Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
Art. 1 Fica aprovado o Guia de orientao para registro de Medicamento Fitoterpico e registro
e notificao de Produto Tradicional Fitoterpico conforme publicado no Portal da Anvisa na
rea referente a fitoterpicos.
Art. 2 Esta norma entra em vigor na data de sua publicao.
ANEXO
Diretor-Presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Adjunto de Diretor-Presidente
Luiz Roberto Klassmann
Diretores
Ivo Bucaresky
Jaime Cesar de Moura Oliveira
Jos Carlos Magalhes Moutinho
Renato Alencar Porto
Equipe tcnica
Ana Ceclia Bezerra Carvalho
Ingrid Estefania Mancia de Gutirrez
Joo Paulo Silvrio Perfeito
ABREVIATURAS
AFE Autorizao de Funcionamento de Empresa
BPA Boas Prticas Agrcolas
BPF Boas Prticas de Fabricao
CAS Chemical Abstract Service
CBPFC Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle
CCD Cromatografia em Camada Delgada
CE Comunicado Especial
CG Cromatografia Gasosa
CLAE Cromatografia Lquida de Alta Eficincia
CNS Conselho Nacional de Sade
COFID Coordenao de Medicamentos Fitoterpicos e Dinamizados
COPEM Coordenao de Pesquisa, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos
COREC Coordenao de Instruo e Anlise de Recursos
CRT Certificado de Responsabilidade Tcnica
DCB Denominao Comum Brasileira
DCI Denominao Comum Internacional
DICOL Diretoria Colegiada da Anvisa
EET Encefalopatia Espongiforme Transmissvel
EM Espectrofotometria de Massas
EMA European Medicines Agency
FB Farmacopeia Brasileira
FFFB Formulrio de Fitoterpicos da Farmacopeia Brasileira
FP Formulrio de Petio
FNFB Formulrio Nacional da Farmacopeia Brasileira
GESEF Gerncia de Avaliao de Segurana e Eficcia
GGMED Gerncia Geral de Medicamentos
HC Health Canada
HMPC Committee on Herbal Medicinal Product
IFA Insumo Farmacutico Ativo
4
SUMRIO
1 DOCUMENTAO..................................................................................................................... 18
1.1 FLUXO DE AVALIAO DE PETIO DE REGISTRO...................................................... 25
2 CONTROLE DA QUALIDADE EM MF E PTF...................................................................... 31
2.1 DETALHES DA COLETA/COLHEITA E CONDIES DE CULTIVO................................ 37
2.2 ESTABILIZAO, SECAGEM E CONSERVAO.............................................................. 39
2.3 TESTES DE IDENTIFICAO................................................................................................. 39
2.3.1 Botnica................................................................................................................................... 40
2.3.2 Qumica.................................................................................................................................... 41
2.3.2.1 Perfil cromatogrfico............................................................................................................. 41
2.4 TESTES DE PUREZA E INTEGRIDADE................................................................................. 45
2.4.1 Matrias estranhas.................................................................................................................. 45
2.4.2 gua......................................................................................................................................... 46
2.4.3 Cinzas....................................................................................................................................... 46
2.4.4 Metais pesados......................................................................................................................... 47
2.4.5 Agrotxicos e afins.................................................................................................................. 47
2.4.6 Radioatividade........................................................................................................................ 50
2.4.7 Contaminantes microbiolgicos............................................................................................. 51
2.4.8 Micotoxinas.............................................................................................................................. 52
2.4.9 Solventes................................................................................................................................... 53
2.5 CARACTERIZAO FSICO-QUMICA DO DERIVADO VEGETAL................................ 53
2.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO DE ACORDO
COM A FORMA FARMACUTICA............................................................................................. 54
2.7 ANLISE QUANTITATIVA..................................................................................................... 56
2.7.1 Marcadores.............................................................................................................................. 56
2.8 CONTROLE BIOLGICO......................................................................................................... 59
2.9 VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS.......................................................................... 60
3 SEGURANA E EFICCIA DE MEDICAMENTO FITOTERPICO............................... 66
3.1 ENSAIOS NO CLNICOS E CLNICOS................................................................................. 67
3.2 REGISTRO SIMPLIFICADO..................................................................................................... 68
4 SEGURANA E EFETIVIDADE DE PRODUTO TRADICIONAL FITOTERPICO..... 71
4.1 COMPROVAO DO TEMPO DE USO PARA ENQUADRAMENTO COMO PTF.......... 71
4.1.1 Algumas formas de comprovar o longo histrico de uso..................................................... 80
4.1.2 PTF em associao e justificativa da racionalidade............................................................ 81
4.2 REGISTRO SIMPLIFICADO..................................................................................................... 84
Concluso........................................................................................................................................ 89
Referncias ..................................................................................................................................... 90
Glossrio........................................................................................................................................... 98
Anexos
LISTA DE QUADROS
11
Quadro 3 Bases de dados que podem ser utilizadas para consulta da nomenclatura botnica e
dados qumicos............................................................................................................................... 20
Quadro 4 - Limite de variao permitido do teor de marcador na liberao do lote e no estudo
de estabilidade do fitoterpico........................................................................................................ 23
Quadro 5 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise da droga vegetal, quer seja no
laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante do fitoterpico, e autorizaes e licenas
necessrias para o fabricante do fitoterpico................................................................................. 33
Quadro 6 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise do derivado vegetal, quer seja
no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante do fitoterpico, e autorizaes e licenas
necessrias para o fabricante do fitoterpico.................................................................................. 34
Quadro 7 - Documentos que abordam as Boas Prticas Agrcolas (BPA) de plantas
medicinais......................................................................................................................................... 38
Quadro 8 - Exemplos de reaes qumicas de caracterizao dos constituintes vegetais................ 45
Quadro 9 - Classificao dos contaminantes e resduos de agrotxicos predominantes em
plantas medicinais segundo a OMS................................................................................................ 49
Quadro 10 - Limites microbianos para produtos no estreis advindos de origem vegetal
conforme FB 5................................................................................................................................. 51
Quadro 11 - Lista no exaustiva de testes, provas ou ensaios fsico-qumicos exigidos para o
controle de qualidade do derivado vegetal...................................................................................... 54
Quadro 12 - Testes, provas ou ensaios exigidos para algumas formas farmacuticas, no
momento do registro ou notificao de fitoterpicos..................................................................... 55
Quadro 13 - Classificao dos marcadores e sua variao permitida no produto acabado............. 58
Quadro 14 - Lista de monografias vegetais de uso bem estabelecido do EMA............................... 70
Quadro 15 Vias de administrao permitidas e proibidas para produto tradicional fitoterpico. 73
Quadro 16 - Medidas de referncias adotadas para fins de padronizao...................................... 76
Quadro 17 - Lista de verificao das documentaes tcnico-cientficas submetidas para a
comprovao do tempo de uso do PTF em associao................................................................... 84
Quadro 18 - Lista de monografias de fitoterpicos de uso tradicional do EMA............................ 85
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE FLUXOGRAMAS
Para o entendimento deste Guia devem ser consultadas as normas nele citadas
ou, obrigatoriamente, suas atualizaes.
10
Comprovao de Segurana e
Eficcia/Efetividade (SE)
Boas Prticas de Fabricao
(BPF)
Informaes do fitoterpico para
Medicamento Fitoterpico
(MF)
(PTF)
Disponibilizadas na Bula
Disponibilizadas no Folheto
o consumidor final
informativo
Registro ou
de comercializao junto
Registro simplificado
Notificao
Anvisa
TANTO OS MF
COMO OS PTF SO
MEDICAMENTOS E
PRECISAM ESTAR
REGULARIZADOS
NA ANVISA PARA
SEREM
12
COMERCIALIZADOS.
Pode ser solicitado registro para MF e PTF em todas as formas farmacuticas previstas na
literatura tcnico-cientfica. Na classe de PTF, podero ser notificados chs medicinais e outras
formulaes descritas no FFFB. Sempre na notificao, as formas farmacuticas devem ser aquelas
descritas no FFFB.
Para fins deste Guia e da RDC n 26/2014, foi padronizado que o
termo ch medicinal a droga vegetal com fins medicinais, a
ser preparada por meio de infuso, decoco ou macerao em
gua pelo consumidor. Ou seja, esse termo ser utilizado para o
produto que antes era denominado, na RDC n 10/2010, de droga
vegetal notificada.
Vale ressaltar que os fitoterpicos s podem ser constitudos de IFAV, no sendo
considerado fitoterpico aquele que inclua na sua composio substncias ativas isoladas ou
altamente purificadas, sejam elas sintticas, semissintticas ou naturais e nem as associaes dessas
com outros extratos, sejam eles vegetais ou de outras fontes, como animal.
Quando um derivado vegetal associado com um opoterpico e/ou vitaminas e/ou minerais
e/ou aminocidos e/ou protenas e/ou fitofrmaco, o produto deve ser registrado como medicamento
especfico, devendo obedecer ao disposto na RDC n 24/2011, ou suas atualizaes. O fitofrmaco
uma substncia altamente purificada e isolada a partir de matria-prima vegetal, com estrutura
qumica e atividade farmacolgica definida. utilizado como ativo em medicamentos com
propriedade profiltica, paliativa ou curativa. No so considerados fitofrmacos compostos
isolados que sofram qualquer etapa de semissntese ou modificao de sua estrutura qumica
(Brasil, 2011d). Quando ocorrerem dvidas se determinado IFAV se enquadra como medicamento
fitoterpico ou fitofrmaco, sugere-se que seja consultado o Guia da European Medicines Agency
(EMA): Reflection paper on the level of purification of extracts to be considered as herbal
preparations (EMA, 2010).
Um fitoterpico, seja ele MF ou PTF, pode ter como IFAV uma droga vegetal ou um
derivado vegetal. A droga vegetal sempre obtida da planta medicinal (1), enquanto o derivado
vegetal pode ser obtido diretamente da planta medicinal (2) ou da droga vegetal (3).
A droga vegetal, sendo o ativo na formulao, pode ser comercializada dessa forma, sem
processamento adicional, como ch medicinal para uso em preparaes extemporneas (5), ou pode
ser comercializada em outras formas farmacuticas, como cpsulas, por exemplo, podendo conter
excipientes (4). Quando o derivado o IFAV na formulao (6), pode estar associado ou no a
excipientes (Figura 1) e administrado em diferentes formas farmacuticas.
Figura 1 - Principais conceitos em fitoterpicos industrializados.
No existe um limite para a quantidade de espcies vegetais que possam constar num MF ou
PTF. Essa uma escolha do solicitante do registro, que ter que comprovar a qualidade, a
segurana, a eficcia/efetividade e a racionalidade das espcies em associao.
Este Guia foi elaborado a partir dos guias orientativos sobre fitoterpicos publicados pela
OMS e pelos rgos reguladores da Austrlia (Therapheutic Goods Administration - TGA), do
Canad (Heath Canada - HC) e da Comunidade Europeia (European Medicines Agency - EMA).
14
Alm disso, compila os diversos documentos publicados e toda a experincia adquirida pela Anvisa,
necessrios para o registro e a notificao de fitoterpicos.
Este Guia se divide em quatro partes:
- a primeira parte descreve os fluxos de avaliao de petio de registro de fitoterpicos
industrializados na Anvisa;
- a segunda parte descreve os requisitos de controle da qualidade aplicados aos fitoterpicos,
exigidos tanto para o registro quanto para a notificao;
- a terceira parte refere-se comprovao de segurana e eficcia dos MF a serem
registrados;
- a quarta parte refere-se comprovao de segurana e efetividade dos PTF. Essa parte
aplicvel somente nas solicitaes de registro, j que os produtos notificados tm sua segurana e
eficcia avaliada previamente pela Anvisa no momento da incluso no FFFB.
Na elaborao deste Guia foram detalhadas as normas abrangidas no registro e notificao
de fitoterpicos que esto apresentadas na Figura 2.
Figura 2 - Normas aplicveis ao registro e notificao de fitoterpicos.
15
BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; BPC Boas Prticas Clnicas; CP Consulta Pblica; GITE - Grupos
e Indicaes Teraputicas Especificadas; RE Resoluo Especfica; RDC - Resoluo de Diretoria Colegiada.
A lei que rege a vigilncia sanitria a Lei n 6.360/1976, que regulamentada pelo Decreto
n 8.077/2013. Essas legislaes trazem os requisitos gerais para autorizao de funcionamento e
certificao de empresas produtoras de medicamentos e as regras para o seu registro e renovao.
A RDC n 26/2014, a RE n 91/2004, a RDC n 13/2013 e a IN 2/2014 so especficas para
fitoterpicos, enquanto todas as outras citadas na Figura 2 se aplicam a qualquer medicamento a ser
registrado na Anvisa.
A RDC n 17/2010 e a RDC n 13/2013 estabelecem as Boas Prticas de Fabricao e
Controle de medicamentos e PTF, respectivamente, e sua aplicao ser discutida mais a frente
neste Guia.
A RDC n 25/2011 traz os procedimentos de peticionamento na Anvisa.
A RDC n 39/2008, junto com as normas do Conselho Nacional de Sade (CNS),
regulamentam a pesquisa clnica para fins de comprovao de segurana e eficcia de
medicamentos.
A RDC n 138/2003 traz a lista de indicaes teraputicas isentas de prescrio mdica.
Assim, qualquer medicamento fitoterpico que possua indicaes teraputicas descritas na RDC n
138/2003 deve ser de venda isenta de prescrio mdica; qualquer outra indicao teraputica
tornar o MF de venda sob prescrio mdica. Assim, no existe uma lista que aponte espcies
vegetais que sejam de venda sob prescrio mdica, a restrio definida de acordo com a
indicao teraputica dada ao medicamento. Para as empresas que utilizam o registro simplificado
de MF, a restrio de venda do medicamento j foi padronizada na RDC n 26/2014. Essa
orientao aplica-se apenas a MF, j que os PTF so todos isentos de prescrio mdica,
considerando que so indicados para alegaes teraputicas de baixa gravidade.
A RDC n 81/2008 traz as regras para importao de medicamentos e foi atualizada pela
RDC n 28/2011.
A RDC n 4/2009 traz as orientaes sobre Farmacovigilncia aos detentores de registro de
medicamentos.
A RE n 1/2005 estabelece os requisitos para realizao dos estudos de estabilidade, e a RE
n 899/2003 traz as orientaes para validao de metodologias analticas.
16
onde
se
pode
comunicar
ocorrncia de EA e QT. Esse formulrio deve ser preenchido caso a pessoa interessada prefira
enviar a comunicao de suspeitas de reaes adversas a medicamentos diretamente Anvisa, sem
o intermdio de um profissional de sade.
17
1 DOCUMENTAO
Os formulrios de petio (FP1 e FP2) esto disponveis no stio eletrnico da Anvisa e esto representados nos
anexos B e C deste Guia.
2
Os valores das taxas de fiscalizao so cobrados conforme o disposto na Medida Provisria n 2.190-34/2001 e RDC
n 222/2006.
3
CRT atualizado e emitido pelo Conselho Regional de Farmcia da respectiva rea de atuao.
18
CBPFC emitido pela Anvisa para a linha de produo na qual o MF e PTF ser fabricado. Empresas fabricantes de MF
precisam estar certificadas conforme BPFC para medicamentos, enquanto empresas fabricantes de PTF podem estar
certificadas com BPFC para medicamentos ou PTF, conforme linha de produo especfica.
5
A empresa, ao protocolar a solicitao de registro, deve apresentar uma via impressa de toda a
documentao solicitada, juntamente com uma cpia em mdia eletrnica com as mesmas
informaes gravadas em formato pdf. A documentao protocolada deve estar organizada de
acordo com a ordem disposta na norma, assinada pelo responsvel tcnico da empresa nos
Formulrios de Petio (FP), na folha final do processo, laudos, relatrios e declaraes.
A sequncia de pginas numeradas deve estar de acordo com o ndice constante no incio da
documentao apresentada.
A petio de registro deve vir acompanhada do relatrio tcnico (Figura 3), conforme o
disposto na RDC n 26/2014. A seguir sero detalhados os itens do relatrio tcnico e como devem
ser apresentados.
19
(http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/dcb.htm)
Informaes
Botnica
Acesso
Qumica
http://www.ipni.org/
X
X
http://tropicos.org/
ChemIDplus (CHEMID)
http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/
http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid20
bdipsn/search-rechercheReq.do
X
http://www.ars-grin.gov/duke/plants.html
separadas entre bulas padro para as plantas que permanecerem como MF e folheto informativo
padro para as plantas medicinais que forem classificadas como PTF. Os fabricantes de
fitoterpicos simples, obtidos a partir dessas 18 espcies supracitadas, devem adotar integralmente
os textos das bulas ou folheto informativo-padro, podendo alterar apenas o nome comercial e a
posologia do produto.
da especificao do teor
analtico
Na liberao do lote
15%
20%
No estudo de estabilidade
10%
10%
25%
30%
se aplica, sendo aquela dose o valor mdio em que deve estar a concentrao do produto, podendo
esse valor variar conforme estabelecido no Quadro 4.
Variaes maiores que a faixa estabelecida para os marcadores durante o prazo de validade
so indesejveis. Caso no seja possvel atingir essa especificao, a empresa deve apresentar
justificativa tcnica para embasar a necessidade de ampliao desse intervalo. Essa justificativa
tcnica ser avaliada pela Coordenao de Medicamentos Fitoterpicos e Dinamizados (COFID).
Para os mtodos que utilizem padres de referncia, os resultados dos testes de estabilidade
devem incluir a leitura do padro (ponto nico ou curva de calibrao) realizada na mesma data e
nas mesmas condies analticas da amostra, uma vez que a equao da reta no uma constante e
pode variar de uma corrida analtica para outra. Esses dados devem ser enviados Anvisa. Nos
casos de mtodos farmacopeicos que preconizam a utilizao de absorbncia especfica, a leitura
dos padres no ser exigida, desde que a empresa apresente comprovao de qualificao do
equipamento e equivalncia entre a absorbncia especfica e absorbncia da substncia qumica de
referncia realizada durante a validao do produto e dos IFAV. No caso de qualquer dvida
tcnica, podero ser exigidas informaes complementares, inclusive a comparao com o padro.
5 - Relatrio de produo
disponvel
para
auditorias
inspees.
Deve detalhar
Descrever todos os
todas as etapas de
equipamentos
produo
utilizados
24
E todos os
controles
realizados em
processo
na
rea
de
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/index.html.
medicamentos,
por
meio
do
link:
26
27
Via correios ou pessoalmente. Ver documentao na Figura 3, que precisa ser protocolada na Anvisa conforme a RDC
n 25/2011.
2
Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) Trecho 5, rea Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID) subordinada Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da
Anvisa, conforme disposto na Portaria n 650/2014.
4
A fila de anlise de processo formada em ordem cronolgica, conforme RDC n 28/2007.
5
A empresa recebe eletronicamente a exigncia, cabendo a ela o cumprimento de exigncia para dar continuidade a
anlise do pedido de registro.
6
Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor
responsvel.
7
A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de indeferimento,
encaminhado um ofcio com o resultado da anlise do produto ao endereo eletrnico da empresa solicitante.
8
A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da
Anvisa.
9
O procedimento de anlise do processo ou petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.
28
Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC n 25/2011.
Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) Trecho 5, rea Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3
Recebimento do recurso, sua anlise tem prioridade com relao s outras peties na COFID.
Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor
responsvel.
8
A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da
Anvisa.
10
O procedimento de anlise da petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.
29
Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC n 25/ 2011.
Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) - Trecho 5, rea
Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3
A empresa recebe eletronicamente a exigncia, cabendo a ela o cumprimento de exigncia para dar continuidade anlise da
petio de registro.
5
Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor geral
A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de indeferimento, encaminhado
um ofcio com o resultado do parecer ao endereo eletrnico da empresa solicitante.
7
A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da Anvisa.
O procedimento de anlise da petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.
30
Da notificao de PTF
Dos relatrios exigidos pela RDC n 26/2014, aplicam-se notificao de PTF o relatrio do
estudo de estabilidade e o relatrio de controle de qualidade.
Vale ressaltar que para que uma formulao de fitoterpico seja notificada, o IFAV precisa
estar descrito no FFFB (Brasil, 2011e) e deve haver, no mnimo, monografia da droga vegetal
descrita na Farmacopeia Brasileira ou em farmacopeia reconhecida pela Anvisa. Enquanto no
houver monografia de controle de qualidade da formulao, ou, minimamente, da droga vegetal
utilizada na formulao, ela no poder ser notificada.
A notificao deve ser feita no stio eletrnico da Anvisa, devendo ser renovada a cada cinco
anos.
O sistema de notificao simplificada foi desenvolvido na Anvisa para medicamentos de
baixo risco, os denominados anteriormente isentos de registro, conforme determinado pela RDC
n 199/2006 (Brasil, 2006). O sistema constitudo de uma plataforma eletrnica que permite a
notificao com liberao imediata da comercializao do produto, desde que a empresa siga as
Boas Prticas de Fabricao e Controle.
A plataforma eletrnica foi redesenhada para a notificao de PTF, incluindo aplicativo
especfico que trata do assunto. O regramento eletrnico essencial, j em funcionamento para a
notificao de medicamentos de baixo risco, foi mantido. Para proceder notificao,
primeiramente, necessrio que a empresa encontre-se habilitada para que subsequentemente
consiga notificar seus produtos. A empresa deve acessar o sistema de notificao simplificada para
solicitar a habilitao, tendo como pr-requisito a certificao em BPFC.
31
Aps a aprovao da habilitao, etapa na qual a Anvisa avalia se a empresa est apta a
produzir PTF, a empresa pode notificar individualmente cada um dos produtos de seu interesse.
Concluda a notificao eletrnica, a empresa pode obter no stio eletrnico da Anvisa o certificado
de regularidade do produto, que tem validade de cinco anos.
A qualidade de um fitoterpico deve ser assegurada com o controle de todas as etapas de sua
produo, isto , desde as Boas Prticas Agrcolas (BPA), as Boas Prticas de Fabricao e Controle
(BPFC) de insumos at a fabricao do fitoterpico. As BPA no Brasil so controladas pelo
Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA), no sendo de responsabilidade da
Anvisa. O controle por parte da Anvisa comea com as BPF dos IFAV.
Uma exigncia primordial para assegurar a qualidade do fitoterpico o cumprimento,
pelas empresas fabricantes, das BPF dos IFAV, cujos requisitos esto especificados nas RDC n
249/2005 e n 14/2013 (Brasil, 2005b; 2013b) (Quadro 5). Empresas que produzam insumos de
origem vegetal para comercializao e fabricantes de medicamentos que produzam seu prprio
IFAV devem possuir a Autorizao de Funcionamento (AFE) emitida pela Anvisa para fabricante
de insumos e devem seguir os requisitos de BPF das duas normas acima dispostas.
Uma empresa fabricante de MF que produzir os prprios IFAV precisa submeter a petio
de AFE para insumos, com as devidas atividades pretendidas, como por exemplo, fabricar, embalar
e produzir, sendo necessrio executar tais atividades luz das duas normas supracitadas.
com BPFC de medicamentos podem fabricar tambm PTF embora uma empresa certificada em
BPFC de PTF no possa produzir MF (Quadros 5 e 6).
Sero certificadas pela RDC n 13/2013 somente as empresas que fabricarem apenas PTF,
sejam eles registrados ou notificados. Qualquer empresa que tenha pelo menos um registro como
MF precisa ser certificada conforme o determinado na RDC no 17/2010.
A terceirizao do controle de qualidade uma opo ao detentor
do registro e notificao e deve ser feita com empresas que
possuem CBPFC ou laboratrios habilitados pela Anvisa na Rede
Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade (REBLAS),
conforme disposto na RDC n 12/2012.
A lista dos laboratrios habilitados na REBLAS por Unidade da Federao est disponvel
na
pgina
eletrnica
da
Anvisa,
<
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Laboratorios/Assuntos+de+Interesse/Re
de+Brasileira+de+Laboratorios+Analiticos+em+Saude+REBLAS>. Quando
33
Quadro 5 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise da droga vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante do
fitoterpico, autorizaes e licenas necessrias para o fabricante do fitoterpico.
Atividade
fabricante*
do
Produz a droga
vegetal para uso
na produo do
fitoterpico, seja
ela o produto
acabado
ou
utilizada
para
obter o derivado
Compra a droga
vegetal para uso
na produo do
fitoterpico
Compra
o
derivado vegetal
para uso na
produo
do
fitoterpico
Itens obrigatrios
que devem constar no
laudo do fornecedor
Itens facultativos
que podem constar no
laudo do fornecedor
Informaes
constantes do art. 8,
inciso I e art. 13,
incisos IV, VI, VII e
VIII da RDC 26/2014
Testes de pureza e
integridade descritos
no art. 13, inciso V
da RDC 26/2014.
O fabricante* deve
apresentar todos os itens
solicitados no art. 13 da
RDC 26/2014. Mesmo que o
laudo do fornecedor informe
alguns itens de pureza e
integridade, a empresa
precisa repeti-los, alm da
DCB e da parte da planta
O fabricante* deve
apresentar todos os itens
solicitados no art. 13 da
RDC 26/2014. Se o laudo do
fornecedor informar alguns
itens de pureza e
integridade, a empresa no
precisa repeti-los, uma vez
que constaro do certificado
do derivado vegetal
34
* fabricante do fitoterpico; AFE Autorizao de Funcionamento de Empresa; BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; MF Medicamento Fitoterpico; PTF
Produto Tradicional Fitoterpico; DCB Denominao Comum Brasileira; RDC Resoluo da Diretoria Colegiada.
35
Quadro 6 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise do derivado vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante de
fitoterpico, autorizaes e licenas necessrias para o fabricante do fitoterpico.
Atividade
do
solicitante
fabricante*
Produz
o
derivado vegetal
para
uso
na
produo
do
fitoterpico
Autorizaes e licenas
necessrias para o fabricante*
36
Figura 4 - Lista no exaustiva de substncias derivadas de ruminantes que podem ser utilizadas na
produo de medicamentos e que precisam de avaliao quanto EET.
cido clico
cido deoxiclico
cido esterico
cido olico
gar
Albumina bovina
Apo-transferina bovina
Aprotinina
Base gar de sangue
Catalase
Cefixima
Colgeno
Deoxiribonuclease I
Digerido pancretico
Esponja (absorvente) de colgeno
Estearato de clcio
Estearato de magnsio
Estearina
Extrato bacteriolgico de carne
Extrato de carne
Extrato de carne bovina
Sulfato de condroitina
Surfactante pulmonar
Tetrationato, caldo bsico
Tripsina
Insumo/Substncia
Fator V de albumina bovina
Fetuina
Fibras de colgenos
Gelatina
Glicerol
Griseofulvina
Hemoglobina
Holo-transferina bovina saturada em ferro
Infuso de gar preparado com corao
Insulina
Liofilizado slido bruto de deoxiribonuclease I
Lipoprotena
Peptona
Peptona E2-casena
Polisorbato
Primgeno
Primatona
Quimotripsina
Ribonucleose A
Sangue
Soro
Trombina
(6,7)-3- hidroximetil-7-(z-2-metoxiimino-2-(fur-2-il)acetamido
N-Tallow-1,3-propilenodiamina
37
de
controle
de
qualidade
da
OMS
publicados
em
2007
2011,
<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14878e/s14878e.pdf>,
<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/h1791e/h1791e.pdf>, respectivamente.
38
Quadro 7 - Documentos que abordam as Boas Prticas Agrcolas (BPA) de plantas medicinais
Documento
Organizador
Acesso
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoe
MAPA
s/cartilha_plantas_medicinais.pdf
condimentares
Directrices de la OMS sobre buenas
prcticas agrcolas y de recoleccin
OMS
http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s55
27s/s5527s.pdf
Comit de
matria-prima
http://www.ahpa.org/portals/0/pdfs/06_1
vegetal e
208_AHPA-AHP_GACP.pdf
Farmacopeia
Raw Materials
Americana
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/d
EMA
ocument_library/Scientific_guideline/20
09/09/WC500003362.pdf
Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento - MAPA; Organizao Mundial de Sade - OMS; European
Medicines Agency - EMA.
42
A Farmacopeia Brasileira quinta edio a vigente atualmente, aprovada pela RDC n 49/2010. Disponvel em:
<http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/index.htm> Acesso em: 25 set. 2012.
2
Conformidade de todos os testes de identificao (caracterizao, anlise macroscpica e microscpica) descritos na fonte utilizada
de comparao.
3
Profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma determinada atividade.
mesmo fator de reteno (Rf). A especificao do resultado do ensaio deve incluir a descrio da
posio e cor de todas as manchas caractersticas, mesmo que a identidade de algumas seja
desconhecida.
No desenvolvimento do cromatograma, os fabricantes podem necessitar testar diferentes
tcnicas cromatogrficas utilizando diferentes solventes (incluindo solventes diferentes na extrao)
ou condies de eluio, diferentes fases estacionrias e deteco de diferentes tcnicas ou
derivatizaes. As tcnicas e as condies utilizadas para desenvolver um perfil cromatogrfico
devem ser otimizadas para produzir a mxima quantidade de informao. Alm disso, os fabricantes
podem combinar tcnicas para obter perfis cromatogrficos mais detalhados. Em geral, as tcnicas e
procedimentos devem ser:
objetivos e reprodutveis;
adaptados s caractersticas dos componentes que so alvos das determinaes;
seletivos o suficiente para separar os componentes que, tanto quanto se sabe, so caractersticos
da espcie vegetal;
suficientemente gerais para o perfil mximo de componentes possveis;
robustos o suficiente para assegurar que os componentes lbeis ou instveis sejam identificados,
em especial quando a estabilidade de uma substncia preocupante;
otimizados para produzir perfis cromatogrficos de alta qualidade.
Para
desenvolver
esses
limites/tolerncias,
pode
ser
necessrio
analisar
perfis
cromatogrficos de:
- material de baixa qualidade ou degradado contendo o fitocomplexo, uma vez que esse perfil
proporcionar uma indicao das alteraes de picos ou manchas associadas com uma substncia de
baixa qualidade;
- um fitocomplexo enriquecido com adulterantes ou substitutos conhecidos, uma vez que esse perfil
proporcionar uma indicao da especificidade do mtodo.
Muitas vezes os adulterantes em fitoterpicos no so conhecidos, assim, esses dados no
precisam ser apresentados no momento do registro do produto, devendo a anlise ser realizada
quando do fechamento das especificaes do perfil cromatogrfico.
O tamanho, forma e distribuio das respostas podem ser utilizados para determinar as
especificaes de um perfil cromatogrfico. Os fabricantes de fitoterpicos podem tambm
considerar as relaes/propores (ratios) de certas respostas e no apenas as respostas individuais
para os constituintes, visto que, algumas vezes, as relaes podem representar melhor os
indicadores de qualidade, pois permitem que os controles sejam determinados para mais de um
componente.
A extenso permitida de variao no perfil cromatogrfico dever ser determinada caso a
caso. Isso acontece porque pequenas variaes podem ser importantes, especialmente se a variao
estiver associada com a presena de uma ou mais substncias txicas. H, porm, casos em que uma
variao maior pode no ser significativa.
Os fabricantes podem adotar limites mais amplos nas especificaes desde que isso seja
tecnicamente justificado. Variaes amplas nas especificaes dos perfis cromatogrficos devem
ser evitadas, uma vez que podem funcionar como meio de legitimao de material com qualidade
inferior. Porm, as especificaes devem ser suficientemente amplas para permitir variaes que
so inerentes aos constituintes da planta. Uma vez desenvolvidas as especificaes do perfil
cromatogrfico, estas podem ser utilizadas para avaliar as amostras de rotina. O analista deve
observar quaisquer similaridades e diferenas entre os cromatogramas obtidos a partir da amostra e
da amostra de referncia, principalmente para os componentes identificados nas especificaes. As
similaridades so to importantes quanto as diferenas e, por isso, devem ser documentadas,
especialmente quando o fabricante est ciente de que um sinal associado a um constituinte de
importncia teraputica ou toxicolgica.
Flavonoides
Reao de Shinoda
Reao de Pew
Antraquinonas
Reao de Borntrager
Reao de Shouteten
Taninos
Esteroides
Reao Liebermann-Burchard
47
2.4.2 gua
outra tcnica para determinao de gua deve ser empregada. O mtodo azeotrpico (destilao
com tolueno) e o mtodo volumtrico (Karl Fischer) requerem equipamentos especiais e envolvem
tcnicas mais complexas. Deve ser escolhido o mtodo mais apropriado para o IFAV a ser testado e
o mtodo deve ser realizado conforme descrito na FB 5.
O teor mximo de umidade estabelecido nas diferentes farmacopeias varia entre 8 e 14%,
com poucas excees especificadas nas monografias. Na FB 5, o teor mximo de gua aceitvel
para drogas vegetais varia entre 6 e 15% nas diferentes monografias. Os limites descritos em cada
monografia especfica devem ser adotados.
2.4.3 Cinzas
A contaminao da matria-prima vegetal com metais pesados pode ser atribuda a muitas
causas, incluindo poluio ambiental e traos de pesticidas (OMS, 2007).
O contedo de metais pesados geralmente mensurado por espectrofotometria de absoro
atmica ou espectrofotometria de emisso atmica. Nos mtodos gerais da FB 5, encontra-se
descrito o ensaio limite para metais pesados e podem ser encontrados mtodos especficos para
drogas vegetais em outras farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, assim como os limites mximos
permitidos para cada metal pesado. Nesse caso, o mtodo especfico deve ser seguido.
49
O Quadro 9 apresenta alguns possveis resduos que podem ser encontrados nas matriasprimas vegetais, visto que na maioria dos pases estrangeiros existe autorizao da utilizao dos
mesmos no sistema de produo agrcola para fins medicinais e, mesmo no sendo permitida a
utilizao no Brasil, pode ocorrer contaminao acidental advinda de outras culturas prximas.
Grupo
Subgrupo
Inseticidas
Exemplos
especficos
Carbamato,
hidrocarbonetos
clorados,
organofosforados
Pesticidas
Resduos de
agrotxicos
Fumigantes
Herbicidas
2,4-D, 2,4,5-T
Fungicidas
Ditiocarbamato
Agentes
qumicos
Fosfina, metil
bromida, dixido
sulfrico
Agentes
Agentes
controladores
antivirais
de doenas
Tiametoxam
Possveis fontes
Ar, solo, gua, durante o
cultivo/crescimento, processamento
ps-colheita
Ar, solo, gua, durante o
cultivo/crescimento, processamento
ps-colheita
Ar, solo, gua, durante o
cultivo/crescimento
Processamento ps-colheita
Durante cultivo
51
Alguns agrotxicos, por sua elevada toxicidade ao homem ou ao meio ambiente, esto sendo
proibidos em todo o mundo. O uso de xido de etileno para a descontaminao de plantas
medicinais e drogas vegetais proibido em diversos pases. Na Europa, por exemplo, desde 1989, e
no Brasil, o uso desse agrotxico no autorizado. O uso do brometo de metila, um dos fumigantes
mais amplamente utilizados, vem sendo eliminado progressivamente em todo o mundo,
principalmente aps o Protocolo de Montreal de 1992, onde foi considerado uma substncia
responsvel pela depleo da camada de oznio.
Na determinao do teor desses contaminantes geralmente so empregados mtodos
cromatogrficos especialmente CG e CLAE. Na FB 5 no consta mtodo para a determinao de
agrotxicos e seus valores limites, mas podem ser encontrados limites e metodologias especficas
para a determinao desses resduos em plantas nas demais farmacopeias reconhecidas pela Anvisa,
como a Europeia, Britnica e Mexicana, e ser inserido, em breve, na Farmacopeia Mercosul. Dessa
forma, padroniza-se a adoo dos limites definidos na Farmacopeia Europeia, enquanto no for
publicada a Farmacopeia Mercosul, a qual passar a ser adotada aps sua publicao.
A RDC n 26/2014 concedeu um prazo de dois anos a partir de sua publicao, para que as
empresas se adequem a essas metodologias. Ao trmino desse prazo, a determinao de resduos de
agrotxicos em matrias-primas vegetais dever constar obrigatoriamente no registro ou na
notificao dos fitoterpicos. Para tanto, at l, sero discutidas as formas e tempos em que ser
necessria a avaliao de agrotxicos e afins.
2.4.6 Radioatividade
Fitoterpico de
uso oral
Contagem total de
fungos / leveduras
Contagem total de
bactrias aerbias
Derivado vegetal
Extrato
seco
Tintura
e extrato
fluido
102
104
103
103
103
104
107
105
104
104
Ausente
em 10 g
ou 10 mL
Ausente
em 10g
ou 10 mL
Escherichia coli
Ausente em 1 g
ou mL
10
10
Salmonella spp.
Ausente em 10 g
ou 10 mL
Ausente em 10 g ou
mL
Ausente em 10 g
ou mL
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
Staphylococcus
aureus
Enterobacteriaceae
Ausente em 1g ou
1 mL
102 bact. Gram (-)
bile tolerante em
1 g ou mL
N/A
N/A
spp. todas ou quaisquer espcies do gnero. Fonte: Farmacopeia Brasileira, quinta edio (FB 5)
2.4.8 Micotoxinas
A presena de micotoxinas no material vegetal pode causar riscos agudos e crnicos para a
sade. As micotoxinas so normalmente compostos oriundos do metabolismo secundrio de fungos,
sendo os mais comumente relatados os dos gneros Aspergillus, Fusarium e Penicillium, (OMS,
2007), compreendendo quatro principais grupos: aflatoxinas, ocratoxinas, fumonisinas e
tricotecenos, todos com efeitos txicos (Silveira et al., 2010; Santos et al., 2013).
54
2.4.9 Solventes
55
X*
X
*
Solubilidade
de
Determinao
substncias extraveis
por etanol
X*
Volume mdio
Viscosidade
de
Determinao
metanol e 2-propanol
X*
Limpidez de lquidos
Determinao de etanol
ou teor alcolico
X
X
Determinao de gua
Densidade aparente
Densidade relativa
Poder rotatrio
ndice de refrao
ndice de saponificao
ndice de iodo
ndice de steres
ndice de acidez
pH
Extrato
lquido
Extrato
mole
Extrato
seco
Resduo seco
Granulometria
56
leo
X X X
X
essencial
leo fixo
X X
X
X
X
X
Outros testes podem ser adicionados, ou possvel substituir os descritos acima de acordo com monografia
farmacopeica especfica; * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.
57
Quadro 12 Lista no exaustiva de testes, provas ou ensaios exigidos para as algumas formas farmacuticas, no momento do registro ou
notificao de fitoterpicos.
Comprimido
Cpsula
Granulado
Lquida (tintura,
xarope, etc)
Semisslida
Adesivos
transdrmicos
Supositrios e
dispositivos
intra-vaginais
X
Barra de sabo
medicamentosa
Descrio A
X
X
X
X
X
X
X
Granulometria
X
Desintegrao
X
X
X
Dissoluo
X*
X*
X*
Dureza
X
Determinao de gua
X
X
X
Friabilidade
X
X
Fluidez
X
pH
X
X
X
X
Viscosidade
X*
Densidade relativa
X*
Densidade e volume aparente
X
Contedo de sacarose
X*
Temperatura
de
X
amolecimento
Uniformidade
de
doses
X
X
X
X
X
X
X
X
unitrias B
Peso mdio
X
X
X
X
X
X
Fora adesiva
X
Fora de trao
X
Separao de fase
X*
Teor
X
X
X
X
X
X
X
X
A
Deve-se incluir testes tais como cor, odor, forma, tamanho e textura (exame visual); * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.
B
Para Uniformidade de doses unitrias, observar a aplicao do mtodo de Uniformidade de Contedo (UC) ou de Variao de peso (VP) de acordo com a forma farmacutica,
58
A RDC n 26/2014 determina que seja avaliado o contedo dos marcadores tanto nas
matrias-primas quanto no produto acabado. Esse teste s no precisa ser realizado para chs
medicinais a serem notificados conforme o FFFB quando os mesmos tiverem prazo de validade
de at um ano.
As informaes contidas no item a seguir, Marcadores, foram elaboradas a partir do Guia
do rgo regulador da Comunidade Europeia (EMA, 2008).
2.7.1 Marcadores
60
Ativo
Sim
Analtico
No
Variao permitida
do marcador
15%
20%
MF e PTF em associao devem, sempre que possvel, possuir marcadores especficos para
cada espcie vegetal, devendo-se fazer o controle qualitativo e quantitativo no produto final.
Quando no for possvel fazer a quantificao de determinado marcador no produto final,
conforme 2 do art. 16 da RDC no 26/2014, ento poder(o) ser apresentado(s) o(s) perfis
cromatogrficos que contemplem a presena de ao menos um marcador especfico para cada
espcie na associao, complementado pela determinao quantitativa do maior nmero possvel
de marcadores especficos para cada espcie.
Quando no possvel fazer a identificao de um marcador por espcie no produto final,
de acordo com o 3 do art. 16 da RDC no 26/2014, os fabricantes devem apresentar justificativa
apropriada e documentao que comprove que avaliar o produto por meio dos mtodos analticos
aplicados usualmente para a identificao no possvel. Os resultados obtidos devem ser
fornecidos. Alm disso, devem-se identificar os IFAV durante o controle em processo. Para isso,
devem ser apresentados os testes de identificao qumica dos IFAV realizados na ltima etapa
de fabricao do produto acabado, quando a identificao ainda possvel, assim como anexar as
especificaes do produto acabado. No sendo possvel a identificao de cada IFAV durante o
controle em processo, o fabricante deve identific-los imediatamente antes de sua entrada no
processo de produo do produto acabado. Os estudos de desenvolvimento do processo de
fabricao (p. ex. perfis analticos durante a adio gradual das drogas/derivados vegetais) e
outros estudos so fundamentais e devero reforar a abordagem proposta para assegurar a
qualidade e a composio do produto. Os dados dos lotes com os resultados do perfil
cromatogrfico correspondente de todos os IFAV utilizados na elaborao do produto acabado
61
devem ser apresentados. A escolha para essa forma de anlise das associaes deve ser apoiada
pelo controle do registro dos lotes e pela validao do controle em processo. As provas
documentais devem ser enviadas Anvisa no momento do registro e notificao do fitoterpico.
A Comunidade Europeia possui um guia com detalhamento sobre essa possibilidade, onde
podem ser obtidas mais informaes: Guideline on quality combination Herbal medicinal
products/Traditional herbal medicinal products (EMA, 2008).
Na validao, deve-se utilizar substncias de referncia oficializadas pela FB, por outros
cdigos autorizados pela legislao vigente ou, na sua ausncia, substncias qumicas
caracterizadas. Para este ltimo caso, devem ser apresentados os laudos completos, incluindo
resultados de anlises por ressonncia magntica nuclear, espectrometria de massas,
infravermelho, ponto de fuso e CLAE.
A COFID orienta que no sejam utilizadas substncias qumicas caracterizadas como
padro obtidas do mesmo grupo econmico do fornecedor do IFAV. Para casos especficos, onde
no existe material (IFAV e padro) de fabricantes de diferentes grupos econmicos, a utilizao
de padro e IFAV de empresas do mesmo grupo poder ser aceita.
Mtodos farmacopeicos x no farmacopeicos
63
d) Anlise de placebo adicionado de padro: para confirmao do item anterior, recomendase a adio de padro ao placebo para confirmao dos dados.
f)
necessrias para garantir a pureza dos picos cromatogrficos. A utilizao de testes de pureza
de pico (por exemplo, com auxlio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de
massas) interessante para demonstrar que o pico cromatogrfico atribudo a um s
componente. Quanto mais prximo de 1.000 for o valor encontrado, maior singularidade
apresenta o analito que o gerou.
65
i)
Linearidade
deve ser 0,99. Podem ser feitas, adicionalmente, curvas de calibrao com a amostra, nesse
caso, o r dever ser 0,98. No caso de curvas de calibrao realizadas com o padro, poder ser
aceito r 0,98, desde que tecnicamente justificado.
Intervalo de aplicao
O intervalo de aplicao a faixa entre os limites de quantificao superior e inferior de
um mtodo analtico. Representa a faixa avaliada que demonstrou resultados precisos, lineares e
exatos. Essa faixa de aplicao deve abranger a especificao da matria-prima ou produto,
levando em considerao o objetivo proposto para o mtodo.
Preciso
A preciso a avaliao da proximidade dos resultados obtidos em uma srie de medidas
de uma amostragem mltipla de uma mesma amostra. Esta considerada em trs nveis:
A preciso de um mtodo analtico pode ser expressa como o desvio padro ou desvio
padro relativo (coeficiente de variao) de uma srie de medidas. A preciso pode ser expressa
como desvio padro relativo (DPR) ou coeficiente de variao (CV%), segundo a frmula:
67
O valor mximo aceitvel deve ser definido de acordo com o mtodo empregado, a
concentrao do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do mtodo. Os resultados de
desvio padro relativo no deve ser superior a 15%.
Para a avaliao da preciso intermediria e, principalmente da reprodutibilidade, recomendase ainda a realizao do teste F (para comparao de varincias) e teste t de Student para
comparao entre as mdias obtidas. Para tanto, deve-se comparar aos valores crticos com 95%
de confiana.
Exatido
A avaliao da exatido tambm pode ser realizada pela comparao dos resultados
obtidos com aqueles resultantes de um segundo mtodo bem caracterizado, cuja exatido tenha
sido estabelecida.
A exatido do mtodo deve ser determinada aps o estabelecimento da linearidade, do
intervalo linear e da seletividade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mnimo, nove
determinaes contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, trs concentraes,
baixa, mdia e alta, com trs rplicas cada. A exatido expressa pela relao entre a
concentrao mdia determinada experimentalmente e a concentrao terica correspondente:
68
Robustez
A segurana e a eficcia (SE) dos MF devem ser comprovadas por meio de ensaios no
clnicos e clnicos, que podem ter sido realizados com o produto que se pretende registrar ou
podem estar disponveis em documentao tcnico-cientfica previamente publicada. Em ambos
os casos, o solicitante do registro deve submeter todas as evidncias encontradas, completas e
confiveis, Anvisa. Quando se tratar do registro simplificado, o fabricante do medicamento no
necessita comprovar a SE do fitoterpico, pois o rgo regulador j o fez previamente e publicou
sua deciso nas listas de fitoterpicos de registro simplificado.
Os ensaios no clnicos e clnicos devem ser realizados conforme determinado na
legislao sanitria. Caso j tenham sido previamente realizados e estejam disponveis na
documentao tcnico-cientfica para a droga ou derivado que se pretende registrar e indicao
69
teraputica proposta, no necessrio repeti-los. Nesse caso, deve-se apresentar cpia dessas
publicaes.
Os ensaios clnicos previamente publicados em documentao tcnico-cientfica devem
apresentar resultados positivos, estatisticamente significativos, para a indicao teraputica
proposta e devem ter sido realizados com drogas vegetais ou derivados semelhantes ao que se
pretende registrar. As cpias das documentaes tcnico-cientficas devem vir acompanhadas do
sumrio que consta neste Guia (anexo D), preenchido pelo solicitante do registro com os dados
obtidos das referncias apresentadas, na ordem disposta na petio de registro. O respectivo
sumrio tem a finalidade de propiciar uma melhor organizao da documentao apresentada no
relatrio de segurana e eficcia a fim de agilizar a anlise tcnica.
ensaio
clnico
verificar sua segurana e/ou eficcia. Boa Prtica Clnica se refere a um padro para o
planejamento, a conduo, a realizao, o monitoramento, a auditoria, o registro, a anlise e o
relato de ensaios clnicos que fornece a garantia de que os dados e os resultados relatados tm
credibilidade e preciso, e que os direitos, a integridade e o sigilo dos sujeitos de pesquisa esto
protegidos.
Para a realizao de ensaios clnicos com os MF deve-se seguir a norma vigente para
realizao de pesquisa clnica publicada pela Anvisa, a RDC n 39/2008 (Brasil, 2008b), o Guia
de Instrues operacionais: Informaes necessrias para a conduo de ensaios clnicos com
fitoterpicos, publicado pela OMS/MS em 2008, e as determinaes do Conselho Nacional de
Sade (CNS), estabelecidas por meio da Resoluo n 466/2012 e da Resoluo n 251/1997.
Segundo essas normas, necessrio obter a autorizao do comit de tica em pesquisa local
antes do incio da pesquisa, em cada uma das fases: I, II e III, de modo a proteger a populao
submetida ao estudo; e obter a anuncia da Anvisa da proposta de protocolo de estudo clnico
por meio da emisso do Comunicado Especial (CE). Somente aps todas as aprovaes ticas e
sanitrias, o estudo pode ser iniciado.
A RDC n 39/2008 se aplica a todas as pesquisas clnicas com medicamentos, nas fases I,
II e III, que podero subsidiar, junto ANVISA, o registro de medicamentos ou qualquer
alterao ps-registro, considerando as normas sanitrias vigentes e para os quais se exige a
anlise da ANVISA e subsequente emisso de Comunicado Especial (CE) (Brasil, 2008b).
Estudos clnicos realizados no Brasil somente sero aceitos para o registro de MF se tiverem o
CE.
A avaliao do protocolo de pesquisa clnica feita na Anvisa pela Coordenao de
Pesquisas, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos (COPEN) e os resultados dos estudos
desenvolvidos so avaliados pela COFID.
Para solicitar registro de medicamentos fitoterpicos em associao necessrio que
sejam apresentados estudos do produto em associao, no sendo aceitos dados das espcies em
separado. Caso os dados completos de segurana e eficcia da associao, no clnicos e clnicos,
j existam publicados em documentao tcnico-cientfica, podem ser apresentados a Anvisa
para avaliao. Caso no existam, a empresa deve realizar estudos com a associao seguindo a
legislao sanitria detalhada neste Guia.
A RDC n 26/2014 contm uma lista de especificaes a serem cumpridas caso o MF seja
obtido de uma das plantas mencionadas pelo Anexo II da norma. Essas especificaes precisam
ser seguidas quando da solicitao do registro ou notificao.
71
O registro simplificado de MF pode ser feito por duas opes: por meio da "Lista de
medicamentos fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de fitoterpicos de
uso bem estabelecido da Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de
segurana e eficcia por meio de estudos clnicos.
disponveis
no
link:
72
(<http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fdocument_library%2Flanding%2Fd
ocument_library_search.jsp&mid=&searchkwByEnter=false&isNewQuery=true&keyword=Ente
r+keywords&referenceNum=&docType=Herbal++Community+herbal+monograph&inYear=All&committeeSelect=All&keywordSearch=Submit
>) e renem informaes sobre a composio qualitativa e quantitativa, forma farmacutica,
indicaes teraputicas, posologia e mtodo de administrao, contraindicaes, cuidados
especiais e precaues de uso, interaes com outros produtos medicinais e outras formas de
interao,
efeitos
indesejveis
propriedades
farmacolgicas
(farmacodinmicas,
ltima
publicao
Aesculus hippocastanum (semente)
2009
Aloe barbadensis e outras espcies de Aloe, principalmente A. ferox e seus hbridos 2006
(folhas)
Cassia senna e C. angustifolia (folha)
2006
Cassia senna e C. angustifolia (fruto)
2006
Cimicifuga racemosa (rizoma)
2011
Echinacea purpurea (parte area fresca)
2008
Hedera helix (folha)
2011
Hypericum perforatum (parte area)
2009
Linum usitatissimum (semente)
2006
Mentha x piperita (leo essencial da folha)
2007
Plantago afra (= P. psyllium) ou P. indica (P. arenaria) (semente)
2013
Plantago ovata (tegumento da semente)
2013
Rhamnus frangula (casca)
2006
Rhamnus purshianus (casca)
2007
Rheum palmatum ou R. officinale, seus hbridos ou a mistura (parte subterrnea)
2007
Salix spp. (incluindo S. purpurea, S. daphnoides, S. fragilis) (casca)
2009
Valeriana officinalis (raiz) e Humus lupulus (flor)
2011
Valeriana officinalis (raiz)
2006
Vitex agnus-castus (fruto)
2011
Vitis vinifera (folha)
2011
Zingiber officinale (rizoma)
2012
*Busca realizada em dezembro de 2013.
73
As empresas que pretendam registrar PTF devem realizar uma ampla busca na literatura
para revisar a totalidade de evidncias de apoio s alegaes do produto, incluindo dados
favorveis a ele ou no. Devem ser avaliadas e evidenciadas no processo informaes sobre o
tempo de uso medicinal do IFAV, parte da planta utilizada, indicaes de uso, concentrao da
preparao, posologia, possveis reaes adversas, efeitos adversos e interaes. Os dados
apresentados devem corroborar os solicitados para o produto a ser registrado, como tambm as
alegaes feitas no folheto informativo e embalagem.
Sugere-se que, alm da literatura recomendada por essa norma, seja feita busca das
informaes supracitadas nas bases de dados mais importantes, tais como PUBMED, Napralert,
74
Science Direct, banco de teses da CAPES, Scifinder, Micromedex, Scopus, Biological abstracts,
Medscape e Toxnet e que os dados obtidos sejam disponibilizados, juntamente com a estratgia
de busca, nos processos de registro e ps-registro.
O art. 23 da RDC n 26/2014 prev os critrios a serem seguidos para que um produto
possa ser registrado como tradicional: I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a
vigilncia de um mdico para fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao; II alegao que no envolva via de administrao injetvel e oftlmica; III - alegao que no se
refira a parmetros clnicos e aes amplas; IV - coerncia das informaes de uso propostas
com as relatadas em documentao tcnico-cientfica; V - ausncia de IFAV de risco txico
conhecido ou grupos ou substncias qumicas txicas em concentrao superior aos limites
comprovadamente seguros; e VII - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo
igual ou superior a 30 (trinta) anos para as alegaes de uso propostas.
A seguir so apresentadas informaes sobre os itens supracitados, incluindo exemplos
de termos/frases que podem ou no ser utilizadas nos PTF. As informaes abaixo foram
baseadas no Guia de segurana e eficcia elaborado pelo rgo regulador do Canad (Canad,
2006; 2012), no Guia do rgo regulador da Austrlia (TGA, 2011c), nos documentos do EMA
(EMA, 2006b; 2006c), no Consolidado de normas da COFID (Brasil, 2013d) e na experincia
acumulada pelo corpo tcnico da Anvisa.
I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a vigilncia de um mdico para fins de
diagnstico, de prescrio ou de monitorizao:
Os PTF devem ser concebidos para serem utilizados sem a vigilncia de um mdico para
fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao. importante avaliar se o consumidor
pode facilmente reconhecer os sintomas. tambm necessrio determinar se o atraso na busca
por um profissional de sade poderia levar a algum risco para o paciente.
Alguns PTF podem ser indicados em casos em que seja necessrio o prvio diagnstico
mdico, como a Hiperplasia Prosttica Benigna, desde que esse diagnstico tenha sido feito
previamente.
75
PTF s podem ter uso interno (oral) ou externo, entendendo-se o termo uso externo
como aquele na via bucal, dermatolgica, nasal, retal e vaginal, no podendo ser formulados para
uso por via injetvel ou oftlmica.
Quadro 15 Lista no exaustiva de vias de administrao permitidas e proibidas para produto
tradicional fitoterpico.
Vias permitidas
Vias proibidas
Bucal
Epidural
Intra-venosa
Capilar
Intra-arterial
Irrigao
Dermatolgica
Intra-articular
Oftlmica
Inalatria
Intra-drmica
Sub-cutnea
Nasal
Intra-muscular
Uretral
Oral
Intra-tecal
Otolgica
Intra-uterina
Retal
Transdrmica
* Casos no previstos sero avaliados individualmente
Afirmaes relacionadas aos parmetros clnicos que no podem ser diagnosticados sem
a avaliao de um mdico ou por meio de exames laboratoriais no podem ser utilizadas.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados em PTF:
...utilizado como um adjuvante para hiperlipidemia e para intolerncia glicose.
... mantm um nvel de presso arterial saudvel.
...tem ao antioxidante.
...mantm saudveis os nveis de glicose sangunea.
...imuno-modulador.
...auxilia o sistema endcrino.
Alegaes de uso gerais, amplas ou vagas, e que podem ser consideradas como
enganosas, no podem ser utilizadas para PTF.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados:
...frmula nica de ervas que tem afinidade especfica para o aparelho respiratrio.
...til para vrias condies cardiovasculares e circulao perifrica.
...usado como um adjuvante da cura de desordens urinrias.
...usado para promoo da sade.
...til para dar fora geral.
77
As informaes de uso propostas para o PTF devem ser aquelas constantes nas
documentaes tcnico-cientficas dispostas no Anexo III da RDC n 26/2014. Alguns
esclarecimentos so dados abaixo:
78
d) modo de preparo:
Exemplos de informaes que constam na solicitao do registro e que no so
suficientes ou no so comparveis com as evidncias relatadas na documentao tcnicocientfica:
- mtodos de preparao que no so similares (ex. decoco X no-decocto; extrao
supercrtica X extrao etanlica);
- mtodo de preparao descrito no pedido de registro do produto no est claro.
f) posologia:
As informaes submetidas precisam estar adequadas documentao tcnico-cientfica
enviada (p. ex. baseado em preparaes com dosagens comparveis).
Exemplos de informaes que no so suficientes ou no so comparveis com as
evidncias relatadas na documentao tcnico-cientfica:
- a evidncia no especifica uma dose para o IFAV ou no foi solicitada combinao
racional;
- no caso de associaes, os IFAV esto em doses sub-teraputicas ou no foi apresentada
justificativa racional para o produto.
79
Segundo o art. 26 da RDC n 26/2014, a posologia a ser solicitada para o PTF deve ser
baseada em extensa reviso, devendo ser selecionada a informao mais frequente dentre os
documentos tcnico-cientficos dispostos no Anexo III da norma. Isso proposto por no ocorrer
uma uniformizao das doses no uso popular. Diferentes grupos de pessoas utilizam diferentes
concentraes e posologias, sendo necessria uma boa reviso de literatura para se padronizar
essa informao. Muitas vezes as informaes so dadas em gramas de plantas, ou em
punhados, sendo necessrio realizar clculos de equivalncia para estabelecer a dose e a
posologia ideal. Para fins de padronizao devem ser adotadas as medidas de referncia
apresentadas no quadro 16.
Quadro 16 Medidas de referncias adotadas para fins de padronizao
Medida de referncia
Colher das de sopa
Colher das de sobremesa
Colher das de ch
Colher das de caf
Xcara das de ch ou copo
Xcara das de caf
Clice
Equivalente a
15 mL / 3 g
10 mL / 2 g
5 mL / 1 g
2 mL / 0,5 g
150 mL
50 mL
30 mL
Para cumprimento desse item, podem ser apresentados dados de documentao tcnicocientfica a respeito da prospeco fitoqumica ou do estudo toxicolgico, mostrando que a droga
ou derivado que se pretende registrar no possui substncias qumicas reconhecidamente txicas,
como, no mnimo, alcaloides pirrolizidnicos, harmala, eritrnicos, glicosdeos cianognicos e
cardiotnicos, em concentrao que cause dano ao usurio.
A empresa dever declarar que no foram encontradas substncias reconhecidamente
txicas e/ou que possam causar danos dentro dos limites e condies de uso estabelecidos para o
produto na solicitao de registro, assumindo a responsabilidade por essa informao.
As intoxicaes provocadas por plantas devem-se, frequentemente, presena de grupos
de substncias, como por exemplo, alcaloides, glicosdeos cardioativos e cianognicos. Diversos
documentos tcnico-cientficos apresentam registro de espcies vegetais que podem causar
graves acidentes txicos em humanos. Com base nessas informaes, foi elaborado o Anexo I da
RDC n 26/2014, que rene plantas de risco txico conhecido ao usurio, e que, por esse motivo,
no podem fazer parte da formulao dos PTF. Essa no uma lista exaustiva, assim, o
solicitante de registro deve buscar informaes sobre a segurana da espcie que pretende
80
registrar. Quando explicitada uma parte especfica de uma espcie vegetal constante do Anexo I
da RDC n 26/2014, apenas a utilizao dessa parte da planta proibida em PTF. Nesse caso, as
outras partes da planta podem ser utilizadas na composio de um fitoterpico. Quando no est
citada nenhuma parte especfica da espcie vegetal descrita no Anexo, todas as partes da espcie
so proibidas para utilizao em PTF.
O anexo I foi restrito apenas aos PTF, pois, medida em que forem sendo feitos estudos
clnicos que demonstrem que os IFAV nas concentraes testadas no so txicos, eles podero
ser registrados como medicamentos fitoterpicos.
A RDC n 26/2014 tambm traz o anexo II que informa determinadas restries para
IFAV especficos que devem ser seguidas quando forem utilizados na elaborao tanto de MF
como PTF.
VI - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo igual ou superior a 30 anos para as
alegaes de uso propostas:
82
83
A RDC n 26/2014 ainda contm uma lista de especificaes a serem cumpridas caso o
PTF seja obtido de uma das plantas mencionadas em seu Anexo II. Essas especificaes
precisam ser seguidas quando da solicitao do registro ou notificao.
A Anvisa solicita s empresas, populao e comunidade cientfica que informem
qualquer dado adicional sobre espcies que julgarem que devam ser inseridas no Anexo I ou II
da RDC n 26/2014.
No caso da tradio de uso ser mantida oralmente, pode ser apresentado, como parte da
documentao de comprovao de continuidade de uso, o relatrio de opinio especializada. O
relatrio deve ser elaborado por um comit de especialistas e seguir os critrios:
- o comit de especialistas deve ser formado por, no mnimo, trs pessoas;
- pelo menos uma delas deve ter formao na rea de etnofarmacologia ou no paradigma
de cura relatado para o PTF.
- pelo menos uma das trs deve ter qualificao cientfica, incluindo experincia nos
mtodos de busca e formao em levantamento etnobotnico; e
- todos os membros do comit devem informar no ter quaisquer conflitos de interesses.
O relatrio deve incluir dados que subsidiem as informaes de uso:
- espcie vegetal e parte da planta utilizada;
- derivado vegetal, quando se utilizar o derivado;
- concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado;
- alegao(es) de uso;
- via de administrao;
- modo de preparo;
- posologia;
- nmero de depsito da exsicata do material vegetal a partir do qual produzido o PTF
que se pretende solicitar registro em herbrio, na categoria de fiel depositrio;
84
formulaes, alm de se apresentar justificativa tcnica para tal, necessrio comprovar que elas
se encontram em concentraes em que no lhes podem ser atribudas atividades teraputicas,
entendendo-se aqui que estejam em concentrao abaixo de 20% da referida como ativa;
- uma associao pode ser considerada racional caso melhore a adeso do paciente
terapia, por exemplo, pela simplificao da posologia;
- as associaes podem no ser consideradas racionais se a durao de ao dos IFAV
diferirem significativamente. Isso no necessariamente aplicado quando as associaes
mostram que so clinicamente vlidas apesar das diferenas, por exemplo, se uma espcie
vegetal utilizada para aumentar a absoro de outra ou quando as espcies exercem seus efeitos
sucessivamente;
- a incluso de uma espcie vegetal para conter reaes adversas de outra pode ser
justificada, mas somente se a reao adversa de ocorrncia comum espcie;
- espcies vegetais que possurem um intervalo crtico de sua concentrao ou uma janela
teraputica estreita so indesejadas para serem includas em associaes;
- deve-se explicar qual a contribuio de cada espcie vegetal isolada nas alegaes de
uso a serem solicitadas para o PTF, demonstrando-se que cada uma contribui para o efeito. O
PTF deve ser formulado de modo que a dose e concentrao de cada espcie vegetal sejam
apropriadas para o uso pretendido.
Quando houver questionamentos se um PTF em associao resulta em um produto com
mais riscos potenciais ou que apresente reaes adversas mais frequentemente que as espcies
vegetais usadas isoladamente, o solicitante do registro deve fornecer evidncias clnicas que isso
no ocorrer no uso teraputico. Tais evidncias podem incluir estudos epidemiolgicos ou
dados de ps-comercializao.
Sero solicitados dados de perfil farmacocintico se o solicitante do registro desejar
informar que a associao potencializa a ao dos constituintes. Em caso de problemas de
segurana, dados adicionais podem ser necessrios.
O art. 29 da RDC n 26/2014 trata dos casos de PTF em que no h dados de tempo de
uso da associao que se deseja registrar. Nesse caso, deve-se apresentar justificativa da
racionalidade das matrias-primas vegetais que compem o produto.
Por exemplo, um produto composto de ingredientes medicinais X, Y e Z, cujos
respectivos usos baseados nas evidncias submetidas so os seguintes:
X usado como um adjuvante no sono (nos casos de inquietao ou insnia);
Y usado como auxiliar no alvio do nervosismo (calmante/sedativo) e como um adjuvante no
sono (nos casos de inquietao ou insnia devido ao estresse);
86
por
um
perodo
de
tempo
relevante.
No
ser
aceito
considerar
cada sintoma individual como uma indicao para a associao, uma vez que tambm pode
ocorrer em outras doenas e, para o tratamento desse nico sintoma, as outras substncias podem
ser irrelevantes.
O quadro 17 traz uma lista de verificao para que a empresa solicitante do registro do
PTF em associao avalie se todos os documentos tcnico-cientficos reunidos na petio do
registro encontram-se em conformidade para cada uma das matrias-primas vegetais. No
necessria a submisso dessa lista Anvisa, pois o intuito dela auxiliar o solicitante do registro
na verificao das evidncias submetidas para a comprovao do tempo de uso do PTF.
Matria-prima
vegetal
1* 2* 3* 4*
O registro simplificado de PTF pode ser realizado por duas opes: por meio da "Lista de
produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de uso tradicional da
Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de segurana e eficcia por
meio da tradicionalidade de uso mnimo de 30 anos.
A "Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado" brasileira no
especifica o solvente utilizado na obteno do derivado vegetal a ser empregado na produo do
produto fitoterpico, como por exemplo, extrato hidroetanlico, no campo derivado vegetal.
Enquanto a lista no especificar tal informao, cabe ao solicitante do registro avaliar as
informaes tcnico-cientficas disponveis, a fim de estabelecer o derivado especfico a ser
empregado na fabricao do produto.
Quando a empresa optar por utilizar a Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de
registro simplificado brasileira, ela poder desenvolver diferentes formas farmacuticas, desde
que obedea padronizao dessa lista para cada uma das espcies vegetais. Quando a norma
88
cita dose diria, a via de administrao do PTF deve ser a oral; quando cita concentrao da
forma farmacutica, o uso dever ser tpico.
ltima publicao
2011
2011
2012
2009
2012
2009
2011
2012
CP
2009
2008
2008
2007
2008
CP
2011
2009
2012
2013
2011
2011
2012
2011
2013
2010
89
CP
2012
2009
2011
2008
2008
2008
2013
CP
2011
2011
2007
2007
2007
2012
CP
2011
2010
2012
2013
2011
2010
2008
2011
2009
2008
2011
2013
2011
2011
2012
2012
2010
2013
2006
2013
CP
2008
2013
2007
2007
2012
2012
CP
2013
2011
2007
2013
CP
2013
2009
90
CP
2007
2007
2012
2008
2011
2013
2013
2011
2010
2011
2011
2012
CP
2008
2009
2010
2008
2008
CP
2011
2013
2011
2011
2011
2010
2007
2013
2012
2011
2012
2011
2008
2011
2006
2008
2011
2011
2011
2012
vier a ser revogada, o detentor do registro ter trs meses, a partir da revogao, para apresentar
dados adicionais de segurana e efetividade, conforme determina a legislao sanitria, e manter
o registro. Esse o mesmo prazo estabelecido pelo EMA e no pode ser ampliado, considerandose que uma monografia revogada quando ocorreram problemas com a espcie vegetal
monografada.
Os fitoterpicos que atualmente esto registrados e que tiveram sua segurana e eficcia
comprovadas por meio do registro simplificado, no momento da renovao devero se ajustar ao
previsto na RDC n 26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se
como registro simplificado de MF, o produto permanecer como MF, caso o IFAV passou a ser
registro simplificado de PTF, o produto dever enquadrar-se como PTF, fazendo-se as
adequaes necessrias. Nada impede que a empresa queira apresentar dados adicionais de
documentao tcnico-cientfica para que seu produto deixe de ser enquadrado como de registro
simplificado.
CONCLUSO
92
Este Guia rene informaes amplas sobre a regulao dos fitoterpicos no Brasil, sendo
um material de consulta imprescindvel para a populao, para os prescritores, para os
propagandistas, para os professores e alunos de cursos que tenham a disciplina de Fitoterapia,
para as empresas produtoras e seus responsveis tcnicos e, ainda, para os fiscais de vigilncia
sanitria. Assim, colabora para que os fitoterpicos tenham a qualidade necessria para que
sejam utilizados de forma segura e eficaz.
A fitoterapia um rico recurso teraputico, disponvel em todo o mundo, recomendado
pela Organizao Mundial de Sade e inserido no Sistema nico de Sade brasileiro por meio da
Poltica Nacional de Prticas Integrativas.
A Anvisa, ao estabelecer as novas normas para fitoterpicos e este Guia, cumpre grande
parte do seu compromisso com a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos,
ajudando a promover o acesso seguro da populao brasileira s plantas medicinais e aos
fitoterpicos, bem como o seu uso racional.
REFERNCIAS
93
DCB.
Disponvel
em:
<http://www.in.gov.br/visualiza/index.jsp?data=31/12/2012&jornal=1&pagina=249&totalArqui
vos=320>. Acesso em: 29 abr. 2013. (2012c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 13, de 14 de
maro de 2013. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de produtos tradicionais
fitoterpicos.
2013.
Disponvel
em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0013_14_03_2013.html>. Acesso em:
9 abr. 2013 (2013a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 14, de 14 de
maro de 2013. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de insumos farmacuticos ativos de
origem
vegetal.
2013.
Disponvel
em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0014_14_03_2013.html>. Acesso em:
9 abr. 2013. (2013b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 18, de 3 de
abril de 2013. Dispe sobre as boas prticas de processamento e armazenamento de plantas
medicinais, preparao e dispensao de produtos magistrais e oficinais de plantas medicinais e
fitoterpicos em farmcias vivas no mbito do Sistema nico de Sade (SUS). Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0018_03_04_2013.html>. Acesso em:
29 abr. 2013. (2013c).
BRASIL. Consolidado de normas da Coordenao de Fitoterpicos, Dinamizados e Notificados.
Verso
IV.
2013.
Disponvel
em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6805ba804f5ea576920df79a71dcc661/Consolidad
oVersaoIVpublicar.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 2 maio 2013 (2013d).
BRASIL. Guia para a conduo de estudos no clnicos de toxicologia e segurana
farmacolgica necessrios ao desenvolvimento de medicamentos. Verso II. 2013. Disponvel
em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e0f1d9004e6248049d5fddd762e8a5ec/Guia+de+E
studos+N%C3%A3o+Cl%C3%ADnicos+-+vers%C3%A3o+2.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso
em: 17 ago. 2013 (2013e)
BRASIL. Dispe sobre a alterao da RDC 64/2012, pela incluso, retificao e excluso de
Denominaes Comuns Brasileiras - DCB, na lista completa das DCB da Anvisa. Disponvel em: <
http://www.abiquifi.org.br/legislacao/do/do2014/DOU_13_01_2014.pdf>. Acesso em: 09 jun.
2014 (2014)
CANADA. Good practices for plant identification for the herbal industry. Agriculture and AgriFood
Canada
(AAFC).
fev.
2004.
50
p.
Disponvel
em:
97
<http://www.saskherbspice.org/graphics/Good%20Practices%20for%20plant%20identification.p
df>. Acesso em: 8 nov. 2012.
CANADA. Evidence for safety and efficacy of finished natural health products. Health Canada;
2006.
Disponvel
em:
<http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfbdgpsa/pdf/prodnatur/eq-paq-eng.pdf> Acesso em 18 set. 2012.
CANADA. Draft: Pathway for licensing natural health products used as traditional medicines.
2012.
Disponvel
em:
<
http://hc-sc.gc.ca/dhpmps/alt_formats/pdf/consultation/natur/consult_tradit-eng.pdf>. Acesso em: 16 out. 2012.
CARVALHO, A.C.B. Plantas medicinais e fitoterpicos: Regulamentao sanitria e proposta de
modelo de monografia para espcies vegetais oficializadas no Brasil. 2011. 318 f. Tese
(Doutorado em Cincias da Sade) - Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de Braslia,
Braslia, 2011.
COMMISSION SFSTP, et al. Impurets des drogues vgtales, prparations base de drogues
vgtales et mdicaments base de plantes II.Mycotoxines. STP Pharma Pratiques, v. 17, n. 4,
p. 209-225, jul.-ago. 2007.
EMA. Guideline on good agricultural and collection practice for Starting materials of herbal
origin.
2006.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003362.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012. (2006a).
EMA. Public statement on the interpretation of the term external use for use in the field of
traditional
herbal
medicinal
products.
Maio
2006.
Disponvel
em:
<
http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/12/WC50001
7165.pdf>. Acesso em: 24 out. 2012 (2006b).
EMA. Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of
community herbal monographs for well-established and of community herbal monographs /
entries to the community list for Traditional herbal medicinal products / substances /
preparations.
2006.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003644.pdf>. Acesso em: 10 abr. 2013. (2006c).
EMA. Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal substances/herbal
preparations.
2006.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003645.pdf>. Acesso em: 8 maio 2013. (2006d).
EMA: Guideline on quality combination Herbal medicinal products/Traditional herbal medicinal
products,
2008.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003286.pdf >. Acesso em: 14 jan. 2009.
EMA. Reflection paper on the level of purification of extracts to be considered as herbal
preparations.
2010.
Disponvel
em:
<
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/01/WC500
100375.pdf>. Acesso em: 7 jan. 2010.
98
EMA. Reflection paper on markers used for quantitative and qualitative analysis of herbal
medicinal products and traditional herbal medicinal products. 2008. Disponvel em: <
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500
003196.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012.
EMA. Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances,
herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products. 2011.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/09/WC50
0113210.pdf> Acesso em 20 set. 2012. (2011b).
FALKENBERG, M.B.; SANTOS, R.I.; SIMES, C.M.O. Introduo anlise fitoqumica. In:
SIMES. C. M. O et al. (Org.). Farmacognosia da planta ao medicamento. 6 Ed., Porto Alegre:
Editora da UFRGS; Florianpolis: Editora da UFSC, 2010. p. 229-246.
FARIAS, M.R. Avaliao da qualidade de matrias-primas vegetais. In: SIMES. C. M. O et al.
(Org.). Farmacognosia da planta ao medicamento. 6 Ed., Porto Alegre: Editora da UFRGS;
Florianpolis: Editora da UFSC, 2010. p. 263-288
FRIEDRICH, K. Desafios para a avaliao toxicolgica de agrotxicos no Brasil: desregulao
endcrina e imunotoxicidade. Revista Visa em debate: sociedade, cincia e tecnologia. 2013, v.
1,
n.
2,
p.
2-15.
Disponvel
em:
<http://www.visaemdebate.incqs.fiocruz.br/index.php/visaemdebate/article/view/30/34>. Acesso
em: 31 maio 2013.
GIL, E.S.; MONTAVO, E.V.; BATISTIA-FILHO, R.O.P. Validao de processos. In: GIL. E.
S. (Org.). Controle fsico-qumico de qualidade de medicamentos. 3. Ed., So Paulo:
Pharmabooks, 2010. p. 43-58.
GOBBO-NETO, L.; LOPES, N.P. Plantas medicinais: fatores de influncia no contedo de
metablitos secundrios. Qumica Nova, v. 30, n. 2, p. 374-381, 2007.
MATOS, F.J.A. Introduo fitoqumica experimental. 2 ed. Fortaleza: Edies UFC, 1997.
141 p.
MAIA, J.T.L.S. et al. Uma leitura sobre a perspectiva do cultivo consorciado. Revista Unimontes
Cientfica, v. 12 n. 1/2, jan.-dez. 2010.
OLIVEIRA, F.; AKISUE, G.; AKISUE, M.K. Produo de drogas. In: _____. Farmacognosia.
So Paulo: Editora Atheneu, 2005. p.5-22.
OLIVEIRA, F.; AKISUE, G. Fitoterapia. In: ______. (Org.). Fundamentos de farmacobotnica
e de morfologia vegetal. 3 Ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2009. p. 197-204.
OLIVEIRA, F.; RITTO, J.L.A.; AKISUE, G.; BACCHI, E.M. Fundamentos de cromatografia
aplicada a fitoterpicos. So Paulo: Editora Atheneu, 2010. 145 p.
OMS. Directrices de la OMS sobre buenas prcticas agrcolas y de recoleccin (BPAR) de
plantas
medicinales.
Genebra,
2003.
79
p.
Disponvel
em:
<http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s5527s/s5527s.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012.
99
OMS. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants
and
residues.
2007.
105p.
Disponvel
em:
<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14878e/s14878e.pdf>. Acesso em: 11 jan. 2013.
PERFEITO, J.P.S. O registro sanitrio de medicamentos fitoterpicos no Brasil: uma avaliao
da situao atual e das razes de indeferimento. 2012. 162 f. Dissertao (Mestrado em Cincias
da Sade) - Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de Braslia, 2012.
PINTO, T.J.A.; KANEKO, T.M.; PINTO, A.F. Anlise da qualidade microbiana de produtos
estreis. In:______. (Org.). Controle biolgico de qualidade de produtos farmacuticos,
correlatos e cosmticos. 3 Ed. So Paulo: Atheneu Editora, 2010. p. 181-242.
RATNADASS, A.; FERNANDES, P.; AVELINO, J.; HABIB, R. Plant species diversity for
sustainable management of crop pests and diseases in agroecosystems: a review. Agronomy for
sustainable development, v. 32, n. 1, p. 273303, 2012.
SANTOS, L.; MARIN, S.; SANCHIS, V.; RAMOS, A. J. Mycotoxin in Medicinal/Aromatic
Herbs a Review. Boletn Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromticas,
v. 12, n. 2, p. 119-142, mar. 2013.
SILVEIRA, D.; BARA, M.T.; FISCHER, D.C.H. Controle de Qualidade de Fitoterpicos. In:
GIL. E. S. (Org.). Controle fsico-qumico de qualidade de medicamentos. 3. Ed., So Paulo:
Pharmabooks, 2010. p. 295-348.
TGA. Questions & answers for the identification of herbal extracts. 25 maio 2004. Disponvel
em:
<http://www.tga.gov.au/pdf/cm-identification-herbal-extracts-flowchart-materials.pdf>.
Acesso em: 1 out. 2010.
TGA. Starting material analytical procedure validation for Complementary Medicines. Mar.
2006. Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-analytical-procedure-starting.pdf>. Acesso
em: 19 out. 2012. (2006a).
TGA. Finished product (medicine) analytical procedure validations for Complementary
Medicines. Mar. 2006. Dsiponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-analytical-procedurefinished.pdf>. Acesso em: 19 out. 2012. (2006b).
TGA. Australian regulatory guidelines for complementary medicines (ARGCM). Part III:
Evaluation of complementary medicines (ARGCM). Verso 4.2. Ago. 2011. Disponvel em: <
http://www.tga.gov.au/pdf/cm-argcm-p3.pdf> Acesso em: 16 set. 2012. (2011a).
TGA. Guidance on equivalence of herbal extracts in complementary medicines. fev. 2011
Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-herbal-extracts-equivalence.pdf>. Acesso em: 1
out. 2012. (2011b)
TGA. Guidelines for levels and kinds of evidence to support indications and claims. for nonregisterable medicines, including complementary medicines, and other listable medicines.
Verso 1.1, abr. 2011. Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-evidence-claims.pdf>
Acesso em: 18 set. 2012. (2011c).
100
USA. Good Agricultural and Collection Practice for Herbal Raw Materials. American Herbal
Products Association-American Herbal Pharmacopoeia (AHPA-AHP), dez. 2006. 32 p.
Disponvel
em:
<http://www.ahpa.org/portals/0/pdfs/06_1208_AHPA-AHP_GACP.pdf>.
Acesso em: 8 nov. 2012.
WAGNER, H.; BLADT, S. Plant drug analysis a thin layer chromatography atlas. BerlinHeidelberg: Ed. Springer, 2 ed., 2009. 384 p.
101
GLOSSRIO
Alcoolatura: a forma farmacutica obtida pela ao dissolvente do lcool sobre uma ou vrias
partes vegetais frescas, por macerao. Via de regra preparada de modo a promover a extrao
de 50 g da planta para obter 100 mL do alcoolato (conforme Oliveira; Akisue, 2009).
Banho de assento: imerso em gua morna, na posio sentada, cobrindo apenas as ndegas e o
quadril geralmente em bacia ou em loua sanitria apropriada.
102
Ch medicinal: a droga vegetal com fins medicinais a ser preparada por meio de infuso,
decoco ou macerao em gua pelo consumidor (conforme RDC n 26/2014).
Compressa: uma forma de tratamento que consiste em colocar, sobre o lugar lesionado, um
pano ou gaze limpa e umedecida com um infuso ou decocto, frio ou aquecido, dependendo da
indicao de uso).
Comunicado Especial (CE): documento de carter autorizador, emitido pela ANVISA, por meio
da Coordenao de Pesquisas e Ensaios Clnicos da Gerncia de Pesquisas, Ensaios Clnicos,
Medicamentos Biolgicos e Novos (GPBEN), necessrio para a execuo de um determinado
protocolo de pesquisa no Brasil e, quando aplicvel, a solicitao de Licenciamento de
Importao do(s) produto(s) necessrio(s) para a conduo da pesquisa (conforme RDC n
39/2008).
103
Corantes: so substncias adicionais aos medicamentos, com o efeito de lhes conferir cor, e, em
determinados tipos de cosmticos, transferi-la para a superfcie cutnea e anexos da pele. Devese observar a legislao Federal e as resolues editadas pela Anvisa para seu uso (conforme
FNFB, adaptado).
Decoco: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste na ebulio da droga
vegetal em gua potvel por tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais
com consistncia rgida, tais como cascas, razes, rizomas, caules, sementes e folhas coriceas ou
que contenham substncias de interesse com baixa solubilidade em gua (conforme RDC n
26/2014).
104
Derivado vegetal: produto da extrao da planta medicinal fresca ou da droga vegetal, que
contenha as substncias responsveis pela ao teraputica, podendo ocorrer na forma de extrato,
leo fixo e voltil, cera, exsudato e outros (conforme RDC n 26/2014).
Doena de baixa gravidade: doena auto-limitante, de evoluo benigna, que pode ser tratada
sem acompanhamento mdico (conforme RDC n 26/2014).
Droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias responsveis pela
ao teraputica, aps processos de coleta/colheita, estabilizao, quando aplicvel, e secagem,
podendo estar na forma ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada (conforme RDC n 26/2014).
105
Ensaios clnicos: qualquer pesquisa que, individual ou coletivamente, envolva o ser humano, de
forma direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele, incluindo o manejo de informaes ou
materiais (conforme PNM, 2001).
Exsudato: material produzido pelas plantas, associado sua seiva, excretado de forma natural ou
provocada, como ltex, resinas, leos-resinas e gomas (conforme IN n 17/2009).
Extrato fluido: a preparao lquida obtida de drogas vegetais por extrao com lquido
apropriado ou por dissoluo do extrato seco correspondente, em que, exceto quando indicado de
maneira diferente, uma parte do extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em
massa, da droga seca utilizada na sua preparao. Se necessrio, os extratos fluidos podem ser
padronizados em termos de concentrao do solvente, teor de constituintes ou de resduo seco.
Se necessrio, podem ser adicionados conservantes inibidores do crescimento microbiano.
106
Devem apresentar teor de princpios ativos e resduos secos prescritos nas respectivas
monografias (conforme FB 5, FFFB adaptado).
Extrato seco: a preparao slida obtida por evaporao do solvente utilizado na sua
preparao. Apresenta, no mnimo, 95% de resduo seco, calculado como porcentagem de massa.
Podem ser adicionados de materiais inertes adequados. Os extratos secos padronizados tm o
teor de seus constituintes ajustado pela adio de materiais inertes adequados ou pela adio de
extratos secos obtidos com o mesmo frmaco utilizado na preparao (conforme FB 5).
Fitoterpico: produto obtido de matria-prima ativa vegetal, exceto substncias isoladas, com
finalidade profiltica, curativa ou paliativa, incluindo medicamento fitoterpico e produto
tradicional fitoterpico, podendo ser simples, quando o ativo proveniente de uma nica espcie
107
vegetal medicinal, ou composto, quando o ativo proveniente de mais de uma espcie vegetal
(conforme RDC n 26/2014).
Forma farmacutica: o estado final de apresentao dos princpios ativos farmacuticos aps
uma ou mais operaes farmacuticas executadas com a adio ou no de excipientes
apropriados a fim de facilitar a sua utilizao e obter o efeito teraputico desejado, com
caractersticas apropriadas a uma determinada via de administrao (conforme FB 5 e
vocabulrio controlado Anvisa 2011).
Inalao: administrao de produto pela inspirao (nasal ou oral) de vapores pelo trato
respiratrio (conforme FFFB).
Infuso: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste em verter gua potvel
fervente sobre a droga vegetal e, em seguida, tampar ou abafar o recipiente por um perodo de
tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais de consistncia menos
rgida, tais como folhas, flores, inflorescncias e frutos, ou com substncias ativas volteis ou
ainda com boa solubilidade em gua (conforme RDC n 26/2014).
Instruo Normativa (IN): ato que expressa deciso de carter normativo da Diretoria
Colegiada, para fins de detalhamento de regras e procedimentos de alcance externo estabelecidos
em Resoluo de Diretoria Colegiada (conforme Portaria n 650/2014).
108
Insumo farmacutico ativo vegetal (IFAV): a matria-prima ativa vegetal, ou seja, a droga
ou o derivado vegetal, utilizada no processo de fabricao de um fitoterpico (conforme RDC n
26/2014).
Macerao com gua: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste no
contato da droga vegetal com gua potvel, a temperatura ambiente, por tempo determinado,
especfico para cada droga vegetal. Mtodo indicado para drogas vegetais que possuam
substncias que se degradam com o aquecimento (conforme RDC n 26/2014).
109
Marcador: substncia ou classe de substncias (ex.: alcaloides, flavonoides, cidos graxos, etc.)
utilizada como referncia no controle da qualidade da matria-prima vegetal e do fitoterpico,
preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico. O marcador pode ser do tipo ativo,
quando relacionado com a atividade teraputica do fitocomplexo, ou analtico, quando no
demonstrada, at o momento, sua relao com a atividade teraputica do fitocomplexo (conforme
RDC n 26/2014).
Nmero do Lote: combinao definida de nmeros e/ou letras que identifica de forma nica um
lote em seus rtulos, documentao de lote, certificados de anlise correspondentes, entre outros
(conforme RDC n 17/2010).
leo essencial ou voltil: produto voltil de origem vegetal obtido por processo fsico
(destilao por arraste com vapor de gua, destilao a presso reduzida ou outro mtodo
110
leo fixo: produto no voltil de origem vegetal, geralmente obtido a partir de sementes, pela
compresso ou extrao com solventes apolares, como hexano. Os leos fixos so compostos de
lipdeos ou carboidratos lipossolveis e so propensos a tornarem-se ranosos pela oxidao
(conforme TGA, 1999).
Opoterpico:
preparao
tecidos,
rgos
outros
obtida
secrees
a
animais
partir
destinada
de
a
fim
glndulas,
teraputico
Parecer: ato que expressa opinio baseada em anlise de carter tcnico, jurdico ou
administrativo, sobre matria especfica em apreciao pela Agncia (conforme Portaria n
650/2014).
Pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma
determinada atividade (conforme RDC n 17/2010).
Planta medicinal: espcie vegetal, cultivada ou no, utilizada com propsitos teraputicos
(conforme RDC n 26/2014).
111
Prazo de validade: o tempo durante o qual o produto poder ser usado, caracterizado como
perodo de vida til e fundamentada nos estudos de estabilidade especficos. O prazo de validade
dever ser indicado nas embalagens primrias e secundrias. Quando indicar ms e ano, entendese como vencimento do prazo o ltimo dia desse ms. As condies especificadas, pelo
fabricante, de armazenamento e transporte devem ser mantidas (conforme FB 5 e FNFB).
Produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem
incluir o processo de embalagem (conforme RDC n 17/2010).
Produto acabado: Produto que tenha passado por todas as fases de produo e
acondicionamento, pronto para venda(conforme Decreto n 3.961/2001).
Produto acabado ou terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produo,
incluindo rotulagem e embalagem final (conforme RDC n 17/2010, adaptado).
Produto intermedirio: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas
subsequentes de fabricao antes de se tornar um produto a granel (conforme RDC n 17/2010).
Protocolo de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se define o plano de estudo
de estabilidade, incluindo as provas e critrios de aceitao, cronograma, caractersticas do lote a
112
ser submetido ao estudo, quantidade das amostras, condies do estudo, mtodos analticos e
material de acondicionamento (conforme RDC n 26/2014).
Rasura: droga vegetal seca e seccionada, de granulometria definida, com dimetro acima de
0,315 mm, destinada a chs medicinais como infusos, decoctos ou maceraes (conforme
vocabulrio controlado Anvisa 2011b).
Reao indesejada: qualquer efeito prejudicial ou indesejvel, no intencional, que aparece aps
o uso de um determinado produto em quantidades normalmente utilizadas pelo ser humano.
Registro: instrumento por meio do qual o Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio
especfica, determina a inscrio prvia no rgo ou na entidade competente, pela avaliao do
cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico relacionada com a eficcia,
segurana e qualidade destes produtos, para sua introduo no mercado e sua comercializao ou
consumo (Decreto n 3.961/2001).
Relao "droga vegetal: derivado vegetal": expresso que define a relao entre uma
quantidade de droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida. O valor dado
como um primeiro nmero, fixo ou na forma de um intervalo, correspondente quantidade de
droga utilizada, seguido de dois pontos (:) e, depois desses, o nmero correspondente
quantidade obtida de derivado vegetal (conforme RDC n 26/2014).
Resoluo (RE): Resoluo (RE): ato que expressa deciso administrativa para fins
autorizativos, homologatrios, certificatrios, cancelatrios, de interdio e de imposio de
penalidades previstas na legislao sanitria e afim (conforme Portaria n 650/2014).
Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC): ato que expressa deciso colegiada para edio de
normas sobre matrias de competncia da Agncia, com previso de sanes em caso de
descumprimento (conforme Portaria n 650/2014).
113
Responsvel tcnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatria nacional como tendo a
responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e
aprovado para liberao em consonncia com as leis e normas em vigor no pas (conforme RDC
n 17/2010).
Restrio de uso: limitao de uso de um fitoterpico quanto populao alvo, podendo ser
para uso peditrico, para uso adulto ou para uso adulto e peditrico (conforme RDC n 71/2009
adaptado).
Sistema Braille: processo de leitura e escrita em relevo, com base em 64 (sessenta e quatro)
smbolos resultantes da combinao de 6 (seis) pontos, dispostos em duas colunas de 3 (trs)
pontos (conforme RDC n 71/2009).
Titular do registro: pessoa jurdica que possui o registro de um produto, detentora de direitos
sobre ele, responsvel pelo produto at o consumidor final.
Uso tradicional: aquele alicerado no longo histrico de utilizao no ser humano demonstrado
em documentao tcnico-cientfica, sem evidncias conhecidas ou informadas de risco sade
do usurio (conforme RDC n 26/2014).
114
Validao: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados
(conforme RDC n 17/2010).
Xarope: forma farmacutica aquosa caracterizada pela alta viscosidade, que apresenta, no
mnimo, 45% (p/p) de sacarose ou outros acares na sua composio. Os xaropes geralmente
contm agentes flavorizantes. Quando no se destina ao consumo imediato, deve ser adicionado
de conservadores antimicrobianos autorizados (conforme FFFB).
115
Data: ___/___/___
______________________________________
Assinatura do responsvel
As informaes destacadas em negrito so as consideradas obrigatrias, sendo todas as outras opcionais.
Fonte: BRASIL. Ministrio da Agricultura, Pecuria e Desenvolvimento. Secretaria de Desenvolvimento Agropecurio e Cooperativismo. Boas
Prticas Agrcolas (BPA) de plantas medicinais, aromticas e condimentares. Plantas Medicinais e Orientaes Gerais para o Cultivo. Braslia:
MAPA, out. 2006. 48 p. ADAPTADO.
116
117
118
Anexo D Sumrio para apresentao de documentao tcnico-cientfica do relatrio de segurana e eficcia/efetividade submetido
Anvisa.
Indicao/
Alegao
de uso
Referncia
submetida
da
documentao
tcnico-cientfica
Tipo
evidncia
de
(indicar
se
evidncia
cientfica ou de
tempo
de
utilizao)
Autor
(es)
Ttulo
(p. ex.
ttulo
de
artigos,
livros)
Detalhes
da
publicao
(p.
ex.
ttulo do
jornal,
editora
do livro)
Ano
Tipo
(ano da
publicao)
(p.
ex.
monografia,
metanlise,
reviso,
artigo
original de
pesquisa)
Matria-prima
utilizada
(parte da planta
utilizada
e
modo
de
preparo)
Dosagem
(para cada indicao
informar a dosagem
diria comprovada pela
evidncia)
Populao
pacientes/
Caractersticas
de
(doenas/condio,
idade do grupo, sexo,
etnia,
nmero
de
envolvidos no estudo,
etc)
Design
estudo
do
Indicao
1
Indicao
2
Indicao
3 etc
119
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade acelerada
TESTES
Aspecto
Perfil cromatogrfico
Teor do marcador
Desintegrao (slidos)
Umidade (slidos)
Dureza (slidos)
pH (lquidos e semisslidos)
Sedimentao ps- agitao (suspenses)
Claridade em solues
(lquidos)
Separao de fases
(emulses e cremes)
Perda de peso (base aquosa)
Contaminantes microbiolgicos
ESPECIFICAO
INCIO
X
X
X
X
X
X
X
X
X
DATA
3 MS
--X
X
--X
---
6 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Aspecto aprovado
--
Limite aprovado
Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno
X
X
---
X
X
TODAS AS TABELAS DE
ESTABILIDADE DEVEM VIR
ACOMPANHADAS DAS
INFORMAES:
Nome do produto:
Lote do produto:
Data de fabricao:
Especificao embalagem primria:
Fabricante da matria-prima ativa
vegetal:
Lote da matria-prima ativa vegetal:
120
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de longa durao
TESTES
ESPECIFICAO
Aspecto
Perfil cromatogrfico
Teor do marcador
Desintegrao (slidos)
Umidade (slidos)
Dureza (slidos)
pH (lquidos e semisslidos)
Sedimentao ps- agitao (suspenses)
Claridade em solues
(lquidos)
Separao de fases
(emulses e cremes)
Perda de peso (base aquosa)
Contaminantes microbiolgicos
DATA
9 MS 12 MS
----X
X
X
X
----X
X
-----
INCIO
X
X
X
X
X
X
X
X
X
3 MS
--X
X
--X
---
6 MS
--X
X
--X
---
Aspecto aprovado
--
--
--
Limite aprovado
Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno
X
X
---
---
---
18 MS
--X
X
--X
---
24 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X
--
--
---
---
X
X
121
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de acompanhamento
TESTES
Aspecto
Perfil cromatogrfico
Teor do marcador
Desintegrao (slidos)
Umidade (slidos)
Dureza (slidos)
pH (lquidos e semisslidos)
Sedimentao ps- agitao (suspenses)
Claridade em solues
(lquidos)
Separao de fases
(emulses e cremes)
Perda de peso (base aquosa)
Contaminantes microbiolgicos
A
ESPECIFICAO
INCIO
X
X
X
X
X
X
X
X
X
DATA
12 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X
24 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Aspecto aprovado
Limite aprovado
Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno
X
X
X
X
X
X
122
X: perodo em que o ensaio deve ser realizado; --: perodo em que o ensaio no necessita ser realizado.
*Geralmente, o peso mdio utilizado no clculo do teor do marcador, portanto, este deve ser considerado no estudo de estabilidade.
123