesis y examen fsico:
Los sntomas ms comunes son sangrado digestivo bajo, cambios del hbito defecatorio, dolor abdominal, prdida de
peso, cambios del apetito, astenia y algunas veces sntomas obstructivos. Al examen fsico puede hallarse masa

abdominal palpable, rectorragia o hematoquezia (colon izquierdo), melena (colon derecho), adenopatas,
hepatomegalia, ictericia o cambios pulmonares en caso de enfermedad avanzada.
Hemograma, perfil bioqumico completo, marcador tumoral CEA, Tomografa de trax, abdomen y pelvis. Colonoscopa
completa.
El diagnstico patolgico es por biopsia mediante estudios endoscpicos.
En caso de enfermedad metastsica se recomienda realizar el estudio genotpico del tumor para mutaciones del gen
KRAS (hasta 40% de los casos) que predice sensibilidad al tratamiento anti-EGFR con cetuximab o panitumumab.
Adems el estudio de la presencia de la mutacin especfica del gen BRAF (V600E) permite determinar en aquellos
pacientes con KRAS no mutado un factor de resistencia a terapia anti-EGFR.

ESTADIAJE (5)
SISTEMA DE ESTADIAJE AJCC - TNM 2009 (7ma edicin)
Tumor Primario (T)
TX

Tumor primario no se puede evaluar.

T0

No hay evidencia de tumor primario.

Tis

Carcinoma in situ: clulas neoplsicas


intraepiteliales o que invaden la lmina
propia.

T1

Tumor invade la submucosa.

T2

Tumor invade la muscular propia.

T3

Tumor invade a travs de la muscular propia


los tejido pericolorectales.

T4a

Tumor penetra hasta la superficie del


peritoneo visceral.

T4b

Tumor invade directamente o se encuentra


adherido a otros rganos o estructuras.

Ganglios Linfticos Regionales (N)


NX

Ganglios linfticos regionales no se pueden


evaluar.

N0

No hay metstasis de ganglios linfticos


regionales

N1

Metstasis en 1-3 ganglios regionales

N1a

Metstasis en 1 ganglio regional

N1b

Metstasis en 2-3 ganglios regionales

N1c

Depsito tumoral en la subserosa, mesenterio


o tejidos perirectales o periclicos no cubierto
por peritoneo sin metstasis ganglionar
regional.

N2

Metstasis en 4 o ms ganglios regionales

N2a

Metstasis en 4-6 ganglios regionales

N2b

Metstasis en 7 ganglios regionales


Metstasis Distante (M)

NOTA: Para el estudio de extensin adecuado se


requiere como mnimo el estudio de 12 ganglios.

GRADO HISTOLGICO
GX:
G1:
G2:
G3:
G4:

El grado no puede ser evaluado


Tumor bien diferenciado
Tumor moderadamente diferenciado
Tumor pobremente diferenciado
Indiferenciado

M0

Metstasis distante

M1

No hay metstasis distante

M1a

Metstasis confinada a un rgano o


localizacin (ej: pulmn, hgado, ovario,
ganglio no regional)

M1b

Metstasis en ms de un rgano/localizacin o
en el peritoneo.

ESTADIO ANATMICO/ GRUPOS PRONSTICOS


ESTADIO
0
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB

IIIC

IVA
IVB

T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b
T1-T2
T1
T3-T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b
Cualq T
Cualq T

N
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1-N1c
N2a
N1-N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-N2
Cualq N
Cualq N

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b

DUKES
--A
A
B
B
B
C
C
C
C
C
C
C
C
-----

MAC
--A
B1
B2
B2
B3
C1
C1
C2
C1/C2
C1
C2
C2
C3
-----

MAC: Clasificacin de Astler-Coller modificada


SOBREVIDA GLOBAL RELATIVA A LOS 5 AOS
Estado I

96-97%

Estado IIA

87%

Estado IIB

79%

Estado IIC

58%

Estado IIIA

79-90%

Estado IIIB

53-79%

Estado IIIC

15-40%

Estado IV

Menos de 5%

TRATAMIENTO GENERALIDADES
CIRUGA.
El tratamiento quirrgico primario es la colectoma. Se deben resecar y examinar por lo menos 12 ganglios linfticos
para un adecuado estadiaje.
Los pacientes con enfermedad metastsica heptica sincrnica operable deben tener reseccin de la lesin primaria y
las metstasis con intento curativo. La enfermedad recurrente metastsica igualmente debe ser resecada en primera
intencin si cumple los criterios quirrgicos necesarios y considerar la posibilidad de re-reseccin en recurrencia de
enfermedad de darse las condiciones. Estos mismos criterios se pueden utilizar para el manejo quirrgico de la
enfermedad metastsica pulmonar.
En caso de lesiones potencialmente resecables, se debe evaluar cada dos meses la respuesta de las mismas a
tratamiento preoperatorio.

ADYUVANCIA
CANCER DE COLON EC II

(7)

Debido al beneficio evidente de la terapia adyuvante en el cncer de colon EC III, la posibilidad que dicho tratamiento en
el EC II no confiera alguna ventaja biolgica es poco probable. En general los pacientes con cncer de colon EC II que
tuvieron una reseccin quirrgica completa tienen un buen pronstico nicamente con dicho tratamiento.
La evidencia directa, aunque proveniente de ensayos clnicos sin el poder estadstico para analizar este dato y que
incluyen los resultados del metanlisis del Cancer Care Ontario Practice Guideline Iniciative (CCOPGI) no es suficiente
para recomendar el uso de adyuvancia en pacientes adecuadamente operados con cncer de Colon EC II.
La administracin de quimioterapia como tratamiento adyuvante en el cncer de colon EC II operado por lo tanto no es
considerada estndar. Sin embargo de manera indirecta, extrapolando datos de pacientes en EC III, podemos considerar
que existe una poblacin de pacientes con mayor riesgo de recurrencia que podra identificarse con factores pronsticos
que ya han sido descritos en los anlisis de las bases de datos de EEUU (NCDB, SEER), en los subanlisis de los ensayos
clnicos ms importantes en adyuvancia de cncer de colon (estudios del Intergroup y NSABP), los estudios IMPACT B2 y
QUASAR, y el consenso del Colegio Americano de Patlogos de EEUU. Agregndose a ello los resultados de estudios
individuales de marcadores moleculares predictivos y pronsticos.
Estos pacientes con alto riesgo de recurrencia que potencialmente se beneficiaran de adyuvancia podran identificarse
con alguno de los siguientes parmetros:
1. Paciente con inadecuado estadiaje quirrgico (ganglios linfticos resecados): Los anlisis de NCDB sugieren que
cuando 13 ms ganglios son analizados se disminuye significativamente la posibilidad de enfermedad residual.
2. Paciente con criterios patolgicos de alto riesgo (College of American Pathologist Consensus):
- pT4 (adherencia o invasin de rganos locales)
- Perforacin u obstruccin intestinal al diagnstico
- Compromiso linfovascular peritumoral
- Histologa pobremente diferenciada
3. Pacientes con factores pronsticos moleculares:
- Prdida de heterocigozidad del cromosoma 18q
- Alta frecuencia de inestabilidad microsatlite (MSI-H).
CANCER DE COLON EC III
El tratamiento estndar luego de una reseccin quirrgica completa es quimioterapia adyuvante con una dupleta de 5FU
y oxaliplatino (FOLFOX4 o FLOX). En algunas circunstancias de acuerdo al estado de actividad del paciente se puede
plantear monoterapia con 5FU con regmenes infusionales (DeGramont, AIO) u fluropirimidinas orales (Capecitabina,
UFT).
En la tabla 1 se muestra la evolucin del tratamiento adyuvante del cncer de colon desde los primeros estudios del
Intergroup con 5FU modulado hasta los esquemas considerados estndar en la actualidad:

Tabla 1

ESTUDIO
Intergroup 0035

(8)

Poblacin

Brazos

Objetivo
Primario

SG

SLE

EC III (Dukes C)

5FU - Levamizole

SG

64% (5a)

61% (5a)

939 pacientes

Observacin

SLE

55% (p=.007) 45% (p=.0001)

Levamizole
NSABP-C03

(9)

EC II (Dukes B)

MOF

SLE

66% (5a)

EC III (Dukes C)

5FU - LCV

SG

76% (p=.003) 66% (p=.0004)

54% (5a)

EC II (Dukes B)

5FU-LCV

SLE

74% (5a)

65% (5a)

EC III (Dukes C)

5FU-Levamizol

SG

70% (p=.07)

60% (p=.04)

2151 pacientes

5FU-LCV-Levamizol

73%

64%

EC II

Observacin

SLE

63% (5a)

58% (5a)

EC III

5FU - LCV dosis bajas x 6 meses

SG

74% (p=.02)

74% (p=.004)

EC II (Dukes B)

Observacin

SLE

78% (5a)

62% (5a)

EC III (Dukes C)

5FU - LCV altas dosis x 6 meses

SG

83% (p=.029) 71% (p=.0001)

EC II Alto riesgo

5FU + LCV bajas dosis

SG

66% (5a)

60% (5a)

EC III

5FU + LCV altas dosis

66%

58%

3794 pacientes

5FU + Levamizole
5FU + Levamizole + LCV bajas
dosis

64%

55%

54%

49%

FU2LV2 (De Gramont)


SLE
FU2LV2
+
Oxaliplatino
(FOLFOX4)

----

72.9% (3a)

----

78.2% (p=.002)

EC II

FULV (Ros. Park)

----

72.9 (4a)

EC III

FLOX

----

78.1 (p=.0034)

1081 pacientes
NSABP-C04

(10)

Intergroup 0085

(11)

317 pacientes
IMPACT

(12)

1493 pacientes
Intergroup 0089

MOSAIC

(14)

(13)

EC II
EC III
2246 pacientes

NSABP-C07

(15)

2407 pacientes

SLE

La tabla 2 muestra los estudios clnicos, todos ellos negativos, en los que se ha aadido Irinotecan a 5FU en infusin
como tratamiento adyuvante.
Tabla 2
ESTUDIO
CALGB C89803

PETACC-3

(16)

(17)

Poblacin

Brazos

Objetivo Primario

SG

SLE

EC III (Dukes C)

FULV (Ros. Park)

SG

No hay datos

No hay datos

1264 pacientes IFL

SLE

(p=.08)

(p=.84)

EC II

FU2LV2

SLE

EC III

FU2LV2 + Irinotecan SG

81.5% (3a)
83.3%
(p=.094)

60.3% (3a)
63.3%
(p=0,091)

3278 pacientes
ACCORD-02

(18)

Reportado en EC III (2094 pac.)

EC III

FU2LV2

de alto riesgo

FU2LV2 + Irinotecan

SLE

----

51% (3a)

----

60% (p=.22)

400 pacientes
Las fluropirimidinas orales como monoterapia o en combinacin con oxaliplatino son una alternativa vlida para el
tratamiento adyuvante en situaciones especiales como se muestra en la tabla 3.
Tabla 3
ESTUDIO
X-ACT

(19)

NSABPC-06

(20)

Poblacin

Brazos

Objetivo
Primario

SG

SLE

EC III

5FU-LCV (Mayo)

SLE

68.4% (5a)

56.7% (5a)

1987 pacientes

Capecitabina

SG

71.4% (p=.06)

60.8% (p=.07)

EC II

FULV (Ros. Park)

SLE

78.7% (5a)

68.2% (5a)

EC III

UFT

SG

78.5% (p=.09)

67.0% (p=0,96)

EC III

FULV (Ros. Park) o MAYO

SLE

Datos no

67% (3a)

1886 pacientes

XELOX

SG

disponibles

71% (p=.004)

1608 pacientes
XELOXA

(21)

Reporte Eficacia ESMO 2009


Hasta la fecha la evidencia no apoya el uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento adyuvante del cncer de
colon.
Tabla 4
ESTUDIO
(22)

NSABPC-08

Poblacin

Brazos

Objetivo
Primario

SG

SLE

EC II

mFOLFOX-6

SLE

----

75.5% (3a)

EC III

mFOLFOX-6 + Bevacizumab

----

77.4% (p=.15)

2672 pacientes
AVANT BO17920
PETACC-8

EC II

FOLFOX-4

EC III

FOLFOX-4 + Bevacizumab

EC III

FOLFOX-4

Estudio en curso
Estudio en curso

FOLFOX-4 + Cetuximab
N0147

EC III

mFOLFOX-6
mFOLFOX-6 + Cetuximab

Estudio en curso

CANCER DE COLON EC IV METASTSICO HEPATICO


(Aplicable a enfermedad metastsica pulmonar)
ENFERMEDAD RESECABLE
Criterios de resecabilidad
No es posible plantear un definicin perfecta de criterios de resecabilidad debido a los mltiples patrones de
presentacin de la enfermedad. Sin embargo es aceptado actualmente que cirujanos experimentados pueden llevar a
cabo cirugas incluso con mltiples resecciones siempre y cuando haya un remanente heptico mayor al 30% y la
localizacin de las lesiones no conlleve riesgos mayores (proximidad a vasos del remanente heptico anticipado).
Factores pronsticos negativos para reseccin de metstasis heptica
- Metstasis Mltiple
- Dimetro mayor a 5cm
- Presentacin sincrnica
- Enfermedad con ganglios positivos
- Marcadores tumorales elevados

Tratamiento Adyuvante en Enfermedad Metastsica Heptica Resecada


El beneficio de terapia sistmica adyuvante en este grupo de pacientes no ha sido nunca demostrado, esta poblacin ha
sido excluida de los grandes estudios clnicos de quimioterapia en adyuvancia. Resulta racional la administracin de un
tratamiento sistmico en esta enfermedad, pero el diseo de estudios clnicos siempre se ha visto limitada por el lento
reclutamiento de pacientes ante la negativa frecuente de ofrecer un tratamiento nicamente quirrgico como
alternativa.
Existes dos estudios fase III que compararon quimioterapia sistmica luego de ciruga y solamente ciruga de la
enfermedad metastsica heptica:
1.

Estudio ENG (cerrado prematuramente por lento reclutamiento). Mostr una tendencia en mejorar
(23)
la sobrevida libre de enfermedad .

2.

FFCD ACHBTH AURC 9002 Trial. Los pacientes recibieron QT sistmica con 5FU-LCV en bolo. Hubo
diferencia significativa en SLE (24 meses vs. 17.6 meses, HR: 0.66, p=0.028) y tendencia a mayor
(24)
sobrevida global sin llegar a alcanzar diferencia estadstica .

El anlisis basado en datos individuales de estos dos estudios mostraron un tendencia a mejorar la SLE (27.9 vs. 18.8
(25)
aos, p=0.058), sin ventaja estadstica en sobrevida global (62.2 vs. 47.3 meses, p=0.095) .
Sobrevida libre de enfermedad

Sobrevida Global

Ciruga + Quimioterapia

Ciruga sola

Ciruga + Quimioterapia

Ciruga sola

137

137

137

137

Media (meses)

27.9 (21.0-41.9)

18.8 (14.7-23.8)

62.2 (45.2-NR)

47.3 (40.6-57.2)

Hazard Ratio

1.32 (1.00-1.76)

1.32 (0.95-1.82)

0.058

0.095

Nmero de paciente

p (long-rank test)

Tratamiento Perioperatorio en Enfermedad Metastsica Resecable


El nico estudio fase III en este escenario, el EORTC 40983, evalu terapia perioperatoria (6 cursos de FOLFOX-4 antes y
6 cursos despus de la ciruga vs. Ciruga nicamente) en enfermedad metastsica resecable. Se report una mejora
(26)
estadsticamente significativa en SLE a 3 aos (36.2% vs. 28.1%, HR= 0.77, p=0.41) .
ENFERMEDAD POTENCIALMENTE RESECABLE
La recomendacin actual en este escenario es tratar la enfermedad con el rgimen ms efectivo en trminos de tasas de
respuesta y sobrevida libre de enfermedad que el paciente pueda tolerar.
La ciruga debe efectuarse los ms tempranamente posible para minimizar los efectos de la quimioterapia sobre el
parnquima heptico.
Quimioterapia
En este contexto las mayores tasas de respuesta con quimioterapia se han obtenido con el rgimen FOLFOXIRI. En el
estudio fase III del Grupo italiano Nord Ovest que compar FOLFOXIRI vs FOLFIRI se obtuvieron diferencias significativas
en tasas de respuestas (54% vs 33%, P=0.0002) y en tasas de reseccin R0 en general (15% vs 6%, P=0.033) y en
metstasis hepticas (36% vs 12%, P=0.017).
Las media de sobrevida libre de enfermedad (9.8 meses vs 6.9 meses, P=0.0006) y de sobrevida global (22.6 vs 16.7
(27)
meses, P=0.034) tambin fueron estadsticamente significativas .
Quimioterapia + Terapia Biolgica
En cuanto a tratamiento combinado, las mayores tasas respuestas se han obtenido con FOLFOX FOLFIRI + Terapia
biolgica (Cetuximab o Bevacizumab).
En el caso de combinar QT con Cetuximab, se puede apreciar en los estudios Crystal (Fase III) y OPUS (Fase II
randomizado) que tanto con FOLFOX como con FOLFIRI se han obtenido incremento en las tasas de respuestas, con
(37) (38)
ventaja significativa para pacientes con KRAS no mutado
.

ORR en ITT,%
valor de p
ORR en KRAS no mutado,%
valor de p
R0 tasa de reseccin,%
valor de p
SLE meses
valor de p

CRYSTAL

OPUS

FOLFIRI +/-

FOLFOX +/-

Cetuximab

Cetuximab

39 vs 47

36 vs 46

0.004

0.64

43 vs 59

37 vs 61

0.0025

0.01

1.5 vs 4.3

2.4 vs. 4.7

0.003

NS

8.0 vs 8.9

7.2 vs 7.2

0.048

0.62

En la combinacin de QT con Bevacizumab, contamos con el estudio NO16966 con un diseo factorial 2x2 usando las
combinaciones de XELOX-FOLFOX4 +/- Bevacizumab; el cual mostr ventajas en cuanto a sobrevida libre de enfermedad
(9.4 vs 8.0 meses, P=0.0023) pero no en tasas de respuestas ni en sobrevida global (21.3 vs 19.9, P=0.07). Las tasas de
(28)
reseccin R0 fueron discretamente mejores sin significancia estadstica (6.3% vs. 4.9%) .

ENFERMEDAD AVANZADA IRRESECABLE - METASTSICA


Estos pacientes deben ser tratados como enfermedad metastsica con QT paliativa idealmente con agentes biolgicos.
Como terapia inicial de la enfermedad metastsica se recomiendan los siguientes regmenes de tratamiento:

FOLFOX Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab

CapeOX Bevacizumab

FOLFIRI Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab

5FU/LCV infusional + Bevacizumab

FOLFOXIRI
5 - FLUOROURACILO
5FU debe ser usado en regmenes infusionales en combinacin con irinotecan u oxaliplatino en regmenes bisemanales,
(29)
de no ser posible usar capecitabina con oxaliplatino .
REGMENES CON IRINOTECAN
En trminos de eficacia y seguridad FOLFIRI ha demostrado ser mejor que IFL o CapeIRI y adems que cuando es
(30)
combinado con bevacizumab dicha ventaja se mantiene sobre los otros regmenes (Estudio BICC-C) .
RESUMEN DE EFICACIA DEL STUDIO BICC-C
Periodo 1, No Bevacizumab
FOLFIRI IFL Modificado CAPIRI
Resultados (N = 144)
(N = 141)
(N = 145)

Periodo 2, Ms Bevacizumab
FOLFIRI
(N = 57)

IFL Modificado
(N = 60)

RR (%)

46.6

41.9

38

54.4

53.3

PFS (mo)

7.6*

5.8

5.5

9.9

8.3

OS (mo)

23.1

17.6

18.9

NR

18.7

*Estadsticamente significativo
NR = no alcanzada; RR = tasa de respuesta; PFS = sobrevida libre de enfermedad; OS = sobrevida global.

FOLFIRI VERSUS FOLFOX


Existe evidencia de estudios fase III sobre la equivalencia en eficacia de FOLFOX y FOLFIRI en primera lnea de
(31) (32)
tratamiento de cncer de colon metastsico
.
FOLFOXIRI
Dos estudios fase III han evaluado FOLFOXIRI versus FOLFIRI con resultados no concluyentes con respecto a sobrevida
global (uno favorable y el otro sin diferencias estadsticas). En ambos sin embargo se report mayor toxicidad con
(33) (27)
FOLFOXIRI
.
SECUENCIA FOLFOX-FOLFIRI // FOLFIRI-FOLFOX
Las secuencias de tratamiento con FOLFOX6 o FOLFIRI luego de progresin a uno u otro esquema no mostraron
diferencias en sobrevida libre de enfermedad o sobrevida global, concluyndose que esta no depende del orden en que
(34)
se reciben ambos regmenes .
DESCONTINUAR OXALIPLATINO LUEGO DE 6 CURSOS DE FOLFOX.
Se ha reportado una tendencia a mejor sobrevida global en pacientes en los que se descontinu oxaliplatino luego de 6
cursos de FOLFOX-4 continuando las otras drogas y posteriormente reinsertando oxaliplatino a la progresin (OPTIMOX(35) (36)
1 versus OPTIMOX-2)
.

TERAPIA ANTI-EGFR
Cetuximab ms FOLFIRI demostr ventaja significativa en sobrevida libre de enfermedad en pacientes con tumores KRAS
no mutado (estudio CRYSTAL). En el estudio OPUS se report ventaja significativa de la adicin de cetuximab a FOLFOX
en tasas de respuesta objetiva y una discreta mejora en sobrevida libre de enfermedad igualmente en pacientes con
(37) (38)
KRAS no mutado
.
Panitumumab ha demostrado diferencias significativas en sobrevida libre de enfermedad, mas no en sobrevida global en
(39) (40)
pacientes que reciben FOLFOX (Estudio PRIME) o FOLFIRI
.

TERAPIA ANTI-VEGFR
Bevacizumab + quimioterapia es recomendacin de primera lnea de tratamiento, cuando no es usado como terapia
inicial puede aadirse a quimioterapia de segunda lnea. No est recomendado continuar su uso luego de progresin de
enfermedad habiendo sido componente de la primera lnea.
Bevacizumab como monoterapia no es una opcin adecuada pues ha mostrado menor eficacia que FOLFOX o FOLFOX +
(41)
Bevacizumab (Estudio E3200) .
(42)
FOLFOX + bevacizumab es comparable a CapeOX + bevacizumab (Estudios TREE-1 y 2) .
RESUMEN DE EFICACIA DE ESTUDIOS TREE-1 y TREE-2
FOLFOX

bFOL

CAPOX

-BEV
+BEV
-BEV
+BEV
-BEV
+BEV
(N = 49) (N = 71) (N = 50) (N = 70) (N = 48) (N = 72)
RR (%)

43

53

22

41

35

48

TTF (ms)

6.5

5.8

4.9

5.5

4.4

5.5

TTP (ms)

8.7

9.9

6.9

8.3

5.9

10.3

OS (ms)

19.2

26.0

17.9

20.7

17.2

27.0

BEV = bevacizumab; RR = tasa de respuesta; TTP = tiempo a la progresin tumoral; TTF = tiempo a la falla al tratamiento; OS = sobrevida
global.

El rgimen de combinacin con irinotecan recomendado es FOLFIRI + Bevacizumab (Estudio BICC-C).


COMBINACIN DE 2 AGENTES BIOLGICOS
Los estudios PACCE y CAIRO 2 demostraron que aadir panitumumab o cetuximab a los esquemas de quimioterapia con
(43)(44)
bevacizumab esta asociado a menor sobrevida libre de enfermedad y mayor toxicidad
.

TRATAMIENTO POR ESTADIO CLINICO (6)


TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC I (T1-T2, NO, MO)
El tratamiento es quirrgico con colectoma y remocin en bloque de ganglios regionales (ms de 12 para un adecuado
estadiaje). No es necesario tratamiento adyuvante.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC II (T3, T4, NO, M0)


En este grupo de pacientes no esta definida claramente la utilidad del tratamiento adyuvante. En los pacientes con un
inadecuado estadiaje quirrgico o que presentan criterios histolopatolgicos o moleculares de ALTO RIESGO
previamente descritos se puede considerar el uso de adyuvancia bajo los mismos esquemas que la enfermedad con
ganglios positivos.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC III (cT, N+, M0)


Luego de la ciruga, los pacientes EC III deben recibir tratamiento adyuvante con una dupleta de 5FU y oxaliplatino
(FOLFOX o FLO) por 6 meses. En caso que existan limitaciones para la quimioterapia adecuada por el estado de actividad
del paciente se puede considerar tratamiento complementario con capecitabina o 5FU-LCV

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE O METASTASICA


Se presentan los siguientes escenarios:
ENFERMEDAD RESECABLE.
Debe procederse a la reseccin del tumor primario y las lesiones sincrnicas o de los tumores metastsicos como
tratamiento primario con intencin curativa y luego administrar tratamiento adyuvante.
ENFERMEDAD POTENCIALMENTE RESECABLE
Administrar tratamiento sistmico para control local de la enfermedad y potencialmente disminuir el estadiaje para
lograr tratamiento quirrgico. Se debe elegir en lo posible los regmenes con mayores tasas de respuesta, lo cual se ha
logrado con FOLFOXIRI o quimioterapia + terapia biolgica de preferencia con cetuximab en pacientes KRAS no mutado.
Reevaluar estado de la enfermedad cada 2 meses.
ENFERMEDAD IRRESECABLE
Tratamiento sistmico con cualquiera de las siguientes opciones (FOLFOXIRI tiene categora de recomendacin 2b en las
guas NCCN):

FOLFOX Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab

CapeOX Bevacizumab

FOLFIRI Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab

5FU/LCV infusional + Bevacizumab

FOLFOXIRI
Las posibilidades de segunda lnea de tratamiento se resumen en el siguiente cuadro:
SEGUNDA LINEA DE TRATAMIENTO
PRIMERA LNEA

FOLFOX o CapeOX

FOLFIRI

5FU/LCV

FOLFOXIRI

SEGUNDA LNEA
FOLFIRI Cetuximab
FOLFIRI Bevacizumab
FOLFIRI Panitumumab
Irinotecan Cetuximab
FOLFOX Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab
CapeOX Bevacizumab
Cetuximab
Panitumumab
Irinotecan + Cetuximab
FOLFOX Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab
CapeOX Bevacizumab
FOLFIRI
Irinotecan
Cetuximab + Irinotecan
Cetuximab
Panitumumab

MAYO CLINIC (5FU EN BOLO + LCV)


Francini G et al. Gatroenterology 1994;106:899-906
Poon MA et al. JCO 1989;7:1407-1418
Van Cutsem E et al. JCO 2001;19:4097-4106
Leucovorina: 20mg/m2 en bolo das 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo: 100mg/m2)
5FU: 425mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV das 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo
2125mg/m2)
Alternativa:
Leucovorina: 200mg/m2 en bolo das 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo: 1000mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV das 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo
2000mg/m2)
Manejo de Diarrea
Para diarrea tarda: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de
sueo. Continuar hasta 12 horas despus que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste ms de 48 horas, retirar
loperamida y hospitalizar paciente para hidratacin EV.
Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis mxima diaria 1500mcg)
Terapia Antibitica
Ciprofloxacino 500 mg va oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que
resuelva el cuadro.
Potencial de Emetogenicidad: Bajo
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio de pacientes con cncer colorrectal avanzado no tratado previamente con
QT, o EC II y III sometidos a reseccin potencialmente curativa.
Eficacia: (n: 301) en estudio de Van Cutsem
Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Duracin media de respuesta
Tiempo medio a la progresin
Sobrevida media

0.7%
14.3%
55.5%
9.4 meses
4.7 meses
12.1 meses

Toxicidad: (n=299) en estudio de Van Cutsem


No Hematolgica
Evento
Estomatitis
Diarrea
Naseas
Vmitos
Fatiga
Sndrome Mano Pie
Bilirrubinas increm.
Hematolgica
Anemia
Neutropenia
trombocitopenia

% Grado 3
13
9.4
0
0
0
0.3
3

% Grado 4
0.3
1
0
0
0
0
3.3

0.7
9.4
0

0.3
10.4
0.3

ROSWELL PARK (5FU EN BOLO + LCV)


Petrelli N et al. JCO 1989;7:1419-1426
Wolmark N et al. JCO 1999;17:3553-3559
Adyuvante
Leucovorina: 500mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en NaCl 0.9% 250ml semanal por 6 semanas consecutivas, repetir
el ciclo cada 8 semanas (dosis total por ciclo: 3000mg/m2)
5FU: 500mg/m2 en bolo 1 hora luego de LCV semanal por 6 semanas consecutivas, repetir el ciclo cada 8 semanas (dosis
total por ciclo 3000mg/m2)
Enfermedad Avanzada:
Leucovorina: 500mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en NaCl 0.9% 250ml semanal por 6 semanas consecutivas, repetir
el ciclo cada 8 semanas (dosis total por ciclo: 3000mg/m2)
5FU: 600mg/m2 en bolo 1 hora luego de LCV semanal por 6 semanas consecutivas, repetir el ciclo cada 8 semanas (dosis
total por ciclo 3000mg/m2)
Manejo de Diarrea
Para diarrea tarda: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de
sueo. Continuar hasta 12 horas despus que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste ms de 48 horas, retirar
loperamida y hospitalizar paciente para hidratacin EV.
Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis mxima diaria 1500mcg)
Terapia Antibitica
Ciprofloxacino 500 mg va oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que
resuelva el cuadro.
Potencial de Emetogenicidad: Bajo
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio de pacientes con cncer colorrectal EC II o III (Dukes B o C) luego de
tratamiento quirrgico potencialmente curativo (4 ciclos de tratamiento).
Eficacia: (n: 691)
SLE a 5 aos
65%
75%
57%

Todos los pacientes


Estadio Clnico II
Estadio Clnico III
Toxicidad: (n: 691)
Evento
Diarrea
Mucositis
Vmitos
Hematolgico
Neurolgico
Muertes

% G1
15
18
14
-------

% G2
37
9
15
-------

% G3
% G4
22
5
1
Menor de 1
3
2
Menor de 2
2% de ataxia
4 pacientes

SG a 5 aos
74%
84%
67%

CAPECITABINE
Twelves C et al. NEJM 2005;352:2696-2704
Van Cutsen E et al. JCO 2001;19:4097-4106
Capecitabine 1250mg/m2 cada 12 horas 30 minutos despus de las comidas por 14 das cada 3 semanas (dosis total por
ciclo: 35 000mg/m2)
Notas:
Las dosis se redondean hacia abajo usando combinaciones de tabletas de 500 y 150mg.
En la prctica, el tratamiento habitualmente se inicia con 1gr/m2 cada 12 horas por 14 das y luego se eleva en
los cursos posteriores de acuerdo a tolerancia.
Para el manejo de diarrea tarda:
Loperamida dosis inicial de 4mg y luego 2mg con cada deposicin diarreica hasta un mximo de 24mg por da.
Potencial emetognico: Bajo
Poblacin de pacientes estudiados: Pacientes que reciben primera lnea de tratamiento para cncer colorrectal
metastsico y como terapia adyuvante. Equivalente a bolo de 5FU-LCV.
Eficacia: (n=301)
Respuestas completas
Respuesta parcial
Enfermedad Estable
Duracin media de respuesta
Tiempo medio a la progresin
Sobrevida Media

0.3%
18.6%
56.8%
7.2 meses
5.2 meses
13.2 meses

Toxicidad: (n=297)
No Hematolgica
Evento
Diarrea
Sndrome Mano Pie
Nuseas
Estomatitis
Vmitos
Fatiga

% Grado 3
9.4
16.2
0
1
0
0

% Grado 4
1.3
0
0
0.3
0
0

HIperbilirrubinemia

23.6

4.7

Hematolgica
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia

2.7
0
0.7

0
2
0.3

Modificaciones al tratamiento
Primer evento grado 2, no hacer modificaciones (*)
Cualquier evento txico grado 3, o segundo evento grado 2 reducir dosis 25% (*)
Cualquier evento txico grado 4, o segundo evento grado 3 reducir dosis 50% (*)
Evento grado 3 por tercera vez o grado 4 por segunda vez descontinuar tratamiento.
(*) Interrumpir tratamiento hasta resolucin de toxicidad menor a grado I.

CapeOX
Hochster HS et al. JCO 2008;26:3523-3529. Estudio TREE-1
CapeOX:
Oxaliplatino: 130mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusin de 2 horas, administrado el da 1 cada 3 semanas (dosis total
por ciclo: 130mg/m2)
Capecitabina: 850mg/m2 va oral cada 12 horas los das 1-15 en ciclos repetidos cada 3 semanas.
NOTA: Debido a toxicidad en el estudio TREE-1, en el posterior estudio TREE-2 se redujo la dosis de capecitabina de
1000mg/m2/12h a 850mg/m2/12h. Los resultados mostrados en las tablas corresponden a la dosis de 1000mg/m2.
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio fase III con 147 pacientes con cncer colorrectal metastsico que no han
recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 3 brazos con mFOLFOX-6, bFOL
(oxaliplatino + 5FU) y CapeOX (TREE-1).
Eficacia:
CapeOX (n=48)
2%
25%
40%
10%
27%
5.9 meses
17.2 meses
65%

Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin de enfermedad
Respuesta global (RC + RP)
Tiempo a la progresin
Sobrevida media global
Sobrevida global 1 ao

mFOLFOX6 (n=49)
0%
41%
24%
27%
41%
8.7 meses
19.2 meses
77.2%

NOTA: Los resultados entre los brazos no mostraron significancia estadstica. Las respuesta con CapeOX mejoron en el
estudio posterior con la reduccin de dosis (TREE-2).
Toxicidad: (n=48)
No hematolgica
Evento
Dolor abdominal
Diarrea
Nuseas/vmitos
Fatiga
Parestesias
Sndrome mano-pie
Trombosis venosa prof.
Hipertensin

% Grado 3/4
13
31
38
6
21
19
0
2

Hematolgica
Evento
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia

% Grado 3/4
6
15
10

FOLFIRI (IRINOTECAN + 5FU EN INFUSIN + LCV)


Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041-1047
Tournigand C et al. JCO 2004;22:229-237
Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusin de 90 minutos, administrado cada 2 semanas (dosis total por
ciclo: 180mg/m2)
Leucovorina: 400mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% el da 1 cada dos
semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos el da 1 luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusin de 46 horas diludo en
100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los das 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2800mg/m2)
Manejo de Diarrea
Para diarrea tarda: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de
sueo. Continuar hasta 12 horas despus que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste ms de 48 horas, retirar
loperamida y hospitalizar paciente para hidratacin EV.
Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis mxima diaria 1500mcg)
Terapia Antibitica
Ciprofloxacino 500 mg va oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que
resuelva el cuadro.
Para sndrome colinrgico agudo
Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC.
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio de 199 pacientes con cncer colorrectal avanzado no tratado previamente
con QT.
Eficacia: (n: evaluables por intencin a tratar 169/198)
Respuestas objetivas confirmadas
Respuesta completa
Respuesta parcial
Tiempo medio de progresin
Sobrevida Global media

40.8% (34.8%)
3.6% (3.0%)
37.3% (31.8%)
6.7 meses
17.4 meses

Toxicidad: (n=54)
No Hematolgica
Evento
Diarrea
Naseas
Alopecia
Astenia
Vmitos
Mucositis

% Todos los grados


68.3
58.6
56.6
44.8
41.4
38.6

% Grado 3/4
13.1
2.1
0
6.2
2.8
4.1

Sndrome colinrgico
Anorexia
Dolor NO abdominal
Sndrome Mano Pie

28.3
17.2
9.7
9

1.4
2.1
0.7
0.7

Hematolgica
Anemia
Neutropenia
Neutropenia Febril(G3-4)

97.2
82.5
0

2.1
46.2
3.4

FOLFOX (OXALIPLATINO + 5FU EN INFUSIN + LCV)


Andre T et al. NEJM 2004;350: 2343-2351
De Gramont A et al. JCO 2000;18:2938-2947
Rothenberg et al. JCO 2003;21:2059-2069
Tournigand C et al. JCO 2004;22:229-237
FOLFOX-4 (De Gramont et al):
Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusin de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por
ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administracin de LCV.
Leucovorina: 200mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los das 1 y 2 cada
dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 600mg/m2 en infusin de 22 horas diludo en 100 a
1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los das 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2)
FOLFOX-6 (Tournigand C et al):
Oxaliplatino: 100mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusin de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por
ciclo: 100mg/m2) concurrente con la administracin de LCV.
Leucovorina: 400mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los das 1 y 2 cada
dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusin de 46 horas diludo en 100 a
1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los das 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2).
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio pacientes con cncer colorrectal avanzado no tratado previamente con QT.
Eficacia: (n: 210)
Respuestas objetivas confirmadas
Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin de enfermedad durante QT
Sobrevida media

50%
1.4%
48.6%
31.9%
10%
16.2 meses

Toxicidad FOLFOX 4: (n=209)


No Hematolgica
Evento
Naseas
Vmitos
Diarrea
Mucositis
Cutnea
Alopecia
Neurolgico

% G1
44
24
30.6
24.9
19.6
15.8
20.6

% G2
22.5
24.4
16.3
12.9
9.1
1.9
29.2

% G3
5.7
4.3
8.6
5.3
0
0
18.2

% G4
0
1.5
3.3
0.5
0
0
0

Hematolgica
Evento
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia

% G1
14.3
62.2
59.8

% G2
14.3
11.5
23.5

% G3
29.7
2
3.3

% G4
12
0.5
0

Toxicidad FOLFOX 6: (n=110)


No Hematolgica
Evento
Naseas
Vmitos
Diarrea
Mucositis
Cutnea
Alopecia
Neurolgico

% G1
39
22
28
35
17
19
26

% G2
25
17
13
10
5
9
37

% G3
3
3
9
1
2
0
34

% G4
0
0
2
0
0
0
0

Hematolgica
Evento
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia

% G1
14.3
62.2
59.8

% G2
14.3
11.5
23.5

% G3
29.7
2
3.3

% G4
12
0.5
0

FOLFOXIRI (IRINOTECAN + OXALIPLATINO + 5FU EN INFUSIN + LCV)


Falcone A et al. JCO 2007;25: 16701676
Irinotecan: 165mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusin de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo:
165mg/m2)
Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusin de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por
ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administracin de LCV.
Leucovorina: 200mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los das 1 y 2 cada
dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 3200mg/m2 en diludo en 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusin contina los das 1,2 y 3 de cada ciclo
repetido cada dos semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2)
Manejo de Diarrea
Para diarrea tarda: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de
sueo. Continuar hasta 12 horas despus que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste ms de 48 horas, retirar
loperamida y hospitalizar paciente para hidratacin EV.
Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis mxima diaria 1500mcg)
Terapia Antibitica
Ciprofloxacino 500 mg va oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que
resuelva el cuadro.
Para sndrome colinrgico agudo
Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC.
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio pacientes con cncer colorrectal avanzado no tratado previamente con QT.
Eficacia: (n: 122)
Respuestas objetivas
Respuesta completa
Respuesta parcial
Tasa de reseccin R0
Enfermedad Estable
Progresin de enfermedad durante tratamiento
Sobrevida libre de enfermedad (media)
Sobrevida Global
Toxicidad: (n=209)
No Hematolgica
Evento
Naseas
Vmitos
Diarrea
Mucositis
Neurolgico
Astenia
Hematolgica
Evento
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia
Neutropenia Febril

54%
6.5%
47.5%
15%
17.2%
9.0%
9.8 meses
22.6 meses

% G1
48
20
30
26
37
22

% G2
28
25
25
14
17
16

% G3
6
7
17
4
2
6

% G4
0
0
3
1
0
0

% G1
13
18
43

% G2
20
6
19

% G3
33
2
3

% G4
17
0
0

5%

FOLFIRI + CETUXIMAB
Van Cutsem E et al. JCO, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:
4000. Estudio CRYSTAL
Cetuximab: 400mg/m2 EV en infusin de 120 minutos (velocidad mxima de infusin 5ml/min) como dosis nica inicial.
Luego como dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 EV en infusin de 1 hora (velocidad mxima de infusin
5ml/min).
Cetuximab debe ser administrado directamente, no diluido.
Premedicacin: Usar un antagonista H1 antes de la administracin de Cetuximab.
Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusin de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo:
165mg/m2)
Leucovorina: 400mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los das 1 y 2 cada
dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusin de 46 horas diludo en 100 a
1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los das 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2800mg/m2)
Manejo de Diarrea
Para diarrea tarda: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de
sueo. Continuar hasta 12 horas despus que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste ms de 48 horas, retirar
loperamida y hospitalizar paciente para hidratacin EV.
Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis mxima diaria 1500mcg)
Terapia Antibitica
Ciprofloxacino 500 mg va oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que
resuelva el cuadro.
Para sndrome colinrgico agudo
Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC.
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio 1217 pacientes con cncer colorrectal metastsico con expresin de EGFR
que no han recibido quimioterapia previamente. Randomizados a FOLFIRI Cetuximab.
Eficacia: (n: 1217)

Sobrevida libre de enfermedad media


Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin de enfermedad
Tasa de respuesta global
Toxicidad: (n=602)
Evento
Neutropenia
Neutropenia Febril
Diarrea
Vmitos
Fatiga
Reacciones cutneas
Reacciones infusionales

TOTAL PACIENTES
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
(n=602)
(n=600)
8.9, meses (p=0.04)
8.0 meses
0.3
0.5
38.4
46.4
46.7
37.4
9.0
8.8
46.9 (p=0.0038)
38.7

% Grado 3/4
23.3
2.2
10.5
5.0
4.5
0.2
0

KRAS NO MUTADO
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
(n=316)
(n=350)
9.9 meses (p=0.001)
8.4 meses
----------------57.3 (p=0.0001)
39.7

FOLFIRI + BEVACIZUMAB
Fuchs CS et al. JCO 2007;25:4779-4786. BICC-C
Bevacizumab: 5mg/kg por va endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% el da 1 cada 2 semanas.
Nota: La administracin de la dosis inicial es en 90 minutos y si la tolerancia es adecuada disminuir progresivamente la
velocidad a un mnimo de 30 minutos.
Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusin de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo:
165mg/m2)
Leucovorina: 400mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los das 1 y 2 cada
dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusin de 46 horas diludo en 100 a
1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los das 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2800mg/m2)
Manejo de Diarrea
Para diarrea tarda: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de
sueo. Continuar hasta 12 horas despus que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste ms de 48 horas, retirar
loperamida y hospitalizar paciente para hidratacin EV.
Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg subcutneo 3 veces al da (dosis mxima diaria 1500mcg)
Terapia Antibitica
Ciprofloxacino 500 mg va oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que
resuelva el cuadro.
Para sndrome colinrgico agudo
Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC.
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio fase III de 1217 pacientes con cncer colorrectal metastsico que no han
recibido quimioterapia previamente. Diseo factorial 3x2, con evaluacin inicial de equivalencia de regmenes con
irinotecan (mIFL, FOLFIRI, CapeIRI) y luego evaluacin de utilidad de bevacizumab aadido a FOLFIRI e mIFL,
Eficacia:
FOLFIRI + Bev (n=57)
11.2 meses (p=0.28)
No alcanzada (p=0.007)
87%
57.9%
5.3%

Sobrevida libre de enfermedad


Sobrevida global media
Sobrevida global 1 ao
Tasa de respuesta global
Respuesta completa
Toxicidad: (n=56)
Evento
Nuseas
Vmitos
Diarrea
Deshidratacin
Neutropenia
Neutropenia febril
Hipertensin

% Grado 3/4
10.7
10.7
10.7
5.4
53.6
5.4
12.5

mIFL + Bev (n=60)


8.3 meses
19.2 meses
61%
53.3%
5.0%

FOLFOX + CETUXIMAB
Bokemeyer C et al. JCO 2009;27:663-671. Estudio OPUS
Cetuximab: 400mg/m2 EV en infusin de 120 minutos (velocidad mxima de infusin 5ml/min) como dosis nica inicial.
Luego como dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 EV en infusin de 1 hora (velocidad mxima de infusin
5ml/min).
Cetuximab debe ser administrado directamente, no diluido.
Premedicacin: Usar un antagonista H1 antes de la administracin de Cetuximab.
FOLFOX-4
Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusin de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por
ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administracin de LCV.
Leucovorina: 200mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los das 1 y 2 cada
dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 600mg/m2 en infusin de 22 horas diludo en 100 a
1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los das 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2)
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio fase II randomizado con 338 pacientes con cncer colorrectal metastsico
con expresin de EGFR que no han recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 2
brazos con FOLFOX-4 Cetuximab.
Eficacia:

Sobrevida libre de enfermedad media


Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin de enfermedad
Tasa de respuesta global

TOTAL PACIENTES
FOLFOX4 + Cet
FOLFOX4
(n=169)
(n=168)
7.2 meses (p=0.6)
7.2 meses
1%
0.6%
44%
35
40%
45
17%
13
46% (p=0.64)
36%

Toxicidad: (n=170)
Evento
Neutropenia
Rash
Diarrea
Leucopenia
Fatiga
Sndrome mano-pie
Neuropata sensitiva
Anemia

% Grado 3/4
30
11
8
7
4
4
4
4

KRAS NO MUTADO
FOLFOX4 + Cet
FOLFOX4
(n=61)
(n=73)
7.7 meses (p=0.01)
7.2 meses
3
1
57
36
31
41
5
16
61% (p=0..01)
37%

FOLFOX + BEVACIZUMAB
Hochster HS et al. JCO 2008;26:3523-3529. Estudio TREE
Bevacizumab: 5mg/kg por va endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% el da 1 cada 2 semanas.
Nota: La administracin de la dosis inicial es en 90 minutos y si la tolerancia es adecuada disminuir progresivamente la
velocidad a un mnimo de 30 minutos.
mFOLFOX-6
Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusin de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por
ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administracin de LCV.
Leucovorina: 350mg/m2 en infusin de 2 horas diludo en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los das 1 y 2 cada
dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2)
5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusin de 46 horas diludo en 100 a
1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los das 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2).
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio fase III con 147 pacientes con cncer colorrectal metastsico que no han
recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 3 brazos con mFOLFOX-6, bFOL
(oxaliplatino + 5FU) y CapeOX (TREE-1). Posteriormente en el estudio TREE-2 se adicion bevacizumab a los 3 brazos.
Eficacia:
FOLFOX + Bev (n=71)
6%
46%
39%
6%
52%
9.9 meses
26.1 meses
84.1%

Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin de enfermedad
Respuesta global
Tiempo a la progresin
Sobrevida media global
Sobrevida global 1 ao

NOTA: Los resultados entre los brazos no mostraron significancia estadstica.


Toxicidad: (n=71)
No hematolgica
Evento
Dolor abdominal
Diarrea
Nuseas/vmitos
Fatiga
Parestesias
Sndrome mano-pie
Trombosis venosa prof.
Hipertensin

% Grado 3/4
6
11
7
13
11
0
4
7

Hematolgica
Evento
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia

% Grado 3/4
0
49
3

CAPOX + Bev (n=72)


3%
43%
31%
8%
46%
10.3meses
24.6 meses
77.8%

CapeOX + BEVACIZUMAB
Hochster HS et al. JCO 2008;26:3523-3529. Estudio TREE
Bevacizumab: 5mg/kg por va endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% el da 1 cada 2 semanas.
Nota: La administracin de la dosis inicial es en 90 minutos y si la tolerancia es adecuada disminuir progresivamente la
velocidad a un mnimo de 30 minutos.
CapeOX:
Oxaliplatino: 130mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusin de 2 horas, administrado el da 1 cada 3 semanas (dosis total
por ciclo: 130mg/m2)
Capecitabina: 1000mg/m2 va oral cada 12 horas los das 1-15 en ciclos repetidos cada 3 semanas.
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio fase III con 147 pacientes con cncer colorrectal metastsico que no han
recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 3 brazos con mFOLFOX-6, bFOL
(oxaliplatino + 5FU) y CapeOX (TREE-1). Posteriormente en el estudio TREE-2 se adicion bevacizumab a los 3 brazos.
Eficacia:
FOLFOX + Bev (n=71)
6%
46%
39%
6%
52%
9.9 meses
26.1 meses
84.1%

Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin de enfermedad
Respuesta global
Tiempo a la progresin
Sobrevida media global
Sobrevida global 1 ao
Toxicidad: (n=72)
No hematolgica
Evento
Dolor abdominal
Diarrea
Nuseas/vmitos
Fatiga
Parestesias
Sndrome mano-pie
Trombosis venosa prof.
Hipertensin

% Grado 3/4
10
19
21
11
11
10
3
15

Hematolgica
Evento
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia

% Grado 3/4
0
10
7

CAPOX + Bev (n=72)


3%
43%
31%
8%
46%
10.3meses
24.6 meses
77.8%

CETUXIMAB IRINOTECAN (2da lnea)


Cunningham D et al. NEJM 2004;351:337-345.
Cetuximab: 400mg/m2 EV en infusin de 120 minutos (velocidad mxima de infusin 5ml/min) como dosis nica inicial.
Luego como dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 EV en infusin de 1 hora (velocidad mxima de infusin
5ml/min).
Cetuximab debe ser administrado directamente, no diluido.
Premedicacin: Usar un antagonista H1 antes de la administracin de Cetuximab.
Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusin de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo:
165mg/m2)
Nota: En el estudio los pacientes continuaron con el mismo rgimen de irinotecan al que progresaron (semanal125mg/m2, bisemanal-180mg/m2 o cada 3 semanas-350mg/m2)
Manejo de Diarrea
Para diarrea tarda: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de
sueo. Continuar hasta 12 horas despus que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste ms de 48 horas, retirar
loperamida y hospitalizar paciente para hidratacin EV.
Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis mxima diaria 1500mcg)
Terapia Antibitica
Ciprofloxacino 500 mg va oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que
resuelva el cuadro.
Para sndrome colinrgico agudo
Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC.
Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto.
Poblacin de pacientes estudiados: Estudio fase III con 329 pacientes con cncer colorrectal metastsico con expresin
de EGFR que han progresado a una lnea previa de tratamiento con Irinotecan. Randomizados a Cetuximab Irinotecan.
Eficacia:
Cetuximab + Irinotecan (n=218)
4.1 meses (p=0.001)
8.6 meses (p=0.48)
0%
50%
71%
68%
50% (p=0.007)

Cetuximab (n=111)
1.5 meses
6.9 meses
0%
12%
24%
59%
12%

No Hematolgica
Evento
Diarrea
Astenia
Rash
Nuseas/vmitos
Dolor abdominal
Estomatitis
Reaccin hipersensibilidad

% Grado (n=212)
21.2
13.7
9.4
7.1
3.3
2.4
0

% Grado (n=115)
1.7
10.4
5.2
4.3
5.2
0.9
3.5

Hematolgica
Evento
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia

% Grado (n=212)
4.7
9.4
0.5

% Grado (n=115)
2.6
0
0.9

Tiempo a la progresin
Sobrevida global media
Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin de enfermedad
Tasa de respuesta global
Toxicidad:

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