Vol.12,n.3,pp.

53-57 (Set - Nov 2015)

Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research - BJSCR

PRONS, HOMEOSTASE PROTEICA E A DIVERSIDADE

FENOTPICA
PRIONS, HOMEOSTASIS OF PROTEINS AND PHENOTYPIC DIVERSITY
ALIANDRA PARREIRA1, ANA CLARA FERRAZ1, ARILTON JANURIO BACELAR JNIOR2*, CLBER
ISAC DE ALMEIDA1, CLEUNICE SOARES1, FERNANDA OLIVEIRA1, GISELE CRISTINA ATADE,
IANARA REIS1, JORGINO JLIO CSAR3, VILMRIO JIMMY CARTER1
1. Alunos do curso de Farmcia da Faculdade nica de Ipatinga; 2. Professor do Curso de Farmcia e Coordenador do curso de Farmcia da Faculdade nica de Ipatinga; 3. Professor do curso de Farmcia da Faculdade nica de Ipatinga.
* Rua Salermo n 299, Bairro Betnia, Ipatinga, Minas Gerais, Brasil. CEP: 35160-241 dr.arilton@gmail.com
Recebido em 25/06/2015. Aceito para publicao em 16/08/2015

RESUMO

1. INTRODUO

Grandes fenmenos de agregao proteica, os prons so muitas vezes incompreendidos. A associao desta protena a algumas doenas tem contribudo para o ofuscamento de um
atributo importantssimo: A sua capacidade de criar memrias
moleculares com base em protena. Nos fungos, os prons tem
contribudo para a diversificao de populao clonais a partir
da alterao entre gentipo e fentipo de uma maneira hereditria. Os resultados das mais recentes pesquisas apontam para
os prons como assunto mais comum do que o que se pensava
antes. Segundo estes resultados, os prons, guias fenotpicos,
podem aumentar sua diversidade conforme o stress a que
exposto, podendo ser amplificado pela maturao dinmica dos
estados de iniciao do pron. Nossa argumentao e questionamento at que ponto essas qualidades permitem os prons
atuarem como dispositivos que facilitam a adaptao da levedura para ambientes estressantes, permitindo acelerar a evoluo de novas caractersticas, e o ponto em que traduz risco real
sade tanto humana quanto animal.

O fenmeno Pron (Proteinaceous Infectious Only

particle), ou doenas prinicas no um tema recente.
H descrio desta patologia datada do sculo XVIII na
Inglaterra, na poca conhecido como o mal da vaca louca. Esta descrio foi publicada no Dirio das Cmara do
Reino Unido. Apesar da publicao, o assunto foi relevado a segundo plano, tendo ficado esquecido por mais
de 200 anos. Entretanto o assunto voltou a ganhar fora
no mundo cientfico nos meados dos anos 60, quando o
fsico Thykave Alper e o matemtico Jhon Stanley desenvolveram uma teoria de que o mal da vaca louca, ou,
a encefalopatia espongiforme que ataca os animais bovinos, era causado por um tipo de protena infecciosa
que no possua DNA nem RNA; a estas protenas foi
dado o nome de prons (Proteinaceous Infectious Only
particle). Eles chegaram a esta concluso a partir de testes com irradiao para determinar o organismo patognico que causava a doena. Nestes testes descobriram
que o agente patognico causador da doena era muito
menor que um vrus. A partir de ento verificaram que
este agente patognico era muito sensvel radiaes de
280 nm. Este pico de absoro corresponde ao pico de
absoro das protenas. Com esta informao focaram o
estudo na atividade proteica e apresentaram ao mundo a
forma deformada da protena pron. Somente em 1967,
que a natureza do agente patognico do Prons foi identificado e decifrado1.
Em um estudo realizado em uma tribo dos montes
Fore em Papua, Nova Guin, em 1995, a desordem neurolgica que era caracterizada por movimentos oculares
anormais, tremores e demncia, dava conta de que a Encefalopatia Espongiforme Bovina havia atingido os humanos, com uma forma atpica da doena Creutzfeldt-Jakob, que atingia pessoa menores que 30 anos
de idade. Agora no era apenas o reino animal que era
atingido pela letal ao prinica. O nome dado patologia causada pela ao dos prons foi Kuru, que significa

PALAVRAS-CHAVE:

Protena, Hereditariedade, Di-

versidade Fenotpica.

ABSTRACT
Major phenomena of protein aggregation, prions are often
misunderstood. The association of this protein to some diseases
has contributed to the blurring of an important attribute: Your
ability to create molecular memory based on protein. In fungi,
prions has contributed to the diversification of clonal population from the changes between genotype and phenotype in a
hereditary way. The results of the latest research points to the
prions as more common issue than previously thought. According to these results, prions, phenotypic guides, can increase their diversity according to the stress to which it is exposed, may be amplified by the dynamic maturation of prion
initiation states. Our argument and questioning is to what extent these qualities allow prions act as devices that facilitate the
adaptation of yeast to stressful environments, allowing accelerate the development of new features, and the point at which
translates real health risk to both human and animal.

KEYWORDS: Protein, Heredity, Phenotypic Diversity.

BJSCR

(ISSN online: 2317-4404)

Openly accessible at http://www.mastereditora.com.br/bjscr

Parreira et al. / Braz. J. Surg. Clin. Res.

arrepio. Nesta poca, uma populao de 35.000 indivduos sofreu baixa de 3000, mortos pelo ataque pron2.

2. MATERIAL E MTODOS
Como o assunto ainda escasso em nvel nacional, com
poucas informaes h a respeito do tema proposto, a
pesquisa foi baseada em estudos elaborados pelas Universidade de Yale e Berkeley, por intermdio de websites,
e-mails e vdeo-aulas das respectivas universidades. Foram utilizados os mtodos de pesquisas em livros e revistas cientficas, artigos e literaturas monogrficas
existentes sobre esta temtica. As palavras-chave utilizadas: Protena, Hereditariedade e Diversidade Fenotpica. A busca resultou na utilizao de 16 estudos, compreendendo o perodo de 1997 2010.

3. DESENVOLVIMENTO
A protena pron celular
Tambm conhecida como PrP (Pron Protein), a protena pron celular est localizada na membrana plasmtica neuronal, sendo ela uma das constituintes das clulas cerebrais. Sua codificao (apresenta 253 aminocido)
feita por um gene de dois xons, presente no cromossomo 20, sendo que estes genes so ativados pelos prprios neurnios dos seres humanos3.
Como toda e qualquer protena, o pron tambm precisa passar pelo processo de maturao para se tornar
funcional. Nesta sua maturao, o resduo N-terminal
exibidor do grupamento amino (uma sequncia de 22
aminocidos) da protena perdido, ficando apenas o
grupo carboxila, que seguido de glicosilamento endereada para seu local de ao. No local em que foi perdido o grupamento amino adicionado uma GPI (ncora
glicosil-fosfatidilinositol) que serve para fazer a ligao
da protena na membrana celular, no lado externo da
clula. Assim sendo, a protena est pronta, na sua conformao3 (Figura 1).

Figura 1. Pron codificado por gene de dois xons. Fonte:

http://www.mad-cow.org/00/doppel_alleles.html

A formao Pron
Os prons so entidades autorreplicantes de protenas
que esto na base da propagao de uma doena neurodegenerativa de mamferos, com denominaes como
Kuru, scrapie, e encefalopatia espongiforme bovina, em
seres humanos, ovelhas e vacas, respectivamente. No
entanto, a maioria dos prons foram descobertos em organismos inferiores e, em particular, a levedura Saccharomyces cerevisiae4.
BJSCR

(ISSN online: 2317-4404)

V.12,n.3,pp.53-57 (Set Nov 2015)

Uma recente pesquisa liderada por cientistas brasileiros aponta que a PrPC, ou protena celular pron, tem
importante participao em muitas funes neurolgicas,
exercendo o papel de proteo do neurnio contra a
morte celular e garantindo a plasticidade destas clulas,
alm de cooperar nos prolongamentos dos neurnios
(Neuritos).
Apesar das afirmativas de que os prons so doenas,
muitas linhas de evidncia sugerem que esses elementos
misteriosos so geralmente benignos e, de fato, em alguns casos benficos. Em fungos, os prons atuam como
elementos epigenticos que aumentam a diversidade
fenotpica de uma forma hereditria e tambm pode aumentar a sobrevida em diversas condies ambientais5.
Em organismos superiores, prons podem at ser um
mecanismo para manter estados fisiolgicos de longo
prazo, como sugerido para a Aplysia californica (lesma
do mar) isoforma neuronal da protena de poliadenilao
citoplasmtica (CPEB). A forma desta protena pron
parece ser responsvel pela criao de sinapses estveis
no crebro. Esta protena proeminentemente o primeiro
exemplo do que pode ser um grande grupo de interruptores fisiolgicos pron; esta pea vai se concentrar em
prons como elementos base de protenas genticas - a
sua capacidade de conduzir comutao reversvel em
diversos fentipos, e da maneira que a comutao pode
promover a evoluo da novidade fenotpica6.
O estado de replicao dos prons mais bioquimicamente caracterizado como amilide, fibrilas proteicas
que se estendem aos tecidos (epitelial, sseo, muscular,
etc.) prejudicando a funo de vrios rgos causando a
amiloidose (Figura 2), embora outros tipos de conformaes de protenas autopropagveis podem tambm dar
origem a fenmenos pron. Amilide um agregado
proteico fibrilar altamente ordenado, com um conjunto
nico de caractersticas biofsicas que facilitam a propagao pron: extrema estabilidade, montagem por polimerizao nucleadas, e um alto grau de especificidade de
templates7.
A propagao pron so rendimentos de um nico
evento de nucleao que ocorre dentro de uma populao
intracelular de outra forma estvel no pron. O ncleo
ento alongado para uma espcie fibrilar tomando converso conformacional. Estas protenas podem servir
como elementos genticos atravs da adoo de estados
fsicos e funcionais distintos que so as caractersticas de
autoperpetuao e hereditrias. A regio crtica de uma
protena pron, Sup35, inicialmente desestruturada tomando forma de soluo e, em seguida forma fibras
amiloides (fibrilas proteicas que podem se auto depositar
em vrios tecidos (epitelial, sseo, muscular, etc.), prejudicando a funo de rgos), autoreplicativas, se diferindo entre pron normal e pron patolgico8 (Figura 3).
Estruturalmente complexos oligomricos e fluido intermedirios parecem ser cruciais na formao de novo

Openly accessible at http://www.mastereditora.com.br/bjscr

Parreira et al. / Braz. J. Surg. Clin. Res.

V.12,n.3,pp.53-57 (Set Nov 2015)

ncleo amiloide.

Figura 2. Glomrulos com Amiloidose.

Fonte: http://anatpat.unicamp.br/lamuro6.html

Montagem rpida resulta quando estes complexos

conformacionalmente converter mediante associao
com ncleos. Este modelo para replicar informaes
genticas base de protenas, pode ser aplicvel a outros
processos de montagem de protenas8.

A protena pron purificada preenche um estado solvel por um perodo prolongado de tempo, ento polimeriza exponencialmente aps o aparecimento de ncleos de amilide. A fase de retardamento pode ser eliminada atravs da adio de pequenas quantidades de
agregados pr-formadas, demonstrando assim a propriedade bioqumica subjacente ao estado de pron autopropagvel9.
A conformao pron de autopropagao amilide,
ou seja, so fibrilas proteicas que podem depositar em
vrios tecidos, prejudicando a funo de vrios rgos. A
sua aparncia fibrilar de agregados de domnio pron
visualizadas por microscopia eletrnica de transmisso.
Sendo amilide um polmero de protena unidimensional, as suas extremidades livres modelam uma reao de
dobramento de protenas que incorporam novas subunidades promovendo a regenerao do modelo ativo com
cada adio9.
Os fragmentos de fibras de protena que crescem em
entidades propagando menores, que so, em ltima anlise disseminadas para as clulas filhas. Porque a mudana na conformao da protena provoca uma alterao
na funo, estas alteraes conformacionais autoperpetuam criando fentipos hereditrios nicos para o determinante proteico e os antecedentes genticos. As propriedades genticas que surgem so distintas das da
maioria das mutaes codificado-nucleares: fentipos
prons so dominantes em cruzamentos genticos e exibem padres de herana no-mendeliana. Da elementos
genticos baseados em prons so indicados com letras
maisculas e entre parnteses - "(PRON)"10.
Prons: vantagens e possveis benefcios

Figura 3. Estruturas de protena pron normal PrP ou PrP-sen (esquerda) e patolgico PrPSc ou PrP-res (direita). Fonte:
http://autoclave-certoclav.blogspot.com br/

Os prons de Saccharomyces cerevisiae so demonstrados, sendo que eles podem causar mudanas hereditrias no fentipo. Neste fundo gentico particular, o pron
[PSI +] pode ser apresentar colorao branca e prototrofia
de adenina devido a leitura translacional de uma mutao
sem sentido no gene ADE1. No entanto, a variao gentica crtica que pode ser revelado por prons de Saccharomyces cerevisiae resultante, inerentemente polimrfica em uma ampla variedade de fentipos (especfica
da estirpe PSI +)9.
Geralmente os fentipos fngicos so causados por
uma reduo da atividade celular normal da protena do
pron. In vivo, a agregao e perda de funo parcial da
protena pron, pode ser observada pela presena de
Sup35-GFP focos em clulas PSI+. Estes focos so
compostos por agregados de prons autorreplicveis de
que so transmitidos no citoplasma durante a diviso
celular9.

BJSCR

(ISSN online: 2317-4404)

Um pron de terminao Sup35 um pron fngico.

Prons fngico ocorrem naturalmente, e so protenas que
podem alternar entre vrias conformaes distintas estruturalmente, com caractersticas de autopropagao e
transmissvel a outras protenas. Esta transmisso de
estado proteico representa um fenmeno epigentico
onde a informao prinica codificada na prpria estrutura da protena, em vez de em cidos nucleicos.
Inmeras protenas foram identificadas em fungos, como
protenas formadoras de pron, principalmente na levedura Saccharomyces cerevisiae. Estes prons fngicos so
geralmente considerados benignos, e, em alguns casos,
at mesmo conferem algumas vantagens para o organismo11.
A primeira protena de pron proposto para aumentar a
sobrevivncia em ambientes de flutuao o fator de
terminao da traduo Sup35, que constitui um estado
chamado pron (PSI +). Isto reduz a atividade do pron
Sup35 em relao ao no-pron [PSI -], criando, assim,
uma variedade de fentipos relacionados alterao de
traduo. A surpreendentemente grande frao dos fentipos (~ 25%) so vantajosos sob condies de cresci-

Openly accessible at http://www.mastereditora.com.br/bjscr

Parreira et al. / Braz. J. Surg. Clin. Res.

mento particulares. Enquanto reduzida fidelidade da

traduo no pode, no longo prazo, ser vantajoso para o
crescimento, a curto prazo as mudanas na expresso
gnica trazidas pela [PSI +] pode permitir que as clulas a
crescer na presena de antibiticos, metais e outras condies txicas ou com diferentes fontes de carbono ou
azoto, dependendo do fundo gentico. Como as clulas
obtm espontaneamente o pron, com uma frequncia
considervel (10 -7a 10 -6), em qualquer momento uma
grande populao de clulas de levedura conter alguns
estados que j ligado. Se o ambiente tal que [PSI +]
benfico, essas clulas, ento, tem uma chance maior de
sobreviver nesse ambiente. importante notar que o
estado do pron pode ser revertido pela sua perda ocasional durante a diviso celular (com frequncias ainda
indeterminada), resultando em progenitores com o original (PSI-) fentipo. Se, aps um perodo de crescimento, as mudanas de ambiente para um estado onde
(PSI +) no vantajoso, aquelas poucas clulas que tenham perdido espontaneamente o pron ento tm uma
vantagem de sobrevivncia. De um ponto de vista central
gnico, o efeito desta mudana no fentipo, o gentipo
comum compartilhado por ambos (PSI +) e (PSI-).
Mesmo se os interruptores raros para o (PSI +) estado so
geralmente desvantajoso, (PSI +) poderia melhorar dramaticamente a aptido em longo prazo de um gentipo. Fenmenos de mudana fenotpica relacionadas,
parecem constituir estratgias de reduo de risco do
ambiente otimizado9.
Prons como doenas
Quando o assunto entra no campo da levedura, o pron
se encontra em uma controvrsia: estes elementos a base
de protena herdada so doenas ou servem apenas de
funes biolgicas importantes?12.
Os prons como agregados autorreplicveis
Os fatores de remodelao de protena entre outros
mecanismos de controle de qualidade proteicas interagem
com os prons a cada passo detalhado de sua propagao.
Estes prons impulsionam os interruptores fenotpicos
modulados pelas condies ambientais produzindo uma
espcie de perturbao da homeostase proteica, comprometendo todo o equilbrio do proteoma, da sntese de
protena at os processos de degradao. A partir desta
perturbao, os prons assumem o controle da constituio resposta biolgica ao stress do organismo perturbado. A relao entre a protena pron e homeostase proteica rende prons em dispositivos sofisticados de cobertura de aposta evolutivas. Este fator explicita as caractersticas intrigantes da biologia pron que defendem um
papel geral de prons na adaptao a novos ambientes, e,
assim, a evoluo de novas caractersticas13 (TYEDMERS,2008).

BJSCR

(ISSN online: 2317-4404)

V.12,n.3,pp.53-57 (Set Nov 2015)

Os prons como dispositivos bet-hedging

(cobertura de aposta)
Os prons possuem o poder de permitir que organismos simples provoquem mudanas espontaneamente
entre os estados fenotpicas distintas. Por esta razo, os
prons podem ser considerados como dispositivos de
cobertura que aumentar a aptido reprodutiva dos organismos que vivem em ambientes flutuante, criando as
subpopulaes variantes com estados distintos fenotpicas14.
A expresso cobertura de aposta a que melhor
explica o termo bet-hedging, uma expresso relacionada
diretamente com a teoria da seleo natural das coisas.
Isto abre uma discusso explicativa a respeito da multiplicao prinica fazendo com que seja doena em certos
tecidos vivos, e benefcio em outros; levando a crer que a
seleo fenotpica da multiplicao ser fruto da reao
enzimtica do organismo hospedeiro14.
Heterogeneidade fenotpica e estratgias de
cobertura de aposta em microorganismos
As clulas individuais em culturas microbianas isognicas geralmente exibem um elevado grau de heterogeneidade fenotpica em condies de cultura homogneas. Alguns dos melhores exemplos caracterizados de
fentipos de expresso heterognea incluem a diferenciao celular em Bacillus subtilis, a utilizao da lactose,
quimiotaxia e persistncia de antibiticos na E. coli, a
expresso antgeno de superfcie do parasita da malria
Plasmodium falciparum, e a expresso de adesinas da
parede celular que controlam o crescimento invasivo de
floculao na levedura de padeiro. Os rudos na expresso
gnica, geralmente se acredita ser uma contribuio importante para a individualidade celular, mas outros fatores
responsveis pela heterogeneidade fenotpica tm sido
propostos, incluindo o ciclo celular, o envelhecimento,
ritmos biolgicos, taxas de crescimento de clulas individuais e mudanas epigenticas herdadas15.
Essa heterogeneidade de nvel populacional pode
aumentar a capacidade de um organismo para sobreviver
em ambientes extracelular flutuante, que pode estar envolvido o microambiente e, ou o microambiente externo,
e at mesmo o ambiente celular interno16.
A heterogeneidade fenotpica um resultado inevitvel do rudo biolgico, mas tambm pode resultar de
variao fenotpica adaptativa, ou "bet-hedging". Exemplos clssicos de bet-hedging incluem decises de crescimento como a dormncia das sementes, mas a comutao estocstica entre os fentipos em micrbios pode
aumentar de forma semelhante da aptido mdia ao longo
de vrias geraes e, portanto, beneficia a linhagem da
diversidade fenotpica gentica. A cobertura de Bet pode
ser uma alternativa teoricamente vivel para a mudana
fenotpica com base em sensoriamento ambiental, e pode
experimentalmente evoluir em bactrias. O valor de co-

Openly accessible at http://www.mastereditora.com.br/bjscr

Parreira et al. / Braz. J. Surg. Clin. Res.

mutao estocstico moldado por muitos fatores, incluindo a frequncia, a previsibilidade, e da gravidade das
alteraes ambientais; a capacidade do organismo para
responder diretamente a alteraes; e a capacidade de
evoluir inerente da populao16.

4. CONCLUSO
Os prons, ou doenas prinicas indicam que a protena PrPSc, mediado por clulas vizinhas consegue
contaminar outras protenas a seu redor, fazendo-a tomar
caractersticas prons. Muitas dcadas de estudos j se
passaram e somente agora aproxima-se de um denominador comum que nos remete ao princpio dos estudos.
Descobriu-se que aquilo que pensava-se ser, no o , ou
parece no ser; e o que tinha-se certeza que seria, j no
mais o . A incerteza toma conta deste assunto e todos
esto voltam-se a desvend-lo.
Conhece-se duas tipagens da doena, e sabe-se por
elas que uma patolgica e letal se no tratada. Desenvolveu-se terapias anti-neurodegenerativas promotoras
de receptores no especfico a fim de inibir o alcance da
protena prinica.
Conclui-se que o foco extracelular A seria o objetivo principal. Agora se espera que os mecanismos tanto
de absoro quanto o de interao intercelular sejam
determinados para que o caminho para a farmacologia
esteja cada vez mais livre e amplo na busca do frmaco
que bloqueie o avano patolgico do pron.
Ainda falta passos importantes para que a luz no fim
do tnel recaia sobre o assunto em suma. Precisa-se decifrar os mecanismos que tem o poder de desencadear a
mudana estrutural proteica, uma vez que j se sabe que
120 no surte efeito sobre os prons com o na protena
normal. As protenas prinicas no sofrem ataque da
protease tampouco se desnaturam com as altas temperaturas.

V.12,n.3,pp.53-57 (Set Nov 2015)

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

REFERNCIAS
[1]
[2]
[3]
[4]

[5]

[6]

Lledo P-M. Histria das vacas loucas. Instituto Piaget.

2002; 1:160
SBPC. Doena por prons. 2003; 33(194).
tienne J. Bioqumica gentica e biologia molecular. 6
ed, Editora Santos, So Paulo, SP. 2003; p.504.
Aguzzi A, et al. A razo do pron indescritvel de
ser. Annu Rev Neurosci. 2008; 439-477. Disponvel em:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18558863
Acesso em 22.mai.2015.
Wickner RB, et al. Os prons de fungos: herdou estruturas
e funes biolgicas. Nat Rev Microbiol. 2007. Disponvel em: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17632572
Acesso em 27.mai.2015.
Si K, et al. A isoforma neuronal do CPEB tem propriedades pron. Cell. 2003. Disponvel em:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14697205
Acesso em 27.mai.2015.

BJSCR

(ISSN online: 2317-4404)

[16]

Glover JR, et al. Fibras espontneas formadas por Sup35,

o determinante de protena [PSI +], um fator de pron-like
hereditrias de S. cerevisiae. Cell. 1997; 89:811-19.
Disponvel em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9182769
Acesso em 16.mai.2015.
Serio TR, et al. Converso nucleadas conformacional e a
replicao de informaes conformacional por um determinante pron. Science. 2000; 289 :. 1317-1321. Disponvel em:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10958771
Acesso em 15.mai.2015.
Halfmann R, Alberti S, Lindquist S. Os prons, homeostase proteica e diversidade fenotpica. Trends Cell Biol
2010; 125-33. Disponvel em:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2846750/#R11.
Acesso em 15.mai.2015.
Shorter J, Lindquist S. Os prons como condutas adaptativas de memria e herana. Nat Rev Genet. 2005;
6:435-50. Disponvel em:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15931169
Acesso em 16.mai.2015.
Bradley ME; Liebman SW. The Sup35 domains required
for maintenance of weak, strong or undifferentiated yeast
[PSI+] prions. PUBMED.2004. Disponvel em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15009892
Acessado em 10.jun.2015.
NAKAYASHIKI et al. Yeast prions [URE3] and [PSI+]
are diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. Disponvel
em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1180808/
Acesso em 27.mai.2015.
Tyedmers J, et al. Prion switching in response to environmental stress. PLoS Biol. 2008; 6:e294. Disponvel
em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2586387/
Acessado em 27.mai.2015.
Seger J, Brockmann, HJ. What is bet-hedging? Oxford
Surv Evol Biol. 1987. Disponvel em:
http://biologylabs.utah.edu/seger/Seger_Brockmann_87.
pdf Acessado em 27.mai.2015.
Avery SV. Microbial cell individuality and the underlying
sources of heterogeneity. Nat Rev Microbiol. 2006; Disponvel em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16845428
Acesso 27.mai.2015.
Uptain SM, Lindguist S. Prions as protein-based genetic
elements. 2002. PUBMED. Disponvel em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12142498
Acesasdo em 08.jun.2015

Openly accessible at http://www.mastereditora.com.br/bjscr