Benemrita Universidad Autnoma de Puebla

Facultad de Medicina
Licenciatura en Nutricin Clnica

Trabajo final de investigacin: aminopeptidasa.

Materia: Biologa celular y molecular

Profesor: DC. Irma Zamora Ginez

F.B. Doctora Ginez

Seccin: O2N
Nathalia Montao Olguin
Matrcula: 201515588

Aminopeptidasa
Las aminopeptidasas son enzimas proteolticas que hidrolizan enlaces peptdicos desde el
extremo amino de las cadenas polipeptdicas. La mayora de las aminopeptidasas son de
tipo metalo, aunque tambin se incluyen en este grupo cisteno y serino proteasas. Los
nombres dados a la mayora de las aminopeptidasas se basan frecuentemente en sus
preferencias o requerimientos por un particular aminocido N terminal. [1]
El presente trabajo se centrar en una enzima en especial, la aminopeptidasa N, ya que
desempea diversas funciones en procesos fisiolgicos, lo que la hace ser una de las ms
importantes y mejor estudiadas tambin.
Esta enzima tambin ha recibido otras denominaciones tales como aminopeptidasa neutra,
alanina aminopeptidasa, alanina aminopeptidasa asociada a membrana (eucariotas), aminooligopeptidasa, APN, EC 3.4.11.2, AOP, antgeno de superficie de linfocitos T CD13, CysGly dipeptidasa asociada a membrana, aminopeptidasa I asociada a membrana,
aminopeptidasa microsomal, peptidasa E, gp150, aminopeptidasa m, entre otros. [1]
La enzima aminopeptidasa N es secretada de forma totalmente activa en el intestino
delgado por las clulas de la mucosa intestinal [2], especficamente por los enterocitos. [3]

Yeyuno
Duodeno

leon

Figura 1. Esquema del intestino delgado, mostrando sus tres porciones. [21]
2

A continuacin del estmago se encuentra el intestino delgado, que se extiende desde el

orificio pilrico hasta la unin leocecal, donde se contina con el intestino grueso. Es un
conducto largo, en humanos puede medir ms de 6 metros de largo, que se divide en tres
zonas: una prxima o duodeno que mide unos 20 cm, una media o yeyuno que representa
aproximadamente dos quintas partes de la longitud total y otra final ms larga
denominada leon. [4]
Al igual que el resto del tubo digestivo el intestino est formado por una mucosa,
submucosa, muscular y una adventicia. La mucosa del intestino delgado est formada por
las tres capas tpicas que aparecen en el resto del sistema digestivo: epitelio, lmina propia
y muscular de la mucosa. La mucosa est caracterizada por la presencia de
especializaciones cuyo objeto es aumentar la superficie interna del intestino. Con ello se
consigue aumentar la superficie de absorcin. [4]
La superficie del intestino est tapizada por otras expansiones de la mucosa ms pequeas,
de 0.5 a 2 mm de longitud, en forma de dedo de guante, denominadas vellosidades
intestinales. En la zona del duodeno tienen el extremo distal romo, pero en las porciones del
yeyuno e leon se vuelven puntiagudas. Con ellas se aumenta enormemente la superficie
epitelial y, por tanto, la cantidad de clulas epiteliales disponibles para la absorcin. Cada
vellosidad est formada por epitelio cilndrico simple que recubre su superficie, mientras
que en su interior hay tejido conectivo laxo que constituye parte de la lmina propia de la
mucosa. En este tejido conectivo aparecen numerosas clulas del sistema inmune y algunas
clulas musculares lisas, adems de fibroblastos. [4]
El tejido conectivo que forma la lmina propia se encuentra en las vellosidades, pero
tambin bajo el epitelio de la base de dichas vellosidades, as como rodeando las glndulas
intestinales. [4]
La muscular de la mucosa contiene dos capas de fibras una interna circular y otra ms
externa cuyas clulas se orientan longitudinalmente. [4]
La submucosa est constituida por tejido conectivo denso, donde pueden aparecer
adipocitos. [4]
La Muscular externa est formada por dos capas de msculo liso, la interna con clulas
orientadas circularmente, mientras que la externa lo hace de forma longitudinal. Entre estas
dos capas se encuentra el plexo de terminales nerviosas o plexo de Auerbach. [4]
Y por ltimo la adventicia es tejido conectivo que en algunas regiones est recubierto por el
peritoneo. [4]

La responsabilidad de la absorcin de los alimentos recae sobre las clulas del epitelio
intestinal. Hay al menos 5 tipos celulares: enterocitos, clulas caliciformes, clulas de
Paneth, clulas enteroendocrinas y clulas M. [4]
La principal funcin de los enterocitos es la de absorber nutrientes que provienen de la
degradacin estomacal y enzimtica, aunque tambin realizan digestin mediante la
secrecin de enzimas que degradan pptidos y disacridos, entre estas la aminopeptidasa N.
El glicoclix forma una capa de 400 a 500 nanmetros que contiene enzimas para la
digestin final. De hecho se habla de dos fases de la digestin, una que ocurre en el interior
del tubo digestivo, fundamentalmente enzimas pancreticas, y otra realizada por las
enzimas asociadas a la superficie de los enterocitos.[5]
Los enterocitos son clulas cilndricas altas que tienen un ncleo de posicin basal. [3] Los
enterocitos poseen numerosas mitocondrias en su base, y un retculo endoplsmico y un
aparato de Golgi muy desarrollados (Figura 2).

Microvellosidades
Velo terminal
RER

REL
Ap. De Golgi

Mitocondria

Figura 2. Esquema de un enterocito con sus partes. [3]

Los enterocitos poseen dominios celulares diferenciados, uno apical y otro basolateral. Por
ello se dice que son clulas polarizadas. La polaridad se produce gracias a un citoesqueleto
bien orientado y a un trfico vesicular muy desarrollado que distribuye elementos y
molculas de manera desigual entre los dominios apicales y basolateral, respectivamente.
Las uniones estrechas impiden difusiones laterales de las molculas de membrana entre
estos dos dominios, permitiendo el mantenimiento de la polaridad. Los enterocitos
presentan en su superficie apical una gran cantidad de microvellosidades densamente
4

dispuestas formando lo que se denomina ribete en cepillo. En estas membranas apicales se

encuentran los transportadores necesarios para la incorporacin de molculas que resultan
de la digestin, mientras que en las membranas basolaterales se encuentran los
transportadores necesarios para sacar del enterocito estas molculas incorporadas que
tienen que pasar al torrente sanguneo. Esta distribucin desigual est mediada por un
trfico vesicular especial de estas clulas polarizadas. [5]
La superficie celular lateral de los enterocitos exhibe prolongaciones citoplasmticas
complejas aplanadas (pliegues) que se interdigitan con las de las clulas contiguas. Estos
pliegues aumentan la extensin de la superficie lateral de la clula, con lo que acrecientan
la cantidad de membrana plasmtica que contiene enzimas de transporte. Durante la
absorcin activa, en especial de solutos, agua y lpidos, estos pliegues laterales se separan
y agrandan el compartimiento intercelular. La gran presin hidrosttica de los solventes y
los solutos acumulados causa un flujo direccionado a travs de la lmina basal del epitelio
hacia la lmina propia de tejido conjuntivo. [3]
Adems de las especializaciones de membrana asociadas con la absorcin y el transporte,
tambin el citoplasma del enterocito est especializado para estas funciones. Las
mitocondrias alargadas que proveen la energa para el transporte se concentran en el
citoplasma apical entre el velo terminal y el ncleo. Los tbulos y las cisternas del
retculo endoplsmico liso (REL), que participan en la absorcin de cidos grasos y
glicerol y en la resntesis de las grasas neutras, estn en el citoplasma apical debajo del
velo terminal. [3]
La integridad del epitelio, es decir, que los enterocitos se mantengan unidos entre s
formando una capa celular sellada, sin dejar espacios intercelulares, depende de los
complejos de unin que se establecen entre enterocitos contiguos. [5]
Las uniones estrechas y uniones adherentes se encuentran prximas a la superficie apical
de la clula. Las membranas laterales de los enterocitos interaccionan entre s sobre todo
mediante desmosomas y algunas uniones en hendidura. En sus membranas basales se
encuentran los hemidesmosomas, los cuales mantienen los enterocitos unidos a la lmina
basal. [5]
Las uniones estrechas situadas entre la luz intestinal y el compartimiento de tejido
conjuntivo del organismo permiten la retencin selectiva de las sustancias absorbidas por
los enterocitos. [3] Pero, adems, las uniones estrechas permiten la polaridad de las clulas
epiteliales puesto que impiden la difusin lateral de molculas insertas en sus membranas
celulares. Es decir, actan como una barrera fsica a la difusin lateral de las molculas de
la membrana plasmtica. Las uniones estrechas estn formadas por la ocludina y por una
familia de molculas denominadas claudinas, que son las protenas transmembrana
encargadas de establecer los contactos clula-clula. [6]
5

Las uniones adherentes se encuentran como cinturones que rodean a cada una de las
clulas cerca de su superficie apical y las unen entre s. Las clulas se mantienen
adheridas mediante enlaces dependientes de calcio formados entre los dominios
extracelulares de molculas de E-cadherina. El dominio citoplasmtico de estas
cadherinas se une mediante cateninas y a diversas protenas citoplasmticas, incluidos
los filamentos de actina del citoesqueleto. [6]
Los desmosomas, al contrario que los dos complejos de unin anteriores, establecen
conexiones puntuales en forma de disco entre clulas vecinas, como si fuesen remaches.
Las uniones entre clulas estn mediadas por molculas del tipo cadherinas denominadas
desmoglenas y desmocolinas. El dominio intracelular de estas cadherinas contacta con
los filamentos intermedios, gracias a protenas intermediarias. [6]
Los hemidesmosomas uniones fuertes entre el enterocito y la matriz extracelular. La unin
se establece por medio de integrinas. Los hemidesmosomas unen el enterocito a la lmina
basal gracias al dominio extracelular de la integrina, mientras que el dominio intracelular
contacta con los filamentos intermedios citoslicos. [6]
Las uniones comunicantes (o de hendidura) son sitios de comunicacin entre los
citoplasmas de clulas adyacentes. Se componen slo de una protena integral de membrana
llamada conexiona. [7]
Las uniones comunicantes se componen de una protena integral de membrana llamada
conexina. Las conexinas se organizan en complejos de unidades mltiples llamados
conexones que cruzan por completo la membrana. [7]
El tejido de conformacin es el epitelial este se forma durante el plegamiento del embrin,
durante la cuarta semana, en donde da origen al endodermo. Y el endodermo a su vez, dar
origen al epitelio del tubo digestivo. [3]
En las criptas de Liberkhn se lleva a cabo un proceso dinmico celular que posibilita la
renovacin del epitelio intestinal adulto. Existen clulas madre multipotenciales,
localizadas en nichos especficos en la base de la cripta intestinal, capaces de dar origen a
todos los tipos celulares que componen el epitelio. Se estima que hay entre una y seis
clulas madre por cripta, que tras duplicarse origina una poblacin de clulas progenitoras
que siguen dividindose conforme migran hacia el lumen intestinal. [8]
Una vez que las clulas alcanzan la vellosidad intestinal se produce un bloqueo del ciclo
celular y por consiguiente un cese en la actividad proliferativa. Del mismo modo, a lo largo
de la migracin se va produciendo la diferenciacin celular, tanto funcional como
morfolgicamente, que adquiere su grado mximo al alcanzar la regin apical de la
vellosidad, donde las clulas son finalmente descamadas. El recambio de las clulas
epiteliales intestinales es muy rpido, con una duracin de 2-3 das para humanos. Las
6

clulas progenitoras se diferencian hacia enterocitos, clulas caliciformes o

enteroendocrinas, mientras que las clulas de Paneth se diferencian en la base de la cripta.
[8]

Figura 3. Esquema de la mucosa y diferenciacin de los distintos tipos celulares del

epitelio intestinal. [8]

Entre los mecanismos moleculares que controlan el desarrollo gastrointestinal y la

renovacin del epitelio intestinal intervienen las rutas de sealizacin Wnt/-catenina y la
Notch/Delta a travs de los factores de transcripcin Hes1 y Math1, as como otro tipo de
molculas: APC (complejo proteico supresor de tumores-poliposis adenomatosa de colon-),
Tcf-4 (Factor de clulas T), Fkh-6 (factor de transcripcin de la familia hlix/forkhead),
E2f4, Cdx-1, Cdx-2, Nkx2-3 (codificado por genes hoembox), Ihh (Indian Hedgehog,
molcula de sealizacin), Shh (Sonic Hedgehog, molcula de sealizacin), BMP
(protena morfognica de hueso), HNF1 alpha (factor nuclear hepatocitario), p38 MAPK,
entre otras. [8]
En el proceso de diferenciacin de las clulas progenitoras hacia los cuatro linajes celulares
adultos intervienen factores como Math1 y Hes1. La expresin de Hes1 inhibe la expresin
de Math1 dirigiendo la diferenciacin hacia enterocitos. La ausencia de Hes1 incrementa la
7

expresin de Math1 y la clula progenitora queda comprometida en la lnea secretora. Otros

factores tienen que intervenir hasta que finalmente aparezcan las clulas madura. Rac1,
miembro de la familia Rho de protenas de unin al GTP, participa en la diferenciacin
hacia clulas de Paneth y linaje enteroctico mientras que el factor de transcripcin
BETA2/NeuroD se ha implicado en la diferenciacin enteroendocrina. [8]
La aminopeptidasa N est codificada por el gen ANPEP, ubicado en el cromosoma
15q26.1, es decir, en el cromosoma 15 [20], en el brazo largo, regin 2, banda 6 y subbanda 1. [9]

Figura 4. Vista general de todos los cromosomas y localizacin del gen. [20]

Figura 5. Ubicacin del gen en el cromosoma 15. [9]

El gen ANPEP est conformado por 21 exones. Su tamao es de 30,513 bases. [10]
La transcripcin del gen de la aminopeptidasa N est controlada por dos sitios promotores
en clulas mieloides y clulas epiteliales del intestino delgado. Estos sitios promotores se
encuentran separados a travs de un intron largo, y resultan de transcripciones
independientes en los que nicamente difieren en sus regiones no traducidas 5 (5'-UTR).
[11]

Las dos transcripciones de aminopeptidasa N codifican para el mismo polipptido,

indicando que sus sitios promotores distintos fsicamente debieron haber evolucionado
para regular la expresin de la Peptidasa de la superficie de la clula por las clulas de los
distintos tejidos. [11]

La transcripcin de ANPEP est regulada por un sitio promotor clsico que contiene una
caja TATA consensada, ATATAA, en el nucletido 22 [11], que servir de unin a los
diversos factores de transcripcin, entre ellos, destaca la participacin de: STAT1,
STAT1, STAT1, C/EBP y N-MyC. [12]
La transcripcin produce 12 variantes de empalme alternativos, de los cuales
supuestamente solo 10 ARNm[19] empalmados codifican para una protena, en conjunto,
9 isoformas diferentes (5 completas y 4 parciales). Los 2 variantes de empalme alternativos
restantes no codifican para una protena. [13]
Despus de la traduccin la alanil aminopeptidasa sigue la va biosinttica, de forma
regulada y sufre modificaciones como: O y N-glicosilaciones; glicosilaciones en Asn128,
Asn234, Asn265, Asn319, Asn527, Asn573, Asn625, Asn681, Asn735, y Asn818,
sulfataciones y tambin podra someterse a la protelisis dando lugar a una forma soluble.
[14]

La aminopeptidasa N, es una glicoprotena de membrana tipo II. La enzima presenta una

estructura cuaternaria, normalmente se encuentra en la membrana plasmtica como un
homodmero y su dimerizacin se produce en el retculo endoplsmico antes de ser
glicosilada en el aparato de Golgi. Constituida por una masa molecular de 109540 Da y
debido a su alta glicosilacin; los carbohidratos llegan a constituir hasta el 20 % de la masa
total de la protena. [1]
La enzima humana (aminopeptidasa N) est constituida por 967 aminocidos [18] y estos
estn agrupados en siete regiones: una cola intracelular corta, un pequeo segmento o
regin de transmembrana, un pequeo tallo extracelular y una regin extracelular grande.
Esta ltima regin est organizada en cuatro secciones, tambin reconocidas como
dominios acorde al plegamiento caracterstico de las metalopeptidasas M1. En la
aminopeptidasa N la interfaz del dmero est mediada por interacciones hidrofbicas y por
una red de puentes salinos y de hidrgeno. [1]
Las caractersticas estructurales generales de las siete regiones establecidas para la ANPEP
son:
Regin I: Regin o extremo citoplasmtico (aminoterminal) compuesto por 9 aminocidos.
[1]
Regin II: Constituida por una -hlice de 24 aminocidos hidrofbicos que forman el
segmento de transmembrana que le permite a la enzima mantenerse anclada a la misma. [1]
Regin III: Se encuentra hacia el exterior de la clula, est compuesta por 33 residuos
aminoacdicos, muchos de ellos residuos de serina y treonina y soporta el ncleo cataltico
de la enzima. [1]
9

Regin IV: Posee un plegamiento en forma de barril . No es significativo para la actividad

enzimtica (aminocidos del 67 al 287). [1]
Regiones V y VI: Forma el sitio cataltico con los ligando del ion Zn2+ (aminocidos 288
al 636). La regin o dominio V tiene un plegamiento tipo termolisina, esta regin est
formado por dos subdominios, uno hacia el extremo amino que se pliega en forma de hoja
, con una - hlice que lo conecta con el subdominio localizado hacia el extremo
carboxilo, con plegamiento en superhlice . La regin o dominio VI adopta un
plegamiento en forma de sndwich . [1]
Regin VII: Regin carboxilo terminal (aminocidos del 637 al 967). Tiene un plegamiento
en forma de superhlice , por lo que presenta un alto contenido de -hlices y de residuos
polares relacionados con la dimerizacin de la enzima. Este dominio contiene un
pentapptido de secuencia consenso caracterstica de los miembros de la familia de las
metalopeptidasa de zinc vinculante lo que le aporta la actividad cataltica a la enzima. [1]

Figura 6. Estructura cuaternaria de la aminopeptidasa N. [1]

La secrecin de la aminopeptidasa N est regulada sobre todo por los estmulos tctiles o
irritantes que produce el quilo directamente en las clulas mucosas de la superficie del
intestino delgado, en este caso el enterocito. [15]
Esta enzima es secretada por los enterocitos, que se encargan de sintetizar las enzimas
digestivas y almacenarlas por un tiempo, en vesculas de secrecin, que se insertarn en la
membrana apical de la clula, esto tiene como correlato morfolgico los rimeros de
cisternas del Aparato de Golgi en la regin supranuclear inmediata y los ribosomas libros y
10

el RER a los lados del Ap. De Golgi. Las vesculas de secrecin ya mencionadas se
encuentran en el citoplasma apical debajo del velo terminal y a lo largo de la membrana
plasmtica lateral y se mantendrn ah hasta que llegue el estmulo apropiado que provoque
que se liberen por medio de exocitosis y se inserten en el borde en cepillo del enterocito. [3]
Y es ah donde la aminopeptidasa n llevar a cabo su funcin, que consiste en completar la
etapa final de la digestin proteica, hidrolizando el terminal amino de los aminocidos.
[16] Tiene cierta especificidad para pequeos pptidos compuestos de aminocidos
neutros, principalmente la alanina, por eso tambin se le ha denominado alanina
aminopeptidasa (AlaAP). La accin de su hidrlisis libera el aminocido del extremo amino
terminal de pptidos entre 3 y 16 residuos de aminocidos. [1]
La actividad enzimtica con respecto a la digestin final de las protenas, slo se lleva a
cabo en el enterocito, pero cabe aclarar que la aminopeptidasa n, al ser una enzima
multifuncional, se expresa en una gran variedad de tejidos y tipos celulares en los
mamferos, y parece modular una amplia gama de procesos biolgicos. [1]
Adicionalmente a sus funciones fisiolgicas, varias evidencias pre-clnicas y clnicas
apoyan la idea que la aminopeptidasa N tiene relevancia para el diagnstico o tratamiento
de varias enfermedades. [1]
Se ha reportado tambin un papel activo de los receptores de ectopeptidasas muy
conservadas, como la dipeptidil-peptidasa IV y la aminopeptidasa N, en la regulacin de los
sebocitos. [22]
La importancia funcional de las ectopetidasas se obseva en tres tipos celulares que
muestran un fenotipo alterado en lesiones tempranas de acn, que son:
1. Lnea celular de sebocitos (SZ95) [22]
2. Lnea celular de queratinocitos (HaCat) [22]
3. Clulas T [22]
Se demostr in vitro la expresin de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y aminopeptidasa N
(APN) en la superficie de sebocitos humanos (SZ 95) y queratinocitos (HaCat) [17]
Los estudios previos demuestran que los inhibidores de la aminopeptidasa N (actinonina y
bestatina) tiene la capacidad de influir exactamente en los factores patognicos ms
importantes de acn in vitro. Ellos afectan profundamente la proliferacin y el equilibrio de
citoquinas de los tres tipos de clulas, con alteraciones observadas en la patognesis del
acn temprano, antagonizando la hiperproliferacin de sebocitos que conducen a la
hiperseborrea, hiperqueratosis folicular, y la proliferacin de las clulas inmunes que
forman parte de una respuesta inmune especfica hacia P. acns antgeno. [17]

11

La APN es otra de las aminopeptidasas que recientemente se ha encontrado asociada a

procesos de invasin tumoral, en los que se ha podido correlacionar la capacidad de
invasin con los niveles de expresin de esta enzima. Se ha identificado, mediante varias
tcnicas inmunolgicas, la presencia de APN en diversas lneas celulares tumorales y se ha
evaluado su actividad enzimtica frente a diversos sustratos cromognicos especficos para
la enzima. Ha sido establecida como mielocito marcador de leucemia y como mediador de
la inflamacin y de la invasin celular. Por ejemplo: se ha identificado por distintas
tcnicas inmunolgicas, y evaluado su actividad enzimtica con el empleo del sustrato
cromognico especfico Leu-p-nitroanilida, en cultivos celulares de HL- 60, una lnea
celular de leucemia promieloide humana. Tambin se evalu el efecto de varios inhibidores
de APN en cultivos celulares de esta lnea, entre ellos la bestatina; estos inhibidores
provocan la disminucin de la proliferacin celular de estos cultivos in vitro.
Adicionalmente, se ha detectado la actividad de APN en clulas intactas de las lneas
celulares humanas NaUCC-4 y BeWo, de carcinoma de tero; NOS3, NOS4 y SKOV, de
carcinoma de ovario; SiHa, de cncer cervical; SW1083, de cncer colonrectal; A-431, de
carcinoma de vulva; HT-1080, de fibrosarcoma; en preparaciones de membrana de
carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello (HNSCC)); entre otros. [1]
El carcinoma papilar tiroideo (PTC), el adenoma folicular tiroideo (FTA) as como la
hiperplasia nodular tiroidea (TNH) constituyen las patologas ms frecuentes de la glndula
tiroidea. Recientemente se identific una elevada actividad de APN en los neoplasmas
tiroideos en comparacin con clulas normales, principalmente en los casos de PTC en
comparacin con FTA y TNH. Estudios adicionales sern importantes para validar a esta
enzima como marcador de estas patologas as como blanco para el diseo de nuevas
terapias. Estudios funcionales relacionados con la participacin de APN en la invasin
tumoral indican que esta enzima degrada algunas de las protenas de matriz como el
colgeno tipo IV y algunos componentes de Matrigel. Tambin se ha podido correlacionar
la sobreexpresin de APN con la progresin del carcinoma de ovario, del carcinoma de
mamas , del cncer de pulmn de clulas no pequeas y con el estado del tumor en cncer
de colon. En este ltimo, la sobrevivencia y la desaparicin de la enfermedad result menor
en pacientes con tumores APN positivos. En un estudio de biomarcadores de cncer de
tiroides y de mamas, APN mostr buena sensibilidad, especificidad y suficiente valor
predictivo de ambos resultados: positivo y negativo, y adems, buena precisin en general.
Se sugiri que una prueba de actividad tipo APN del suero puede emplearse en el
diagnstico de estos tipos de cncer. [1]
La aminopeptidasa N es una enzima ampliamente distribuida en los seres vivos, con
funciones muy importantes en la fisiologa y los mecanismos de control en los mamferos.
Los recientes aportes al de la relacin estructura-funcin para la aminopeptidasa N humana
constituyen elementos claves para un mayor conocimiento de esta enzima y el desarrollo de
nuevos inhibidores que controlen de manera especfica su actividad.
12

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