Tres fenotipos de encefalitis por anticuerpo del

receptor
N-metil-D-aspartato en nios: La
prevalencia de sntomas
y el pronstico
Abril 2014
ABSTRACT
La encefalitis por anticuerpo antiNMDA se est convirtiendo en una causa cada
vez ms reconocida de encefalopata en individuos previamente presuntos
tener encefalitis viral. Diversas manifestaciones de esta enfermedad incluyen
la alteracin del estado mental, cambios de comportamiento, convulsiones y
trastornos del movimiento. Hemos tomado nota de tres subtipos diferentes de
esta enfermedad que parecen tener respuestas diferentes a la inmunoterapia y
diferencias en el pronstico.
Pacientes y mtodos: Presentamos ocho pacientes observados en el hospital de
nuestros hijos desde 2009 hasta el 2013 que claramente caen en una de
nuestras tres categoras clnicas. Para encontrar artculos comparables que
reflejen esta clasificacin, se realiz una bsqueda en MEDLINE de todos los
artculos relacionados con el ttulo de "encefalitis anti-receptor de NMDA" o
simplemente la palabra clave "NMDA encefalitis," y hemos encontrado 162
artculos para su revisin.
Veinte y dos artculos fueron eliminados, se revisaron 105 de los artculos
restantes, la mayora de los cuales eran informes de casos o series de casos,
aunque algunos eran revisiones ms grandes. Por la revisin, se definieron 3
tipos: el tipo 1 o "clsico" encefalitis anticuerpo del receptor antiNMDA que
tiene una duracin <60 das y que se caracteriza principalmente por un estado
catatnico o de estupor, tipo 2 o psiquitrico no es predominante el estado
catatnico o estupor, hay presencia de sntomas predominantemente
conductuales y psiquitricos, y el tipo 3 o catatonia con una duracin > o
igual a 60 das en un estado predominantemente catatnico o estupor.
RESULTADOS: Observamos que los respondedores pobres, incluso a
inmunoterapias agresivas, son los pacientes con el tipo-catatonia persistente
encefalitis anticuerpo del receptor antieNMDA, que tiene, como su sello
distintivo, perodos prolongados de encefalopata severa. Los pacientes con
sntomas predominantemente psiquitricos, han tenido excelentes respuestas
a intercambio de plasma u otras inmunoterapias y parecen tener los dficits
menos residuales en el seguimiento. Los pacientes con representaciones
bastante iguales de perodos de alteracin del estado mental, problemas de
conducta y trastornos del movimiento parecen tener un pronstico intermedio
y probablemente requerir tto temprano con inmunoterapia agresiva.
Conclusiones: En nuestra serie, discutimos ejemplos representativos de estos
subtipos clnicos y sus resultados asociados, y sugieren que el seguimiento de
estos subtipos en futuros casos de encefalitis antieNMDA podra conducir a una

mejor comprensin y una mejor estratificacin del riesgo respecto de las

decisiones de inmunoterapia.
Introduccin
La encefalitis por anticuerpos del recerpor AntieN-metil-D-aspartato (NMDA)
tiene mltiples presentaciones descritas en la literatura. Cuando fue
descubierta inicialmente en adultos, se observ una asociacin con tumores de
ovario, teratomas especficamente.
Clsicamente, la enfermedad se presenta con convulsiones, encefalopata, y un
trastorno del movimiento. Sin embargo, ha habido amplias presentaciones que
involucran diversos sntomas psiquitricos (desde trastornos del estado de
nimo a la psicosis franca), diversos sntomas neurolgicos (por ejemplo,
cambios en el habla y la catatonia), y diversos grados de las crisis. Los
tratamientos tpicos consisten en un curso de 3 a 5 das de altas dosis de
esteroides seguido por inmunoglobulina va intravenosa (IV) o plasmafresis.
En los casos refractarios-tumorales negativos, los pacientes suelen ser tratados
con ciclofosfamida intravenosa o rituximab. Como se desprende de una visin
general de varios cientos de pacientes, la presentacin de los sntomas ms
leves y extirpacin de un tumor, si est presente, se consideran signos de buen
pronstico.
Definicin de subtipos clnicos
Como se refleja en los pacientes, parece que hay una clara diferencia entre
ciertos fenotipos en la encefalitis NMDA (vase la Tabla 1 para el esquema de
clasificacin)

Definimos tipo 1 o "clsico" en la encefalitis antieNMDA, que tiene leve a

moderado grado de intensidad de las convulsiones, trastornos del movimiento,
catatonia o estupor, agitacin y / o agresividad y comportamientos extraos y /
o trastornos del estado de nimo y tiene la duracin del tiempo de
permanencia en un estado predominantemente catatnico o de estupor <60 a
das. Tipo 2 (predominantemente psiquitrica) cuando se caracteriza por
importantes trastornos conductuales y psiquitricos y / o del estado de nimo,
junto con un mnimo o ausente estado catatnico o estupor. Tipo 3, de
catatonia- o estupor predominante, se define por tener un mnimo de
sntomas conductuales y psiquitricos slo leves y el tiempo empleado en un
estado predominantemente catatnico o estupor es > 60 das. Adems, se
encontr que los trastornos del movimiento del tipo 3 eran a menudo muy
graves, aunque esto es menos evidente en nuestra revisin de la literatura.

Revisin de literatura
Se realizaron bsquedas en MEDLINE para "anti-NMDA encefalitis anticuerpo
del receptor" o simplemente "encefalitis NMDA." Se Identificaron 162 artculos
de revisin, de los cuales se revisaron 105 artculos. Evaluaron estos artculos
para el nmero de pacientes, edades, la existencia de un teratoma u otra
neoplasia (que casi se elimina universalmente), la estimacin de la duracin de
los sntomas psiquitricos, la gravedad (si la hay) de un trastorno del
movimiento, requisito (o no) de ventilacin mecnica, la estimacin de la
duracin pas en un estado catatnico o estupor, el tiempo hasta el alta, e
inform de los resultados.
De acuerdo con nuestro esquema de clasificacin anterior, se clasificaron slo
los informes de casos en los que el nmero de das hasta el alta se poda saber,
tener algn marcador de respuesta a los tratamientos. Clasificamos 26
artculos que representan a 28 pacientes en total. Diecisiete artculos con 19
pacientes hemos clasificado en tipo 1, dos artculos con dos pacientes que
definimos como de tipo 2, y siete artculos con siete pacientes que definimos
como de tipo 3.
En trminos de tiempo hasta el alta, el tiempo medio hasta el alta de los
pacientes tipo 1 para estos artculos fue de 2,6 meses, el tipo 2 fue de 0,47
meses, y el tipo 3 fue de 10,3 meses (no incluyendo dos pacientes fallecidos).
Del resto de los artculos, 50 artculos tenan los pacientes, con informacin
limitada y no pudieron ser clasificados.
Adems, siete de los 19 pacientes que tenan tipo 1, tenan un teratoma u otra
neoplasia en la presentacin o se observ ms adelante en el curso, en las de
tipo 2 no haban pacientes con neoplasia, y cuatro de los siete pacientes tipo 3
tenan un teratoma u otra neoplasia.
En comparacin con nuestros pacientes, el tiempo de descarga (alta?) de los
dos pacientes tipo 1 fue de 1,4 meses y 0,5 meses para los pacientes 1 y 2,
respectivamente. El tiempo de descarga de los tres pacientes tipo 2 fueron 0,7
meses, 1,8 meses y 0,6 meses para los pacientes respectivamente. El tiempo
de descarga de los tres pacientes tipo 3, fue de 1,5 meses, 3,9 meses y 1,8
meses, respectivamente. Ninguno de nuestros pacientes tena un tumor en la
presentacin inicial.
Discusin
La heterogeneidad de la encefalitis antieNMDA ha sido bien descrita, aunque
creemos que estos pacientes sugieren subtipos clnicos distintos. Ciertamente,
los sntomas de la encefalitis antieNMDA siguen un patrn temporal bastante
predecible en la mayora de los pacientes; Sin embargo, no est claro por qu
algunos pacientes tienen una fase prolongada de los sntomas psiquitricos,
mientras que otros tienen una ausencia casi completa o completa de estos
sntomas y rpidamente descienden en un estado de estupor. En nuestra
experiencia clnica, los pacientes tipo 3 estn en marcado contraste con los
pacientes tipo 2 que parecen responder muy favorablemente a inmunoterapias

agresivas y que tienen claramente los dficits menos residuales en los

primeros 3-6 meses despus de la aparicin. El tipo 1 o "clsico", en el que el
trastorno del movimiento, la duracin de la encefalopata, y los sntomas
psiquitricos parecen ser de prevalencia intermedia en comparacin con los
tipos 2 y 3, parece tener un pronstico intermedio entre los dos.
Al comparar estos fenotipos descritos en la literatura, los resultados son ms
difciles de seguir y comparar entre los artculos. Sin embargo, la cantidad de
tiempo hasta el alta en general est de acuerdo con nuestra hiptesis.
Postulamos que las diferencias en la activacin del sistema inmune o diana
antignica son posibles responsables de estos fenotipos diferentes. Aunque se
puede argumentar que las diferentes variaciones temporales explican los
aparentes fenotipos diferentes, sugerimos que hay casos inexplicablemente
obvios en los que, a pesar de varios meses de los sntomas, la progresin del
sndrome "arrestos" en la "etapa psiquitrica", y , en el extremo opuesto del
espectro, hay quienes tienen una catatonia densa refractario o estupor.
Adems, hay pacientes que tienen fenotipos muy inusuales, tales como el
paciente con debilidad paroxstica episdica en el estudio de Labate et al.,
Sugieren que existen diferencias fenotpicas que no se explican fcilmente
dentro de la heterogeneidad de la enfermedad. Argumentamos que futuros
estudios de este trastorno deben considerar seguir estas diferencias, ya que los
estudios ms rigurosos podran ayudar a descubrir las diferencias a nivel
molecular entre estos subtipos distintos.