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Testi base
Capitoli trattati di medicina
interna
Harrisons (McGraw Hill)
Cecil & Loeb (Piccin)
Rugarli (Masson)
Teodori (S.E.U.)
Approfondimento
Pinchera (McGrawHill)*
Faglia (McGraw Hill)
Andreoli (Il Pensiero Scientifico)
Greespan (Piccin)
Consultazione
DeGroot (Saunders)*
Williams (Saunders)*
Felig (McGraw Hill)
Becker (Lippincot)*
Wass & Shalet (Oxford Univ. Press)*
Multimediali
Besser & Thorner Clinical
Endocrinology (Mosby, CD)*
Thyroid Disease Manager (internet:
http://www.thyroidmanager.org/)*
Unit ipotalamo-ipofisaria
IPOTALAMO
Arteria ipofisaria
superiore
Peduncolo
Ipofisi Anteriore
Vene ipofisarie inferiori
Ipofisi Posteriore
Vasi portali brevi
Stimolo
Inibizione
VP
CRF
POMC
ACTH
-LP -En
GnRH
LH
FSH
GHRH
SMS
GH
VIP
PRLrh
TRH
TSH
PRFs
DA
PRL
Tumori Ipofisari
Espansione
Clonale
ADENOMA
Cellula
progenitrice
CARCINOMA
(rarissimo)
Cellula
trasformata
Iniziazione:
-mutazioni primarie
Oncogeni
Perdita oncosoppressori
Promozione:
-eccesso RH
-difetto IH
-fattori crescita
-alterato feed-back
Mutazioni
secondarie
Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary Williams Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary Williams Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
Non invasivi
Invasivi
Macroadenomi ( 10 mm)
Intrasellari
Extrasellari
C. Mamillari
Infundibolo
Ipofisi post.
(spot
Iperintenso)
Ipofisi ant.
Chiasma ottico
Infundibolo
Ipofisi ant.
Seno
cavernoso
Tratto cavernoso
art. carotide
TAC
RNM
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
sagittale )
Dura
Paralisi
nn. cranici
-estensione
laterale del
tumore
-Idrocefalo
(raro)
Rinoliquorrea
-estensione inferiore del tumore
Difetti campo
visivo
-Compressione n.
ottico (fibre nasali)
25%
ACROMEGALIA E
GIGANTISMO
ASSE GH-IGF-1
Stress, sonno
glicemia, aminoacidi
Acetilcolina
Catecolamine ( 2)
NEUROMODULATORI
Galanina
Peptidi oppiodi
Ipotalamo
Ipofisi
GHRH + SMS -
Ghrelin
GH
GH
Effetti metabolici
+
Periferia
(fegato)
IGF-1
Accrescimento
SMS
GHRH
Secrezione
pulsatile del
GH
GH
Tempo
%
media
24 ore
100
50
-50
12
16
20
24
Ore del giorno
Peptidi
-GHRP-6
-GHRP-1
-GHRP-2
-Hexarelin
Non-peptidi
GH-secretagoghi
Molecole
sintetiche di natura
peptidica e non peptidica
Dotate
di potente azione
GH-liberatoria in vivo
Agiscono
tramite recettori
distinti da quelli del GHRH
IPOTALAMO
SMS
GHRH
Aminoacidi
INTESTINO
FFA
IPOFISI
GH
FEGATO
MUSCOLO
IGF-1
Sintesi proteica
Gliconeogensi
utilzzazione glucosio
TESSUTO
ADIPOSO
Lipolisi
Malattie ipotalamo-ipofisarie:
ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 1
Conseguenze iperproduzione di GH
Prima della saldatura delle cartilagini epifisarie: GIGANTISMO
Dopo saldatura delle cartilagini epifisarie: ACROMEGALIA
Epidemiologia
Prevalenza nella popolazione generale: 40/1.000.000
Et esordio (acromegalia): 20-40
F/M: 1,4
Anatomia patologica
Macroadenomi: 70-80%; Microadenomi: 20-30%
Ematossilina-eosina
Malattie ipotalamo-ipofisarie:
ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 2
Etiopatogenesi
Adenoma ipofisario GH-secernente: 95% (talora ereditario: s.
da neoplasie endocrine multiple [MEN] di tipo I)
Nel 40% degli adenomi presenti mutazioni puntiformi della
prot. Gs (oncogene gsp) attivazione costitutiva AC
Produzione ectopica (s. paraneoplastica) di GHRH (< 5%) o di
GH (<<1%)
Fisiopatologia essenziale
Ipersecrezione di GH
-insulino-resistenza
-ridotta tolleanza glucidica
Aumento IGF-1
-crescita osteo-cartilaginea
-crescita parti molli e visceri
Acromegalia e Gigantismo
ACROMEGALIA
GIGANTISMO
Eccesso di GH
e/o IGF-1
Ingrossamento acrale
Cute
Apparato Cardiovasc.
Apparato Respiratorio
Tratto gastro-enterico
Nervi periferici
S. muscolo-scheletrico
App. riproduttivo
Aumentata sudorazione
Aspetto untuoso
Ipertensione arteriosa
Cardiopatia ischemica
Ipertrofia ventr. sin.
Cardiomiopatia
Apnea notturna
S. restrittiva (cifosi)
Macroglossia
Visceromegalia
Poliposi colon (K)
S. tunnel carpale
Artrosi grave (anca,
ginocchio, colonna
lombare)
Amenorrea
Disfunzione erettile
crescita cardiomiociti
apoptosi cardiomiciti
Cardiomiopatia acromegalica
Definizione
Complesso di alterazioni cardiache imputabili ad eccesso cronico di
GH/IGF-I in assenza (teorica) di altre malattie cardiovascolari
concomitanti
Patogenesi
Effetti del GH e IGF-1 su cardiomiociti e fibroblasti
Anatomia patologica
Ipertrofia concentrica ( larghezza cardiomiociti)
Fibrosi interstiziale con deposizione extracellulare di collageno,
infiltrazione linfo-monocitaria, e alterazioni strutturali miofibrillari
Clinica
Progressione lenta verso scompenso ventricolare sinistro
Frequente combinazione con cardiopatia ipertensiva
Conseguenze metaboliche
eccesso di GH
Cefalea
Difetti visivi campimetrici
Paralisi nervi cranici
* In questi casi spesso presente aumento lieve o moderato della PRL per
interruzione vie dopaminergiche del peduncolo ipofisario (vedi
iperprolattinemie)
Ingrandimento bozze
frontali
Prognatismo
Deformazione gabbia
toracica
Lingua normale
Prognatismo,
diastasi dentaria
Modificazioni dellaspetto
in un paziente con
acromegalia nel corso di 13
anni
ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-1
Clinica (anamnesi e esame obiettivo)
Laboratorio
Dosaggio GH e IGF-1
GH basale > 5-10 ng/ml in ripetuti controlli
IGF-1 aumentata (>300 ng/ml in adulti)
Raramente (5%) GH <5, IGF-1 elevata
OGTT
70
GH
(ng/ml) 60
80
Acromegalia
70
60
50
50
40
40
30
Sogg.normale
20
30
20
10
10
0
0
30
60
minuti
Acromegalia
0
minuti
Elevati
entrambi
Sospetto
clinico
GH/IGF-1
Normali
entrambi
DIAGNOSI
ACCERTATA
Elevato solo
GH o IGF-1
DIAGNOSI
ESCLUSA
GH non
soppresso
OGTT
GH
soppresso
(<0,1 ng/ml)
ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-2
Diagnosi di laboratorio (segue)
Studio altre tropine ipofisarie (difetti da distruzione ipofisi
normale)
NB: nel 20-30% presente iperprolattinemia*
Adenomi misti GH e PRL-secernenti
Deconnessione ipotalamo-ipofisaria (Macroadenomi extrasellari ad
estrinsecazione superiore)
ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-3
Diagnosi strumentale
Studio sellare
Rx standard cranio
Slargamento sellare (gradi I-IV); calcificazioni sellari
TAC/RNM
Dimensione/estensione del tumore (indispensabile per follow-up
terapeutico)
Risoluzione immagine: RNM > TAC
RNM non idonea per studio lesioni ossee
Indagini oftalmologiche
Oftalmoscopia (atrofia ottica, edema papillare
Campimetria (eminanopsia bitemporale omonima)
PEV
Rx ossa
Cranio, estremit, col. vertebrale
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
coronale )
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
sagittale )
Normale
Acromegalico
Acromegalia e mortalit
Terapia
Acromegalia
Medica
Octreotide
Ocretide-LAR
Lanreotide
Antagonisti GH-R
(Bromocriptina)
Radiante
Interna
Esterna
Combinazione di:
Chirurgia
Rx
Medica
Tipo di intervento
attualemente prevalente:
Transfenoidale
Lanreotide
20 - 60 mg/15 gg
Octreotide-LAR
20 - 40 mg/28 gg
24 sett
43 sett
-Diarrea
Lungo termine
-Dolori addominali
-Calcoli biliari
-Gastrite
Endocrino-metabolici
Biochimici
-Formazione anticorpi
IPERPROLATTINEMIE
Serotonina
Oppiodi end.
PRFs
Stimolo
TRH
VIP
PRLrp
Ipotalamo
Inibizione
PIFs
Dopamina
GAP (?)
PRL
Afferente
Spinale
SER +
IST +
ACH +/GABA +/-
Stimolo capezzolo
(suzione)
Estrogeni
Gravidanza
IPERPROLATTINEMIE E PROLATTINOMI
EPIDEMIOLOGIA
Liperprolattinemia molto frequente:
25-30% nelle donne con disordini del ciclo mestruale
Solo in una minoranza presente PRLoma
Prolattinomi
Cause di iperprolattinemia - 1
Fisiologiche
Sonno, stress
Rapporti sessuali
Gravidanza
Suzione capezzolo
Periodo neonatale
Farmacologiche
Anti-dopaminergici
Fenotiazione
Butirrofenoni (aloperidolo)
Sulpiride
Metoclopramide
Domperidone
-metil-DOPA
Depletori Catecolamine
Oppiacei
Anti-H2
Imipramina
Estrogeni (alte dosi)
Cause di iperprolattinemia - 2
Iperprolattinemia patologiche
Lesioni ipotalamiche/peduncolo (s. da deconnessione
ipotalamo-ipofisaria)
Patologia espansiva ipofisaria
Prolattinomi, adenomi misti, adenomi con espansione sovrasellare,
s. sella vuota
Altre cause
Ipotiroidismo primitivo, PCO, lesioni toraciche, insufficienza
renale, cirrosi epatica, paraneoplastica (molto rara)
IPERPROLATTINEMIA IDIOPATICA (frequente; diagnosi di
esclusione)
Fisiopatologia iperprolattinemia
Nella donna:
A livello ipotalamico
A livello ovarico
Inibizione secrezione E2 e Progesterone
Blocco maturazione follicolo ovarico-->anovulazione->sterilit
Nelluomo:
Effetto antiandrogenico
Ridotta secrezione di T (riduzione LH)
Ridotta conversione periferica T 5DHT
Iperprolattinemia
Uomo
Galattorrea
30-80%
Galattorrea
<30%
Irregolarit
mestruali
Impotenza
oligomenorrea
amenorrea
polimenorrea (rara)
Difetti
campo visivo
Infertilit
Cefalea
Ipoestrogenismo
Diplopia
Ipopituitarismo
Iperprolattinemia: Galattorrea
Manovra di spremitura
del capezzolo per
evidenziare galattorrea
VALUTAZIONE IPERSECREZIONE
Iperprolattinemia: >20 ng/ml (D); > 15 ng/ml (U)
Valori > 200 ng/ml altamente indicativi di prolattinoma
(macro)
Valori tra >20 e <200 ng/ml: prolattinoma (micro) o
iperPRLemia funzionale
Prove dinamiche (TRH, metoclopramide)
Scarso potere discriminante
Mancata risposta: orientativa di prolattinoma
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
IPERPROLATTINEMIE
+
<200 ng/ml
Macroadenoma
(non PRLoma)
TAC/RNM
Negativa
IPERPRLEMIA
PRL
basale
IperPRL
-funzionale
-idiopatica
>200 ng/ml
+
TRH test
TAC/RNM
MicroPRLoma
MacroPRLoma
Microprolattinoma
Farmaci dopamino-agonisti
Chirurgia transfenoidale (raramente)
Macroadenomi
Farmaci dopamino-agonisti
Chirurgia transfenoidale (se indicata)
Radioterapia esterna (eccezionale)
Nome commerciale
Dose e somministrazione
Bromocriptina
-Parlodel cp 2,5-5 mg
-Bromocriptina Dorom
cp 2,5-5,0-10 mg
-Dostinex cp 0,5 mg
-Actualene cp 0,5 mg
-Cabaser cp 1,0-2,0 mg
Cabergolina
Effetti collaterali:
-Gastrointestinali: nausea, vomito
-Cefalea, vertigini, ipotensione ortostatica
-S. psichiatrici: depressione, ansia
RNM Basale