Sie sind auf Seite 1von 9

0873-9781/07/38-3/120

Acta Peditrica Portuguesa


Sociedade Portuguesa de Pediatria

SOCIEDADE PORTUGUESA DE PEDIATRIA


CONSENSOS E RECOMENDAES

Consenso para o tratamento nutricional da leucinose


Sociedade Portuguesa de Doenas Metablicas
Resumo
A leucinose uma doena hereditria do metabolismo dos
aminocidos de cadeia ramificada resultante de um dfice ao
nvel do complexo enzimtico de descarboxilao da leucina,
isoleucina e valina. Trata-se de uma doena de transmisso
autossmica recessiva, estando j descritas mais de 150 mutaes. So conhecidas vrias formas de apresentao da doena, sendo que, a maioria dos doentes portador da forma
clssica. O marcador bioqumico de excelncia a elevao
das concentraes sanguneas e urinrias dos aminocidos de
cadeia ramificada e dos respectivos cidos -cetnicos. O
diagnstico precoce fundamental na preveno da deteriorao neurolgica que se instala na ausncia da implementao
do tratamento nutricional adequado. Este consiste na prescrio de uma dieta restrita nos aminocidos de cadeia ramificada, suplementada com uma mistura de aminocidos isenta
dos mesmos, de modo a poder satisfazer as necessidades em
azoto. O risco de descompensao metablica elevado nestes doentes, pelo que o equilbrio entre as necessidades e a
toxicidade deve constituir um dos princpios mais importantes
do seu tratamento.
Palavras-chave: leucinose, leucina, valina, isoleucina, dieta,
tratamento nutricional.
Acta Pediatr Port 2007;38(3):120-8

Consensus for the nutritional treatment of


maple syrup urine disease
Abstract
Maple Syrup Urine Disease is an inborn metabolic disease of
branched chain amino acid metabolism, resulting from a deficiency of the enzymatic complex of decarboxylation of the
branched chain amino acids leucine, isoleucine and valine.
This disorder has an autosomal recessive transmission, with
more than 150 mutations already described. There are several
forms of clinical presentation, although the majority of the
patients have the classical form of the disease. The main
biochemical marker of the disease is blood and urinary eleva-

Recebido:
Aceite:

120

06.06.2007
06.06.2007

tion of the branched chain amino acids and the corresponding


2-oxo acids concentrations. Rapid diagnosis is crucial to prevent neurological impairment occurring in untreated patients.
Treatment is based on a branched chain amino acids restricted diet supplemented with an amino acid mixture free of them
in order to allow the satisfaction of the nitrogen needs. Taking
into account the elevated risk of acute metabolic derangement, it is advisable to balance amino acid needs with toxicity, this constituting one of the most important aspects of treatment.
Keywords: Maple Syrup Urine Disease, leucine, valine,
isoleucine, diet, nutritional treatment.
Acta Pediatr Port 2007;38(3):120-8
Definio
A leucinose (MSUD; MIM # 248600) uma doena hereditria do metabolismo dos aminocidos de cadeia ramificada
(AACR) primeiramente descrita por Menkes, Hurst e Craig em
1954 1,2. O tratamento diettico foi implementado dez anos
mais tarde por Snyderman et al. 2,3. A MSUD causada pelo
dfice de actividade do complexo enzimtico responsvel pela
descarboxilao oxidativa dos cidos -cetnicos de cadeia
ramificada (A- -CCR). O bloqueio enzimtico resulta na acumulao dos AACR, bem como dos respectivos A- -CCR 2,4,5.
Gentica
A MSUD uma doena de transmisso autossmica recessiva 2. O complexo multienzimtico, existente na mitocndria
de todas as clulas do organismo, composto por quatro
subunidades: E1 , E1!, E2 e E3 2. Os genes responsveis
pela sua codificao encontram-se localizados em diferentes
cromossomas, o que em parte explica a elevada variabilidade
gentica da doena, estando j descritas mais de 150
mutaes 5,6. A prevalncia estimada da MSUD em todo o
Mundo de 1:185.000 2, variando entre 1:120.000 (Europa)
e 1:500.000 4,5,7. A prevalncia superior nas comunidades
onde a consanguinidade frequente 5.

Correspondncia:
Manuela Ferreira de Almeida
Instituto de Gentica Mdica Jacinto de Magalhes
Praa Pedro Nunes, N. 88
4099-028 Porto, Portugal
Telf. (+351) 226 070 339
manuela.almeida@igm.min-saude.pt

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

Metabolismo
Os aminocidos leucina (LEU), isoleucina (ISOL) e valina
(VAL) so essenciais, constituindo cerca de 35% dos aminocidos essenciais (AAE) a nvel muscular 2. Cerca de 75% dos
aminocidos veiculados pela alimentao so utilizados pelo
recm-nascido para a sntese proteica. A LEU possui um papel
crucial nestes processos de sntese 8, inibindo os estados catablicos e promovendo a secreo de insulina por via da estimulao das clulas ! do pncreas. Aps ingesto proteica, a
subida das concentraes plasmticas de aminocidos fica a
dever-se, em cerca de 60%, aos AACR. Estes, so metabolizados no msculo esqueltico como fonte de energia alternativa, embora possam ser oxidados em rgos como o rim,
corao, tecido adiposo e crebro. A sua oxidao pressupe,
inicialmente, o seu transporte para o interior da clula, atravs
de um transportador de membrana independente do sdio.
Seguidamente, ocorrero, na clula, pela seguinte ordem,
reaces de transaminao, descarboxilao oxidativa e desidrogenao. A primeira etapa, uma transaminao, catalisada pelas aminotransferases dos aminocidos LEU, ISOL e
VAL, dando origem aos respectivos A- -CCR (cido cetoisocaprico, cido -ceto-!-metilvalrico e cido
-cetoisovalrico) 9. Posteriormente, estes so transportados
atravs da membrana mitocondrial, sofrendo a descarboxilao oxidativa mediante a aco do complexo enzimtico responsvel pela desidrogenao dos A- -CCR. Esta reaco
permite obter isovaleril-CoA, -metilbutiril-CoA e isobutiril-CoA, partindo respectivamente dos aminocidos LEU,
ISOL e VAL. A terceira etapa diz respeito a uma desidrogenao catalisada por enzimas especficas. Numa fase posterior, verifica-se uma divergncia na via de degradao dos trs
aminocidos, sendo que a LEU origina acetil-CoA e acetoacetato, sendo considerada como tal um aminocido cetognico.
A ISOL lipognica e glicognica uma vez que a sua metabolizao origina acetil-CoA e succinil-CoA. A VAL produz succinil-CoA, o qual poder eventualmente entrar no ciclo de
Krebs, originando glicose pela gliconeognese; como tal um
aminocido glicognico (Figura 1) 2.

Figura 1 Vias de degradao dos AACR. Adaptado de Chuang et


Shih 2. Legenda: 1 - Aminotransferases dos AACR; 2 - Complexo
multienzimtico responsvel pela descarboxilao oxidativa dos
A- -CCR; 3 - Desidrogenase do isovaleril-CoA; 4 - Desidrogenase do
-metil acil-CoA.

SPDM Tratamento nutricional da leucinose

A nvel central, os AACR assumem tambm funes importantes, na medida em que atravessam a barreira hematoenceflica mais rapidamente do que quaisquer outros aminocidos, constituindo a principal fonte de azoto para a sntese do
neurotransmissor glutamato 6. Na MSUD, a diminuio das
concentraes cerebrais de aminocidos essenciais poder
estar na base da reduo da sntese proteica e de neurotransmissores. Tendo por base os mecanismos de competio atravs da barreira hematoenceflica 10, foi possvel constatar uma
diminuio nas concentraes cerebrais de glutamato, glutamina, aspartato e alanina, com impacto negativo no metabolismo energtico e diminuio das taxas de sntese proteica 11.
Na MSUD, os estados convulsivos parecem ser causados pelas
concentraes elevadas de -cetoisovalrico 9. No entanto, a
LEU 12 e o cido -cetoisocaprico, constituem os compostos
mais agressivos para o sistema nervoso central (SNC) 13,14,
interferindo com o metabolismo dos neurnios e astrcitos.
Embora saibamos que a LEU o aminocido mais txico, ser
importante manter as concentraes dos outros AACR perto
dos valores normais 8.
Apresentao Clnica e Evoluo
No que respeita apresentao clnica h a considerar a forma
neonatal grave, a forma de incio tardio com sintomatologia
intermitente e a forma crnica progressiva. Tendo em conta a
apresentao clnica e a resposta bioqumica tiamina, identificam-se cinco fentipos: a forma clssica, a intermdia, a
intermitente, a sensvel tiamina e a deficiente na subunidade
E3 (forma com hiperlactacidemia) 2.
A forma clssica de apresentao habitualmente na primeira
semana de vida 15, caracterizando-se por recusa alimentar, letargia, alteraes do tnus, movimentos de boxage, alteraes
neurolgicas, convulses 16, soluos, hipotermia e coma 2,16. A
morte pode surgir caso o tratamento no seja institudo 13. De
realar igualmente a presena de hipotonia axial e hipertonia
perifrica e por vezes opistotonus 5. Verificam-se cetose 16 e
concentraes plasmticas de LEU superiores a 2.000 mol/L.
Normalmente trata-se de um beb de termo, com parto e
aspecto inicial normais, surgindo os sintomas entre o quarto e
o stimo dias de vida. conveniente ter em ateno que o aleitamento materno pode retardar ligeiramente o aparecimento
dos sintomas para a segunda semana de vida 2. Esta forma da
doena caracteriza-se por uma actividade enzimtica inferior a
2% 17-19.
A forma intermdia de apresentao no lactente e infncia,
sendo caracterizada por atraso de desenvolvimento psicomotor, m evoluo estaturo-ponderal, convulses e ataxia. Verificam-se cetose e concentraes plasmticas de LEU inferiores a 2.000 mol/L. Embora as elevaes dos AACR sejam
persistentes, bem como o atingimento neurolgico, no se
verificam as descompensaes graves tpicas no perodo neonatal das formas clssicas 2,20. A actividade enzimtica nestes
doentes de 3 a 30% 2,14.
A forma intermitente de apresentao no lactente e infncia verificando-se crescimento e desenvolvimento normais,
com crises de ataxia que podero ser acompanhadas de cetoacidose 2,20. O aumento dos AACR apenas se verifica nas des121

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

compensaes, as quais podem ser fatais 16. A actividade do


complexo enzimtico varia entre 5 e 20% do normal 2.
A forma sensvel tiamina tem uma apresentao clnica
semelhante forma intermdia ou intermitente 20, no manifestando descompensao aguda inicial 2. A tiamina o cofactor da subunidade E1 , regulando a actividade de todo o complexo enzimtico 2,21. Assim, a administrao de tiamina, permite diminuir os nveis sricos de AACR 2. As doses de tiamina usadas podem variar de 10 a 1.000mg por dia 14,19,21. A
actividade enzimtica poder variar entre 2 e 40% 14.
A forma deficiente na subunidade E3 possui igualmente um
quadro de apresentao clnica semelhante forma intermdia, embora a elevao dos AACR se faa acompanhar de
acidose lctica e -cetoglutrica. Esta forma de apresentao
muito rara, tendo sido descritos cerca de 20 casos em todo o
mundo 2. O prognstico desta forma da doena parece estar
associado actividade enzimtica residual, compreendida
entre 0 e 25% 14.
de referir que 75% 4,5,18,20 a 80% 15,17,18,22 dos indivduos afectados apresenta a forma clssica da doena. Os restantes 20% 17
a 25% 4,5 apresentam formas intermitentes ou intermdias 4,5.
Tal como na fenilcetonria, ainda no so totalmente conhecidas as causas da desmielinizao e das alteraes na substncia branca observadas nos doentes com MSUD, embora a toxicidade crnica pela LEU possa estar na sua origem 14,19,22. Existe
evidncia de que o limite superior da concentrao plasmtica
de LEU, condizente com alteraes clnicas menores, ser de
1.000 a 1.200 mol/L para a uma exposio aguda e de 400 a
500 mol/L para uma exposio crnica 14. No entanto, em contraste com a elevao das concentraes dos AACR no sangue
e nos tecidos, pode verificar-se um eventual dfice destes a
nvel cerebral. Esta eventual diminuio, para cerca de um tero
das encontradas a nvel srico, pode prejudicar a sntese de
determinadas protenas, bem como de certos neurotransmissores 22. No podemos esquecer que uma das funes fundamentais da LEU a regulao da sntese do glutamato 19.
Cerca de um quinto dos doentes com MSUD clssica acabam
por morrer no decurso de complicaes agudas precipitadas
por infeco. O edema cerebral pode ocorrer nas descompensaes metablicas, ou na sua fase de recuperao, podendo
revelar-se fatal 2,14,19. Para alm deste so de enumerar a hipertenso intracraniana, a pancreatite, as alteraes epiteliais da
crnea e a dermatite eruptiva, todas elas relacionadas com o
mau controlo metablico. igualmente de realar a possibilidade de compresso do tronco cerebral com morte inesperada,
aps reidratao intensiva e mal orientada.
Nos parmetros analticos realizados de rotina podemos
encontrar hipoglicemia, acidose metablica e hiperamonimia, embora a alterao mais tpica seja a presena de cetonria. A individualizao dos cuidados prestados a estes doentes
assenta principalmente no facto de no se verificar boa
correlao entre o fentipo molecular e o fentipo clnico 23.
Diagnstico
Um diagnstico precoce fundamental para o prognstico 14,24-27
na medida em que a rpida implementao do tratamento, po122

SPDM Tratamento nutricional da leucinose

der impedir a deteriorao neurolgica, caracterizada imagiologicamente por reduo da densidade da substncia branca, com hipomielinizao/desmielinizao, atrofia e edema
cerebral 9. Na forma clssica a sintomatologia surge nos primeiros dias de vida, com alteraes neurolgicas graves e
cheiro aucarado caracterstico na urina, bem como nos restantes fluidos orgnicos 28. Nas restantes formas, esta pode
comear a surgir apenas por volta dos 2 anos de idade ou
mesmo mais tarde 28. O diagnstico efectua-se atravs da elevao dos AACR e A- -CCR no sangue, plasma ou urina,
bem como atravs da deteco srica de alo-isoleucina 29. Este
ltimo constitui um aminocido no proteico sintetizado in
vivo a partir da ISOL. Concentraes plasmticas de alo-isoleucina superiores a 5 mol/L constituem um marcador especfico muito sensvel para o diagnstico de todas as formas de
MSUD 29. Do mesmo modo, a relao alo-isoleucina/ISOL
superior a 0,6 ser caracterstica da doena, bem como a relao plasmtica LEU/alanina, a qual constitui um marcador
sensvel e precoce, com valores normais entre 0,1 e 0,5 30. Em
oposio elevao plasmtica dos AACR, pode verificar-se
uma diminuio de outros aminocidos neutros como o triptofano, a tirosina, a metionina e a fenilalanina 13.
No ser de esquecer o teste urinrio da DNPH (2,4-dinitrofenilhidrazina), na medida em que se revela positivo, principalmente com concentraes de LEU de pelo menos 700 mol/L 2.
Desde 2005, j possvel a realizao do diagnstico precoce
da MSUD por recurso espectrometria de massa em tandem
(MS/MS) 31.
A confirmao do diagnstico dever ser feita com recurso a
estudos enzimticos e moleculares.
Tratamento
a) Princpios gerais do tratamento
O tratamento das doenas hereditrias do metabolismo causadas por dfices no catabolismo dos AAE obriga restrio do
seu aporte atravs da dieta, no sentido de evitar a acumulao
de intermedirios txicos para os rgos, particularmente o
SNC 2. Assim, os princpios gerais do tratamento consistem no
controlo do aporte de protena natural, na diminuio do catabolismo proteico e na promoo do anabolismo 14. Como
objectivos mais concretos temos a normalizao das concentraes plasmticas dos AACR e dos seus metabolitos, mantendo o seu aporte adequado bem como de outros nutrientes
necessrios e fundamentais para um bom desenvolvimento e
maturao 2,4,5,7,21,28. Paralelamente, pretende-se prevenir ou
minimizar a disfuno cerebral 22, j que h indcios de que o
bom controlo metablico se relaciona favoravelmente com
um bom desenvolvimento intelectual 2.
b) Recomendaes Nutricionais
As vrias formas de apresentao da MSUD condicionam
estados de gravidade distintos. O diagnstico atempado e o
bom controlo metablico so cruciais para assegurar um prognstico favorvel. Para tal, o tratamento nutricional assume
um papel importante no garante destes objectivos. Assim,
como referncia, apresentam-se as recomendaes nutricionais que podero servir de guia para a instituio do plano
alimentar (Quadro I) 32. sempre conveniente ter em conta

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

SPDM Tratamento nutricional da leucinose

Quadro I Recomendaes nutricionais para o tratamento da MSUD. Adapatado de Elsas et Acosta 32.

Energia
Protenas
totais

Glcidos

Lpidos

Leucina

Isoleucina

Valina
gua

kcal.kg-1.d-1
kcal/d
g.kg-1.d-1
g.d-1
g.d

-1

g.d-1

mg.kg .d
-1

-1

mg.kg .d
-1

-1

mg.kg .d
-1

-1

mL.kg-1.d-1

*VET - valor energtico total

<6
meses

6-12
meses

3.0-3.5

2.5-3.0

150-95
-

135-80
-

1-4
anos

4-7
anos

7-11
anos
2400

2200-2700

1800-2100

30

35

40

50-55

50-65

30-60

30-50

15-40

25-30

20-30

15-30

1300

30-35% VET
50% VET

60-100
30-90

40-95

135-160

1700

40-75

40-70

35-63

30-60

30-85

30-50

30-90

120-145

20-85

que as necessidades de cada doente estaro dependentes de


diversos factores, entre os quais o gentipo. Deste modo, as
necessidades nutricionais podero estar relativamente afastadas das recomendaes apresentadas, sem que tal acarrete
prejuzos para o doente, desde que o controlo metablico e a
evoluo se mantenham dentro de parmetros aceitveis.
De todas as recomendaes existentes, so de particular
importncia as relativas aos AAE. Particularmente, as necessidades em AACR so muito variveis em funo da idade, da
taxa de crescimento e do dfice enzimtico 2. Nos recm nascidos portadores da forma clssica da doena, o aporte dirio
em LEU dever rondar 80 a 110mg/kg, o que em mdia traduz
cerca de 50 a 60% das necessidades de uma criana normal 5.
As necessidades em LEU so maiores durante os primeiros 6
meses, estabilizando depois por volta do segundo ou terceiro
anos de vida, mantendo-se relativamente estveis at ao final
da primeira dcada de vida 2. No que respeita VAL e ISOL,
as suas necessidades mnimas dirias so de 200 a 250mg 5.
Como j referido antes, a LEU assume a maior importncia de
todos os AACR, pela sua toxicidade mais marcada 12, dado
que o respectivo cido -cetnico (encontrado em equilbrio
isomolar) parece estar na origem das crises encefalopticas 22.
Deste modo, a tolerncia do doente, definida como o aporte
mximo de LEU que o doente suporta, mantendo simultaneamente um controlo metablico dentro dos parmetros desejveis, ser ento aferida atravs do aporte do referido aminocido. Em termos globais, nas formas clssicas, essa tolerncia pode variar entre 300 e 400mg/dia no recm-nascido e
entre 500 e 700mg/dia nas restantes idades 2,5,28. Em todo o
caso, o aporte correspondente tolerncia do doente no ser
suficiente para satisfazer as necessidades proteicas totais.
Para tal, necessrio recorrer a uma fonte proteica isenta de
AACR (mistura de aminocidos). Nesse sentido, no est
completamente definido se as necessidades proteicas da criana sero superiores, tendo por base particularidades na digesto, absoro e utilizao dos diversos aminocidos 33.
fundamental deixar bem claro que a mistura de aminocidos
de importncia crucial para estes doentes. Todavia, nas dietas
demasiado restritivas, existe alguma evidncia de que a mistura possa no ter os efeitos desejados nas taxas de cresci-

95

20-80
90

50-60% VET
35% VET
20-30
75

11-15
anos

20-30
50-55

15-19
anos

10-30
50-65

mento, uma vez que os aminocidos so largamente oxidados


e excretados sob a forma de ureia 4,5. Neste sentido, deve dedicar-se especial ateno forma como esta mistura de aminocidos administrada. Ser importante ter em conta o nmero
de tomas dirias (pelo menos trs) e a presena de quantidades adequadas de energia sob a forma glicdica e lipdica, bem
como de protena natural. De igual modo, conveniente tentar
encontrar estratgias de melhoria do seu sabor, bem como esta
ser ingerida em simultneo com outros alimentos prescritos
no plano alimentar, de modo a permitir que o organismo utilize preferencialmente o azoto para finalidades anablicas.
Ficam como orientao as seguintes recomendaes para a
administrao da mistura de aminocidos (esta deve ser dada
tendo por base a quantidade de aminocidos/100g de p):
3g.kg-1.dia-1 de aminocidos at aos 2 anos de idade 2;
2g.kg-1.dia-1 de aminocidos acima dos 2 anos de idade 2,28.
Tais quantidades correspondem a um equivalente proteico da
ordem de 2,5g.kg-1.dia-1 e 1,7g.kg-1.dia-1, respectivamente 28. Na
idade adulta, com a tolerncia LEU prxima de 10mg.kg-1.dia-1
(7 a 9g de protena natural), a mistura de aminocidos pode mesmo representar cerca de 90% do aporte proteico total 34.
c) Tratamento na fase aguda
Com o intuito de proteger o crebro de danos permanentes, o
tratamento na fase aguda, deve consistir na pronta eliminao
dos metabolitos txicos 7, combatendo o catabolismo e promovendo o anabolismo 16. A ausncia de interveno precoce
e eficaz ir seguramente conduzir a danos cerebrais irreversveis ou mesmo morte 30. Esta eliminao dos metabolitos
pode ser concretizada atravs da depurao exgena (exsanguineo transfuso prolongada, dilise peritoneal, hemodiafiltrao, hemodilise intermitente, hemofiltrao) e/ou endgena, induzindo o anabolismo, com incio imediato de nutrio entrica rica em glcidos, lpidos e com uma frmula isenta de AACR ou introduzindo um suporte nutricional parentrico 35-37. No entanto, convm referir que, muitas vezes, o
suporte nutricional, seja entrico ou parentrico, mesmo em
combinao com insulinoterapia, revela-se muito lento na
normalizao dos valores dos AACR plasmticos, o que
determina que sejam privilegiadas as medidas de depurao
123

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

exgena 7,35. A urgncia da interveno mxima dado que a


durao da manuteno de valores sistematicamente superiores a 1.000 mol/L se correlaciona positivamente com um
impacto negativo no desenvolvimento intelectual 26,38,39. A
criana ter indicao para a realizao de uma depurao
exgena sempre que se verifique sintomatologia neurolgica
grave, deteriorao clnica, concentraes de LEU superiores
a 1.500 mol/L, intolerncia nutrio entrica ou diminuio
das concentraes de LEU inferior a 500 mol/L nas primeiras
24 horas de dieta.
A dilise peritoneal foi inicialmente usada em 1969, com
melhorias significativas do estado neurolgico em algumas
horas. No entanto, embora relativamente simples de implementar, no se demonstra to eficaz na remoo dos metabolitos
txicos acumulados comparativamente a outros mtodos como
a hemofiltrao contnua 2. Mais ainda, convm ter em conta
que pode agravar o grau de intolerncia gastrointestinal 35. A
hemodilise intermitente mais difcil de implementar em
recm-nascidos estando por vezes associada a hipotenso e
aumento do edema cerebral 35. A hemodiafiltrao tambm
apresenta efeitos laterais, nomeadamente a spsis, derivada de
infeces de cateter, a hipotenso se no houver controlo do
balano hdrico e o dfice em AAE 35. A escolha da tcnica vai
depender tambm da disponibilidade e experincia de cada
centro de tratamento 2. A velocidade de descida da LEU deve
exceder 750 mol/L a cada 24horas, permitindo atingir uma
concentrao final de LEU inferior a 400 mol/L, cerca de 2 a
4 dias aps o diagnstico 14.
A combinao dos mtodos dialticos e da nutrio entrica
parece oferecer largas vantagens, na medida em que garante
uma descida rpida e eficaz das concentraes de LEU 40,41. No
entanto, para tal necessrio garantir ptimas taxas de fluxo
sanguneo para que a tcnica possa ser levada a cabo 40.
Apesar de tudo, desde que o grau de intoxicao no seja
muito elevado 15, a escolha pela promoo do anabolismo dos
AACR em excesso deve ser a medida de eleio 35,42, permitindo evitar os custos e os riscos associados s medidas de
depurao 15. Para tal ser necessria a deteco precoce da
doena, para que o tratamento possa ser iniciado numa fase
assimtomtica, permitindo uma descida gradual da LEU em
2 a 3 dias 27. A nutrio entrica contnua deve ser composta
por uma mistura de aminocidos isenta de AACR, acrescida
de uma fonte glicdica e lipdica e com uma concentrao
final entre 0,7-0,9kcal/mL. Esta deve ser iniciada a um dbito
de 5mL/h durante 6 horas, aumentando 5mL cada 6 horas, o
que permitir um aporte de cerca de 300mL nas primeiras 24
horas. Os suplementos de VAL e ISOL sero administrados
24 a 48 horas aps o incio do suporte nutricional, uma vez
que os seus nveis plasmticos podem baixar em demasia 2.
Assim, para evitar que se tornem limitativos para a sntese
proteica 5, deve recorrer-se a uma suplementao de cada um
na ordem dos 80 a 120mg.kg-1.dia-1 14, podendo resultar em
valores em torno de 300 a 400mg/dia 5. Por outro lado, convm evitar desequilbrios plasmticos na relao LEU/ISOL,
os quais se parecem relacionar com alteraes dermatolgicas 2. Quando a relao entre a LEU e a ISOL demasiado
elevada, a resposta ao tratamento revela-se menos efectiva.
Concomitantemente, elevando as concentraes de ISOL e
124

SPDM Tratamento nutricional da leucinose

tambm de VAL, ser mais fcil normalizar as concentraes


de LEU 2 quando se est com restrio de protena e de LEU.
Em alternativa nutrio entrica, a via parentrica pode
constituir uma opo para doentes com descompensaes
moderadas e algum estado de anorexia, ou mesmo em situaes mais graves, em combinao com outras estratgias 2. A
nutrio parentrica normalmente constituda por uma soluo de AA isenta de AACR, associada a solues de glicose
(8 a 15mg-1.kg-1.m-1), lpidos (2.5g.kg-1.dia-1), electrlitos e
vitaminas. A carga hdrica dever ser calculada na base de 130
a 160mL.kg-1.dia-1. aconselhada a monitorizao das glicemias, que se pretende estejam entre 100 a 130mg/dL, sendo
que para tal poder ser necessrio o recurso insulina nas doses de 0.1U.kg-1.h-1. A administrao de largas doses de glicose com a associao da teraputica insulnica parece ter efeitos favorveis na estimulao do anabolismo e na normalizao das concentraes de LEU 2.
d) Tratamento a longo prazo
O controlo metablico um dos principais objectivos no tratamento a longo prazo. fundamental optimizar a utilizao
proteica de modo a garantir um bom crescimento e maturao.
A concretizao destes objectivos ir depender da, j referida,
tolerncia do doente o que, em ltima instncia, ter relao
com o gentipo do mesmo 4. As formas intermdias devem ser
tratadas do mesmo modo que as clssicas, embora nos indivduos com razovel actividade enzimtica residual possa
bastar uma restrio proteica, nos momentos de maior stress
metablico 2. Para alm das variaes interindividuais, temos
tambm relaes intraindividuais relacionadas com factores
como a taxa de crescimento, o estado de sade e as dificuldades encontradas no processo de alimentao 4.
O aporte proteico destes doentes deve maioritariamente ser
feito atravs de uma mistura de aminocidos isenta de AACR,
na quantidade mnima de, como j citado, 2g.kg-1.dia-1 em
aminocidos. O papel assumido pelas misturas de aminocidos bem mais importante do que apenas prevenir ou minimizar as deficincias em aminocidos essenciais. A entrada de
LEU no crebro e noutros rgos mediada por um transportador comum de aminocidos neutros (L1-NAA-t). Este transportador inespecfico permitindo a passagem da fenilalanina, triptofano, LEU, metionina, ISOL, tirosina, histidina,
VAL e treonina para o meio cerebral 30. A LEU possui uma
elevada afinidade para este transportador pelo que, quando as
suas concentraes se encontram elevadas, poderemos assistir
a um dfice central de outros aminocidos que partilham o
mesmo transportador 30. Nomeadamente, a relao LEU/tirosina muito elevada parece relacionar-se com a distonia por
vezes observada na sndrome neurolgica aguda de alguns
doentes com MSUD. Para esta situao, podem concorrer factores como a baixa afinidade da tirosina para o referido
transportador, ou mesmo a sua baixa disponibilidade nas frmulas das misturas de aminocidos devido sua baixa solubilidade 30. Assim, neurotransmissores que derivem da TIR,
triptofano e histidina podem ser afectados com alteraes no
transporte dos aminocidos 30.
A forma de apresentao clssica da mistura de aminocidos
em p. J se encontram disponveis, noutros pases euro-

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

peus, outras formas de apresentao, nomeadamente em


saquetas. Estas novas formas de apresentao tm boa aceitao pelos doentes, favorecendo a sua adeso continuada
dieta. Segundo Hallam et al., nos doentes que cumpram as
quantidades prescritas da mistura de aminocidos ser de
esperar um aumento da tolerncia LEU 43. Paralelamente,
embora neste estudo, o nmero de doentes tenha sido reduzido, de realar uma melhoria nas concentraes de vitamina B12. Tal poder-se- justificar pela presena de micronutrientes (vitaminas e minerais) nestas novas formas de apresentao da mistura ou por alguma m adeso dieta prescrita
com a tradicional mistura de aminocidos 43. De notar que se
verificou ainda uma manuteno das concentraes de hemoglobina bem como de cido flico a nvel eritrocitrio 43.
As protenas naturais podero ser contabilizadas de acordo
com a tolerncia verificada em cada situao, de modo a permitir a manuteno dos valores analticos desejveis, tentando
igualmente assegurar as necessidades indispensveis realizao da sntese proteica. Em situaes onde a forma da doena o permita, a tolerncia poder ser tal que o aporte de protenas naturais poder chegar para atingir as necessidades sem
acarretar descontrolo metablico, embora raramente 4.
Inicialmente, o aporte em protenas naturais feito atravs do
aleitamento materno ou de um leite ou frmula adaptados 5.
Na prtica, este ltimo normalmente adicionado mistura
de aminocidos, numa quantidade varivel de acordo com a
tolerncia do doente 14. Esta abordagem bastante importante,
na perspectiva de garantir uma melhoria do anabolismo, uma
vez que as misturas de aminocidos no so utilizadas com a
mesma eficcia pelo organismo, comparativamente a leites ou
frmulas com protena intacta 33. No que respeita ao aleitamento materno, embora este seja mais frequentemente utilizado na fenilcetonria, no devemos esquecer que ele ter o
maior interesse para estes doentes. Assim, sugere-se a administrao, em bibero, da mistura de aminocidos com os restantes suplementos energticos isentos de protena, seguida da
colocao do beb ao peito. Com a variao do volume do
bibero inicial, poder-se- controlar o aporte proteico proveniente do leite materno, por variao do volume ingerido por
parte da criana. Tendo em conta a gravidade da doena,
alguns clnicos podero ter receio em sugerir o aleitamento
materno a estas crianas. No entanto, existem descries de
sucesso a este nvel, pelo que se recomenda tentar, ainda que
para tal seja necessrio retirar o leite materno com bomba,
juntando-o mistura de aminocidos 44. Todavia, esta ser
sempre uma alternativa de recurso.
Posteriormente, a diversificao segue as regras gerais para as
crianas sem patologia, embora haja necessidade de restringir
os alimentos ricos em protenas como, os alimentos de origem
animal, as leguminosas secas e os frutos secos 5. Para optimizar o controlo metablico da doena conveniente utilizar
uma tabela de partes em LEU, a qual permite catalogar os
pesos dos alimentos, tais como, vegetais e fruta segundo os
seus teores numa quantidade fixa do referido aminocido. Na
referida tabela, uma parte de LEU corresponde ao peso do
alimento que fornece 50mg de LEU. Deste modo, assegura-se
maior facilidade, variedade e compreenso na execuo da
dieta. A introduo gradual de alimentos hipoproteicos espe-

SPDM Tratamento nutricional da leucinose

ciais [comparticipados a 100% pelo Ministrio da Sade,


Despacho N. 25822/2005 (2 srie) de 15 de Dezembro de
2005] facilitar ainda mais a exequibilidade do plano alimentar, bem como a concretizao das necessidades energticas.
A fraco correspondente aos glcidos e lpidos administrada de acordo com as propores recomendadas para crianas
sem patologia 28. No entanto, ser sempre importante assegurar que o aporte permite a correcta utilizao dos aminocidos
administrados, ou seja, o seu encaminhamento para processos
de sntese 4,5.
O transplante heptico tem sido realizado em alguns doentes 34,45,46 permitindo a liberalizao da dieta e evitando o surgimento de descompensaes metablicas mesmo durante as
intercorrncias infecciosas 5,45,47. Esta abordagem teraputica
permite manter concentraes estveis de AACR, embora
sempre ligeiramente aumentadas na medida em que o msculo e o rim continuam a no conseguir realizar a sua oxidao 45,47. Mesmo assim, de referir que o fgado transplantado
poder oxidar cerca de 90% dos AACR 19. As concentraes
de alo-isoleucina tambm no normalizam, mantendo-se bastante elevadas 45.
A gravidez na MSUD um assunto pouco explorado 2, estando descritos poucos casos de sucesso 48,49. Desconhecem-se os
efeitos potencialmente txicos dos AACR para o feto 49. Nesse
sentido desejvel manter as concentraes maternas de
AACR prximo dos intervalos da normalidade, nomeadamente entre 100 e 300 mol/L 49. De notar que a tolerncia
LEU parece aumentar aps a 21/22 semana de gestao, de
350 para 2.100mg/dia, devido eventual maior capacidade de
metabolismo fetal e maior taxa de sntese proteica 49. De
notar que ser sempre necessrio aumentar o aporte de aminocidos provenientes da mistura de modo a manter as concentraes de AACR normais 49. A administrao de carnitina
(50mg.kg-1.dia-1) poder ser necessria para manter os seus nveis sricos normais 2. Tudo indica que os obstculos ao cumprimento da dieta nestas mulheres no sejam to grandes
como nas mulheres com fenilcetonria. Tal prende-se com o
facto de no existirem adultos que no estejam a cumprir o
tratamento nutricional, no sendo, como tal, necessria a
rdua tarefa de retomar a dieta 49. Apesar de todo este quadro
aparentemente favorvel, necessria uma monitorizao
constante de modo a evitar a descompensao da me no perodo ps parto, motivada pelo aporte proteico excessivo do
final da gravidez 2,49.
e) Descompensaes metablicas
O tratamento inicial da MSUD, nomeadamente a dieta restrita
em protenas, permite alcanar uma evoluo favorvel dos
doentes no perodo neonatal, garantindo o crescimento e o
desenvolvimento adequados com uma baixa taxa de hospitalizaes 30. No entanto, mesmo nos indivduos bem controlados
podem surgir descompensaes metablicas. Estas so mediadas por processos de toxicidade promovidos pela LEU,
com um impacto negativo no coeficiente de inteligncia dos
indivduos, principalmente durante os primeiros cinco anos de
idade. Este excesso do aminocido poder ter uma origem
exgena ou endgena. No primeiro caso, as concentraes
plasmticas elevadas ficam a dever-se a erros alimentares,
125

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

SPDM Tratamento nutricional da leucinose

realando-se por isso a importncia do tratamento nutricional


correcto e adequado. Na segunda situao, as elevaes nas
concentraes de LEU e dos restantes AACR ficam a dever-se ao catabolismo dos tecidos nobres do organismo. Quando
os doentes se encontram em balano azotado positivo, os
AACR libertados pelos tecidos so facilmente reutilizados na
regenerao celular. Para que tal acontea, dever verificar-se
uma total disponibilidade energtica e proteica para que o
metabolismo proteico e os seus processos de sntese se possam processar em pleno. A monitorizao frequente do peso e
da estatura sero bons indicadores de deficincia energtica e
proteica.

mensal dos 2 aos 24 meses;

No entanto, mesmo com os aportes energtico e proteico assegurados, outros factores podem desencadear a descompensao metablica. Entre eles, infeces, vacinas, jejum, anorexia, vmitos, diarreia, anestesia e cirurgia. Em todas estas
situaes ser importante monitorizar sinais de apatia, sonolncia, perda de apetite, alteraes do comportamento e de
equilbrio. A presena de cetonria, como indicador catablico, ser uma pista importante para se providenciar medidas
de urgncia. Tais medidas, tendo em vista a correco da descompensao, passam por reforar o aporte glicdico e lipdico, restringindo ou interrompendo (temporariamente durante 24 a 48 horas) a ingesto de alimentos com protenas naturais, mantendo a mistura de aminocidos isenta de AACR. A
manuteno da mistura importante como garantia do aporte
de outros aminocidos neutros como o triptofano, a tirosina, a
metionina e a fenilalanina. H evidncia de que se verifique
uma relao inversa entre as concentraes plasmticas destes
AA e as de LEU. Deste modo, a manuteno da referida mistura permitir que no chegue ao crebro LEU em excesso,
nem haja falta de outros aminocidos, assegurando-se assim
os processos de sntese, evitando o agravamento da disfuno
neurolgica 13.

VAL: 200-425 mol/L 5.

De acordo com a gravidade da descompensao, poder-se-


adoptar uma dieta de semi-urgncia ou uma dieta de urgncia.
Um estado de pirexia poder, por si s, motivar a instituio de
uma dieta de semi-urgncia, sendo esta caracterizada pela
restrio do aporte de protenas naturais para metade, providenciando as refeies de modo mais frequente (cada 2 a 4 horas),
retomando a dieta habitual aps 2 a 3 dias em caso de boa
evoluo. A dieta de urgncia normalmente instituda sempre
que necessrio e aquando de uma hospitalizao suscitada por
anorexia grave ou vmitos, com deteriorao clnica. Nestes
casos, o aporte proteico nulo (por um mximo de 48horas),
elegendo-se inicialmente a nutrio entrica a dbito contnuo,
embora possa ser necessrio recorrer nutrio parentrica. A
fluidoterapia com glicose a 10 a 12% constitui mesmo uma mais
valia para o controlo hidroelectroltico do doente.
Nos doentes nos quais se verifica uma resposta favorvel
administrao de tiamina ser de esperar um melhor prognstico 19,21,50, com um tratamento menos restritivo.
f) Monitorizao do tratamento
A periodicidade do seguimento preconizado , no que respeita
a consultas:
semanal at aos 2 meses;
126

trimestral nas restantes idades.


No entanto, pode preconizar-se um seguimento semanal at
ao ano de vida 2, assim haja possibilidade para tal. O tratamento a longo prazo, ou de manuteno, ter como objectivo
primordial a manuteno das concentraes plasmticas dos
AACR o mais prximo possvel da normalidade. Assim, os
valores desejveis so os seguintes:
LEU: 80-200 mol/L 39;
ISOL: 40-90 mol/L;
A relao linear entre as concentraes plasmticas dos
AACR e os respectivos cidos -cetnicos suficientemente
boa, pelo que a monitorizao usualmente feita atravs dos
primeiros.
Os doseamentos dos AACR devem ser realizados com uma
periodicidade:
semanal at ao ano de idade;
quinzenal at aos 3 anos de idade;
mensal, aps os 3 anos de idade, embora a sua frequncia
possa aumentar em caso de intercorrncia infecciosa.
Estes doseamentos constituem a base fundamental da monitorizao do tratamento. No entanto, outros parmetros so
igualmente de importncia primordial: hemograma, protenas
totais, albumina, ferritina, clcio, fsforo e fosfatase alcalina.
Estes devem ser monitorizados com uma periodicidade:
semanal no primeiro ms;
trimestral at ao ano de idade;
semestral, aps o ano de idade.
Anualmente, devem ser doseados o IGF1, a pr-albumina, as
imunoglobulinas, o zinco, o selnio, as vitaminas lipossolveis, o cido flico e a vitamina B12. A densitometria ssea
dever ser prtica corrente a partir dos 6 anos, no sentido de
aferir a evoluo no ganho de densidade mineral ssea.
A composio corporal, avaliada por bioimpedncia elctrica
tetrapolar 51, ser igualmente til para monitorizar a evoluo
destes doentes, tendo para tal ateno s suas condies de
preparao e realizao 52. O ngulo de fase um dos parmetros indicadores do estado nutricional ao qual dedicamos
maior ateno, sendo de esperar uma evoluo favorvel com
o crescimento 53.
Finalmente, fundamental a realizao do exame neurolgico e a avaliao de desenvolvimento psicomotor nas idades
chave.
Concluso
A MSUD uma doena hereditria do metabolismo dos
AACR que, se no diagnosticada e tratada atempadamente,
pode levar ao coma e morte. Os AACR so AAE pelo que tm
de ser fornecidos pela alimentao diria sob pena de, apenas
pela falta de um deles, os processos de sntese proteica fica-

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

rem comprometidos. Por outro lado, se administrados em


excesso originam descompensaes agudas graves pelo que, o
equilbrio no seu aporte ser a chave para o sucesso do tratamento. Apesar do defeito no complexo enzimtico ser extensvel a todos os tecidos, o crebro parece particularmente vulnervel a concentraes elevadas de AACR, particularmente
da LEU e do seu respectivo A- -CCR, embora os mecanismos justificativos para tal ainda no se encontrarem bem
esclarecidos. Os diferentes factores causadores de descompensao e a susceptibilidade elevada dos doentes s descompensaes, exigem uma dedicao extrema, de modo a ser
possvel atingir um bom controlo metablico.
Consenso aprovado pela Sociedade Portuguesa de Doenas Metablicas em Janeiro de 2007.
Grupo de Trabalho:
Jlio Csar Rocha, Instituto de Gentica Mdica Jacinto de
Magalhes, Porto.
Esmeralda Martins, Hospital Especializado de Crianas Maria
Pia, Porto.
Aguinaldo Cabral, Presidente da Sociedade Portuguesa de
Doenas Metablicas.

SPDM Tratamento nutricional da leucinose


implication for maple syrup urine disease and phenylketonuria.
Neurochem Int 2002;40:347-54.
11. Yudkoff M, Daikhin Y, Nissim I, Horyn O, Luhovyy B, Lazarow A,
et al. Brain amino acid requirements and toxicity: the example of
leucine. J Nutr 2005;135:S1531-8.
12. Kasinski A, Doering CB, Danner DJ. Leucine toxicity in a neuronal
cell model with inhibited branched chain amino acid catabolism.
Brain Res Mol Brain Res 2004;122:180-7.
13. Wajner M, Coelho DM, Barschak AG, Araujo PR, Pires RF, Lulhier
FL, et al. Reduction of large neutral amino acid concentrations in
plasma and CSF of patients with maple syrup urine disease during
crises. J Inherit Metab Dis 2000;23:505-12.
14. Mitsubuchi H, Owada M, Endo F. Markers associated with inborn
errors of metabolism of branched-chain amino acids and their relevance to upper levels of intake in healthy people: an implication from
clinical and molecular investigations on maple syrup urine disease. J
Nutr 2005;135:S1565-70.
15. Simon E, Fingerhut R, Baumkotter J, Konstantopoulou V, Ratschmann R, Wendel U. Maple syrup urine disease: favourable effect of
early diagnosis by newborn screening on the neonatal course of the
disease. J Inherit Metab Dis 2006;29:532-7.
16. Cabral A, Portela R, Tasso T, Eusbio F, Tavares de Almeida I,
Silveira C. Doenas dos aminocidos de cadeia ramificada. Acta Med
Port 1998;11:659-65.

Manuela Ferreira de Almeida, Instituto de Gentica Mdica


Jacinto de Magalhes, Porto.

17. Henneke M, Flaschker N, Helbling C, Muller M, Schadewaldt P,


Gartner J, et al. Identification of twelve novel mutations in patients
with classic and variant forms of maple syrup urine disease. Hum
Mutat 2003;22:417.

Referncias

18. Ben-Omran TI, Blaser S, Phillips H, Callahan J, Feigenbaum A.


Atypical phenotype in a boy with a maple syrup urine disease. J
Inherit Metab Dis 2006;29:195-200.

1. Menkes JH, Hurst PL, Craig JM. A new syndrome: progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary
substance. Pediatrics 1954;14:462-7.
2. Chuang DT, Shih VE. Maple syrup urine disease (branched-chain
ketoaciduria). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors.
The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New
York: McGraw-Hill; 2001. p1971-2005.
3. Snyderman SE, Norton PM, Roitman E, Holt LE Jr. Maple syrup urine disease, with particular reference to dietotherapy. Pediatrics 1964;34:454-72.
4. Ogier de Baulny H, Saudubray JM. Branched-chain organic acidurias.
In: Fernandes J, Saudubray J-M, van den Berghe G, editors. Inborn
Metabolic Diseases. 3rd ed. Heidelberg: Springer; 2000. p195-212.
5. Wendel U, Ogier de Baulny H. Branched-chain organic acidurias/acidemias. In: Fernandes J, Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter
JH, editors. Inborn Metabolic Diseases. 4th ed. Heidelberg: Springer;
2006. p245-62.
6. Nellis MM, Kasinski A, Carlson M, Allen R, Schaefer AM, Schwartz
EM, et al. Relationship of causative genetic mutations in maple syrup
urine disease with their clinical expression. Mol Genet Metab 2003;
80:189-95.

19. Chuang DT, Chuang JL, Wynn RM. Lessons from genetic disorders
of branched-chain amino acid metabolism. J Nutr 2006;136:S243-9.
20. Chuang JL, Wynn RM, Moss CC, Song JL, Li J, Awad N, et al.
Structural and biochemical basis for novel mutations in homozygous
Israeli maple syrup urine disease patients: a proposed mechanism for
the thiamin-responsive phenotype. J Biol Chem 2004;279:17792-800.
21. Prasad C, Dalton L, Levy H. Role of diet therapy in management of
hereditary metabolic diseases. Nutr Res 1998;18:391-402.
22. Schonberger S, Schweiger B, Schwahn B, Schwarz M, Wendel U.
Dysmyelination in the brain of adolescents and young adults with
maple syrup urine disease. Mol Genet Metab 2004;82:69-75.
23. Chuang DT. Maple syrup urine disease: it has come a long way. J
Pediatr 1998;132:S17-23.
24. Clow CL, Reade TM, Scriver CR. Outcome of early and long-term
management of classical maple syrup urine disease. Pediatrics 1981;
68:856-62.
25. Kaplan P, Mazur A, Field M, Berlin JA, Berry GT, Heidenreich R, et
al. Intellectual outcome in children with maple syrup urine disease. J
Pediatr 1991;119:46-50.

7. Ogier de Baulny H, Saudubray JM. Branched-chain organic acidurias.


Semin Neonatol 2002;7:65-74.

26. Snyderman SE. Treatment outcome of maple syrup urine disease.


Acta Paediatr Jpn 1988;30:417-24.

8. Harris RA, Joshi M, Jeoung NH. Mechanisms responsible for regulation of branched-chain amino acid catabolism. Biochem Biophys Res
Commun 2004;313:391-6.

27. Heldt K, Schwahn B, Marquardt I, Grotzke M, Wendel U. Diagnosis


of MSUD by newborn screening allows early intervention without
extraneous detoxification. Mol Genet Metab 2005;84:313-6.

9. Sgaravatti AM, Rosa RB, Schuck PF, Ribeiro CA, Wannmacher CM,
Wyse AT, et al. Inhibition of brain energy metabolism by the alphaketo acids accumulating in maple syrup urine disease. Biochim Biophys Acta 2003;1639:232-8.

28. Thompson S. Protocol for the use of MSUD Maxamaid in the Dietary Management of Maple Syrup Urine Disease. The Children's
Hospital at Westmead Sydney 2003.

10. Zielke HR, Zielke CL, Baab PJ, Collins RM. Large neutral amino
acids auto exchange when infused by microdialysis into the rat brain:

29. Schadewaldt P, Bodner-Leidecker A, Hammen HW, Wendel U.


Significance of L-alloisoleucine in plasma for diagnosis of maple
syrup urine disease. Clin Chem 1999;45:1734-40.
127

Acta Pediatr Port 2007:38(3):120-8

SPDM Tratamento nutricional da leucinose

30. Morton DH, Strauss KA, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI.
Diagnosis and treatment of maple syrup disease: a study of 36 patients. Pediatrics 2002;109:999-1008.

42. Parini R, Sereni LP, Bagozzi DC, Corbetta C, Rabier D, Narcy C, et


al. Nasogastric drip feeding as the only treatment of neonatal maple
syrup urine disease. Pediatrics 1993;92:280-3.

31. Vilarinho L, Rocha H, Marco A, Sousa C, Fonseca H, Bogas M, et


al. Diagnstico precoce: resultados preliminares do rastreio metablico alargado. Acta Pediatr Port 2006;37:186-91.

43. Hallam P, Lilburn M, Lee PJ. A new protein substitute for adolescents and adults with maple syrup urine disease (MSUD). J Inherit
Metab Dis 2005;28:665-72.

32. Elsas II LJ, Acosta PB. Nutritional support of inherited metabolic


disease. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, Ross AC, editors. Modern
Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore: Williams &
Willkins; 1999. p1003-56.

44. MacDonald A, Depondt E, Evans S, Daly A, Hendriksz C,


Chakrapani AA, et al. Breast feeding in IMD. J Inherit Metab Dis
2006;29:299-303.

33. Gropper SS, Gropper DM, Acosta PB. Plasma amino acid response
to ingestion of L-amino acids and whole protein. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;16:143-50.

45. Bodner-Leidecker A, Wendel U, Saudubray JM, Schadewaldt P.


Branched-chain L-amino acid metabolism in classical maple syrup
urine disease after orthotopic liver transplantation. J Inherit Metab
Dis 2000;23:805-18.

34. Strauss KA, Mazariegos GV, Sindhi R, Squires R, Finegold DN,


Vockley G, et al. Elective liver transplantation for the treatment of
classical maple syrup urine disease. Am J Transplant 2006;6:557-64.

46. Netter JC, Cossarizza G, Narcy C, Hubert P, Ogier H, Revillon Y, et


al. Mid-term outcome of 2 cases with maple syrup urine disease: role
of liver transplantation in the treatment. Arch Pediatr 1994;1:730-4.

35. Jouvet P, Jugie M, Rabier D, Desgres J, Hubert P, Saudubray JM, et


al. Combined nutritional support and continuous extracorporeal
removal therapy in the severe acute phase of maple syrup urine disease. Intensive Care Med 2001;27:1798-806.

47. Wendel U, Saudubray JM, Bodner A, Schadewaldt P. Liver transplantation in maple syrup urine disease. Eur J Pediatr 1999;158
Suppl 2:S60-4.

36. Jouvet P, Poggi F, Rabier D, Michel JL, Hubert P, Sposito M, et al.


Continuous venovenous haemodiafiltration in the acute phase of neonatal maple syrup urine disease. J Inherit Metab Dis 1997;20:463-72.
37. Jouvet P, Poggi F, Saudubray JM. Continuous venovenous haemofiltration in the acute treatment of inborn errors of metabolism. Pediatr
Nephrol 1995;9:127.
38. Hilliges C, Awiszus D, Wendel U. Intellectual performance of children with maple syrup urine disease. Eur J Pediatr 1993;152:144-7.
39. Hoffmann B, Helbling C, Schadewaldt P, Wendel U. Impact of longitudinal plasma leucine levels on the intellectual outcome in patients
with classic MSUD. Pediatr Res 2006;59:17-20.
40. Schaefer F, Straube E, Oh J, Mehls O, Mayatepek E. Dialysis in
neonates with inborn errors of metabolism. Nephrol Dial Transplant
1999;14:910-8.
41. Puliyanda DP, Harmon WE, Peterschmitt MJ, Irons M, Somers MJ.
Utility of hemodialysis in maple syrup urine disease. Pediatr
Nephrol 2002;17:239-42.

128

48. Van Calcar SC, Harding CO, Davidson SR, Barness LA, Wolff JA.
Case reports of successful pregnancy in women with maple syrup
urine disease and propionic acidemia. Am J Med Genet 1992;44:
641-6.
49. Grunewald S, Hinrichs F, Wendel U. Pregnancy in a woman with
maple syrup urine disease. J Inherit Metab Dis 1998;21:89-94.
50. Scriver CR, Mackenzie S, Clow CL, Delvin E. Thiamine-responsive
maple-syrup-urine disease. Lancet 1971;1:310-2.
51. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Gomez
JM, et al. Bioelectrical impedance analysis-part I: review of principles and methods. Clin Nutr 2004;23:1226-43.
52. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Manuel
Gomez J, et al. Bioelectrical impedance analysis-part II: utilization
in clinical practice. Clin Nutr 2004;23:1430-53.
53. Nagano M, Suita S, Yamanouchi T. The validity of bioelectrical
impedance phase angle for nutritional assessment in children. J
Pediatr Surg 2000;35:1035-9.