RECEPTORES BIOLGICOS

T.M. Lidia Aldunce P.

RECEPTORES BIOLGICOS
El termino receptor se usa para cualquier macromolcula
celular, capaz de ligarse a un compuesto endgeno o
exgeno, para iniciar una respuesta celular.
} Las protenas son los receptores ms importantes para
frmacos, hormonas y compuestos orgnicos.
}

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}

Estos receptores se encuentran conectados a elementos

de respuesta celular, como enzimas, segundos mensajeros
o canales inicos.

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Dnde se ubican estos receptores?
} Se ubican en la membrana celular. Entre los fosfolpidos de
la membrana celular, sobresalen en el lado externo o
interno.
} Tambin hay receptores intracelulares, que se ubican en
el citoplasma, mitocondrias, incluso en el ncleo celular.
}

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}
}

Cmo se une el ligando al receptor?

La unin de los ligandos al receptor puede ser de tipo:
}
}
}
}

Covalente
Inico
Hidrfobas
Por uniones de hidrogeno.

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}

Enlace covalente: Cuando dos tomos se unen,

aportando cada uno de ellos al menos un electrn a una
nube electrnica comn. Comparten uno o mas pares de
electrones. Corresponde a un enlace muy firme, con
escasa o nula reversibilidad.

Enlace inico: Se genera por atraccin electrosttica.

Este enlace es reversible.

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}

Interacciones hidrfobas: Se genera ya que la

atraccin entre las molculas polares de agua es tan
fuerte entre ellas, que una molcula apolar (sin carga) es
desplazada hacia afuera de su centro.

Puentes de hidrogeno: Cuando un tomo de

hidrogeno con carga parcial positiva hace un puente con
dos tomos de carga parcial negativa.

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}

La funcin de los receptores consiste bsicamente en:

Unin al compuesto qumico.

} Produccin y propagacin de una seal en la clula
blanco.
}

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}

Cada clula expresa ciertos receptores dependiendo de

su funcin.

Los receptores de la superficie celular o de membrana

citoplasmtica se pueden clasificar en:

1.
2.
3.

Receptores asociados a una protena G

Receptores asociados a canales inicos.
Receptores asociados a enzimas (Catalticos).

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}

Tambin existen receptores a nivel nuclear, denominados:

} Receptores

nucleares

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1.-Receptores asociados a una protena G
} Los receptores acoplados o asociados a protenas G
(GPCR, por sus siglas en ingls G protein-coupled
receptors), comprenden una numerosa familia de
protenas que son receptores transmembrana que se
unen a molculas en el exterior de la clula y al hacerlo
activan dentro de la clula la transduccin de seales que,
ltimamente, llevar a respuestas celulares.
} Los GPCR se encuentran slo en organismos eucariotas,
incluyendo levaduras, plantas, animales

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1.-Receptores asociados a una protena G
} Los GPCR estn asociados a varias enfermedades, pero
tambin son el blanco de ms de la mitad de los frmacos
modernos.
} Estos receptores celulares median respuestas a su
interaccin con diversas molculas de sealizacin como
lo son los neurotransmisores, neuropptidos, hormonas,
pptidos vasoactivos, aromatizantes, saborizantes,
glucoprotenas y otros mediadores locales, son
receptores lentos.

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Estructura de receptores asociados a protena G
} Compuestos por una cadena de aminocidos que
atraviesa varias veces la membrana bajo la forma de hlices (7 dominios transmembrana). La fijacin de la
sustancia transmisora o del frmaco, produce una
modificacin de la conformacin del receptor. De esta
forma, el receptor puede interactuar con una protena G.
Las protenas G se ubican en la cara interna de la
membrana plasmtica, y estn compuestas por tres
subunidades , y . Luego de interactuar el receptor
con la protena G esta se activa y a su vez interacta con
otras protenas (enzimas, canales inicos). Gran parte de
los frmacos actan a travs de estos receptores.
}

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2.-Receptores asociados directamente a canales
inicos o ionotropicos.
} La unin del ligando a su receptor generalmente provoca
un cambio conformacional del receptor que puede
favorecer la apertura o el cierre de un canal inico.
} Se encuentran implicados en la neurotransmisin
sinptica rpida, estos incluyen:
} Receptores Nicotinoides: Nicotnico, Gaba, Glicina
} Receptores de Glutamato-Aspartato
} Receptores Purinrgicos P2X

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2.-Receptores asociados directamente a canales
inicos o ionotropicos
} Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya apertura
o cierre se asocia con la interaccin de un ligando con un
receptor situado en la membrana celular, se distinguen
dos tipos:
} a) Canales inicos en los que el receptor forma parte de
una misma protena, en la cual el dominio receptor se
encuentra situado en la porcin extracelular de la
molcula, en un lugar de fcil acceso para el ligando.
} b) Canales inicos en los que el receptor y el canal
forman parte de protenas diferentes.

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Receptores asociados directamente a canales inicos

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2.-Receptores asociados directamente a canales
inicos o ionotropicos
} La relacin existente entre la activacin del receptor y la
apertura del canal produce una latencia muy corta entre
ambas; del mismo modo la disociacin del ligando de su
recetor provoca el cierre inmediato del canal, por lo que
sirven para emitir seales que exigen una rpida respuesta
sobre todo en sistema nervioso.
} Como medio de proteccin en cuanto a intensidad de
respuesta, cuando permanecen expuestos de forma
continua a su ligando se generar un proceso denominado
desensibilizacin.

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}

Receptores asociados directamente a canales inicos

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NMDA: N-metil D-aspartato (receptor de glutamato), 5-HT3: serotonina.

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3.-Receptores catalticos
} Existen receptores de membrana caracterizados por
poseer una cadena polipeptdica con un segmento
transmembrana, que se caracteriza, bien por poseer un
dominio intracelular cataltico, con actividad enzimtica
propia, o bien por asociarse a una protena independiente
con actividad enzimtica cuando se activan.
} Pertenecen a este grupo varios receptores asociados a
cinasas, generalmente tirosincinasas y Guanililciclasas.

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3.-Receptores catalticos
} Receptores con actividad Tirosincinasa
} Estos receptores median las acciones de una gran
variedad de ligandos, como la insulina, factores de
crecimiento, neurotroficos y citocinas.
} Neurotroficos: familia de protenas que favorecen la
supervivencia de las neuronas.
} Ciitocinas: son protenas que regulan la funcin de las clulas
que las producen u otros tipos celulares. Su accin
fundamental es la regulacin del mecanismo de la
inflamacin. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras antiinflamatorias

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Receptores catalticos: Receptores con actividad
Tirosincinasa
} Estructura
} La estructura bsica de estos receptores comprende
zonas extracelulares cuya funcin es servir para la unin
de ligandos especficos, e intracelulares que son regiones
de gran tamao y con funciones efectoras.
} En el caso de los receptores de factores de crecimiento la
estructura consiste en una nica cadena larga, en la que la
zona intracelular posee actividad tirosincinasa intrnseca.
}

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Estructura general de los receptores catalticos: A.- Receptores con actividad

tirosincinasa intrnseca (TK); B.- Receptores que se asocian a tirosincinasas
intracelulares.

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3.- Receptores catalticos: Receptores con actividad
Tirosincinasa
} Activacin:
} En ausencia del ligando, el receptor se halla (generalmente) en
estado de monmero y sin actividad enzimtica. La llegada del
estmulo, promueve la dimerizacin del receptor, lo que
provoca un cambio conformacional que activa al dominio
cataltico. El primer sustrato de la enzima son ciertos residuos
tirosina (Tyr) del dominio citoslico de su compaero en el
dmero, a los que fosforila. Este proceso se conoce como
autofosforilacin.
} Los RTK pueden encontrarse en estado basal formando
dmeros o tetrmeros, pero requieren la presencia de ligando
para llevar a cabo su autofosforilacin, pues es ste el que
provoca el cambio conformacional en el receptor, necesario
para iniciar la actividad enzimtica.

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} Actividad Tirosincinasa:
} Una

tirosina quinasa es una enzima que puede

transferir un grupo fosfato a un residuo de
tirosina de una protena.

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4.-Receptores Nucleares
} Corresponde a una superfamilia de receptores , cuya funcin
es regular el desarrollo y el metabolismo celular por medio del
control de la expresin gnica.
} Los miembros de esta sper familia son protenas
intracelulares solubles que actan como receptores de
molculas lipfilas, entre las que se encuentran las hormonas
esteroideas y tiroideas, los retinoides y la vitamina D, as como
receptores de diversos productos del metabolismo lipdico
como cidos grasos y prostaglandinas.
} Esta familia incluye adems un gran numero de los conocidos
como receptores hurfanos, receptores para los cuales no se ha
identificado un ligando especifico.
} En el hombre se han identificado aproximadamente 50
miembros de esta familia.

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4.-Receptores Nucleares
} Estos receptores son dianas importantes de frmacos
bien conocidos, as como de frmacos en estudio para el
tratamiento para enfermedades como la diabetes, el
cncer y la hipercolesterolemia.

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4.-Receptores Nucleares: Estructura.
} Estos receptores son protenas monomricas grandes, de 400
a 1000 residuos, que presentan cuatro dominios diferenciados:
1. Una regin N terminal que contiene un dominio de
activacin especifico. Conocido como AF-1.
2. Un dominio de unin al ADN (DBD)
3. Un dominio bisagra, que conecta el dominio DBD con el
dominio de unin al ligando.
4. Un dominio de unin al ligando (LBD)
5. Un segundo activador funcional de la transcripcin (AF-2)
6. Un dominio C terminal

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4.-Receptores Nucleares: Clasificacin.
} Se clasifican en tres grandes grupos debido a la similitud
estructural de sus ligandos y a su mecanismo de accin.
}
}
}

Receptores de hormonas esteroideas.

Receptores que forman heterodmeros con el receptor de
acido 9-cis-retinoico
Receptores hurfanos

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Familias de receptores nucleares

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4.-Receptores Nucleares: Clasificacin.
1.-Receptores de hormonas esteroideas.
} Se incluyen el receptor de andrgenos (AR), el receptor
de mineralocorticoides (MR), los receptores de
estrgenos (ER), el receptor de glucocorticoides (GR) y
el receptor de progesterona (PR).
} Estos receptores pueden encontrarse tanto en el ncleo
como en el citoplasma.
} Estn asociados formando complejos con chaperonas,
cuando se les une su ligando, se disocian de las
chaperonas y se unen al ADN.

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4.-Receptores Nucleares: Clasificacin.
II.-Receptores que forman heterodmeros con el
receptor de acido 9-cis-retinoico
} En este grupo se incluyen los receptores de hormonas
tiroides (TR), el receptor de vitamina D3 (VDR), el
receptor de acido retinoico (RAR), el propio receptor de
acido 9-cis-retinoico (RXR) y los receptores activados
por proliferadores de peroxisomas (PPAR).
} Los receptores activados por proliferadores de
peroxisomas PPAR son dianas de frmacos para el
tratamiento de la hipertrigliceridemia y la diabetes.

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4.-Receptores Nucleares: Clasificacin.
III.- Receptores Hurfanos.
} Estos receptores corresponden al tercer grupo de
receptores nucleares para los cuales no se ha establecido
sus ligandos endgenos.
} Ej. Receptores hepticos X
} Se subdividen en dos grupos:
Los

que se unen a ADN como monmeros.

Los que se unen a ADN como dmeros.

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4.-Receptores Nucleares: Activacin
} Los receptores nucleares son capaces de inducir o
reprimir genes especficos, e iniciar as patrones de
sntesis de protenas y efectos fisiolgicos completamente
diferentes.

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}

Interacciones ligando Receptor

Los efectos de los ligandos son el resultado de una

interaccin de estos o sus metabolitos con
macromolculas celulares.
} Esta interaccin inicia los cambios bioqumicos y
fisiolgicos que caracterizan el efecto de stos.
} Entonces para que un ligando o un frmaco pueda
producir un efecto tiene que interactuar con una diana
molecular.
}

} Las

dianas moleculares de los ligandos o frmacos

son principalmente receptores.

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}

Caractersticas fundamentales para la interaccin

ligando-receptor:

Afinidad: Capacidad de unin o fijacin del ligando al receptor

(depende de las propiedades moleculares del ligando).

Especificidad: Capacidad para distinguir una molcula de otra,

aun cuando sean parecidas.

Eficacia: Capacidad para generar una respuesta celular, luego de

haberse formado el complejo ligando-receptor.

Actividad Intrnseca: Capacidad de un solo complejo ligando

receptor para generar una respuesta. Medida de la efectividad.

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}

Interacciones ligando receptor.

Todos los receptores descritos para sustancias normales

del organismo tambin lo son para los frmacos.
} Las sustancias qumicas y los frmacos van a actuar en los
receptores de una de dos formas:
}

Agonistas
Antagonistas

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Agonistas:
} Tiene afinidad por el receptor y eficacia, o sea genera una
respuesta. Se une al receptor inactivo y desencadena una
modificacin de la conformacin de reposo, generando la
activacin del receptor, para generar una respuesta.
} Agonistas totales, completos o simplemente agonistas.
} Agonistas parciales (activa al receptor, pero causa menor
efecto)
}

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Antagonistas:
} Tiene afinidad, pero no eficacia, o sea no genera una
respuesta.
} Se une al receptor inactivo, pero sin modificar su
conformacin (bloquea al receptor para su activacin por
agonistas).

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Antagonistas:
} Existen dos tipos de antagonistas:
} Competitivos
} Bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el
mismo sitio de fijacin en el receptor: Reversibles e
irreversibles.
No competitivos
} Bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor
en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista.
}

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} Interacciones
} Frmaco
Accin
Efecto
}

Cuando un frmaco es administrado, este acta sobre una funcin

determinada modificndola, para ello interacta con receptores
celulares; a eso se le denomina accin de un frmaco.

Frmaco-Receptor

Un ejemplo de accin, sera la accin sobre el centro termorregulador,

que puede producir un frmaco antipirtico.
Mientras que el efecto de un frmaco (podra decirse) es la
manifestacin externa de la accin farmacolgica, en este sentido la
disminucin de la temperatura sera el efecto del antipirtico.

Para que exista efecto farmacolgico es necesaria la accin

farmacolgica y, puede haber accin y no haber efecto.

Interacciones Frmaco-Receptor

La accin que un frmaco realiza sobre el organismo

puede ser:
} estimulante
} depresora
} sustitutiva
} antiinfecciosa
}

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}

}
}

}
}

BIBLIOGRAFIA

Velzquez Farmacologa bsica y clnica

Lorenzo y co., 18 Edicin, Editorial Mdica Panamericana.
Introduccin a la biologa celular
Alberts y co., 3 Edicin, Editorial Mdica Panamericana.