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congnito
Los Sndromes miastnico congnito son trastornos hereditarios de la transmisin
neuromuscular caracterizado por debilidad muscular fatigables. El nmero de casos
reconocidos aumenta con un mejor diagnstico. Hasta la fecha se han identificado ms
de 300 mutaciones diferentes presentes en ms de 350 parentescos no relacionados.
Los defectos genticos subyacentes son diversos, que implica una serie de genes
diferentes con una variedad de diferentes fenotipos. El tipo de tratamiento y su
efectividad va a depender del mecanismo patognico subyacente. El objetivo del
estudio a tratar es definir el mecanismo molecular para cada mutacin identificada y
aadir esta informacin a la clnica como base para adaptar el tratamiento del
paciente. Aqu, se describen algunos de los mtodos que se pueden utilizar para definir
si una variante de secuencia de ADN es patgeno con referencia a las variantes en
DOK7. Destacamos un nuevo mecanismo para la interrupcin de la funcin AChR,
donde una mutacin en los genes subunidad AChR causas reduce la conductancia de
los canales inicos y discutir nuevos mtodos para identificar mutaciones genticas.
El estudio de estos trastornos est demostrando altamente informativo para la
comprensin de los diversos mecanismos moleculares que pueden subyacer a la
disfuncin sinptica.
Introduccin
Los sndromes miastnico congnito (CMS) son un grupo heterogneo de trastornos
causados por mutaciones en una serie de diferentes genes que afectan la transmisin
neuromuscular. Hasta la fecha, al menos 15 genes diferentes se han asociado con estos
trastornos. El fenotipo de la base de la debilidad muscular fatigable es compartida
entre los sndromes, y aunque puede haber indicios fenotpicos, predecir qu genes son
defectuosos desde el examen clnico a menudo es desafiante. La mayora de los casos
al menos se pueden tratar parcialmente, y en muchos casos el tratamiento conduce a
una profundo beneficio de la calidad de vida del paciente. Como siempre, el
tratamiento apropiado va a depender del mecanismo molecular subyacente. Por
ejemplo, en el sndrome de los canales lentos, donde hay un efecto excitotxica, el
tratamiento mdico actual se basa en el uso de bloqueadores de los canales que
sujetan la cintica de la canal inico del receptor de acetilcolina (AChR) sin inhibir la
transmisin de seales, mientras que en los sndromes de canal rpido, las estrategias
de tratamiento se basan en el aumento de la disponibilidad del neurotransmisor
acetilcolina. Si se puede determinar la base gentica y el mecanismo molecular
subyacente de un sndrome miastnico congnito, entonces el tratamiento puede ser
adaptado a cada paciente. En muchos centros, el cribado gentico apuntado es ahora
el principal mtodo utilizado para determinar que el sndrome miastnico congnito los
puertos de pacientes. En este enfoque pistas fenotpicas se reunieron a partir del
examen clnico, tales como la participacin del msculo del ojo, los patrones de
debilidad muscular y la aparicin de crisis de apnea y contracturas de las
articulaciones, y los resultados se introducen en neurofisiologa un algoritmo para
determinar el orden en que los genes son seleccionados para mutaciones. Este mtodo
Las metodologas utilizadas para identificar el gen asociado con el sndrome miastnico
congnito se han basado en el conocimiento de las molculas clave que participan en
la transmisin de la seal a travs de la unin neuromuscular o que rigen la estructura
sinptica para proporcionar genes candidatos para el cribado. alternativa, anlisis de
ligamiento, si las familias son adecuados disponible, se puede utilizar para definir las
regiones genticas que luego se pueden utilizar para el hogar en el ms candidato
genes. Estas metodologas han demostrado fructfera, pero an quedan casos en los
que las mutaciones an no se han identificado. El advenimiento de la secuenciacin de
prxima generacin, ya sea la secuenciacin del exoma o la secuenciacin de todo el
genoma, ofrece una oportunidad para identificar la causa gentica de estos trastornos
restantes. Estratificacin del fenotipo es til y se ha utilizado para identificar las
mutaciones en DPAGT1.22 Sin embargo, con la masa de datos que se estn recogidos
en la secuenciacin de muchos genomas humanos, es potencialmente posible
identificar las mutaciones en un nuevo gen en un solo individuo. Es de notar que los
dos genes ms recientemente identificado asociados con CMS, GFPT122 y DPAGT1,23
son expres doquier y por lo tanto no son candidatos obvios para las mutaciones que
causan los trastornos de la unin neuromuscular.
El tratamiento de los sndromes miastnico congnito
Una razn principal de estudios funcionales de las mutaciones es establecer el
mecanismo patognico y proporcionar as una base racional para la terapia. Por
ejemplo, en el sndrome de los canales lentos el objetivo sera para bloquear el exceso
de cationes a travs de la entrada de AChR en la placa terminal a travs de frmacos
que bloquean el canal cuando en el estado abierto, tales como fluoxetina; mientras que
para un sndrome de canal rpido uno se destinara a reforzar la seal postsinptica ya
sea a travs de medicamentos anticolinestersicos o aumento la liberacin de
neurotransmisores a travs de bloqueo de canales de voltaje cerrados de potasio con
3,4-diaminopiridina.
Como siempre, un avance clave en el tratamiento de la CMS en los ltimos aos ha sido
el uso selectivo del receptor 2 adrenrgicos efedrina y salbutamol / albuterol. Despus
de la identificacin de las mutaciones en DOK7 como causa de la CMS, 12 se hizo
evidente que este conjunto de pacientes logra notable beneficio del tratamiento con
efedrina o salbutamol. Es de destacar que el efecto
no es inmediato, sino una mejora gradual se experimenta durante un perodo de meses
hasta la meseta de efectos beneficiosos, por lo general entre seis meses y un ao de
initiation.24 Aunque los efectos de estos frmacos son probablemente ms dramtico
en DOK7 CMS tambin hay varios informes de sus efectos beneficiosos en otros CMS,
como los pacientes con mutaciones en COLQ28 o incluso algunos casos de deficiencia
AChR .Al parecer, los 2-agonistas son probablemente proporcionar una compensacin a
travs del segundo vas mensajeras para ayudar a aliviar la desestabilizacin de las
estructuras de placa terminal causados por mutaciones de protenas de placa terminal.
Un reto para el futuro ser el de comprender los detalles de exactamente cmo estos
medicamentos tienen sus efectos en la regin de rodete de msculo. Esto, a su vez,
puede ayudar a punto de nuevos medicamentos y permitir una mayor optimizacin de
los tratamientos para el sndrome miastnico congnito.
INTEGRANTES:
Jorge Juica Navea
Sebastin Lpez Acosta
Tania Ledezma Maluenda
Nicols Olivares Mondaca