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INSTITUTO POLITECNICO
NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLGICAS

INMUNOLOGA

QFI

GRUPO 5FM1

ALVA VELASCO MONICA

Aspirina (acetilster)

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Farmacocintica
Nivel mximo de Cp*

1h

Unin con protena

80-90%

Metabolitos

cido salicilrico

Semivida Terapeutica

2-3 h

Nivel alto o txico

15-30 h

Posologa
Como antiplaquetario

75-100 mg/da

Contra dolor o fiebre

325-650 mg cada 4-6 h

En fiebre reumtica
En nios

1 g cada 4-6h
10 mg/kg cada 4-6 h

Inhibicin permanente de la COX-1 plaquetaria (causada por el grupo acetilo)

Principales efectos adversos

En las vas GI, mayor tiempo de hemorragia, reaccin de hipersensibilidad
No debe de usarse en nios con transtornos febriles agudos
Contraindicaciones
El cido acetilsaliclico y los tNSAID pueden originar desgranulacin de las clulas
cebadas, al grado que es necesario saber si existe bloqueo con antagonistas de
receptores histamnicos H1 y H2, antes de comenzar el uso de los
antiinflamatorios no esteroideos.
Aplicaciones generalizadas
Antipiresis.

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La administracin con fines antipirticos se reserva para individuos en quienes la
fiebre por s sola puede ser nociva, y para aquellos que sienten alivio importante
cuando disminuye la hipertermia. Es poco lo que se sabe de las relaciones entre
la fiebre y la aceleracin de los procesos inflamatorios o inmunitarios; a veces
constituye un mecanismo fisiolgico protector. La evolucin de la enfermedad
puede quedar disimulada por el alivio de los sntomas y el aplacamiento de la
fiebre, con el uso de los antipirticos. Las dosis antipirticas de salicilatos en
adultos son de 325 a 650 mg por va oral cada 4 h. Los salicilatos estn
contraindicados en la fiebre que acompaa a infecciones vricas en nios; si el
trastorno no es de origen vrico se administran 50 a 75 mg/kg al da en cuatro a
seis fracciones, sin exceder de una dosis diaria total de 3.6 g. La administracin
casi siempre se hace por la boca; rara vez se necesita la administracin
parenteral (con tiosalicilato sdico). A veces se necesita la administracin rectal
de supositorios de aspirina, ya sea en lactantes o cuando no es asequible la va
oral.
Analgesia.
Los salicilatos son tiles para el alivio inespecfico de algunos tipos de dolor y
molestias (como cefalalgia, artritis, dismenorrea, neuralgia y mialgia). Para esos
fines se recetan en las mismas dosis y vas que se usan para combatir la fiebre.
Artritis reumatoide.
La aspirina se considera como el patrn de referencia contra el cual se comparan
otros medicamentos para combatir la artritis reumatoide, si bien muchos clnicos
prefieren utilizar productos diferentes (NSAID), que ofrecen mayor tolerancia para
las vas gastrointestinales; no obstante, tales preferencias no han sido
corroboradas por resultados de estudios convincentes en seres humanos.
Adems, el consumo de aspirina conlleva mejora del apetito, sensacin de
bienestar y aplacamiento de la inflamacin en tejidos articulares y estructuras
vecinas. Los individuos con trastornos progresivos o resistentes necesitan a
veces frmacos ms txicos de segunda lnea, como antipaldicos, penicilamina,
glucocorticoides, metotrexato o inmunosupresores. En Estados Unidos, el
metotrexato es el frmaco de segunda lnea de mayor uso, en tanto que en
Europa suele preferirse la sulfasalazina.

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Cloroquina

Propiedades qumicas
Un tomo de cloro agregado en la posicin 7 del anillo de quinolina confiere la
mxima actividad antipaldica en el paludismo de seres humanos. La
investigacin sobre las relaciones de estructura y actividad de la cloroquina y
alcaloides similares persiste como esfuerzo por descubrir nuevos compuestos
eficaces y con mejores perfiles de inocuidad contra las cepas de P. falciparum
resistentes a cloroquina y a mltiples frmacos (entre los ejemplos estn las
bisquinolinas y las cloroquinas de cadena corta). La hidroxicloroquina
(PLAQUENIL) es uno de los radicales N-etilo de la cloroquina; es un producto
hidroxilado y equivale en sus capacidades esencialmente a la cloroquina contra
el paludismo por P. falciparum. Se prefiere dicho anlogo a la cloroquina para
tratar la artritis reumatoide poco intensa y el lupus eritematoso, porque ante la
necesidad de usar dosis altas puede causar menores efectos txicos en los ojos,
que la cloroquina (Easterbrook, 1999).
La cloroquina y la hidroxicloroquina se han usado como frmacos secundarios
contra diversos trastornos crnicos, porque ambos alcaloides se concentran en
los lisosomas y poseen propiedades antiinflamatorias. Junto con otros agentes,
tienen eficacia clnica en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, lupus
discoide, sarcoidosis y enfermedades por fotosensibilidad como la porfiria
cutnea tarda y la erupcin polimorfa lumnica intensa (Danning y Boumpas,
1998; Fazzi, 2003; Sarkany, 2001).
En adultos y en nios, la cloroquina posee una farmacocintica compleja, de
manera que sus niveles plasmticos poco despus de administrada dependen
fundamentalmente de la velocidad de distribucin y no de la de eliminacin
(vase Krishna y White, 1996).
Ante la unin vida y extensa a los tejidos se necesita una primera dosis con la
que se alcancen concentraciones eficaces en plasma. Despus de la
administracin parenteral, la penetracin rpida, junto con la salida lenta de la
cloroquina desde un pequeo compartimiento central, pueden propiciar
concentraciones altas transitorias del frmaco en el plasma, que llegan a ser
letales. Por tal razn, la cloroquina por va parenteral se administra con lentitud
por goteo intravenoso constante o en pequeas dosis fraccionadas por va
subcutnea o intramuscular. El frmaco es ms inocuo si se ingiere, porque hay

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una gran similitud entre las velocidades de absorcin y de distribucin; despus
de su ingestin, en cuestin de 3 a 5 h se alcanzan los niveles mximos en
plasma. La semivida de la cloroquina aumenta de das a semanas conforme
disminuyen sus niveles plasmticos y ello traduce la transicin desde una
distribucin lenta a una eliminacin todava ms lenta desde los depsitos
hsticos extensos.
La semivida terminal vara de 30 a 60 das y es posible detectar huellas del
medicamento en la orina aos despus de usar un rgimen teraputico.
La cloroquina es un producto barato e inocuo, pero su utilidad ha disminuido en
zonas del mundo en que han surgido cepas de P. falciparum con resistencia
relativa o absoluta a su accin. Salvo en reas en que se ha notificado la
presencia de cepas de P. vivax resistentes, es muy eficaz en la profilaxia o el
tratamiento de ataques agudos de paludismo causados por P. vivax, P. ovale y P.
malariae. No posee actividad contra la fase heptica primaria o latente del
parsito. Para evitar recidivas de las infecciones por P. vivax y P. ovale se puede
administrar la primaquina con cloroquina o se reserva su uso hasta que la
persona sale del rea endmica. La cloroquina controla rpidamente los sntomas
clnicos y la parasitemia de los ataques paldicos agudos. En casi todos los
enfermos desaparece totalmente la fiebre 24 a 48 h despus de recibir dosis
teraputicas y los extendidos gruesos de sangre perifrica por lo comn denotan
la ausencia del parsito (son negativos) entre las 48 y 72 h. Si la persona no
mejora al segundo da de recibir cloroquina, hay que sospechar la presencia de
cepas de P. falciparum resistentes y emprender la administracin de quinina u
otro esquizonticida hemtico de accin rpida. La cloroquina se puede
administrar de manera inocua por va parenteral a sujetos en coma o que
vomitan, hasta que pueden ingerir el medicamento, pero en Estados Unidos se
cuenta con el gluconato de quinidina. En nios comatosos la cloroquina se
absorbe adecuadamente y es eficaz si se administra por una sonda nasogstrica.
Contraindicaciones
No se recomienda usar cloroquina en el tratamiento de personas con epilepsia o
miastenia grave. El frmaco se utilizar con gran cautela en presencia de
hepatopata o de trastornos de vas gastrointestinales, sistema nervioso o sangre,
graves. La dosis debe ajustarse de haber insuficiencia renal. En casos raros la
cloroquina causa hemlisis en sujetos con deficiencia de deshidrogenasa de
glucosa-6-fosfato. Es importante no utilizar de modo concomitante sales de oro o
fenilbutazona (no se les distribuye en Estados Unidos) con cloroquina por la
tendencia de los tres a causar dermatitis. Tampoco se administrar dicho
antipaldico a personas con psoriasis u otras dermatosis exfoliativas porque
producir reacciones graves.

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Griseofulvina

Actividad antimictica
Es fungisttica in vitro contra varias especies de los dermatofi tos Microsporum,
Epidermophyton y Trichophyton. No tiene efecto alguno en bacterias u otros
hongos.
Resistencia
No es infrecuente que las lesiones tiosas no mejoren, pero los patgenos
aislados en estos pacientes casi siempre siguen siendo sensibles in vitro a la
griseofulvina.
Mecanismo de accin
Una manifestacin morfolgica prominente de la accin de la griseofulvina es la
produccin de clulas multinucleadas conforme el frmaco inhibe la mitosis del
hongo. En las clulas de mamfero tratadas con concentraciones altas, la
griseofulvina provoca desorganizacin del huso mittico al interactuar con los
microtbulos polimerizados. Si bien los efectos del frmaco son similares a los de
la colquicina y los alcaloides de la vinca, sus sitios de unin en la protena
microtubular son distintos. Adems de fijarse a la tubulina, la griseofulvina
tambin se une a una protena asociada al microtbulo.
Absorcin, distribucin y excrecin
Despus de ingerir una dosis de 0.5 g de griseofulvina, se alcanzan
concentraciones mximas en plasma, de 1 g/ml aproximadamente, en cuestin
de 4 h. Los valores hemticos son muy variables. Algunas investigaciones han
demostrado mayor absorcin si el frmaco se toma con alimentos grasos. La
velocidad de disolucin y de desagregacin limita la biodisponibilidad de la
griseofulvina, pero se utilizan polvos con partculas microscpicas y
ultramicroscpicas (FULVICIN U/F y GRIS-PEG, respectivamente). Se ha dicho que
la biodisponibilidad del preparado ultramicrocristalino es 50% mayor que la del
polvo micronizado habitual, aunque no siempre tal aseveracin es vlida. La
griseofulvina tiene una semivida plasmtica de un da, en promedio, y es posible
detectar en orina, en un lapso de cinco das, la mitad de la dosis oral en forma de
metabolitos. Los barbitricos disminuyen la absorcin de esta sustancia en el
tubo digestivo. El frmaco se deposita en las clulas precursoras de queratina. El

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antibitico que aparece en ellas, cuando se diferencian, se les une
estrechamente y persiste en la queratina, de manera que sta se torna resistente
a la invasin por los hongos. Entonces, el pelo o las uas de formacin reciente
son los primeros en quedar libres de la enfermedad. Conforme se elimina la
queratina con los hongos, sta es sustituida por tejido normal.
La griseofulvina es detectable en el estrato crneo de la piel en un lapso de 4 a 8
h de haber sido ingerida. En la transferencia del medicamento al estrato
mencionado, intervienen de manera importante la prdida por sudor y lquidos
transepidrmicos. Slo una fraccin pequesima del medicamento se encuentra
en lquidos y tejidos corporales.
Aplicaciones teraputicas
Las micosis de piel, cabello y uas por Microsporum, Trichophyton y
Epidermophyton se reducen con la griseofulvina. Con este medicamento se
tratan fcilmente las infecciones del cabello (tia del cabello), causada por
Microsporum canis, Microsporum audouinii, Trichophyton schoenleinii y
Trichophyton verrucosum; la tia de la piel lisa; las tias crural y corporal por
M. canis,Trichophyton rubrum, T. verrucosum y Epidermophyton fl occosum y la
de las manos (T. rubrum y Trichophyton mentagrophytes) y de la barba (especies
de Trichophyton).
La griseofulvina tambin es muy eficaz en la epidermofitosis de piel y uas cuya
forma vesicular ms bien depende de T. mentagrophytes y del tipo
hiperqueratsico de T. rubrum. Sin embargo, se prefiere la aplicacin local. Las
infecciones por T. rubrum y T. mentagrophytes pueden necesitar dosis mayores
de las habituales. Las dosis muy altas del frmaco son carcingenas y
teratgenas en animales de laboratorio, razn por la cual no deben utilizarse
para tratar infecciones menores que mejoran con la aplicacin local del
medicamento.
Dosis
La dosis diaria recomendada de griseofulvina es de 5 a 15 mg/kg en nios y de
500 mg a 1 g en adultos. Cabe administrar dosis diarias de 1.5 a 2 g por lapsos
breves, en infecciones intensas o extensas. Se obtienen buenos resultados
cuando la dosis diaria se fracciona y se administra a intervalos de 6 h, aunque el
frmaco a menudo se administra dos veces al da. El tratamiento debe
continuarse hasta que el tejido infectado haya sido sustituido por cabello, piel o
uas normales, lo cual obliga a esperar un mes en el caso de la tia de piel
(cuero) cabelluda y cabello; seis a nueve meses en el de las uas de las manos, y
por lo menos un ao en el de las uas de los pies. La griseofulvina es inefiaz para
tratar micosis subcutneas o profundas.
Efectos adversos

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Es muy pequea la cifra de reacciones graves con el uso de griseofulvina. Uno de
los efectos leves es la cefalalgia, aunque a veces es intensa y por lo regular
desaparece a pesar de continuar el tratamiento.
La incidencia de tal molestia puede llegar a 15%. Otras manifestaciones del
sistema nervioso son neuritis perifrica, letargo, confusin psquica, disminucin
del rendimiento en tareas habituales, fatiga, sncope, vrtigo, visin borrosa,
edema macular transitorio e intensificacin de los efectos del alcohol. Entre los
efectos adversos en las vas digestivas estn nusea, vmito, diarrea, pirosis,
flatulencia, xerostoma y estomatitis de los ngulos de la boca. Tambin se han
observado casos de hepatotoxicosis.
Los efectos hematolgicos incluyen leucopenia, neutropenia, basofilia puntiforme
y monocitosis que a menudo desaparecen a pesar de perseverar en el
tratamiento. Es importante hacer estudios hematolgicos por lo menos una vez
por semana en el primer mes de tratamiento, o por mayor tiempo. Entre los
efectos renales frecuentes estn albuminuria y cilindruria, sin signos de
insuficiencia renal. Entre las reacciones en la piel se hallan urticaria (criourticaria
y termourticaria), fotosensibilidad, liquen plano, eritema, erupciones similares al
eritema multiforme y erupciones vesicular y morbiliforme. Durante el consumo
de griseofulvina, casi nunca surgen sndromes similares a la enfermedad del
suero, ni angioedema intenso. En nios se han observado efectos
estrogeniformes. Tambin se ha detectado, cuando se utiliza el frmaco por largo
tiempo, un incremento moderado aunque inconstante de las protoporfirinas en
heces.

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Azatioprina

sta (IMURAN) constituye un antimetabolito purnico. Es un derivado imidazlilo

de la 6-mercaptopurina.
Mecanismo de accin
La azatioprina, despus de exponerse a los nuclefilos como el glutatin, se
desdobla hasta la forma de 6-mercaptopurina, la cual a su vez se convierte en
ms metabolitos que inhiben la sntesis de novo de la purina. La 6-tio-IMP, un
nucletido fraudulento, es transformado en 6-tio-GMP (monofosfato de
guanosina) y por ltimo en 6-tio-GTP (trifosfato de guanosina), que se incorpora
en DNA. Se evita la proliferacin celular y con ello se inhiben muy diversas
funciones de linfocitos. La azatioprina al parecer es un inmunosupresor ms
potente que la propia 6-mercaptopurina, lo cual quizs exprese diferencias en la
captacin del frmaco o de tipo farmacocintico en los metabolitos resultantes.
Biotransformacin, eliminacin y farmacocintica
Despus de ingerida se absorbe de manera satisfactoria la azatioprina hasta
alcanzar valores mximos en sangre luego de 1 a 2 h de administrada. La
semivida de este frmaco es de unos 10 min, y la de su metabolito 6mercaptopurina, una hora, aproximadamente. Otros metabolitos tienen
semividas incluso de 5 h. Las concentraciones en sangre poseen escaso valor
predictivo, por factores como el metabolismo extenso, la notable actividad de
muchos metabolitos y los valores hsticos altos alcanzados. Azatioprina y
mercaptopurina se unen de manera moderada a las protenas plasmticas y
pueden extraerse en parte por dilisis. Uno y otro frmacos se eliminan con
rapidez de la sangre por oxidacin o metilacin en hgado, eritrocitos o ambos
sitios. La captacin y la eliminacin por riones tienen poca trascendencia en la
eficacia biolgica o sus efectos txicos, pero en caso de insuficiencia renal habr
que disminuir la dosis.
Aplicaciones teraputicas
En 1961 se utiliz la azatioprina por primera vez como inmunosupresor, y ello
abri la puerta para la prctica de alotrasplante de rin. Est indicado su uso
como auxiliar para evitar el rechazo de rganos trasplantados y en la artritis
reumatoide grave (Hong y Kahan, 2000a; Gaffney y Scott, 1998).

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La dosis de azatioprina necesaria para evitar el rechazo de rganos y llevar al
mnimo los efectos txicos, vara de un paciente a otro, pero la dosis inicial
comn es de 3 a 5 mg/kg/da. En el tratamiento de la artritis reumatoide se
utilizan dosis iniciales menores (1 mg/kg/da). En la vigilancia se harn biometras
hemticas completas y pruebas de funcin heptica.
Toxicidad
El principal efecto adverso de la azatioprina es la supresin de mdula sea, con
leucopenia (frecuente), trombocitopenia (menos frecuente), anemia (poco
comn) o estas dos ltimas complicaciones. Otros efectos adversos importantes
comprenden mayor sensibilidad a infecciones (en particular por virus de varicela
y herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad en tubo digestivo,
pancreatitis y un mayor peligro de neoplasias.
Interacciones farmacolgicas
La oxidasa de xantina, enzima de gran importancia en la catabolia de metabolitos
de la azatioprina, es bloqueada por alopurinol. Si la misma persona recibe
azatioprina y alopurinol, habr que disminuir 25 a 33% la dosis usual de
azatioprina, pero es mejor no utilizar los dos frmacos en combinacin. Los
efectos adversos que surgen por la administracin simultnea de azatioprina y
otros mielosupresores o inhibidores de enzima convertidora de angiotensina son
leucopenia, trombocitopenia, anemia o los tres problemas juntos, como resultado
de la mielosupresin.

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*ANEXO*
RESPUESTA INMUNITARIA
El sistema inmunitario evolucion para discriminar entre lo propio y lo no
propio o ajeno. Los organismos multicelulares afrontan el problema de destruir
invasores infectantes (microbios) o elementos desregulados del propio cuerpo
(tumores), en tanto dejan intactas las clulas normales. Los organismos
mencionados reaccionaron por medio del desarrollo de un conjunto rico de
mecanismos captores y efectores mediados por receptores, descritos en general
como innatos o adaptativos. Los primeros, o naturales, incluyen la inmunidad
como elemento primitivo, no necesitan estimulacin, tienen afinidad
relativamente pequea, pero su capacidad de reaccin es muy amplia. Los
segundos, es decir, los adaptativos o aprendidos, abarcan la inmunidad con
especificidad de antgeno, dependen de la exposicin al antgeno o su
preparacin, y pueden tener afinidad muy grande. Los dos componentes de la
inmunidad actan en estrecha relacin, y el sistema innato es el ms activo en
los comienzos de la respuesta inmunitaria, en tanto que el adaptativo con el paso
del tiempo se torna dominante de manera progresiva. Los efectores principales
de la inmunidad innata son complemento, granulocitos, monocitos y macrfagos,
linfocitos citolticos naturales, clulas cebadas y basfi los. Los efectores
principales de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T.
Los primeros elaboran anticuerpos y los segundos poseen funciones auxiliar,
citoltica y reguladora (supresora). Las clulas mencionadas son importantes en
la respuesta inmunitaria normal contra la infeccin y los tumores, pero tambin
median el rechazo a trasplantes y la autoinmunidad (Janeway et al., 2001; Paul,
1999).
Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son
receptoras de una variedad enorme de configuraciones estructurales
especficas. A diferencia de ello, los linfocitos T reconocen a los antgenos como
fragmentos pptidos en el contexto de los antgenos (propios) del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC, llamado antgeno leucoctico humano,
HLA), en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno, como las
dendrticas, los macrfagos y otros tipos que expresan los antgenos de MHC de
las clases I (HLA-A, B y C) y clase II (HLA-DR, DP y DQ) en seres humanos. Los
linfocitos B y T, una vez que son activados al reconocer antgenos especficos a
travs de sus receptores respectivos que desde el punto de vista clonal estn
restringidos a la superficie celular, se diferencian y dividen, de modo que liberan
mediadores solubles (citocinas, linfocinas), los cuales actan como efectores y
reguladores de la respuesta inmunitaria.
La trascendencia del sistema inmunitario en las enfermedades del ser humano es
enorme. Uno de los problemas ms escala internacional es la obtencin de
vacunas contra nuevos agentes infectantes, como el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH) y el virus bola. Las enfermedades mediadas por el sistema

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inmunitario constituyen problemas asistenciales de enorme magnitud. Las de tipo
inmunitario han llegado a tener proporciones epidmicas, al grado de requerir
planes intensivos e innovadores para la creacin de tratamientos nuevos.
Ellas comprenden trastornos muy diversos de tipo autoinmunitario como la
artritis reumatoide, la diabetes tipo I, el lupus eritematoso diseminado y la
esclerosis mltiple; tumores slidos y cnceres de la sangre; enfermedades
infecciosas; asma, y diversos trastornos alrgicos. Adems, una de las grandes
oportunidades teraputicas para tratar muchas entidades patolgicas es el
trasplante de rganos. A pesar de l, la barrera de mayor magnitud que se opone
al uso general de esta tcnica es el rechazo del injerto mediado por el sistema
inmunitario. La ampliacin de los conocimientos relativos al sistema inmunitario
ha permitido crear nuevos tratamientos para combatir enfermedades mediadas
por el sistema en cuestin.
INMUNOSUPRESIN
Los inmunosupresores se utilizan para aplacar la respuesta inmunitaria en el
trasplante de rganos y en enfermedades autoinmunitarias. En el primer
contexto, algunas de las clases ms importantes de frmacos que se utilizan son:
1) glucocorticoides; 2) inhibidores de calcineurina; 3)
antiproliferativos/antimetablicos, y 4) agentes biolgicos (anticuerpos).
Los frmacos de esta categora han generado un porcentaje grande de buenos
resultados clnicos para tratar trastornos como el rechazo inmunitario agudo de
rganos trasplantados, y enfermedades autoinmunitarias graves. Sin embargo,
las teraputicas en cuestin obligan a utilizarlas de modo permanente y
suprimen de manera inespecfica todo el sistema inmunitario, de modo que los
pacientes quedan expuestos al riesgo enorme de infecciones y de cncer. Los
inhibidores de calcineurina y los glucocorticoides, en particular, son nefrotxicos
y diabetgenos, efectos que limitan su utilidad en diversas situaciones clnicas.
Los preparados de anticuerpos monoclonales y policlonales dirigidos a clulas T
reactivas son teraputicas complementarias importantes y proporcionan una
oportunidad nica para dirigirse de manera especfica a clulas inmunitariasreactivas. Por ltimo, molculas pequeas y anticuerpos recientes han expandido
el arsenal de inmunosupresores. En particular, los inhibidores mTOR (blanco de
rapamicina en mamferos [mammalian target of rapamycin]) (sirolims,
everolims) y los anticuerpos anti-CD25 (receptor de interleucina [IL] 2)
(basiliximab, daclizumab) se dirigen a vas de factor del crecimiento, limitan
sustancialmente la expansin clonal y en consecuencia pueden promover
tolerancia.
Plan general para el tratamiento orientado a trasplante de rganos
El tratamiento orientado al trasplante de rganos gira alrededor de cinco
principios generales. El primero sera la preparacin cuidadosa del paciente y la

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seleccin del rgano con mejor compatibilidad de HLA y ABO disponible para
servir de injerto. En segundo lugar, seguir un programa multifsico en la
farmacoterapia inmunosupresora, semejante al que se utiliza en la quimioterapia
oncolgica. Se usan de manera simultnea varios agentes, cada uno orientado a
un destino molecular diferente dentro de la reaccin al aloinjerto. Se obtienen
efectos sinrgicos por la aplicacin de agentes en dosis relativamente pequeas
y as se limitan los efectos txicos especficos, por un lado, y por el otro, se lleva
al nivel mximo el efecto inmunosupresor. El tercer principio sera que se
necesita mayor inmunosupresin con objeto de obtener desde fecha temprana
prendimiento o aceptacin, o para tratar el rechazo establecido (u obtencin de
ambos fines), que para conservar la inmunosupresin a largo plazo.
Se utilizan mtodos de induccin intensiva y de conservacin con dosis bajas. En
cuarto lugar, se necesita la investigacin cuidadosa de cada disfuncin del
trasplante, incluida la valoracin en busca de manifestaciones de rechazo,
efectos txicos de frmacos e infeccin, sin olvidar que tales problemas a
menudo coexisten. Tambin deben considerarse problemas especficos de rgano
(p. ej., obstruccin en caso de trasplantes de rin). El quinto principio, que es
comn a todos los frmacos, es que debe reducirse o suprimirse el medicamento
si la toxicidad excede a su beneficio.
Teraputica de induccin biolgica. La teraputica de induccin con anticuerpos
policlonales y monoclonales (monoclonal antibodies, mAb) ha sido un
componente importante de la inmunosupresin que data del decenio de 1960,
cuando Starzl et al. demostraron el efecto beneficioso de la globulina
antilinfoctica (antilymphocyte globulin, ALG) en la profi laxia del rechazo en
receptores de trasplante renal. Durante los ltimos 40 aos, se han utilizado
varios preparados antilinfocticos policlonales en trasplantes renales; sin
embargo, en la actualidad slo estn aprobados por la FDA dos preparados:
inmunoglobulina linfoctica (ATGAM) y globulina antitimoctica (THYMOGLOBULIN)
(Howard et al., 1997; Monaco, 1999). Otro elemento fundamental importante de
la teraputica biolgica fue el desarrollo de mAb y la introduccin del mAb antiCD3 murino (muromonab-CD3 u OKT3) (Ortho Multicenter Transplant Study
Group, 1985).

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En muchos centros de trasplantes, se utiliza la teraputica de induccin con

agentes biolgicos a fin de retardar el uso de inhibidores de la calcineurina
nefrotxicos o intensificar el tratamiento inmunosupresor inicial en enfermos con
riesgo alto de rechazo (es decir, trasplantes repetidos, pacientes altamente
presensibilizados, enfermos afroestadounidenses o pacientes peditricos). Casi
todas las limitaciones de los mAb de base murina se superaron por lo general con
la introduccin de mAb quimricos o humanizados que carecen de antigenicidad
y tienen semividas sricas prolongadas. Los antirreceptores mAb de interleucina
2 (IL-2R) (que con frecuencia se denominan anti-CD25) fueron los primeros
agentes biolgicos que se comprobaron efi caces para induccin en estudios
clnicos prospectivos aleatorios, doble ciego (Vincenti et al., 1998; Nashan et al.,
1997; Nashan et al., 1999; Kahn et al., 1999b).
En la actualidad se utilizan agentes biolgicos para la teraputica de induccin
en la profilaxia del rechazo en casi 70% de los pacientes de trasplante de novo y
se impulsaron por varios factores, que incluyen la introduccin de los anticuerpos
anti-IL-2R seguros y el surgimiento de la globulina antitimocitos como una
alternativa segura y ms eficaz de la inmunoglobulina linfoctica o mAb
muromonab-CD3. Los agentes biolgicos para induccin pueden dividirse en dos
grupos: frmacos de eliminacin y moduladores inmunitarios. Los frmacos que
causan eliminacin consisten en inmunoglobulina linfoctica, globulina
antitimoctica y mAb muromonab-CD3 (el ltimo tambin produce modulacin
inmunitaria); su eficacia deriva de su capacidad para eliminar clulas CD3positivas del receptor al momento del trasplante y la presentacin de antgenos.
El segundo grupo de agentes biolgicos, los mAb anti-IL-2R no eliminan linfocitos

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T, sino ms bien bloquean la activacin de la clula T mediada por IL-2 unindose
a la cadena del receptor de interleucina 2.
En pacientes con valores altos de anticuerpos anti-HLA, es posible modificar el
rechazo humoral mediado por clulas B mediante plasmafresis, que suele
llevarse a cabo cada tercer da por cuatro a cinco tratamientos seguidos de
inmunoglobulina intravenosa para suprimir la produccin de anticuerpos (Akalin
et al., 2003; Zachary et al., 2003).
Inmunoterapia de sostn. El mtodo inmunosupresor bsico que utilizan muchos
de los centros de la especialidad entraa el uso simultneo de mltiples
frmacos. De manera caracterstica, el tratamiento comprende un inhibidor de
calcineurina, glucocorticoides y mofetilo de micofenolato, y cada uno est
predirigido a un sitio particular, en la activacin de linfocitos T (Suthanthiran et
al., 1996; Perico y Remuzzi, 1997). Estn aprobados para utilizar en trasplantes
productos como glucocorticoides, azatioprina, ciclosporina, tacrolims, mofetilo
de micofenolato, sirolims y anticuerpos monoclonales y policlonales.
Los regmenes sin glucocorticoides han logrado una importancia especial en los
xitos recientes en el uso de trasplantes de islotes pancreticos para el
tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo I. Se estn valorando en
muchos centros de trasplantes procedimientos en los que se suprimen o evitan
esteroides. Los resultados a corto plazo son buenos, pero se desconocen los
efectos en la funcin del injerto a largo plazo (Hricik et al., 2003). Datos recientes
sugieren que los inhibidores de la calcineurina pueden acortar la semivida del
injerto por sus efectos nefrotxicos (Ojo et al., 2003; Colvin, 2003). Los mtodos
que se valoran son reduccin de la dosis de calcineurina y cambio de calcineurina
a teraputica inmunosupresora basada en sirolims a los tres a cuatro meses
(Oberbauer et al., 2003).
Tratamiento del rechazo establecido. Para evitar el rechazo celular agudo, son
eficaces dosis pequeas de prednisona, inhibidores de calcineurina, inhibidores
del metabolismo de purinas o el sirolims, pero no tienen tanta eficacia para
bloquear los linfocitos T una vez activados, y tampoco son muy efi caces contra
el rechazo agudo establecido o para la prevencin total del rechazo crnico
(Monaco et al., 1999). Por todo lo comentado, el tratamiento del rechazo
establecido obliga a utilizar agentes dirigidos contra los linfocitos T activados;
incluyen glucocorticoides en dosis altas (tratamiento en pulsos); anticuerpos
policlonales contra linfocitos o el anticuerpo monoclonal muromonab-CD3.