Qumica Farmacutica

Facultad de Qumica, UNAM

Unidad 5. Propiedades Fisicoqumicas

Seguimiento de 30000 compuestos

sintetizados

Costos y resultados de la investigacin

qumica farmacutica norteamericana

2000 (6.7%) pasan a la etapa de desarrollo

preclnico
200 (0.67%) pasa a la fase I
40 (0.13%) pasa a la fase II
12 (0.04%) pasa a la fase III
8 (0.027%) son aprobados
1 (0.003%) logra xito comercial

Los costos de la investigacin se incrementaron

de 20 mil millones de dolares en 1990 a 50 mil
millones en el 2000.
En este mismo periodo, se registraron
anualmente de 30 a 50 nuevos compuestos
activos (NCE: new chemical entity).

Shillingford, C.A.; Vose, C.W. Drug Discovery Today, 2001, 6, 941-946.

Kubinyi, H.Drug Discovery Today 2002, 7, 707-709.

Factores que contribuyen a fallas en el

desarrollo de nuevos frmacos

Toxicidad
11%
Razones
comerciales
5%

Falta de eficacia
29%

Prop.
Biofarmacuticas
40%

Varios
5%

Efectos adversos
10%

Shillingford, C.A.; Vose, C.W. Drug Discovery Today, 2001, 6, 941-946.

Prof. Francisco Hernndez Luis

Propiedades biofarmacuticas

Solubilidad
Liposolubilidad
Grado de ionizacin
Volumen molecular
rea polar superficial
Enlaces de hidrgeno

Permeabilidad celular
Reflujo por transportadores
Unin a protenas
Biotransformacin

Perfil farmacutico de un principio activo

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Relacin farmacocintica-farmacodinmica

Falta de eficacia
Correlacin

Concentracin del compuesto en el

sitio de accin

in vitro in vivo

Prueba in vitro

Dosis del compuesto

(mg/Kg de peso)

Efecto teraputico

Actividad intrnseca
Efecto txico

Actividad intrnseca
Solubilidad acuosa
Permeabilidad
Estabilidad metablica
Unin a protenas
Depuracin intrnseca ( Clint )

Prueba in vivo

Etapa farmacocintica

C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I
O
N

A
D
M
I
N
I
S
T
R
A
C
I

A
B
S
O
R
C
I

D
I
S
T
R
I
B
U
C
I

M
E
T
A
B
O
L
I
S
M
O

E
X
C
R
E
C
I

Farmacocintica
(absorcin, distribucin,
metabolismo, excrecin)

Farmacodinmica

Etapa farmacodinmica Signos clnicos

ligando

receptor

Amplificacin
de la
respuesta
biolgica

Traslado del principio activo

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ETAPA DE OPTIMIZACIN

Cuasi-frmacos (drug-like)

Optimizacin
farmacodinmica
Estrategia
holstica

Prototipo
(lead)

Cuasifrmaco

Optimizacin
farmacocintica

Son aquellos compuestos que presentan propiedades

farmacocinticas (ADME) y toxicolgicas aceptables
para superar las pruebas de fase I.

Lipinsky, C.A. J. Pharm. Toxicol. Methods 2000, 44, 235-249.

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Propiedades que influyen en la absorcin

Solubilidad, liposolubilidad, permeabilidad celular

punto de fusin
carga

ionizacin

permeabilidad

solubilidad
enlaces de
hidrgeno

forma

tamao

lipofilia

distribucin
de cargas
comportamiento
amfiflico

solubilidad

liposolubilidad

Van de Waterbeemd, H; Lennerns, H.; Artursson, P. Physico-chemical Approaches

to Drug. En Drug Bioavailability. Wiley-VCH. Germany. 2003. pp 3-20.

El agua extracelular que rodea a la membrana

membrana
celular

agua
turbulenta

agua
no turbulenta

Parmetros de solubilidad
Solubilidad

> 100 mg/mL

Perfil solubilidad-pH

mucosa

disolucin
solubilidad acuosa

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liposolubilidad

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Valores de pH en el tracto gastrointestinal

Hidrofobia y Lipofilia
Hidrofobia (hydrophobicity): es la asociacin
de grupos o molculas no polares en un
medio acuoso. Surge de la tendencia del
agua a excluir molculas no polares.
Lipofilia (lipophilicity): representa la afinidad
de una molcula o grupo a un medio
ambiente lipoideo.
Denis A. Smith, et al. Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design. Serie
Methods and Principles in Medicinal Chemistry. Vol 13. Wiley-VCH, Germany.
2001, p 2.

El coeficiente de particin (P)

La liposolubilidad en la difusin simple

Es la relacin de concentracin al equilibrio de un compuesto

entre dos fases inmiscibles.
P=

DCm,:gradiente transmembranal

Dado que el DCm del compuesto A es mayor que la del compuesto B,

entonces el compuesto A difunde a mayor velocidad aunque el gradiente
acuoso (C1-C2) sea muy parecido en ambos compuestos

[Comp]orgnica

Se expresa como log P

[Comp]acuosa

Describe la liposolubilidad intrnseca de un compuesto, en

ausencia de equilibrios de disociacin
Smith, D.A. et al. Pharmacokinetics and metabolism in drug design. Serie Methods and
Principles in Medicinal Chemistry. Vol. 13. Wiley-VCH.Germany. 2001. p.3.

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Liposolubilidad y log P

Determinacin del coeficiente de particin

Fase orgnica
Fase acuosa

[Compuesto]org

Fase orgnica

[Compuesto]ac

Fase acuosa
(amortiguador)

Si log P > 0 el compuestos es hidrofbico (liposoluble)

Si log P < 0 el compuesto es hidroflico (hidrosoluble)

Sistemas para determinar log P

Fase polar

Fase orgnica

Caractersticas de la fase
orgnica

agua

1-octanol

agua

cloroformo

donador y aceptor de H para

formar enlaces de hidrgeno
donador de H para formar
enlaces de hidrgeno
aceptor de H para formar
enlaces de hidrgeno
inerte

agua

ter di-1-butlico

agua

heptano

King F.D. Medicinakl Chemistry. Principles and Practice. Second Edition. The Royal Society of Chemistry.
Great Britain. 2002. p. 201.

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Programas para calcular log P

ALOGP
ACD/log P

Tsar 3.1/Oxford
ACD/labs

LISP
LOGKOW

ACD/log D

ACD/labs

MLOGP

CHEMICALC

O. Raevsky
Syracuse

PrologD

Pallas 2.0

CLIP/log P

U. Lausanne

PrologP

Pallas 2.0

CLOGP

Biobyte

SCILOGP

Scivision

HINT/log P

Edusoft

TLOGP

KlogP

Multicase

XLOGP

Jennifer B. Dressman, Hans Lennernas. Oral Drug Absorption. Predictions and asssessment.
Serie Drugs and Pharmaceutical Sciences. Marcel Dekker, Inc. USA, 2000, p 37.

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Relacin log D - pH

El coeficiente de distribucin (D)

Es la relacin de la concentracin al equilibrio de un
compuesto, en sus especies ionizadas y no ionizadas,
entre dos fases inmisibles.
D=

[HA]orgnica
[HA]acuoso + [A-]acusoso

Diclofenaco
pKa = 3.99
Log P = 4.51

Se expresa como log DpH

Smith, D.A. et al. Pharmacokinetics and metabolism in drug design. Serie Methods and Principles in
Medicinal Chemistry. Vol. 13. Wiley-VCH.Germany.2001. pp.4-5.

Implicaciones de log D en la optimizacin

<0

Propranolol
pKa = 9.54
Log P = 3.46

Describe la liposolubilidad efectiva de un compuesto a

un valor determinado de pH.

log D 7.4

-6
2

8
pH

Van der Waterbeemd, et al. Drug bioavailability. Estimation of solubility, permeability,

absorption and Bioavailability. Wiley-VCH. Germany. 2003. p. 24.

Sistemas de transporte de compuestos qumicos

Implicaciones para optimizacin

Problemas de permeabilidad intestinal y en SNC. Susceptible
a depuracin renal.
Si PM<300 puede ser absorbido por ruta paracelular

01

Presentan buen balance permeabilidad-solubilidad.

13

Baja susceptibilidad metablica.

Generalmente buen ingreso al SNC

35

La solubilidad tiende a ser baja. La susceptibildad metablica

tiende a incrementarse.

>5

Pobre solubilidad y biodisponibilidad. Absorcin errtica. Alta

susceptibilidad metablica. Las aminas tienden a presentar
altos Vd.

Van der Waterbeemd H.; et al. Drug Bioavailability. Estimation of solubility, permeability, absorption and bioavailability. Serie Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol 18. Wiley-VCH. Germany. 2003. p. 23.

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Modelos para determinar permeabilidad

Distribucin octanol/agua: log P o log D
Lnea celular: Caco-2, MDCK
Liposomas
IAM (membrana artificial inmobilizada)
ILC (cromatografa con liposomas inmobilizados)
Cromatografa de bioparticin micelar
Cromatografa electrocintica micelar
PAMPA (ensayo de permeabilidad en membranas paralelas)
Filtros de policarbonato

Van de Waterbeemd, H; Lennerns, H.; Artursson, P. Physico-chemical Approaches

to Drug. En Drug Bioavailability. Wiley-VCH. Germany. 2003. pp 3-20.

Caco-2 y absorcin intestinal

Permeabilidad en la lnea celular Caco-2 (10-6, cm/s)

Lneas celulares para estudios de permeabilidad celular

Lnea

Origen

Caco 2

Adenocarcinoma de colon humano

MDCK

Rin de perro (Madin-Darby)

MDRI-MDCK
T24

MDCK modificado con el gen mdr1 que

expresa la glicoprotena P
Carcinoma de vejiga humana

ECV304

Vena umbilical humana

PBMEC/C1

Microvasos del cerebro porcino

Faller B., Wohnland F. Physicochemical parameters as tool in drug discovery and lead
Optimization. En Pharmacokinetic optimization in drug research. Wiley-VCH. Suiza.2001

Relacin de permeabilidad y absorcin

Permeabilidad celular (log Pm, cm/s)

Journal of Controlled Release 1999, 62, 41-49

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Permeabilidad de la lnea Caco-2

Modelo de una celda para estudios de la

permeabilidad de lneas celulares

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El uso de las celdas en permeabilidad

Clculo de la permeabilidad aparente

Papp =

dC
dt

Vr
A x Co

Donde:
Papp: permeabilidad celular aparente
dC/dt: Velocidad de paso del compuesto a travs de la monocapa (M/s)
Vr: Volumen del lado receptor (0.5 cm3 o 1.5 cm3)
A:
rea del cultivo de la monocapa (1.13 cm2)
Co: Concentracin del compuesto en el lado donador (100 M)

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Permeabilidad celular y tipo de transporte

Compuesto

Conc., mM

Paap 10-5 cm/s

A-B

B-A

FA, %

Transporte

21

24

95

pasivo

27

12

reflujo

87

177

97

reflujo

124

100

activo

81

reflujo

10

11

26

pasivo

Papp: permeabilidad celular aparente;

FA: fraccin absorbida predicha; A: apical; B: basal

Caco-2 y PAMPA

Ensayos diferentes de PAMPA

Ensayo

Modelo

Egg-PAMPA

Lecitina

DOPC-PAMPA

Fosfolpido
sinttico
Hexadecano
Bio-mimtico

HDM-PAMPA
BM-PAMPA

BBB-PAMPA

DS-PAMPA

Lpido
(peso/v% disuelto
en disolvente)

disolvente

Amortiguador
donador/aceptor

Lecitina,colesterol

n-dodecano

Mismo

dioleilfosfatidilcolina

n-dodecano

Mismo

Sales biliares en
donador
Ninguno

n-hexano
1,7-octadieno

Mismo
Mismo

Ninguno
Ninguno

n-dodecano

Mismo

Ninguno

n-dodecano

Gradiente de pH

Tensoactivo en
aceptor

n-hexadecano
PC (0.8%), PE (0.8%),
PS (0.2%), PI (0.2%),
colesterol (1%)
Barrera
Extracto de fcerebro
hematoenceflica porcino 2%
(PC,PE,PS,PI,PA,
cerebrosidos)
Gradiente doble
Mezclas de fosfolpidos
(20%) (PC,PE,PI,PA,
triglicridos)

Aditivo

Kansy M. et al. Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 349-355.

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Permeabilidad en membranas artificiales

Lectora de placas de 96 pozos

Permeabilidad en Caco-2 y PAMPA

Jeff Ruell. Modern Drug Discover 2003, 28-31

http://pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v06/i01/pdf/103toolbox.pdf

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11

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Correlacin in vitro-in vivo entre PAMPA e intestino de

rata

Columna IAM

Los valores entre parntesis representa la permeabilidad intrnseca

en unidades de 10-6 cm/s.

Kansy M. et al. Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 349-355.

CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA
Alta
solubilidad

Relacin de dosis, solubilidad y permeabilidad

Baja
solubilidad

10000

Solubilidad en mg/mL

2100
520

1000
207

100

52

100
21
10

10

5
1

0.1

0.1 bajo 0.1 medio 0.1 alto

Papp
Papp
Papp

1 bajo
Papp

1 medio
Papp

1 alto
Papp

10 bajo
Papp

10 medio
Papp

10 alto
Papp

Dosis proyectada (mg/Kg)

Amidon, G.L.; Lennernns, H.; Shah, V.P.; Crison, J.R. A theoretical basis for biopharmaceutical drug classificaction. Pharmaceutical Research 1995, 12, 413-420.

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Cantidad estimada para absorcin (CEA)

CEA (mg) = Papp (V)(S)(tres)/r
Papp = permeabilidad (cm/s)
V = volumen gastrointestinal (250 mL)
S = solubilidad a pH 6.5 (mg/mL)
tres = tiempo de residencia (14400 s)
r= radio (2 cm)
Stewart, B.H. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2000, 35, 299-307.

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