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13/11/2015

Superantigenos

DERMATOLOGAPERUANAVOL.7,N1,ENEROJUNIO1997

SUPERANTIGENOS
CortezF.,Florencio*

RESUMEN
Los superantgenos son protenas bacterianas y virales con capacidad de estimular gran
nmero de clulas T se conjugan con MHCII de la clula presentadora de antgeno de
maneradiferentealosantgenoscomunes, unindose a la subfamilia del V beta del TCR del
linfocito T, siendo importante en el desencadenamiento de enfermedades sistmicas leves,
intoxicacin alimentaria o enfermedades severas como el sndrome del shock txico y
sndrome de Kawasaki algunas enfermedades cutneas como la psoriasis y la dermatitis
atpica enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea y la encefalomielitis
alrgica experimental delecin y apoptosis por superantgenos como el del Mitgeno de
Mycoplasmaartritidis(MAM),superantgenosviralescomoeldelHIV1porellolautilizacin
deinmunoglobulinasendovenosasparacontrolardichoscuadros,olamodificacindetoxinas
(superantgenos) constituyen avances importantes en el manejo de estas enfermedades
autoinmunes.
PalabrasClave:superantgenos,anergiadelecin,shocktxico,autoinmunidad.

ABSTRACT
Superantigensarebacterialandviralproteins which are able of stimulate a great number of
T cells t conjugates with class II MHC of antigenpresenting cells, differently than common
antigens,throughtheVbetasubgroupofTCR.Henceasresults,theytriggersomecutaneous
disorders such as psoriasis, atopic dermatitis mild sistemic diseases (intestinal
intoxications) severe sistemic diseases (Toxic Shock Syndrome, Kawasaki syndrome)
autoinmunediseases(rheumatoidarthritis,experimentalallergicencephalomyelitis)deletion
and apoptosis mediated by Mycoplasma artritidis Mitogen, viral superantigens like HIV 1.
They play a key role in the improvement of the further management of these autoinmune
disorders.
Keywords:superantigens,anergy,deletion,toxicshock,autoinmunity.

Dermatol.Per19977(1):497

INTRODUCCIN
ElestreptococodelgrupoAyelestafilococoaureuscausangrannmerodeinfecciones,que
varan desde infecciones superficiales de piel y mucosas hasta sepsis y Sndrome del Shock
Txico (TSS) la capacidad de estos microorganismos para causar estos cuadros es
dependiente en parte de la produccin de exotoxinas como los Superantgenos de Toxinas
Pirognicas (PTSAs), hemolisinas, proteasas, etc. Los PTSAs son una familia de exotoxinas
verdaderas de bajo peso molecular, asociadas con la produccin de TSS agudo y han sido
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implicadas en una serie de enfermedades alrgicas y autoinmunes ellas incluyen


enterotoxinas estafiloccicas, exotoxinas estreptoccicas del Grupo A y recientemente una
PTSAhasidoaisladade3gruposdecepasdeestreptococodelGrupoBasociadaaTSS(2,5,
19,28,31,40,44,45,47,55,57).
Todos los PTSAs tienen la capacidad de inducir fiebre alta y aumentar la susceptibilidad del
husped a presentar shock por endotoxina en 100 000 a 1 milln de veces esto ltimo
parece ser el resultado del bloqueo por PTSA de la funcin de clearence heptico del
husped, ingresando por consiguiente abruptamente endotoxinas a la circulacin y
provocandolaliberacindecitoquinas de los macrfagos por otro lado estas toxinas tienen
la capacidad de estimular la proliferacin de linfocitos T en forma diferente a los antgenos
clsicos, a un nivel diferente en la regin V beta, ocasionando su proliferacin masiva,
liberandocitoquinastantodemacrfagoscomodelinfocitosTyqueratinocitos(26,32).
Las protenas microbianas pueden ser no solamente responsables de enfermedades
infecciosassinotambindealteracionesdecarcterautoinmunitario.

DEFINICINDESUPERANTIGENOS
Sonungrupodeprotenasde2030KD,endgenosoexgenos(TablaI).Encomparacincon
los antgenos comunes tienen diferencias notables en la forma de activacin de la clula T
(TablaII).
Lossuperantgenosdesencadenanvariasactividadesbiolgicas:
a)MitognesisdellinfocitoT(18,22,24)
b)Pirogenicidad(4,7,44,46)
c)Anergiaodelecin(20,21,41,48)
d)Apoptosis(13,14,15)
e)Autoinmunidad(34,36,47,54)
Los mecanismos desencadenantes de estos procesos no estn muy claros. Se han hallado
superantgenos de una gran variedad de especies bacterianas, muchos de los cuales ahora
son asociados con enfermedades en humanos. La patognesis por el cual el superantgeno
desencadena un sndrome clnico no est precisado, pero es probable que dependa de su
capacidad de activar gran nmero de clulas T las manifestaciones clnicas resultan de la
produccin disregulada de citoquinas derivadas de estas clulas T y de otros mediadores de
lainflamacin.
Lossuperantgenosconstituyenlosmspotentesinmunoestimuladoresnaturalesconocidos.

TablaI:Clasificacindesuperantgenos
I.Endgenos:
II.Exgenos:

Virusdetumormamario(ratn)

a.Estafilococo:

Enteroxinaestafiloccica:A,B,C1,C2,C3,D,E
Toxina1delSndromedelShockTxico(TSST1)
Toxinaexfoliante

b.Estreptococo:

ProtenaM
Exotoxinapirognica:A,B,C(Spes)

c.Mycoplasmaartritidis
d.Clost.Perfrigens
e.Yersiniaenterocoltica
f.Pseudomona
g.Micobacteria

MitgenodeMycoplasmaartritidis(MAM)
Enterotoxina
MitgenoYersiniaPseudotuberculosis
ExotoxinaA?
SuperantgenodeMicobacteriumtuberculosis?

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h.Toxoplasma
i.HIV
j.Virusderabia

SuperantgenodeToxoplasmagondii
SuperantgenoHIV(gp120,gp41,p24,p7,p6?)
Cpside

TablaII:DiferenciasenlaactivacindelasclulasTporantgenoscomnesysuperantgenos
ANTGENOCOMN
a.Protenaprocesadaapptidos
b.UninMHCIIaestructurasespecializadas(Ranuras)
c.ComplejoMHCIIPptidoexpresadoenclula
presentadoradeantgenos
d.UninaTCR:alfaybeta
e.ActivacindeclulasT:CD4yCD8
f.PorcentajedeactivacindeclulasT:0,1%

SUPERANTGENO
a.Protenacompleta
b.UninalMHCIIfueraderanuras
c.ComplejoMHCIIsuperantgenoexpressadoenclulas
presentadoradeantgenos.
d.UninaTCR:Vbeta
e.ActivacindeclulaT:CD4
f.Porcentajedeactiv.celT:hasta20%

La clula T media la proteccin contra la infeccin mediante la produccin de linfoquinas


despusdelaactivacinporelantgenoespecficomuchasclulasTmadurasexpresanTCR
compuesto de cadenas alfa y beta, necesarias para reconocimiento del antgeno especifico
ambas cadenas presentan regiones variables (V) y constantes (C). Va y Vb sirven de unin
para un antgeno comn los superantgenos solo se unen a segmentos de la regin V b
induciendolaproliferacindelaclulaTcomoseobserva"invitro"masnosiempre"in vivo"
ya que en ocasiones los superantgenos "in vvo" pueden mas bien anular a respuesta de la
clulaTensubsecuenteexposicinconelmismosuperantgeno,esdecirocasionanunafalta
derespuestaodelecindelaclulaT.(Fig.1y2yTablaII).

TablaIII:superantgenosmicrobianosyenfermedadesasociadas
MICROORGANISMO

SUPERANTGENO

POSIBLEENFERMEDADASOCIADAD

Estafilococo

EnterotoxinaA,B,C,D,E
(SEs)
TSST1
ToxinaExfolianteAyB

IntoxicacinAlimentaria,Shock,Sind.
Kawasaki.
SndromeShockTxico.
Snd.PielEscaldadaestafilococica.

Estreptococo

Exotoxinapirognica
ProtenaM

Fiebreescarlatina,shock.
Fiebrereumtica

Yersinia

Y.MitgenoPseudotuberc.
Activ.Superant.Y.Enterocoltica.

FiebreIzumi,S.Kawasaki.
?

Pseudomona

ExotoxinaA

Mycoplasma

M.Mycoplasmaartritidis

Artritis,Shock.

Mycobacteria

Supernt.M.Tuberculosis

Toxoplasma

Superantig.T.Gondii

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SUPERANTGENOSYENFERMEDADESASOCIADAS
ENFERMEDADESAGUDAS
1.Sndromeshocktxicoestafiloccico(TSS)
Provocadoporlatoxina1ySEstipoB,C.

TSSmenstrual(95%):colonizacincervicovaginalporestafilococoproductordetoxinayen
ciertostamponesdealtaabsorbencia.
TSSnomenstrual(40%):decualquierotrotipodeinfeccinestafiloccica,yaseadespus
deciruga,usodediafragma,postinfluenzayenelSndromeDescamativoRecalcitranteque
acompaaalSIDA
Los mayores avances se han llevado a cabo en la determinacin de la estructura
tridimensional y funcin de estas toxinas. La estructura tridimensional de SE B fue determi
nada en 1993 (57) y la de la Toxina 1 (TSST1) posteriormente (51). Estos poseen una
porcincortaaminoterminaldeahlixque conecta a una cadena B, conocida como dominio
B aunque ambas toxinas tienen estructuras tridimensionales similares, su secuencia pri
mariaesdiferenteynocomparteneptopesparareconocimientodeanticuerpo.
En1994(58)semostrquelaspropiedadesletalesysuperantignicasdeTSST1dependede
la secuencia de aminocidos de la porcin ahlix y que las actividades letales y
superantignicas pueden separarse. Otros investigador evaluaron SE C, encontrando re
gionesanlogasrequeridasparatoxicidad.OtrohallazgofuelaunindeestastoxinasalMHC
(56), as SE B y TSST1 se unen en diferentes formas al MHC aunque compartiendo algunos
sitiosdeunin.
Las SE causan intoxicacin alimentaria y shock, caracterizadas por fiebre, exantema y
afectacin multiorgnica mediada por citoquinas (IL 4, IL 6, IFN g y TNF a) producidas tanto
porclulasTH1yTH2,aunquemayoritariamenteTH2lasclulasTactivadasllevanVb2.
2.Sndromedeshocktxicoestreptoccico
Se le describi asociado al Estreptococo del Grupo A en 1980 (25,31,46,53). La enfermedad
se asocia al Estreptococo del Grupo A 1, 3, 12 y 28, principalmente los dos primeros tiene
caractersticas clnicas comunes con el TSS estafiloccico ya sea asociado a heridas
penetrantes o de otro tipo, uso de AINES, varicela infantil e infecciones de tracto genital
femenino. Muchos estudios epidemiolgicos han mostrado una fuerte asociacin entre
presentacin de TSS estreptoccico y SPEs especialmente tipo A (5085%). Bacteriemias
originadas en faringe, con sntomas de dicha rea, preceden al TSS presentando diversas
fases:1faseconsistenteenfiebre,mialgias,escalofros,nuseas,vmitos,diarreaydolor
enelsitio de la infeccin 2 fase, con taquicardia, fiebre, taquipnea y aumento de dolor en
el sitio de la infeccin 3 fase, presenta fiebre persistente, dolor intenso en el sitio de la
infeccin,shockyfallaorgnica(50%renal).
ElSPEAtiene50%desecuenciassimilaresaSPEByCasimismoestudiosdesuestructura
tridimensional indican que SPE A posee estructura similar a otras toxinas. Otra toxina con
capacidad de superantgeno es PTSA y otra es el factor mitognico llamado SPE F del
estreptococo del grupo A, que tiene un peso molecular de 25 000, no comparte la misma
secuenciadeaminocidosconotrastoxinas,
peroactivanclulasTigualqueotrastoxinashacindolasqueliberencitoquinas.
En animales de experimentacin la exotoxina pirognica causa fiebre y blastognesis de
linfocitosyaumentaelshockinducidoporendotoxinas.
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Estastoxinas,comotambinciertosfragmentosdeProtenasM,actancomosuperantgenos
interactuandosimultneamenteconMHCIIyreginVbdelaclulaTinduciendosntesisde
monoquinas:TNFa,IL1B,IL6ylinfoquinas:IL2,IFNgyTNFb.
LaadministracinendovenosadeIgGpoliespecficasinducenactividadinhibitoriacontragran
cantidad de superantgenos estreptoccicos, de ah su utilidad en infeccin estreptoccica
invasivasevera.
3.SndromedeKawasaki
Es una vasculitis multisistmica, aguda (33) vista en nios menores de 4 aos,
mayoritariamente japoneses, cuyas caractersticas incluyen: fiebre, conjuntivitis bilateral,
cambiosencavidadoral,edemayeritemaperifrico(manos),descamacindemanosypies,
erupcinpolimorfaylinfadenitiscervicalsucomplicacinmsseveraeselaneurismadelas
arteriascoronarias(2025%)enlosquenorecibentratamientotempranamente.
Hay numerosos estudios epidemiolgicos e investigaciones en busca de un agente etiolgico
ansinresultadosconcretos,sinembargomuchascaractersticasdelaenfermedadsemejan
TSS y fiebre escarlatina. Esto y otras observaciones hechas de activacin del sistema
inmunolgico sugieren la participacin de superantgenos se evidencia aumento del nmero
declulasTVb2yenmenorcuantaVb8,enpacientesconlaenfermedad,quedisminuyea
nivelesnormalesdurantelaconvalecencia.
En un estudio de pacientes con Sndrome de Kawasaki y pacientes de control (38, 49) se
encontrPTSAasociadocondichaenfermedad,mayormentedeestafilococoaureus(TSST1)
yenmenorintensidadestreptococodelgrupoA(SPEB,SPEC).
Lautilizacindeinmunoglobulinaendovenosaparatratarestaenfermedad,sedebeenparte
asusignificativacapacidaddeneutralizarlosefectosdelsuperantgenoPTSA.
ENFERMIEDADESCRNICAS
4.Artritis
En1991Paliardycol.(58)sugirieronque superantgenos estn comprometidos en la artritis
reumatoidea.Schwabycol.(44)posteriormentemostraronqueTSST1endovenosareactiva
la artritis inducida por peptidoglicanos estreptoccicos en ratas, dependiendo el efecto, de
activacin de clulas T. Abdelnor y col. en recientes artculos (23, 47) demostraron que el
estafilococo aureus productor de TSST 1 induce artritis severa en ratas, encontrando mayor
nmero clulas T en articulaciones de animales que recibieron cepas de estafilococo
productordedichatoxinaqueenaquellosquenolarecibieron.
Mycoplasma artritidis, agente de la artritis proliferativa crnica, secreta un poderoso
superantgeno soluble, el Mitgeno Mycoplasma Artritidis (MAM) que activa linfocitos T y B
humano y murino la secuencia de aminocidos y nucletidos son distintas de las otras
protenasynoestnrelacionadasfilogenticamenteaotrossuperantgenos.
Paliardycol.(58)hallaronclulasTVb 14 en lquido sinovial de articulaciones de pacientes
conartritis,apesardelabajaexpresindeestasclulasensangreperifrica.
Howellycol.(45)encontraronensinoviapresenciadeclulasTCD4+Vb3,14y17.
Yihue Zbao y col. (45) inyectaron 1 x 107 estafilococos productores de TSST 1 (LS 1),
encontrandoenlasinoviaaumentodemacrfagosygranulocitos,ascomoclulasTCD4+V
b 11, presentndose el cuadro local mximo, a las tres semanas, hallando asimismo
citoquinasmonocitomacrofgicas:TNFa,IL1B,IL12deTh1:TNFb,IFNg,deTh2:IL4
eIL10.

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5.Psoriasis
Es conocido que ciertos individuos desarrollan psoriasis guttata una a dos semanas despus
de infeccin con estreptococo del grupo A. Cole y Wepper (59) han sido los primeros en
proponer que PTSAs de estreptococo podran estar comprometidos en la patognesis de la
psoriasis guttata, sealando a la toxina como factor proliferativo de queratinocitos (26) los
que, inducidos por IFN g, sufriran cambios que les permitiran ayudar en la proliferacin de
clulas T que han sido inducidas en su multiplicacin por superantgenos bacterianos SEAy
SEB.. Se encontr marcada sobrexpresin de clulas T en dermis y epidermis de pacientes
conpsoriasisenplacayguttata.
6.Dermatitisatpica
Enfermedad crnica asociada con colonizacin por estafilococo aureus (27) que secreta
PTSAs, la mayora de pacientes tiene niveles elevados de IgE. Se piensa que el estafilococo
aureus interviene en la patognesis de esta enfermedad ya que el tratamiento con
antibiticosantiestafiloccicoshacendesaparecerlainflamacincutnea.
Saloga J. I col. (24, 30) encontraron que la exposicin cutnea al superantgeno
estafiloccico,laenterotoxinaBdesencadenaunarespuestainflamatoria.
Leungycol.handemostradoquelospacientescondermatitisatpicapresentanelevacinde
IgEasuperantgenosestafiloccicos,sugiriendoqueelloshansidoexpuestosaestastoxinas.

SUPERANTIGENOSYANIERGIAY/ODELECION
El mecanismo de la falta de respuesta y/o delecin de la clula T debida a superantgenos
est en estudio (48). TSST1 en ratones, despus de inducir proliferacin de clula T es
seguida por delecin o anergia de las clulas T reactivas (21), lo que no se evidencia en
sereshumanos,peroesimportanteporquepodraincapacitaralasclulasTqueportanVby
estn comprometidos en enfermedades autoinmunes, y por lo tanto los superantgenos
pueden tener potencial uso en la profilaxis o tratamiento de ciertas enfermedades
autoinmunes (59) esto es apoyado por el hecho que la administracin de enterotoxina E
estafiloccicaynootras,eliminaralainduccindeencefalomielitisalrgicaexperimental.
ElvirusdeltumormamariollevaraadelecindetimocitosqueexpresanTCRVb14durante
su desarrollo en el timo, previniendo la emergencia de estas potenciales clulas T
autorreactivas en la periferia, lo que prevendra la infeccin por retrovirus exgeno que
expresanelmismosuperantgeno. Es tambin posible que la delecin (22, 29) de clulas TV
b predispondra a infecciones por ciertos agentes infecciosos la relevancia de estas
observacionesensereshumanosnoesclaradebidoaquesuperantgenosendgenosnohan
sidoidentificadosenhumanos.
Unodelosmecanismosdeinmunosupresinpor HIV es la delecin de clula T ayudante va
infeccinviral.HIVconMHCIIactaconsuperantgenosbacterianos(SEA)paraestimularla
produccin de IL 2 de la clula T y tambin una selectiva deplecin de clulas T que
expresan V b ocurre en pacientes infectados con HIV sugiriendo la existencia de un
superantgenodelHIVannoprecisado.

SUPERANTIGENOSYAPOPTOSIS
Despus de una fase de proliferacin de clulas T Vb estimulada por superantgenos, sigue
unadisminucindeestasclulasporapoptosis(15).
Se ha visto que la enterotoxina B estafiloccica induce a la clula T a expresar ligando FAS
llevandoaunaapoptosis,enausenciadeclulaspresentadorasdeantgeno(13,15)
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ElHIV1quellevaHLA/DR(MHCII)enpresenciadeSEAinduceapoptosisdeclulaT(17,18).

SUPERANTIGENOSYAUTOINMUNIDAD
Se han propuesto dos mecanismos por los que se desencadena enfermedades autoinmunes
(54, 59). El primero, propuesto por Friedman y col. sugiere que los superantgenos podran
estimular la produccin de autoanticuerpos por la clula B dependiente de clula T estas
clulas B activadas llevaran secundariamente a la estimulacin de clulas T autorreactivas
aslaenterotoxinaDestafiloccica cocultivada con clulas CD4+ y con clulas B produciran
factor reumatoideo. El segundo mecanismo es que los superantgenos facilitaran la
activacin de clonas de clulas T autorreactivas silentes (anrgicas) promoviendo divisin
celular, conduciendo a una clula T anrgica fuera de este estado o disminuyendo el umbral
por el que un antgeno propio es capaz para estimular a las clulas autorreactivas. Otro
estudio de autoinmunidad en animales es el de la respuesta de clulas T Vb 8 a MBP
(Protena Bsica Mielnica) en ratones con Encefalomielitis Alrgica Experimental (EAE),
enfermedadsemejantealaEsclerosisMltiple.
Si SE B es inyectado endovenosamente antes de inducir EAE, disminuye la severidad de la
enfermedad por induccin de anergia de clula T Vb 8 en ratas. Tambin se indujo artritis
experimental usando pared celular de estreptococo del grupo A en articulacin del tobillo
despus de la recuperacin si TSST 1 es inyectado endovenosamente, la artritis reumatoide
esreactivadaenintensidaddependientedeladosisysuprimidasiseusaciclosporina,loque
sugierequeesdependientedelaclulaT.Laalteracinmoleculardelossuperantgenospara
obtenerformasmenostxicasperoqueretengansuactividadsobrelaclulaTinvivo,dara
lugaraunagenteefectivoparaeltratamientodelasenfermedadesautoinmunes.
No hay datos seguros que demuestren que los superantgenos sean responsables de las
enfermedadesautoinmunesensereshumanos.

CONCLUSIONES:
Lossuperantgenossonprotenasoriginadasdeagentesviralesobacterianos,participandoen
la activacin linfocitaria por diferentes mecanismos y llevando a una gran produccin de
citoquinas inflamatorias que desencadenaran las manifestaciones clnicas de diversos
cuadros en los que se ha comprobado su participacin dichas protenas tienen variadas
actividades biolgicas, algunas en estado de experimentacin en animales, tales como
anergia, apoptosis, autoinmunidad stos constituyen modelos para la manipulacin de las
accionestxicasyletalesdedichossuperantgenosyllegarasasuutilizacinteraputicaen
sereshumanos.

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