Mise en Place Du Systeme Qualite A Propharmal

UNIVERSITE ABOU BEKR BELKAD, TLEMCEN
Facults de Technologie et de Mdecine
Mmoire pour lobtention du
Master en pharmacie industrielle

Option production
Thme du mmoire :
Mise en place du systme qualit Propharmal

Mmoire prpar par :
Amel BOUGUETTAYA
Soutenu le 08/10/2014 devant le jury compos de :
Prsident de jury :
Djawad CHIKH
Examinateurs :
Lamia BENSMAIN
Amine BENAMMAR
Mohammed Amine ALLAL
Hocine BENAMARA
Encadreur industriel :
Titem ZIARI
Encadreur universitaire :
Moufida GHERBI
Co Encadreur industriel :
Ouiza MESDOUR
Co Encadreur universitaire :
Nabil BORSALI
Matre assistant luniversit de Sidi Bel Abbes

Professeur luniversit de Tlemcen
Consultant en industrie pharmaceutique
Responsable Assurance Qualit de luniversit de Tlemcen
Matre assistant luniversit de Tlemcen
Responsable Assurance Qualit Propharmal
Matre assistante luniversit de Tlemcen
Intrim de la responsable Assurance Qualit Propharmal
Matre assistant luniversit de Tlemcen
Mmoire de master en pharmacie industrielle
Remerciements
Louanges Allah seigneur des mondes
Et que la paix soit sur Mohammad le dernier de ses messagers.
Je remercie :
Mes parents pour leur soutien inconditionnel ;

Mon frre Djamil pour sa disponibilit et son extrme gentillesse ;
Mon frre Walid pour toute laide quil ma apport durant mon stage Alger ;
Ma sur Mayssa pour sa prsence ;
Ma tante Zakia et ma cousine Latifa ;
Mes tantes et mes oncles ;
Mes professeurs de luniversit de Tlemcen ;
La responsable du master Mme Katia ALLAL TAOULI ;
Le doyen de la facult de mdecine de Tlemcen ;
Le directeur gnral de Propharmal Mr MaliK AIT SAID ;
Le directeur du site de production de Propharmal Mr Sylvain NOEL ;
Mon encadreur industriel Mme Titem ZIARI pour le temps prcieux quelle ma consacr ;
Mon encadreur universitaire Mme Moufida GHERBI pour ses conseils ;
Mes deux co-encadreurs industriel et universitaire
Mes collgues de luniversit de Tlemcen ;
Mes collgues de Propharmal ;
Ainsi que toutes celles et tous ceux qui mont aide raliser ce mmoire.
Page 2
Ddicaces
Je ddie ce mmoire :
A mes parents ;
A mes frres et ma sur ;
A mes neveux et ma belle-sur ;
A ma grand-mre ;
A ma tante Zakia et ma cousine Latifa ;
A mes tantes et mes oncles ;
A mes cousines et cousins ;
A mes professeurs de luniversit de Tlemcen ;
A la responsable du master de Pharmacie industrielle de luniversit de Tlemcen ;
Au doyen de la facult de mdecine de Tlemcen ;
A mon encadreur universitaire et mes collgues de luniversit de Tlemcen ;
A mon encadreur industriel et mes collgues de Propharmal ;
Ainsi qu toutes les personnes qui mont aide de prs ou de loin dans la ralisation de ce mmoire.
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Table des matires
Prambule............................................................................................................................................11
Introduction .......................................................................................................................................12
I.
Partie thorique ............................................................................................................................. 15

I.1.
Systme de management de la qualit ..................................................................................15
I.1.1.
Dfinition de la qualit selon la norme ISO 9000 .........................................................15
I.1.2.
Dfinition du management de la qualit .......................................................................15
I.1.3.
Dfinition du Systme de Management de la Qualit ..................................................15
I.1.4.
Principes du management de la qualit pour le SMQ .................................................15
I.2.
Systme qualit pharmaceutique selon les BPF 2014..........................................................17
I.2.1.
Principe du systme qualit pharmaceutique ...............................................................17
I.2.2.
Rle du systme qualit pharmaceutique .....................................................................18
I.3.
Manuel qualit ........................................................................................................................23
I.3.1.
Dfinition du manuel qualit ..........................................................................................23
I.3.2.
Normes qui exigent le manuel qualit ...........................................................................24
I.3.3.
Description du manuel qualit .......................................................................................24
I.3.4.
Contenu du manuel qualit ............................................................................................25
II. Partie Pratique .............................................................................................................................. 27

II.1.
Problmatique .....................................................................................................................27
II.2.
Matriel et mthode ............................................................................................................27
II.3.
Rsultats...............................................................................................................................28
II.3.1. Le manuel qualit de Propharmal .................................................................................28

1.
Prsentation de lentreprise ......................................................................................................... 36
2.
Caractristiques du document manuel qualit .................................................................... 37
3.
2.1
Definitions ................................................................................................................................37
2.2
Objet .........................................................................................................................................38
2.3
Domaine dapplication .............................................................................................................39
2.4
Proprit et contrle des copies ................................................................................................40
2.5
Modifications............................................................................................................................41
2.6
Responsabilits .........................................................................................................................41
2.7
Caractre dobligation ..............................................................................................................41
Systme de gestion de la qualit ................................................................................................... 42

3.1
4.
Exigences de la documentation ................................................................................................43
Responsabilits .............................................................................................................................. 44
4.1
Responsabilits de la Direction ................................................................................................45

Page 4

4.1.1
Engagement de la Direction ..............................................................................................45
4.1.2
Politique de la Qualit de PROPHARMAL ......................................................................45
4.1.3
Planification de la Qualit .................................................................................................46
4.1.4
Gestion des ressources ......................................................................................................46
4.1.5
Communication interne .....................................................................................................46
4.1.6
Gestion des changements de fournisseurs de produits ......................................................47
4.2
5.
6.
7.
Responsabilits du personnel ...................................................................................................47
Gestion des ressources .................................................................................................................. 48

5.1
Ressources humaines................................................................................................................48
5.2
Parc Equipement /Matriel .......................................................................................................49
5.3
Environnement de travail .........................................................................................................59
Production et contrle des process .............................................................................................. 59

6.1
Transfert technologique ............................................................................................................59
6.2
Qualification .............................................................................................................................59
6.3
Validation .................................................................................................................................60
6.4
Planification..............................................................................................................................60
6.5
Fabrication ................................................................................................................................60
6.5.1
Contrle du process ...........................................................................................................60
6.5.2
Les indicateurs de performance ........................................................................................61
6.5.3
Contrle du produit ...........................................................................................................73
6.5.4
Contrle des achats ...........................................................................................................73
6.5.5
Contrle des non-conformits ...........................................................................................73
6.5.6
Identification et traabilit ................................................................................................73
6.5.7
Stockage et distribution .....................................................................................................73
6.5.8
Contrle des instruments de mesure et monitorage ..........................................................74
6.6
Cessation de la fabrication .......................................................................................................74
6.7
Dblocage et libration des produits ........................................................................................74
Mesure, analyse et amlioration .................................................................................................. 78

7.1
Auto-inspections .......................................................................................................................78
7.2
Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit .......................78
7.2.1
Monitorage et suivi des process ........................................................................................78
7.2.2
Monitorage et suivi des produits .......................................................................................78
7.3
Systme CAPA .........................................................................................................................79
7.3.1
Actions correctives ............................................................................................................79
7.3.2
Actions prventives ...........................................................................................................79
7.4
Systme de gestion des changements .......................................................................................79
7.4.1
Change contrle ................................................................................................................79

Page 5

8.
Liste des annexes ........................................................................................................................... 80

8.1
9.
Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL ..........................................................80
8.1.1
Annexe A 1 : Procds formes liquides ............................................................................80
8.1.2
Annexe A 2 : Procds formes sches ..............................................................................81
8.1.3
Annexe A 3 : Procds formes effervescentes ..................................................................82
8.2
Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL ...............................................................83
8.3
Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL .....................................89
8.3.1
Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL ..............................................89
8.3.2
Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL ..........90
Liste des destinataires ................................................................................................................... 91

II.4.
Discussion ............................................................................................................................92
II.4.1. Prsentation de lentreprise ...........................................................................................92

II.4.2. Caractristiques du document manuel qualit .....................................................92
II.4.3. Systme de gestion de la qualit .....................................................................................93
II.4.4. Responsabilits ................................................................................................................93
II.4.5. Gestion des ressources ....................................................................................................94
II.4.6. Production et contrle des process ................................................................................94
II.4.7. Mesure, analyse et amlioration ....................................................................................96
II.4.8. Liste des annexes .............................................................................................................96
II.4.9. Liste des destinataires .....................................................................................................96
Les limites de cette tude ..............................................................................................................97
Conclusion.............................................................................................................................................. 98
Perspectives............................................................................................................................................ 99
III. Annexes ........................................................................................................................................ 101
IV. Rfrences bibliographiques ...................................................................................................... 105
Page 6

Liste des abrviations
Lettre Abrviation Signification
A
AC
Article de conditionnement
AFL
Atelier des formes liquides
AFS
Atelier des formes sches
AMM
Autorisation de Mise sur le March
APO
Approvisionnement planning Ordonnancement
AQ
Assurance qualit
BDP
Box de prlvement
BMS
Bristol Myers Squibb
BPF
Bonnes pratiques de fabrication
CAPA
Corrective action preventive action
CQ
Contrle qualit
C.S
Comprims simples
C.Eff
Comprims effervescents
Can
Constat danomalie
Dsn
Dsignation
DT
Directeur technique
EQM
Equipements, Qualification, Mtrologie
Non applicable
GRH
Gestion des ressources humaines
GMP - EU
Good Manufacturing Practices Europennes
GMP
Good Manufacturing Practices
HSE
Hygine scurit et environnement
HPLC
Chromatographie Liquide Haute Performance
HR
Humidit Relative
ICH
Confrences internationales dharmonisation
ISO
International Organisation for Standardisation
IR
Infra rouge
Non Applicable
Non Applicable
LAB
Laboratoire
LCQ
Laboratoire contrle qualit
LOG
Logistique
Mth
Mthodologie
Page 7

Min
Minutes
Met
Mtrologie
Mag
Magasin
MC
Mthode de contrle
MP
Matire premire
MAN
Maintenance
Nett
Nettoyage
Num
Numro
NC
Non conforme
NA
Non applicable
NPI
Introduction des nouveaux produits
OF
Ordre de fabrication
OEE
Overall Equipment Effectiveness
OOS
Out Of Specification
POS
Procdure opratoire standardise
PRD
Production
PDV
Plan directeur de validation
PV
Procs verbal
PSF
Produit semi fini
PA
Principe actif
PF
Produit fini
QAL
Qualit
REG
Rglementaire
SMQ
Systme de management de la qualit
Temprature
Tr
Tours
TRS
Taux de rendement synthtique
TOS
Technique opratoire standardise
Util
Utilisation
UV
Ultra violet
Non Applicable
Non Applicable
Non Applicable
Non Applicable
Non Applicable
Page 8
Liste des tableaux

Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides ............................................................................ 51
Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples ....................................................... 54
Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents ............................................. 57
Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie .................................................... 62
Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides ...................................... 64
Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013 ......................................................................................... 66
Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013 ....................................................................... 68
Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014 .......................................... 69
Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014 .............................................................................................. 70
Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013 ............................................................................... 70
Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014 ......................................................... 71
Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014 .......................................................................................... 71
Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014 ........................................................................................... 72
Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014 .......................................................... 72
Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF ...................................................... 75
Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL ............................................................................................ 83
Page 9
Liste des figures

Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal ................................................................. 40
Figure 2: Logigramme des processus Propharmal ........................................................................................ 42
Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal.............................................................................................. 43
Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL ....................................................... 50
Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS C.S ............................................... 53
Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.Eff ............................................. 56
Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie .......................... 59
Figure 8: Procd formes liquides ................................................................................................................... 80
Figure 9: Procd formes sches C.S ............................................................................................................... 81
Figure 10: Procd formes sches C.Eff .......................................................................................................... 82
Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL .................................................................................. 89
Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL .............................................. 90
Figure 13: Model de structure documentaire du systme qualit dune entreprise........................................ 101
Figure 14: Boucle d'amlioration permanente du management de la qualit ................................................ 102
Figure 15: Le systme de management de la qualit ..................................................................................... 103
Page 10
Prambule
Ce mmoire est le rsultat de six mois de stage que jai effectu au sein de
lentreprise de production pharmaceutique Propharmal . Lentreprise qui devait mettre en place un
systme de qualit pharmaceutique selon les normes BPF Europennes, ma charge de la rdaction
dun manuel de qualit pharmaceutique, en tenant compte de la rserve de laudit du laboratoire
pharmaceutique Astellas .
La mise en place dun systme qualit ncessite lengagement de la direction de lentreprise vouloir
instaurer des rgles strictes en matire de qualit. Tous les services de lentreprise sont concerns par
ce travail. Pour avoir un systme de qualit performant et assurer son amlioration continue,
lentreprise devra
rdiger un manuel des processus et appliquer le management de qualit qui
englobera les responsabilits de la direction ; la gestion des ressources ; la fabrication des

mdicaments ; la mesure ; lanalyse et lamliorationTout ce qui touche dune manire ou dune
autre au mdicament devrait tre soumis des rgles de qualit irrprochables.
Cest dans cet esprit que jai fait le travail dont ma charge lentreprise, travail qui reprsente une
partie de lensemble du systme de qualit pharmaceutique mettre en place.
Page 11

Introduction
Le systme assurance qualit de toute entreprise doit reposer sur la mise en place dun
rfrentiel documentaire et de pratiques, constitus de rgles, de procdures, dindicateurs, daudits, de
dmarches de contrles et de suivi, de mise en uvre de pratiques damlioration permanentes et de
formations. La qualit concerne les produits, les quipements, les pratiques et les procdures dont la
capacit respecter et faire voluer les rgles en matire dhygine, de scurit et de protection de
lenvironnement.
Les entreprises pharmaceutiques notamment, doivent se conformer un systme dassurance qualit
strict pour tre aux normes et rpondre aux exigences en matire de qualit, de scurit et defficacit.
Labsence dun systme assurance qualit dans une entreprise de production (pharmaceutique
entre autres) peut conduire la fabrication dun produit dfectueux, non conforme et peut-tre
dangereux. De plus, les consquences financires, commerciales et publicitaires seraient nfastes et
porteraient prjudice la prosprit et limage de lentreprise. Si un systme qualit nest pas
rapidement mis en place, lentreprise ne rpondra pas aux normes et sera aussitt carte par ses
concurrents.
Dans le cadre du stage de master en pharmacie industrielle, dans lentreprise de production
pharmaceutique Propharmal , dont lobjectif tait la ralisation de mon mmoire de fin dtudes,
lentreprise ma propos comme thme : La mise en place du systme qualit Propharmal .
Durant mon stage, jai du, en plus du service Assurance Qualit o jai prpar mon mmoire
avec laide de mon encadreur, qui est la responsable assurance qualit, travailler dans dautres services
notamment le service Production pour lessentiel, et un degr moindre le Laboratoire Contrle
Qualit .
Page 12

Au dbut du stage, mon encadreur ma informe que lauditeur Astellas imposait lquipe
Propharmal de rdiger le manuel qualit selon le chapitre 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
qui est le document essentiel du systme qualit de toute entreprise de production pharmaceutique.
Lobjectif de mon travail tait de rdiger ce manuel qualit pour rpondre aux exigences du chapitre 1
des BPF Europennes concernant le systme qualit pharmaceutique.
Page 13
Page 14

I. Partie thorique
I.1. Systme de management de la qualit
I.1.1. Dfinition de la qualit selon la norme ISO 9000
Qualit : Aptitude dun ensemble de caractristiques intrinsques satisfaire des exigences. [1]
Caractristique : Trait distinctif (intrinsque ou attribue, qualitative ou quantitative, et diffrents
types). [1]
Exigence : Besoin ou attente formuls, habituellement implicites ou imposs.
La recherche de conformit a toujours t prsente dans lentreprise, de mme que le dsir de satisfaire
le client, mais cest lvolution vers de nouveaux concepts, de nouvelles procdures et une nouvelle
culture qui reste difficile mettre en uvre dans une organisation ou chaque lment y a ses petites
habitudes et des certitudes. [1]
I.1.2. Dfinition du management de la qualit
Le management de la qualit est un ensemble de mthodes et de pratiques visant mobiliser tous les
acteurs de lentreprise pour la satisfaction durable des besoins et attentes du client au meilleur cot. [2]
I.1.3. Dfinition du Systme de Management de la Qualit
Le systme de Management de la Qualit est un systme de management permettant dorienter et de
contrler un organisme en matire de qualit. [1] ; [3]
I.1.4. Principes du management de la qualit pour le SMQ
Orientation client ; Leadership ; Implication du personnel ; Approche processus ; Management par
approche systme ; Amlioration continue ; Approche factuelle pour la prise de dcision ; Relations
mutuellement bnfiques avec les fournisseurs. [4]
.A. Orientation client
Les organismes dpendent de leurs clients ; il convient donc quils en comprennent les besoins
prsents et futurs, quils satisfassent leurs exigences et quils sefforcent daller au devant de leurs
attentes. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Augmentation des recettes et des parts de marche rsultant de la souplesse et de la rapidit des
ractions face aux opportunits du march ; Efficacit accrue dans lutilisation des ressources de
lorganisme pour augmenter la satisfaction du client ; Plus grande loyaut des clients conduisant un
renouvellement des relations daffaires. [4]
Page 15

.B. Leadership
Les dirigeants tablissent la finalit et les orientations de l'organisme. Il convient qu'ils crent et
maintiennent un environnement interne dans lequel les personnes peuvent pleinement s'impliquer dans
la ralisation des objectifs de l'organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Les buts et objectifs de l'organisme sont compris par le personnel et le motivent ; Les activits sont
values, alignes et mises en uvre de faon unifie ; Les dfauts de communication entre les
diffrents niveaux d'un organisme sont rduits au minimum. [4]
.C. Implication du personnel
Les personnes tous niveaux sont l'essence mme d'un organisme, et une totale implication de leur
part, permet d'utiliser leurs aptitudes au profit de l'organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Personnel motiv, impliqu et engag pour l'organisme ; Innovation et crativit pour atteindre les
objectifs de l'organisme ; Membres du personnel responsables de leurs performances individuelles ;
Personnel soucieux de participer et de contribuer l'amlioration continue. [4]
.D. Approche processus
Un rsultat escompt est atteint de faon plus efficiente lorsque les ressources et activits affrentes
sont gres comme un processus qui est un ensemble dactivits corrles ou interactives qui
transforme des lments dentre en lments de sortie. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Cots et dures de cycle rduits par l'utilisation efficace des ressources.
Rsultats amliors, cohrents et prvisibles. Focalisation sur les opportunits d'amlioration et
classement par ordre de priorit. [4]
.E. Management par approche systme
Identifier, comprendre et grer des processus corrls comme un systme, contribuent l'efficacit et
l'efficience de l'organisme atteindre ses objectifs. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Intgration et alignement des processus qui permettront d'atteindre au mieux les rsultats dsirs ;
Aptitude focaliser les efforts sur les processus cl ; Confrer aux parties intresses la confiance dans
la cohrence, l'efficacit et l'efficience de l'organisme. [4]
.F. Amlioration continue
Il convient que l'amlioration continue de la performance globale d'un organisme soit un objectif
permanent de cet organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Avantage concurrentiel grce des capacits organisationnelles amliores ; Alignement des activits
d'amlioration tous les niveaux par rapport aux objectifs stratgiques de l'organisme ; Souplesse et
rapidit de raction face aux opportunits. [4]
Page 16

.G. Approche factuelle pour la prise de dcision
Les dcisions efficaces se fondent sur l'analyse de donnes et d'informations.
Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Dcisions bien informes. Meilleure aptitude dmontrer l'efficacit des dcisions antrieures par
rfrence des donnes factuelles enregistres. Augmenter l'aptitude examiner, mettre en cause et
changer les opinions et les dcisions. [4]
.H. Relations mutuellement bnfiques avec les fournisseurs
Un organisme et ses fournisseurs sont interdpendants et des relations mutuellement bnfiques
augmentent les capacits des deux organismes crer de la valeur. Les avantages cl qui en dcoulent
sont :
Aptitude accrue crer de la valeur pour les deux parties. Souplesse et rapidit de raction face
l'volution du march ou des besoins et des attentes du client. Optimisation des cots et des ressources.
[4]
I.2. Systme qualit pharmaceutique selon les BPF 2014
I.2.1. Principe du systme qualit pharmaceutique
La personne qualifie de ltablissement de fabrication doit fabriquer les mdicaments adapts
lusage auquel ils sont destins, conformes aux exigences de lautorisation de mise sur le march ou
lautorisation de lessai clinique, selon le cas, et qui nexposent pas le patient des risques dus une
scurit, qualit ou efficacit insuffisante. Latteinte de cet objectif de qualit engage la responsabilit
de la direction et requiert la participation et l'engagement du personnel des diffrents dpartements
tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et distributeurs. Pour atteindre plus srement cet
objectif de qualit, lentreprise doit possder un systme qualit pharmaceutique bien conu et
correctement mis en uvre intgrant les bonnes pratiques de fabrication et la gestion du risque qualit.
Ce systme doit bnficier dune documentation complte et son efficacit doit faire lobjet dune
surveillance. Chaque poste du systme qualit pharmaceutique doit tre dot en personnel comptent
en nombre suffisant et de locaux, matriels et installations adquats et suffisants. Des responsabilits
lgales supplmentaires incombent au titulaire de lautorisation de fabrication et la (aux) Personne(s)
qualifie(s). Les concepts fondamentaux de la gestion de la qualit, des bonnes pratiques de fabrication
et de la gestion du risque qualit sont intriqus. Il faut insister sur leurs relations rciproques et leur
importance fondamentale dans la production et le contrle des mdicaments. [5]
Page 17

I.2.2. Rle du systme qualit pharmaceutique
A-
La gestion de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou
collectivement, influencer la qualit dun produit. Elle reprsente lensemble des dispositions prises
pour garantir que les mdicaments sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins. La
gestion de la qualit intgre donc les bonnes pratiques de fabrication. [6]
B-
Les bonnes pratiques de fabrication sappliquent aux tapes du cycle de vie, depuis la fabrication
des mdicaments exprimentaux, le transfert de technologie, la fabrication commerciale jusqu larrt

du produit. Cependant, le systme qualit pharmaceutique peut stendre ltape du dveloppement
pharmaceutique, comme dcrit dans la ligne directrice ICH Q10, qui, tout en tant optionnelle, devrait
faciliter linnovation et lamlioration continue et renforcer le lien entre le dveloppement
pharmaceutique et les activits de fabrication. [7]
C-
La taille et la complexit des activits de lentreprise doivent tre prises en considration lors du
dveloppement dun nouveau systme qualit pharmaceutique ou lorsque lexistant est modifi. La
conception du systme doit intgrer les principes appropris de gestion du risque, incluant notamment
lutilisation des outils adapts. Alors que certains aspects du systme peuvent concerner lensemble de
lentreprise et dautres tre spcifiques un tablissement, lefficacit du systme est normalement
dmontre au niveau de ltablissement. [8]
D-
Un systme qualit pharmaceutique appropri pour la fabrication de mdicament doit garantir
que [9] :
(1) La ralisation du produit est obtenue en concevant, planifiant, mettant en uvre, maintenant et
amliorant continuellement un systme qui permet la mise disposition constante de produits de
qualit approprie ;
(2) La connaissance du produit et du procd est gre pendant toutes les tapes du cycle de vie ;
(3) Les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des exigences des bonnes
pratiques de fabrication ;
(4) Les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les bonnes pratiques de
fabrication adoptes ;
(5) Les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque;
(6) Des dispositions sont prises pour que la fabrication, lapprovisionnement et lutilisation de
matires premires et des articles de conditionnement soient corrects, pour la slection et le suivi
des fournisseurs, et pour vrifier que chaque livraison provient de la chane dapprovisionnement
approuve ;
(7) Des processus sont en place pour assurer la gestion des activits externalises ;
Page 18

(8) Un tat de matrise est tabli et maintenu en dveloppant et en utilisant des systmes efficaces
de surveillance et de contrle de la performance des procds et de la qualit du produit ;
(9) Les rsultats de la surveillance des produits et des procds sont pris en considration pour la
libration des lots, dans linvestigation des dviations, et en vue de mettre en place des actions
prventives pour viter de potentielles dviations dans le futur ;
(10) Tous les contrles ncessaires sur les produits intermdiaires ont bien t raliss, de mme
que tous les contrles en cours de fabrication et toutes les validations ;
(11) Lamlioration continue est facilite par la mise en uvre damliorations de la qualit
adaptes avec le niveau actuel de connaissance du procd et du produit ;
(12) Des dispositions sont en place pour lvaluation prospective des changements planifis et leur
approbation avant mise en uvre, en tenant compte de la notification et de lapprobation
rglementaires quand elles sont ncessaires;
(13) Aprs la mise en uvre de tout changement, une valuation est entreprise pour confirmer que
les objectifs de qualit ont t atteints et quil ny a pas eu dimpact dltre fortuit sur la qualit du
produit ;
(14) Un niveau appropri danalyse des causes principales doit tre appliqu pendant linvestigation
des dviations, des dfauts potentiels de produit et autres problmes. Ceci peut tre dtermin en
utilisant les principes de la gestion du risque qualit. Dans les cas o la vritable cause principale
(ou les) du problme ne peut tre trouve, lattention doit tre porte sur lidentification de la (les)
cause(s) la (les) plus probable(s) en vue de la (les) traiter. Lorsquune erreur humaine est suspecte
ou identifie comme tant la cause, cela doit tre justifi, aprs avoir pris le soin de sassurer que
des erreurs ou problmes lis au procd, aux procdures ou au systme nont pas t ngligs, le
cas chant. Des actions correctives et / ou actions prventives (CAPA) appropries doivent tre
identifies et dcides en rponse aux investigations. Lefficacit de ces actions doit tre surveille
et value, conformment aux principes de gestion du risque qualit.
(15) Les mdicaments ne sont ni vendus ni distribus tant quune personne qualifie na pas certifi
que chaque lot de production a t produit et contrl conformment aux exigences de lautorisation
de mise sur le march et de toute autre rglementation portant sur la production, le contrle et la
libration des mdicaments ;
(16) Des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir, dans la mesure du possible, que les
mdicaments sont stocks, distribus puis manipuls de faon en prserver la qualit pendant
toute leur priode de validit ;
(17) Il existe un processus pour lauto-inspection et/ou audit qualit qui value rgulirement
lefficacit et la mise en application du systme qualit pharmaceutique.
Page 19

E-
La direction a la responsabilit finale de s'assurer quun systme qualit pharmaceutique efficace
est en place, dot des ressources ncessaires et que les rles, les responsabilits et autorits sont
dfinies, communiques et mises en uvre dans toute lorganisation. Le leadership et la participation
active de la direction au systme qualit pharmaceutique sont essentiels. Ce leadership doit assurer le
soutien et lengagement du personnel tous les niveaux et sur tous les sites au sein de lorganisation
pour le systme qualit pharmaceutique. [10]
F-
Une revue priodique de la performance du systme qualit pharmaceutique impliquant la
direction doit tre ralise, afin didentifier les opportunits damlioration continue des produits, des
processus et du systme lui-mme. [11]
G-
Le systme qualit pharmaceutique doit tre dfini et document. Un manuel qualit ou une
documentation quivalente doit tre tabli et contenir la description du systme de gestion de la

qualit, y compris les responsabilits de lencadrement. [12]
H-
Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments de la gestion
de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de faon cohrente, selon les
normes de qualit adaptes leur usage et requises par l'autorisation de mise sur le march,
lautorisation dessai clinique ou les spcifications du produit. Les bonnes pratiques de fabrication
sappliquent la fois la production et au contrle de la qualit. Les exigences fondamentales des
bonnes pratiques de fabrication sont les suivantes [13] :
(1) Tous les procds de fabrication sont clairement dfinis, systmatiquement revus la lumire de
l'exprience et montrent quils sont capables de produire de faon rpte des mdicaments de la
qualit requise et conformes leurs spcifications ;
(2) Les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont valides ;
(3) Tous les moyens ncessaires la mise en uvre des BPF sont fournis, y compris :
Un personnel qualifi et form de faon approprie ;
Des locaux convenables et suffisamment spacieux ;
Du matriel et des services adquats ;
Des produits, rcipients et tiquettes corrects ;
Des procdures et instructions approuves, conforme au systme qualit pharmaceutique ;
Un stockage et des moyens de transport appropris.
(4) Les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et utilisent un
vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux installations ;
(5) Les procdures sont mises en uvre correctement et les oprateurs sont forms dans ce sens ;
Page 20

(6) Des relevs sont tablis manuellement et/ou avec des appareils d'enregistrement, pendant la
fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes requises par les procdures ont effectivement t
suivies et que, qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme ses
spcifications ;
(7) Toutes les dviations significatives sont enregistres de faon dtailles et examines, dans le
but den dterminer la cause et de mettre en uvre des actions correctives et prventives
appropries;
(8) Des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont tablis en vue de retracer
l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de faon claire et restent facilement accessibles ;
(9) La distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur qualit et tient
compte des bonnes pratiques de distribution ;
(10) Un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire de rappeler un lot de
produit ;
(11) Les rclamations concernant les produits sont examines, les causes des dfauts de fabrication
recherches et les mesures appropries prises, non seulement en ce qui concerne les produits
dfectueux mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts.
I-
Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne
lchantillonnage, les spcifications et le contrle, ainsi que les procdures dorganisation, de

documentation et de libration qui garantissent que les analyses ncessaires et appropries sont
rellement effectues et que les matires premires, les articles de conditionnement et les produits ne
sont pas librs pour lutilisation, pour la vente ou lapprovisionnement, sans que leur qualit nait t
juge satisfaisante. Les exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes [14] :
(1) Des installations adquates, du personnel form et des procdures autorises sont disponibles
pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse des matires premires, des articles de
conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis, et le cas chant, pour la surveillance
des paramtres environnementaux en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication ;
(2) Des chantillons de matires premires, des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac et finis sont prlevs selon des mthodes approuves et par du personnel
autoris ;
(3) Les mthodes de contrle sont valides ;
(4) Des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils denregistrement prouvant que les
procdures requises pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse sont effectivement appliques.
Toutes les dviations sont enregistres de faon dtaille et examines;
Page 21

(5) Les produits finis contiennent des principes actifs pharmaceutiques conformes la formule
qualitative et quantitative de lautorisation de mise sur le march ou lautorisation dessai clinique.
Ils ont la puret requise, sont contenus dans lemballage correct et sont correctement tiquets ;
(6) Des relevs sont tablis partir de lexamen des rsultats et des contrles des matires
premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis, en vue dtre
compars aux spcifications. Lvaluation du produit comporte un examen et une revue des
documents de fabrication appropris ainsi quune valuation concernant les dviations par rapport
aux procdures dfinies ;
(7) Aucun lot de produit nest libr pour la vente ou la distribution avant quune personne qualifie
nait certifi quil rpond aux exigences des autorisations appropries ;
(8) Des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont conservs en quantit
suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Les chantillons de produits finis sont
conservs dans leur conditionnement final.
J-
Des revues qualit priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y compris ceux
seulement destins lexportation, doivent tre menes rgulirement afin de vrifier la rptabilit
des procds existants, la pertinence des spcifications en cours pour les matires premires et les
produits finis, afin de mettre en vidence toute volution et didentifier les amliorations apporter au
produit et aux procds. De telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque
anne et prendre en compte les revues prcdentes. Elles comprennent notamment [15] :
(1) Une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss pour le produit,
notamment ceux provenant de nouvelles sources dapprovisionnement, et en particulier la revue de
la traabilit de la chane dapprovisionnement des substances actives ;
(2) Une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats des contrles des
produits finis ;
(3) Une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que les investigations
correspondantes ;
(4) Une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des investigations
correspondantes et l'efficacit des actions correctives et prventives prises en consquence ;
(5) Une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les mthodes d'analyse ;
(6) Une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes, octroyes ou refuses, y
compris celles de dossiers pour des pays tiers (exportation seulement) ;
(7) Une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive de tendance ;
(8) Une revue de tous les retours, les rclamations et rappels lis des problmes de qualit ainsi
que les investigations correspondantes ;
Page 22

(9) Une revue de la pertinence de toute mesure corrective antrieure relative au procd de
fabrication du produit ou aux quipements ;
(10) Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations, une revue des
engagements pris aprs mise sur le march ;
(11) Le statut de qualification des principaux quipements et des utilits, par exemple les systmes
de traitement de lair, de production et de distribution de leau ou de gaz comprims, etc.
(12) Une revue des contrats et/ou cahier des charges techniques afin de s'assurer qu'ils sont jour.
Le fabricant, lexploitant, le titulaire de lautorisation de mise sur le march, quand ils sont
K-
diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit de mettre en uvre des
actions correctives et / ou prventives ou deffectuer toute revalidation, dans le cadre du systme
qualit pharmaceutique. Des procdures doivent dcrire la gestion et le suivi de ces actions et
lefficacit de la mise en application de cette procdure doit tre vrifie lors des auto-inspections. Les
revues de qualit peuvent tre regroupes par type de produits, par exemple les formes sches, les
formes liquides ou les formes striles, etc. lorsque cela est scientifiquement justifi.
Lorsque le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou lexploitant, un
contrat et/ou cahier des charges technique doit tre en place entre les diffrentes parties, dfinissant
leurs responsabilits respectives dans la ralisation des revues qualit. [16]
La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de
L-
communication et de revue des risques qualit du mdicament. Elle peut tre applique de faon
prospective ou rtrospective. [17]
M-
Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que [18]:
(1) l'valuation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique, l'exprience du procd
et, au final, est troitement lie la protection du patient ;
(2) le degr d'effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit
est proportionn au niveau de risque considr.
I.3. Manuel qualit
I.3.1. Dfinition du manuel qualit
Le manuel qualit est le document de base de la mise en place d'un systme de management de
la qualit. Cest un document regroupant des informations sur la dmarche de management de la
qualit de lentreprise, en commenant par une prsentation de cette dernire. Cest un vritable outil
de communication interne comme externe, du moins il doit tre conu dans ce sens, bien au-del dun
simple document administratif. [19]
Page 23

Le manuel qualit est systmatique, son laboration est obligatoire, son absence peut relever dune
non-conformit. Ce manuel est un outil volutif et stratgique. Il doit tre amen voluer tout comme
la politique qualit de lentreprise en constante amlioration continue, par dfinition. Cest notamment
le cas avec l'intgration ces derniers temps des dimensions environnement, dveloppement durable et
responsabilit socitale de l'entreprise. Cela permet den faire un vritable outil stratgique de progrs
au service de lentreprise pour mettre en uvre une dmarche globale de management (Voir figure
03). [19]
I.3.2. Normes qui exigent le manuel qualit
.A. LISO 9001 ( Version 2008, paragraphe 4.2.1.a)
Toute socit doit tablir, documenter, mettre en uvre et entretenir un systme de management de la
qualit. La documentation du systme de management de la qualit doit comprendre entre autres un
manuel qualit. Ltendue de cette documentation peut bien sr tre diffrente dune socit lautre
en fonction de son activit, de sa taille, de la complexit des processus, etc[19]
.B. GMP - EU (chapitre 1, paragraphe 1-7)
La documentation du systme qualit doit contenir le manuel qualit ou documentation
quivalente . [12]
.C. LICH Q10 (Paragraphe 1-8)
Le manuel qualit ou une approche documentaire quivalente pour dcrire le systme qualit
pharmaceutique.
Politique qualit;
Domaine dapplication ;
Identification des processus du systme qualit, squencements, liens et interdpendances,

reprsentation visuelle des cartographies et logigrammes des processus ;
Responsabilit de la direction. [20]
I.3.3. Description du manuel qualit

Comme sa prsentation et sa structure sont la libre apprciation de lentreprise, autant
optimiser le travail fourni pour son laboration et le diffuser de manire large pour faire connaitre sa
politique qualit auprs de ses diffrentes cibles externes (clients, prospects, fournisseurs) mais
galement en interne auprs des collaborateurs. Il peut donc prendre la forme dun document papier,
comme dune affiche ou dun site web. Tout est possible. [19]
Page 24

Les entreprises de petite taille auront un seul manuel qualit alors qune entreprise internationale
pourra avoir besoin de plusieurs manuels au niveau mondial, national ou rgional et dune
hirarchisation de la documentation plus complexe. Dans tous les cas, le manuel qualit doit tre
maitris et mis jour rgulirement.
Le manuel qualit doit servir assurer la planification, le fonctionnement et la maitrise efficaces des
processus de lentreprise. Cest un lment cl figurant aux cts de la politique qualit et des objectifs
qualit. [19]
I.3.4. Contenu du manuel qualit

Le manuel qualit doit contenir :
Le domaine dapplication du systme de management de la qualit y compris le dtail et la

justification des exclusions. (Le domaine dapplication permet, le cas chant, de dlimiter les
zones gographiques et les activits de lentreprise - produits / services - prendre en compte dans
le systme de management de la qualit, Il dfinit tout ce qui entre dans le champ du systme
qualit. A contrario, il doit prciser en les justifiant toutes les exclusions ventuelles du systme
qui ont t dcides).
Les procdures documentes tablies pour le systme de management de la qualit ou la rfrence

celles-ci.
Une description des interactions entre les processus du systme de management de la qualit.
Le manuel qualit peut comprendre toutes les procdures de lentreprise dtailles ou simplement leur
rfrences.
Il doit dcrire les diffrents processus de lentreprise. [19]
Page 25
Page 26

II.
Partie Pratique
II.1.
Problmatique
Il sagit pour lentreprise Propharmal de mettre en place un systme qualit et clturer ainsi la
rserve de laudit d Astellas avant fin Juin 2014. En effet aprs une rserve mise par le
laboratoire pharmaceutique ASTELLAS (There is no documented pharmaceutical quality system
in place as required by the EU-GMP chapter 1), Propharmal devait rdiger un manuel qualit avant la
date cite plus haut. Ce manuel contribuera linstauration du systme de qualit pharmaceutique
conforme aux normes requises (BPF- chapitre 1).
II.2.
Matriel et mthode
II.2.1.
Matriel :
Rfrences : Les BPF europennes 2014 (Chapitre 1) ; ICH Q10 ; ISO 9001 Version 2008.
Exemples de manuels qualit oprationnels dans des entreprises pharmaceutiques ou autres.
Classeurs des procdures de Propharmal : Classeurs qui contiennent les versions originales des
procdures imprimes, classs dans larmoire de lassistante de gestion documentaire Propharmal.
Rapport dactivit de Propharmal : Dossier lectronique sous rseau informatique qui contient les
documents de travail partags entre le personnel de tous les services de Propharmal.
Qualims : Logiciel de gestion documentaire Propharmal qui contient la base de donnes de tous les
documents officiels de cette entreprise. Jai utilis cette base de donnes pour faire une synthse afin
de rdiger le manuel qualit. Jai utilis galement :
Word : Pour la rdaction et la mise en page du manuel qualit et du mmoire.
Excel : Pour la mise en forme des tableaux dindicateurs de performances.
II.2.2.
Mthode :
Pour rdiger le manuel qualit, jai tabli un plan en me rfrant aux exemples
de manuels qualit des autres entreprises ainsi quau rfrentiel BPF 2014. Jai ensuite dress une
revue documentaire c'est--dire une collecte de donnes partir des documents conformes loriginal
au service dassurance qualit et production Propharmal. Jai tri et fait une synthse de ces
documents. Jai pu ainsi rdiger le manuel qualit au fur et mesure que javanais dans mon stage
pratique.
Mon travail sur le manuel qualit est termin. Je lai soumis la responsable Assurance Qualit pour
vrification et ventuellement approbation.
Page 27

A-Proposition dun plan pour le manuel qualit de Propharmal
Jai commenc par lire le chapitre 1 du guide des BPF europennes et la ligne directrice ICH
Q10 pour connatre les exigences concernant le systme qualit pharmaceutique et plus prcisment le
manuel qualit. Jai ensuite fais des recherches et consult des exemples de manuels qualit de
diffrentes entreprises (pharmaceutiques entre autres). Jai trouv que la forme de ces manuels tait
diffrente mais leur contenu tait peu prs le mme avec quelques diffrences prs. Les points qui
revenaient chaque fois dans les manuels que jai consult sont les suivants :
Prsentation de lentreprise ; Activits ; Gamme de produits fabriqus ou imports ; Matrise de la
documentation du systme qualit ; Engagement de la direction ; Politique qualit ; Objectifs qualit ;
Gestion des ressources ; Production ; Mesure ; Analyse et Amlioration ; etc.
Dans les annexes des manuels il yavait : Organigrammes de lentreprise ; Equipements de
production ; Certificat de conformit aux BPF; etc.
En minspirant de ces recherches jai tablis le plan du manuel qualit de Propharmal qui est prsent
dans le chapitre rsultats .
B-Rdaction du manuel qualit pour Propharmal

Il sagissait de faire un manuel qualit simple pour une premire version qui contiendrait
lessentiel des informations sur le systme qualit pharmaceutique de Propharmal. Le plus important
tait de rester conforme aux exigences des normes BPF Europennes - chapitre 1. La taille du manuel
en question devait varier entre 20 et 50 pages environ, en fonction de la taille des activits de
lentreprise et du volume des annexes qui reste ouvert.
II.3.
Rsultats
Les rsultats cest le manuel qualit que jai rdig pour Propharmal.
II.3.1.
Le manuel qualit de Propharmal
Page 28

Laboratoire PROPHARMAL
Manuel qualit
Numro :
MQ-001
Page
1/63
Edition :
001
Date d'application:
Exemplaire :
Objectif :
Le manuel qualit de PROPHARMAL sintgrera la pyramide documentaire pour contribuer la mise
en place dun systme qualit pharmaceutique performant.
Historique :
N/A
Motif de la rvision :
Cration
Zones concernes :
Direction gnrale ; Direction du site de production ; Assurance qualit ; Laboratoire contrle qualit,
Production ; Supply chain ; Magasin ; Directrion technique de production ; NPI ; Commercial.
SIGNATAIRES
Amel BOUGUETTAYA
Titem ZIARI
Fonction
Fonction
Stagiaire assurance qualit
Responsable assurance qualit
Le
Le
Sylvain NOEL
Malik AIT SAID
Fonction
Fonction
Le
Directeur du site
Directeur gnral
Le
Page 29

Liste des abrviations :
Lettre Abrviation
A
AC
Signification
Article de conditionnement
AFL
Atelier des Formes Liquides
AFS
Atelier des Formes Sches
AMM
Autorisation de Mise sur le March
APO
Approvisionnement Planning Ordonnancement
AQ
Assurance qualit
BDP
Box de prlvement
BMS
Bristol Myers Squibb
BPF
Bonnes pratiques de fabrication
Can
Constat danomalie
CAPA
Corrective action preventive action
C.eff
Comprims effervescents
CQ
Contrle qualit
C.S
Comprims simples
Dsn
Dsignation
DT
Directeur technique
EQM
Equipements, Qualification, Mtrologie
Non Applicable
GRH
Gestion des ressources humaines
GMP-EU
Good Manufacturing Practices Europennes
GMP
Good Manufacturing Practices
HSE
Hygine scurit et environnement
HPLC
Chromatographie Liquide Haute Performance
HR
Humidit Relative
ICH
Confrences internationales dharmonisation
IR
Infra rouge
Non Applicable
Non Applicable
LAB
Laboratoire
LCQ
Laboratoire contrle qualit
LOG
Logistique
Mth
Mthodologie
Min
Minutes
Page 30

Met
Mtrologie
Mag
Magasin
MC
Mthode de contrle
MP
Matire premire
MAN
Maintenance
Nett
Nettoyage
Num
Numro
NC
Non conforme
NA
Non applicable
NPI
Introduction des nouveaux produits
OF
Ordre de fabrication
OEE
Overall Equipment Effectiveness
OOS
Out Of Specification
POS
Procdure opratoire standardise
PRD
Production
PDV
Plan directeur de validation
PV
Procs verbal
PSF
Produit semi fini
PA
Principe actif
PF
Produit fini
QAL
Qualit
REG
Rglementaire
Non Applicable
Temprature
Tr
Tours
TRS
Taux de rendement synthtique
TOS
Technique opratoire standardise
Util
Utilisation
UV
Ultra violet
Non Applicable
Non Applicable
Non Applicable
Non Applicable
Non Applicable
Page 31
Liste des tableaux :

Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides ............................................................................ 51
Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples ....................................................... 54
Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents ............................................. 57
Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie .................................................... 62
Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides ...................................... 64
Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013 ......................................................................................... 66
Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013....................................................................... 68
Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014 .......................................... 69
Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014 .............................................................................................. 70
Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013 ............................................................................... 70
Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014 ......................................................... 71
Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014 .......................................................................................... 71
Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014 ........................................................................................... 72
Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014 .......................................................... 72
Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF ...................................................... 75
Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL ............................................................................................ 83
Page 32
Liste des figures

Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal................................................................. 40
Figure 2: Logigramme des processus Propharmal ........................................................................................ 42
Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal ............................................................................................. 43
Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL ....................................................... 50
Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS C.S ............................................... 53
Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.eff .............................................. 56
Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie .......................... 59
Figure 8: Procd formes liquides ................................................................................................................... 80
Figure 9: Procd formes sches c.s ................................................................................................................ 81
Figure 10: Procd formes sches c.eff ........................................................................................................... 82
Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL .................................................................................. 89
Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL.............................................. 90
Page 33
Sommaire
1.
Prsentation de lentreprise .................................................................................................................. 36
2.
Caractristiques de ce document .......................................................................................................... 37
3.
2.1
Definitions ......................................................................................................................................... 37
2.2
Objet .................................................................................................................................................. 38
2.3
Domaine dapplication ...................................................................................................................... 39
2.4
Proprit et contrle des copies ......................................................................................................... 40
2.5
Modifications..................................................................................................................................... 41
2.6
Responsabilits .................................................................................................................................. 41
2.7
Caractre dobligation ....................................................................................................................... 41
Systme de gestion de la qualit ............................................................................................................ 42

3.1
4.
Responsabilits ....................................................................................................................................... 44
4.1
6.
Responsabilits de la Direction ......................................................................................................... 45
4.1.1
Engagement de la Direction .................................................................................................... 45
4.1.2
Politique de la Qualit.............................................................................................................. 45
4.1.3
Planification de la Qualit ....................................................................................................... 46
4.1.4
Gestion des ressources ............................................................................................................. 46
4.1.5
Communication interne ........................................................................................................... 46
4.1.6
Gestion des changements de fournisseurs de produits ......................................................... 47
4.2
5.
Exigences de la documentation ......................................................................................................... 42
Responsabilits du personnel ............................................................................................................ 47
Gestion des ressources ........................................................................................................................... 48

5.1
Ressources humaines......................................................................................................................... 48
5.2
Parc Equipement / Matriel ............................................................................................................... 49
5.3
Environnement de travail .................................................................................................................. 59
Production et contrle des process ....................................................................................................... 59

6.1
Transfert technologique ..................................................................................................................... 59
6.2
Qualification ...................................................................................................................................... 59
6.3
Validation .......................................................................................................................................... 60
6.4
Fabrication ......................................................................................................................................... 60
6.4.1
Contrle du process ................................................................................................................. 60
6.4.2
Les indicateurs de performance.............................................................................................. 61
6.4.3
Contrle du produit ................................................................................................................. 73
6.4.4
Contrle des achats .................................................................................................................. 73

Page 34
7.
6.4.5
Contrle des non-conformits ................................................................................................. 73
6.4.6
Identification et traabilit ...................................................................................................... 73
6.4.7
Stockage et distribution ........................................................................................................... 73
6.4.8
Contrle des instruments de mesure et monitorage ............................................................. 74
6.5
Cessation de la fabrication ................................................................................................................ 74
6.6
Dblocage et libration des produits ................................................................................................. 74
Mesure, analyse et amlioration ........................................................................................................... 78

7.1
Auto-inspections ................................................................................................................................ 78
7.2
Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit ................................ 78
7.2.1
Monitorage et suivi des process .............................................................................................. 78
7.2.2
Monitorage et suivi des produits............................................................................................. 78
7.3
7.3.1
Actions correctives ................................................................................................................... 79
7.3.2
Actions prventives .................................................................................................................. 79
7.4
8.
Systme de gestion des changements ................................................................................................ 79
Liste des annexes .................................................................................................................................... 80

8.1
9.
Systme CAPA .................................................................................................................................. 79
Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL ................................................................... 80
8.1.1
Annexe A 1 : Procds formes liquides .................................................................................. 80
8.1.2
Annexe A 2 : Procds formes sches ..................................................................................... 81
8.1.3
Annexe A 3 : Procds formes effervescentes ........................................................................ 82
8.2
Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL ........................................................................ 83
8.3
Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL .............................................. 89
8.3.1
Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL ................................................. 89
8.3.2
Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL ........... 90
LISTE DES DESTINATAIRES ................................................................................................. ..91
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1. Prsentation de lentreprise
PROPHARMAL est un laboratoire pharmaceutique algrien qui a t cr en 1997 et qui s'est
spcialis dans limportation de mdicaments. En 2005, lentreprise a commenc la production de
mdicaments. Il sagit de mdicaments de forme :
Solide : Comprims simples (nus et enrobs) ; comprims effervescents.
Liquide : Solutions et suspensions buvables.
Le sige social de lentreprise et lunit de production se trouvent dans la zone dactivit Amara
(Route de Ouled Fayet) Cheraga, Alger. Avec un deuxime site 50 mtre de lentreprise qui sert
pour linstant de dpt de produits finis. Les btiments de production possdent une surface de 2728
m.
Les installations ont t conues et bties en tenant compte des Bonnes Pratiques de Fabrication
(BPF), de faon ce que les oprations se ralisent lintrieur de salles propres environnement
contrl, en vue de protger les produits de tout type de contamination.
Le personnel a t form en matire de BPF, afin que tous les process soient conformes aux
normes.
PROPHARMAL a endoss le compromis dassurer la qualit des produits par le biais de
lapplication des BPF et suivant une gestion d'analyse de risque qualit sur une base scientifique.
Depuis 2002, UPSA, (Actuellement BMS) socit de production pharmaceutique internationale, a
cd des licences de fabrication PROPHARMAL. Les mdicaments, sous licence, sont les suivants :
1. Sirop pdiatrique de paractamol 3%.
2. Comprims Effervescents Aspirine vitamine C 330 mg.
3. Comprims Effervescents Vitamine C 1g.
4. Comprims Effervescents EFFERALGAN Vitamine C 500 mg.
5. Comprims EFFERALGAN paractamol 500 mg.
6. Comprims UPFEN 200mg.
Par ailleurs, PROPHARMAL a initi la fabrication des mdicaments dans le cadre dune soustraitance pour plusieurs laboratoires locaux savoir :
1. UNILAB PHARMACEUTICALS
2. DAR EL-DAWA
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3. GENIRIC LAB
4. AGD PHARM
Tous ces produits sont fabriqus dans lunit de production, compose de quatre ateliers:
A) Atelier des formes liquides.
B) Atelier des formes sches : comprims simples.
C) Atelier des formes sches : comprims effervescents.
D) Atelier de conditionnement piluliers.
La fabrication de ces mdicaments est localise sur ce site qui comprend galement un laboratoire
de Contrle Qualit, des locaux pour lentreposage des matires premires, des articles de
conditionnements et les produits finis ainsi que des bureaux.
Les produits PROPHARMAL sont fabriqus pour le march algrien. Un projet dextension pour
la fabrication d'autres produits pharmaceutiques est initi et ceci par la construction dune nouvelle
usine 50 mtres du site de production actuel.
2. Caractristiques du document manuel qualit
2.1 Definitions
Qualit : Le degr auquel un ensemble de proprits dun produit, systme ou process satisfont aux
exigences requises.
Systme de la Qualit Pharmaceutique : Systme de gestion pour orienter et contrler une entreprise
pharmaceutique par rapport la qualit.
Manuel de la Qualit : Document spcifiant le systme de gestion de la qualit dune organisation.
Objectifs de la Qualit : Un moyen de traduire la politique et les stratgies de qualit en activits
mesurables.
Politique de la Qualit : Intentions et direction globale dune organisation par rapport la qualit telles
quelles sont exprimes formellement par la Direction gnrale.
Direction gnrale: La ou les personnes dirigeant une entreprise ou site au niveau le plus haut avec
lautorit et la responsabilit pour mobiliser les ressources.
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Gestion des connaissances : Une approche systmatique pour acqurir, analyser, emmagasiner et
partager des informations relatives aux produits, aux process de fabrication, aux matires premires et
aux articles de conditionnement.
Gestion du risque pour la qualit : Cest un processus systmatique pour lvaluation, le contrle, la
communication et la revue des risques pour la qualit des produits tout au long de son cycle de vie.
Processus : Ensemble d'activits corrles ou interactives qui transforme des lments d'entre en
lments de sortie.
Processus stratgique : Le processus stratgique consiste, pour une organisation, en une succession
d'tapes qui l'amnent dfinir son identit propre et ses valeurs, ce qu'elle veut faire et la manire
dont elle entend le faire.
Procdure : Manire spcifie d'effectuer une activit ou un processus.
Process : Ensemble des tapes ou transformations ncessaires la fabrication d'un produit. Succession
des phases d'un mode de fabrication. Le process peut tre manuel, mcanis voire compltement
automatis. Gnralement spcifique chaque entreprise et couvert par le secret de fabrication.
Procd : Cest une mthode, une technique utilise pour la ralisation d'une tche, ou la fabrication
d'un matriau ou d'un produit fini. En qualit totale, un procd est une activit humaine ayant des
lments d'entres (matires premires ou personnes) et des lments de sorties (produits finis ou
personnes). Il y a donc bien transformation d'objets ayant certaines caractristiques en objets en
possdant d'autres.
2.2 Objet
Ce Manuel a t dvelopp en suivant le rfrentiel des BPF (version 2014) et un degr moindre le
rfrentiel de la Directive ICH Q10, sur le Systme de Qualit Pharmaceutique .Il dfinit et dcrit
le Systme de la Qualit de PROPHARMAL, dtermine les responsabilits du personnel et tablit des
procdures gnrales pour tout ce qui concerne la qualit.
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Le Systme de Qualit Propharmal permet :
Dassurer que chaque lot de produit est fabriqu de faon ce quil soit conforme aux
spcifications approuves selon
lAutorisation de Mise sur le March accorde par les
autorits locales.
Dtablir et de maintenir de faon effective le contrle et le monitorage de la performance des
process et systmes mis en place.
Danalyser le risque qualit

et dvaluer son impact pour le maitriser et pour qu'il puisse tre progressivement rduit dans
le cadre de lamlioration continue.
2.3 Domaine dapplication

Le Systme de la Qualit de PROPHARMAL sapplique tout au long du cycle de vie des produits :
Transfert technologique (de la production et contrle analytique entre laboratoires
pharmaceutiques) prparation et constitution de la partie documentaire.
Validation des mthodes analytiques.
Elaboration du dossier produit (documentation).
Contrle et libration des MP et AC afin dautoriser leur accs la production.
Validation du process ( 03 lots de tailles industrielles ).
Conformit des rsultats de stabilit aprs 3 mois.
Fabrication des lots industriels dans des locaux, avec des utilits et quipements dj qualifis.
Libration aprs contrle par le laboratoire en vu de mettre le produit sur le march.
Stockage dans des dpts adquats et distribution vers des clients agrs (grossistes).
Archivage (sauvegarde de la documentation et dchantillons et suivi du produit).
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Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal

2.4 Proprit et contrle des copies
Ce Manuel de Qualit appartient PROPHARMAL et contient
des informations et donnes
confidentielles.
Lutilisation et/ou la reproduction, totale ou partielle, de ce Manuel de Qualit ne peut tre ralise
quavec la permission crite de la direction gnrale et dans les conditions spcifies par elle.
La diffusion de copies de ce Manuel se fera en suivant ce qui est indiqu dans la procdure Edition,
gestion et suivi des documents PROPHARMAL, rfrence : POS-QAL-001 en vigueur.
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a) Copies contrles .
Chacune des Directions de lentreprise reoit une copie contrle : Direction Gnrale (DG), service
Commerciale, Direction Technique, service Production, service dAssurance de la Qualit et service de
Contrle de la Qualit.
Ces copies seront accessibles au personnel de ces Directions, des fins de consultation.
b) Copies non contrles
Avec lautorisation du service Assurance de la Qualit on pourra livrer des copies non contrles
de ce Manuel aux clients, aux autorits responsables, et aux auditeurs externesetc.
2.5 Modifications
Toute modification porte ce document exigera une nouvelle version. Ces modifications seront faites
en suivant la procdure Edition, gestion et suivi des documents PROPHARMAL, rfrence :
POS-QAL-001 en vigueur.
2.6 Responsabilits
Ce Manuel est rdig sous la responsabilit du service Assurance de la Qualit, rvis par la Direction
du site et approuv par la Direction Gnrale.
2.7 Caractre dobligation
Le contenu de ce Manuel de la Qualit doit tre connu, compris et appliqu par tout le personnel de
Propharmal, en fonction des responsabilits de chaque poste de travail.
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3. Systme de gestion de la qualit
Processus stratgiques
Direction gnrale
Affaires rglementaires et NPI
Direction du site
Politique qualit
Transfert de technologie
Planification
Objectifs qualit
Sous traitance
GRH
Processus oprationnels
Importation
Magasin
Production
Contrle
MP
Pese et mlange
Contrle et
libration
AC
Exigences
Clients,
Lgales et
Internes
PSF
PF en
quarantaine
Conditionnement
Contrle in
process
Produit fini
Commercial
PF librs
Satisfaction
Clients,
Lgales et
Internes
Distribution aux
grossistes
pharmaceutiques
Contrle et
libration
Processus de support
Finances
Achats
Assurance qualit
Formation
Figure 2: Logigramme des processus Propharmal
Maintenance
HSE
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3.1 Exigences de la documentation
La documentation de Propharmal dfinissant le Systme de la Qualit sorganise en quatre
niveaux :
Le niveau I dfinit lorganisation du Systme de la Qualit et correspond ce Manuel de Qualit ;

Plan directeur de validation ; Site Master File et Politique qualit.
Le niveau II dcrit les activits des processus. Ce sont les Procdures gnrales du systme.
Le niveau III dcrit la faon de raliser les oprations et est constitu par les Documents
oprationnels (Techniques opratoires, modes opratoires et protocoles).
Le niveau IV est constitu par les enregistrements ou Relevs (log book ; annexes ; check list ; PV
et comptes rendus). Il apporte la preuve du bon fonctionnement du systme de management de la
qualit.
Manuel qualit et
documents associs
Procdures
gnrales
Techniques opratoires ;
modes opratoires et
protocoles
Log book ; fiches

paillasses ; Relevs ;
bulletins ; Check
list ; Procs verbal
et comptes rendus
Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal
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Le service Assurance Qualit a la responsabilit de veiller llaboration des documents,
leur rvision, leur approbation, leur diffusion, ainsi que leur mise jour et leur archivage. Les
documents sont contrls plusieurs niveaux :
Ils sont revus et approuvs avant leur application pratique ;
Ils sont mis jour lorsque cela savre ncessaire ;
Ils sont identifis par lapposition du cachet qui reflte le statut du document (conforme
loriginal ; copie contrle ; copie non contrle ; en projet ; annule et remplace, etc) ;
La version en vigueur des documents applicables se trouve disponible dans les postes de travail
des utilisateurs ;
Les copies des anciennes versions des documents en vigueur sont dtruites lors de la diffusion
de la nouvelle version sauf les originaux identifis qui sont archivs au niveau de lassurance
qualit.
Ils sont conservs, contrls et archivs durant les priodes de temps spcifis par le logiciel
QUALIMS DOC.
4. Responsabilits
La mise sur le march de mdicaments de qualit est la consquence de l'engagement de la
direction respecter les normes avec la participation de tout le personnel de lentreprise.
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4.1 Responsabilits de la Direction
4.1.1 Engagement de la Direction
La Direction gnrale de PROPHARMAL sest engage dvelopper, implanter le Systme de la
Qualit, son monitorage et son suivi afin damliorer continuellement son efficacit. Pour ce faire :
Elle tablit la politique de qualit ;
Elle dtermine les objectifs de qualit (par les indicateurs qualit);
Elle veille ce que le personnel de lentreprise connaisse et applique les exigences lgales et
rglementaires en vigueur concernant la fabrication de mdicaments (par la formation
continue);
Elle communique au personnel de lentreprise la politique et les objectifs de qualit ;
Elle assure la disponibilit des ressources ncessaires, tant humaines que matrielles.
Elle donne son support au Systme de la Qualit et veille ce que la communication en rapport
la qualit des produits soit rapide et efficace.
Signature du directeur de site
Signature du directeur gnral
4.1.2 Politique de la Qualit de PROPHARMAL

L'quipe du site de Propharmal veut rpondre la demande du march pharmaceutique en Algrie.
Pour satisfaire l'exigence croissante des clients en termes de qualit, de cot, de dlai, de service,
Propharmal investit dans les hommes et le matriel et dveloppe une organisation pour rpondre aux
standards BPF de la norme europenne. En tant que directeur du site, jadhre au projet de Propharmal
et veux en tre l'un des artisans avec toute lquipe.
Signature du directeur de site
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4.1.3 Planification de la Qualit
La Direction Gnrale de PROPHARMAL dfinit et communique les objectifs de la qualit.
Tous les chelons de lentreprise sengagent atteindre les objectifs de la qualit.
Les objectifs de la qualit salignent sur la stratgie de lentreprise et correspondent la politique
qualit.
Des indicateurs de qualit en rapport avec les objectifs de la qualit sont tablis. Ils font lobjet de
monitorage et les rsultats sont utiliss pour lamlioration du Systme.
4.1.4 Gestion des ressources
La Direction Gnrale de PROPHARMAL sengage dterminer et fournir les ressources
appropries (humaines et matrielles) afin que le systme de la qualit soit implment et maintenu
de faon approprie et amliorer continuellement son activit.
4.1.5 Communication interne
A lintrieur de lentreprise la communication entre les diffrents niveaux et fonctions est assure par:
La documentation du systme et sa diffusion;
Les circuits dinformation tablis pour les activits possdant une incidence sur la qualit des
produits.
Des runions (comptes rendus).
Des affiches.
La Direction Gnrale sengage faciliter toutes les lignes de communication internes.
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Les principaux types de communication Propharmal :
Type
de Contenu
de
la Moyen de communication
communication
communication
Ascendante
Indicateurs de qualit
Inputs aux revues de qualit ; Constats
Propositions damlioration
danomalies
Politique de qualit
Affichage de la Dclaration de la politique
Descendante
de qualit
Interdpartementales
Objectifs
Plans drivs des revues de qualit
Informations gnrales
Comptes rendus, communications, e-mails
Planification
Runions de planification et suivi
Assurance de la qualit
Revues de qualit ; comit qualit
Comit des oprations
Runion de tous les responsables des

services avec le directeur du site et le
directeur gnral de Propharmal.
Avis
E-mail
4.1.6 Gestion des changements de fournisseurs de produits

Lorsquil y a un changement en matire de proprit dun produit les responsabilits de chacune
des entreprises impliques sont dfinies et linformation ncessaire est transmise.
4.2 Responsabilits du personnel

La Direction Gnrale de PROPHARMAL a dfini la responsabilit et lautorit des diffrentes
fonctions, ainsi que leurs rapports dans lorganisation. Voir lorganigramme de Propharmal dans
lannexe C.
Si la personne responsable dune fonction est absente, ses responsabilits seront assumes par son
suprieur immdiat, qui pourra, toutefois, dlguer sa ralisation pratique.
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La Direction Gnrale dlgue au service Assurance de la qualit lautorit et la responsabilit pour:
Assurer le dveloppement, lapplication et le suivi du systme de gestion de la qualit ;
Informer la Direction Gnrale sur le fonctionnement du systme et des besoins
damlioration ;
Assurer les formations initiales et continues des BPF.
Les responsabilits de lentreprise sont assumes par les employs des postes cls Propharmal qui
sont le pharmacien Directeur Technique, le responsable Assurance Qualit, le responsable de
Production et le responsable du Contrle de la Qualit.
Le pharmacien directeur technique doit certifier avant toute libration que chaque lot de
mdicament a t fabriqu et contrl selon les BPF et selon le dossier dautorisation de mise sur le
march.
Le responsable de production doit s'assurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit
avec les instructions correspondantes, selon les process valids , que les locaux et le matriel de
production utiliss dans les process sont entretenus et qualifis; qu'une formation initiale et continue
du personnel de la production est assure et adapte aux besoins.
Le responsable Assurance qualit doit identifier et valuer les problmes ayant rapport avec la
qualit, ralise des auto-inspections priodiques, propose des solutions aux problmes de qualit et
vrifie quils ont t rsolus (actions correctives), ralise des actions afin de prvenir lapparition de
problmes de qualit (actions prventives), contrle les produits non conformes jusqu ce que des
actions correctives aient t prises et communique la Direction les problmes en matire de
qualit.
Le responsable du laboratoire de Contrle qualit doit valuer et analyser les produits dans toutes
les tapes de la fabrication, des matires premires aux produits finis.
5. Gestion des ressources
5.1 Ressources humaines
Le personnel qui est en contact direct avec le produit (prparation, compression, conditionnement
primaire et secondaire, contrle qualit,etc), ainsi que le personnel charg de la maintenance des
quipements de production doit avoir des comptences bien prcises (tudes, formation, exprience)
qui sont dfinies dans les fiches de poste.
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Afin de disposer du personnel ncessaire, en quantit et comptence, le service de Ressources
Humaines, en collaboration avec les diffrents services, indique la Direction les besoins en matire
de personnel. Le responsable du service de Ressources Humaines doit:
Dterminer et documenter les comptences ncessaires pour chacune des fonctions et

postes en matire dtudes, de formation et dexprience.
Connaitre le niveau dtudes, la formation et lexprience du personnel de lentreprise et

maintenir des fiches actualises.
Dispenser la formation ncessaire, tablir le plan de formation et le maintenir jour face

de nouvelles ncessits.
Tout le personnel de lentreprise doit connaitre :
La politique de qualit ;
Les exigences du Systme de la Qualit ;
La ncessit de satisfaire aux BPF et aux exigences des autorits responsables ;
Limpact de son travail sur la qualit des produits ;
Leurs rles et responsabilits ;
Les consquences des dviations dans lapplication des procdures.
5.2 Parc Equipement /Matriel

Le matriel ainsi que les quipements font lobjet dun plan de maintenance. Leur remise en tat est
mene de faon ce quelle ne nuise pas la qualit des produits. Le matriel dfectueux est retir du
process de production et du contrle qualit et clairement tiquet en tant que tel, toute cette gestion
(acquisition, emplacement et statut) est gre par le logiciel Qualims module EQM (logiciel valid),
les plans suivants illustrent les diffrentes lignes existant dans les ateliers de fabrication Propharmal.
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A-Prsentation de latelier formes liquides :
1- Schma de process de fabrication avec les machines :
Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL

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2- Identification des quipements :
Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides
Local
Prparation
Salle N : AFL-02
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 65%
Salle N : AFL-03
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 65%
Conditionnement
Equipement
Basculeur de sac avec
trmie
Cuve de prparation
1 000 Litres
Marque / type
Marque : CERAM
Modle : SC 200
Marque : Lacour sa
Modle : 1000L
Cuve de prparation
2 500 Litres
Marque : Lacour sa
Modle : 2500L
Cuve de stockage C3000

litres
Marque : GOAVEC
Modle : 3000L
Unit de filtration
Marque : Sartoris
Modle : 392013142TT112C
Cuve de stockage C2500

litres
Marque : S-T-A-I
Modle : 2500L
Cuve de soutirage 50L
Marque : Lacour sa
Modle : 50L
Spcifications
Inox inoxydable
316 XL
- Inox inoxydable316 XL
- Double paroi Froid et chaud
- transfert sous vide + NEP (Commande automatique)
- agitateur avec variateur de vitesse
-Systme de contrle du poids automatique
-Nettoyage et rinage automatique
- Inox inoxydable
316 XL
- Double paroi Froid et chaud
- transfert sous vide + NEP (Commande automatique)
- agitateur avec variateur de vitesse
-Systme de contrle du poids automatique
- Inox inoxydable
316 XL
-Nettoyage et rinage manuel
- Inox inoxydable
316 XL
-Systme de contrle de la saturation du filtre (pression)
-Mobile
- Inox inoxydable
316 XL
-Systme dagitation
-NEP (commande automatique)
-Inox inoxydable
316 XL
-Systme de dtection du niveau du liquide
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primaire
Salle N : AFL-04
Air : classe D
TC : 20+/-2C -+
HR infrieur 65%
Souffleuse de flacons
Unit de remplissage
sertissage
Imprimante et poseuse
dtiquette
Conditionnement
secondaire
Salle N : AFL-05
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 65*%
Encartonneuse
Marque : MACOFAR
Modle : TB12
Marque : MACOFAR
Modle : LVI 4
Poseuse tiquette :
Marque : JMP
Modle : 100
Imprimante tiquette :
Marque : TOSHIBA
Modle : B-372-QP
Marque : PROMATIC
Modle : BIPAK
Vigneteuse
Poseuse des vignettes

Marque : JMP
Modele : 250
Imprimante vignette
Marque : TOSHIBA
Modele : B-372-QP
Scotcheuse
Marque : SIAT
Modle : SK2A
-Mobile
-Vanne de fermeture
-Alimentation manuelle des flacons
-Commande automatique reli avec la remplisseuse des flacons
-Commande automatique
-Adaptable diffrents formats (volumes)
-Sertissage capsule en aluminium
-Cadence relle : 3 000 coups /heure
-pose et impression dtiquette automatique
-Machine semi automatique

-Cadence relle machine 40coup /minute (40 botte/minute)
-Sur le convoyeur transporteur des flacons dispose dun systme de fixation des
gobelets sur les flacons
-Pose des vignettes
-Machine semi automatique.

-Elle a la possibilit de scotcher plusieurs formats des caisses
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B-Prsentation de latelier formes sches comprims simples :
1- Schma de procs de fabrication avec les machines :
Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS C.S

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Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples
Local
Equipement
Marque / type
Spcifications
Mlangeur
Marque : ZANCHETTA
-Inox inoxydable 316 XL
Modle : FSA 1200
-Variateur de vitesse de mlange en fonction du temps
prparation Salle
-Capacit du bin 1000 kg(1000 m)
N : AFS-03
-Fixation magntique du bin
Air : classe D
-Systme de scurit trs sophistiqu pendent son fonctionnement
TC : 20+/-2C
-System pour contrler automatiquement le mlangeur
PupitreMarque : ROMACO
HR infrieur 50%
mlangeur
Modle : N/A
-Transfert de la poudre sous vide
Systme de
Marque : ZANCHETTA
transfert de
Modle : 3VT22
poudre
-Relie avec un system de dpoussirage
Cabine de pese
Marque : TELSTAR
-Possde un systme de filtration
Modle : CCP 1350
Presse a
Marque : RONCHI
compression
-La machine possde dun dtecteur de mtaux
comprim
Modle : PA30
Salle N : AFS-02
-Cadence relle : 50 000 comprims /heure
Air : classe D
-Transfert automatique de la poudre
TC : 20+/-2C
(utilisation dun filtre, pompe vide)
HR infrieur 50%
-Systme djection automatique des comprims non conforme
-Dtection automatique du mtal dans les comprimes au cour de la
Dtecteur de
Marque : LOCK inspection
production
metal
Modle : MET 30
-Systme djection automatique des comprims non conformes
-Machine automatique
Thermoscelleuse Marque : HORN+NOACK
-Systme djection automatique des blisters non conformes
Modle : DPN 760
-Cadence relle machine 35 coup /minute (105 blister/minute)
-Surveillance automatique des blisters au cours de la production (prsence
Camra
Marque : LAETUS
comprims dans les blisters)
Modle : polyphem 1030 plus
-Contrle automatique du code barre sur les blisters
Contrleur code
Marque : LAETUS
Conditionnement
barre
Modle : Polyphem 1030 plus
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Salle N : AFS-05
Air : classe D
TC: 20+/-2C
HR infrieur 50%
Etuyeuse
Marque : PROMATIC
Modle : AS60
Contrleur code
barre
Trieuse
pondrale
Vigneteuse
Marque : LAETUS
Modle : ARGUS 1000
Marque : GARVENS
Modle : S2
Marque : AVERY DENNISON
Modle : ALS 230
Scotcheuse
Marque : SIAT
Modle : S8-S
-Systme de contrle prsence notice et tuis
-Systme djection automatique des boites non conformes
-Cadence relle machine 45 coups/minute (45 boite/minute)
-Contrle automatique du code barre sur les notices et les tuis
-Contrle automatique du poids ou cour de la production
-Systme de contrle prsence vignette sur les boites
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C-Prsentation de latelier formes sches comprims effervescents :
1- Schma de procs de fabrication avec les machines :
Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.Eff

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Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents
Local
Equipement
Marque / type
Spcifications
Salle de pese
N : AFEF-01
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%
Basculeur
Marque : CERAM
Modle : C250
-Systme commande pneumatique

-Poids maximum oprationnelle 40 kg
Dvouteur
Marque : CERAM
Modle : C250
Marque : DEFINDUSTRIES
Modle : N/SP
Marque : NUOVA GUSEO
Modle : MG20-RB-S
-Relie avec un systme de dpoussirage

-Relie avec un system de dpoussirage
-Variateur de vitesse de mlange
-NEP (Commande automatique)
-Tamisage de la poudre au cour de transfert
Haute de pes
Mlangeur
Salle prparation
N : AFEF-01
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%
Tamiseur
centrifuge
Cuve de stockage
Marque : CERAM
Modle : TS4
Marque : CERAM
Modle : EC500R/C820
Pompe avide
Marque : BECKER
Modle : U4-100 SA/K
Marque : BECKER
Modle : VT4-40
Marque : FETTE
Modle : Perfecta 2100
Pompe avide
Presse a comprim
Compression/Mise
en tube
Salle N : AFEF-02

-NEP (Commande automatique)
-commande automatique
-commande automatique
-La machine possde un dtecteur de mtaux
-Cadence relle : 50 000 comprims /heure
-Transfert automatique de la poudre
(utilisation dun filtre, pompe avide)
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Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%
Local
conditionnement
Salle N : AFEF-04
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%
Data control
Marque : FETTE
Modle : 386SX
Dtecteur de metal
Marque : LOCK inspection

Modle : MET 30+
Entubeuse des
comprims
Marque : PHARMACHINE
Modle : TP 1500
Etuyeuse
Marque : PROMATIC
Modle : P100
Trieuse pondrale
Marque : GARVENS
Modle : S2
Marque : LAETUS
Modle : ARGUS 6012
Marque : AVERY DENNISON
Modle : ALS 230
Contrleur code
barre
Vigneteuse
Scotcheuse
Marque : SIAT
Modle : SM11.PC
-Systme de scurit et de contrle machine

-Surveillance automatique de la machine
-Facile utiliser
-Dtection automatique du mtal dans les comprims au cour de la
production
-Systme djection automatique des comprims non conformes
-Machine semi automatique,
-Systme de contrle quantit des comprims dans les tubes
-Systme djection automatique des tubes non conformes
-Cadence relle : 65 tubes / minute.
-Systme de contrle prsence notice et tuis
-Cadence relle machine 45 coup /minute (45 blisters/minute)
-Contrle automatique du poids au cours de la production
-Contrle automatique du code barre sur les notices et les tuis
-Systme de contrle prsence vignette sur les boittes
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5.3 Environnement de travail
Les conditions environnementales susceptibles daffecter les produits, le personnel et/ou
lenvironnement extrieur ont t identifies et les mesures ncessaires ont t prises afin de
sassurer quelles font lobjet de monitorage et sont maintenues sous contrle.
Le personnel de Propharmal a la responsabilit de contribuer linstauration dune ambiance de
travail approprie de par un comportement professionnel, en communiquant par exemple les
dfaillances dtectes.
6. Production et contrle des process
La qualit des produits est le rsultat de lensemble des tapes du cycle de vie.
PRODUIT
Dfinition de la
stratgie de contrle
PROCESS
Attributs critiques
Conception
Plages dacceptation
Paramtres critiques
Plages dacceptation
Transfert technologique
Ajustage de la
stratgie de contrle
Qualification / Validation
Analyse des tendances
Application de la
stratgie de contrle
Fabrication industrielle
valuation
Revues qualit du produit
Cessation
Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie
6.1 Transfert technologique
Le transfert de technologie permet lentreprise dacqurir le savoir faire dans la fabrication des
mdicaments, ce qui laide amliorer la maitrise du produit et du process de fabrication, ainsi qu
tablir une bonne stratgie de monitorage et de gestion du risque.
6.2 Qualification
Le parc dquipements est qualifi selon le planning tablit dans le logiciel QUALIMS, module
EQM et tel que cest dcrit dans le Plan Directeur de Validation (PDV 001 en vigueur).
Page 59

6.3 Validation
Tous les process de fabrication et de conditionnement sont valids et doivent tre revalids tous les
2 ans, tel que cest dcrit dans le Plan Directeur de Validation (PDV 001 en vigueur).
6.4 Planification
La fabrication des lots se fait selon les ordres de fabrication lancs par le service Supply
Chain comme dict par la procdure ddition des OF (POS LOG 015 en vigueur).
6.5 Fabrication
La fabrication a pour but la ralisation des produits conformment aux exigences de lAMM et des
BPF, en assurant lamlioration continue de sa qualit.
Des procdures et modes opratoires dcrivent la manire de raliser les oprations selon le
logigramme des process pour chaque produit (voir annexe A).
Tout incident ou drive ventuels lors de la fabrication sont signals par un constat danomalie qui
sera suivi par une investigation selon la procdure : Dviations aux BPF, gestion et suivi : POS
QAL 002 en vigueur.
Le dossier de lot est revu afin de vrifier que tout a t fait conformment aux procdures avant
dtre libr et de sassurer que toutes les anomalies majeures et critiques sont leves.
6.5.1 Contrle du process
Le process est contrl par :
Lutilisation de procdures et modes opratoires valids et en vigueur,
Lentretien et qualification des quipements (talonnage compris),
Lhabilitation du personnel intervenant dans le process.
Plan CAPA suite aux constats danomalies et vrification des dossiers de lots.
Les revues annuelles des produits.
Les indicateurs de performance production et qualit.
Page 60

6.5.2 Les indicateurs de performance
6.5.2.1 Key Performance Indicators (KPI) ou indicateurs de performance de production
Les KPI sont des variables catgorises qui sont utiliss pour valuer, analyser et suivre les
processus existants. Ces mesures de performance sont communment employes pour valuer le
taux de russite par rapport aux objectifs. PROPHARMAL utilise les KPI suivants :
6.5.2.1.1
Taux de rebut
Les processus de fabrication produisent parfois des rebuts. On les mesure par le taux de rebut. La
minimisation des rebuts aide Propharmal atteindre les objectifs de rentabilit ; il est par
consquent important de vrifier si la quantit de rebuts produits reste ou non dans les limites de
tolrance.
A propharmal les rebuts (rejets) sont nots sur les modes opratoires de chaque phase de production
et sont reports sur la revue annuelle des produits et des process. Ces taux de rebuts ne sont pas
encore exploits sous forme de tableau indicateur de performance.
Page 61

6.5.2.1.2 Objectif
L'un des objectifs mis en place en production Propharmal est le taux d'adhrence qui correspond au pourcentage de productivit relle par rapport la
productivit planifie, cet indicateur aide motiver les salaris pour l'atteinte des objectifs de performance.
Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie
janv-14
Atelier
fvr-14
taux
Qte planifie
d'adhrence
Qte planifie
Qte produite
Forme Liquide
429 643
428 307
100%
Forme Sche
201 600
157 054
78%
Forme effervescente
Piluliers
Total
631 243
585 361
93%
364 184
Qte produite
418 312
taux
Qte planifie
d'adhrence
115%
698 955
mars-14
avr-14
Qte produite
taux
taux
Qte planifie Qte produite
Qte planifie
d'adhrence
d'adhrence
696 513
177 408
118 999
67%
537 311
99%
510 101
520 918
215 309
332 448
541 592
100%
154%
1 028 961
113%
102%
532 496
Qte produite
taux
d'adhrence
398 972
75%
375 782
391 182
914 264
mai-14
104%
479 808
542 092
885 883
912 100
103%
113%
-
1 012 304
941 064
93%
Production de Janvier Mai 2014.

Formes liquides : La quantit produite dpasse la quantit planifie sauf pour le mois de Mai.
Formes effervescentes : La quantit produite dpasse la quantit planifie sauf pour les mois de Janvier et Fvrier.
Formes sches : Pas de production.
Piluliers : Pas de production.
Page 62

6.5.2.1.3
Cycle
Le cycle est la dure dune tape ou dure totale ncessaire pour excuter un travail. En faisant ressortir ces
indices, les fabricants peuvent rapidement se rendre compte quel endroit des goulets d'tranglement se
manifestent dans un processus.
A Propharmal, la dure de chaque tape de production est calcule, valide et note sur les modes
opratoires de chaque phase de production mais ces dures ou cycles ne sont pas encore exploits sous forme
de tableau indicateur de performance.
6.5.2.1.4
Overall Equipment Effectiveness (OEE ) ou Taux de rendement synthtique (TRS)
L'efficacit globale de l'installation est un paramtre obtenu en multipliant la disponibilit avec la

performance et la qualit dans le but de dterminer les ressources consommes. A Propharmal, le
responsable de production souhaite une augmentation des valeurs TRS parce qu'elles indiquent une meilleure
efficacit du personnel et un meilleur taux de disponibilit machine.
6.5.2.1.5
Dure d'immobilisation
La dure d'immobilisation est considre comme un des indices observables les plus importants indpendamment du fait qu'elle soit due un dysfonctionnement technique ou une simple adaptation de la
machine. Quand les machines ne fonctionnent pas, on ne gnre pas de rentre dargent ; la rduction des
dures d'immobilisation est ainsi une manire simple d'augmenter la rentabilit. PROPHARMAL fait un
suivi des dures d'immobilisation et exige des oprateurs machines quils saisissent tous les arrts (Cause ;
service intervenant et dure de larrt) afin de pouvoir exploiter plus tard les causes les plus frquentes.
Page 63

Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides
Jour ouvrable
Equipe ouvrable
Quantit produite en boite/Jour
% TRS
20
21
24
21
22
60
63
72
63
66
428 307
428307 418 318
418318 696 513
696513 520 918
520918 398 972
398972
42%
60%
51%
27%
60%
67%
Objectif
< 35%
< 35%
< 35%
< 35%
< 35%
Rel
Objectif
2%
< 5%
3%
< 5%
4%
< 5%
7%
< 5%
5%
< 5%
50%
56%
57%
53%
58%
TOTAL DES ARRETS (min)
17604
17022
18573
15479
20374
Operation de lancement
5%
10%
0%
1%
0%
0%
6%
0%
9%
1%
9%
0%
8%
0%
0%
6%
0%
0%
0%
0%
23%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
20%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
3%
13%
0%
2%
0%
0%
11%
0%
9%
3%
11%
0%
4%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
1%
9%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
30%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
1%
0%
2%
20%
0%
1%
1%
0%
10%
0%
7%
1%
2%
0%
7%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
13%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
34%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
1%
3%
20%
0%
0%
1%
0%
9%
0%
6%
2%
4%
3%
2%
0%
1%
13%
0%
0%
0%
0%
11%
0%
0%
0%
0%
1%
0%
0%
0%
20%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
2%
1%
8%
0%
0%
0%
0%
5%
0%
9%
1%
3%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
42%
0%
4%
0%
21%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
4%
0%
0%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
Montage des quipement

Nettoyage fin de semaine
Changement de format
PROD
Operation d'enchanement des produits

Vide d'atelier
Absentisme
Grand nettoyage
transfert
Lancement nvlle campagne (Prparation)
Retard prparation
Retraitement
Communication
Manque matire premire
Manque A.C
Retard de livraison
Manutention de produit fini
Machine l'arrt (manque de programme)
Panne des machine
rglage machine ( niveau 2)
Validit des quipements
Manque d'eau
Condition environnemental
Refroidissement
Manque air comprim
Matire premier non conforme
AC non conforme
Retard de prlvement pour les control
Attente des rsultat eaux de rincage
Retard de transport
AUTRE
Rupture de l'lectricit sonal gaz
Formation BPF
A
Q
mai-14
42%
60%
54%
rglage machine ( niveau 1)
D
I
V
avr-14
41%
60%
56%
% Rendement
L
A
B
mars-14
37%
60%
61%
% Non expliqu
M
A
I
N
fvr-14
Rel
Objectif
Rel
% des arrts
L
O
G
I
janv-14
Qualification l'air comprim

FORMATION
Validation temps de stockage
Qulification balances
Pause
Page 64

Le tableau si dessus englobe la fois, deux indicateurs de performance de production, savoir le
TRS et le % des arrts de production selon le service qui a mis larrt.
On observe que le TRS thorique nest pas atteint durant les premiers mois de 2014. Les arrts les
plus importants sont dus au service laboratoire (104% : Attente des rsultats de leau rinage) ensuite le
service production (82% : Rglage machine niveau 1 ; vide datelier) ; le service maintenance (77% :
rglage machine niveau 2 et manque deau) et enfin le service logistique (42% : manque programme).
Page 65

6.5.2.2 Indicateurs de qualit du service assurance qualit :
6.5.2.2.1
Indicateur CAPA
Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013

AOUT
Service
AQ
LCQ
LOG
PROD
MAINT
HSE
ENG
TOTAL
Statut
SEPTEMBRE
Nbre
Nbre
CAPAs
CAPAs
CAPA CAPA CAPA total
CAPA CAPA CAPA total
2011
2011
2012
2013
Critique 0
Majeur
Mineur
Critique 0
Majeur
Mineur
ouverts
2012
2013
2011,2012
2011,2012
et 2013
et 2013
0
44
27
44
29
17
17
Critique 0
Majeur
28
20
28
20
Mineur
35
43
35
54
Critique 0
Majeur
16
27
16
37
Mineur
15
18
15
23
Critique 0
Majeur
18
43
18
46
Mineur
33
44
33
44
11
Critique 0
Majeur
Mineur
20
100
127
87
152
Critique
Majeur
Mineur
0
54
228
210
ouverts
492
54
228
244
21
102
137
102
158
525
Page 66

Le tableau si dessus montre lvolution des indicateurs CAPA pour le mois dAot et Septembre des
annes 2011, 2012 et 2013 :
Service AQ : On a 1 CAPA mineur cltur et 2 CAPA majeurs dits en Septembre 2014 en plus de ceux du
mois prcdent (Aot 2014).
Service LCQ : On a 2 CAPA majeurs ouverts en Septembre 2014 en plus de ceux du mois prcdent.
Service PROD : On a 15 CAPA (10 majeurs et 5 mineurs) dits en Septembre 2014 en plus de ceux du
mois prcdent. Et ainsi de suite pour les autres services (LOG ; MAINT ; HSE ; ENG).
Page 67

6.5.2.2.2 Indicateur daudit
Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013
MAI
2013
0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0
1
5
11
0
Total des
ecart
ouverts
MAI 2013
Evolution
Evolution
depuis
sur le mois
l'audit
-43%
-64%
0%
-94%
-29%
-91%
-91%
-91%
0%
-67%
17
0%
-32%
JUIN
2013
0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0
1
5
11
0
0
11
2
0
Total des
ecart
ouverts
JUIN 2013
JUILLET
2013
0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0
17
1
5
11
13
0
0
11
2
0
Total des
ecart
ouverts
JUILLET
2013
4
AOUT
2013
0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0
17
1
5
11
13
0
0
11
2
0
SEPTEMB Total des

Total des
RE
2013
ecart
Evolution
ecart
Evolution
ouverts
depuis
ouverts
sur le mois
SEPTEMB
l'audit
AOUT 2013
RE 2013
0
3
4
4
0%
-64%
1
0
1
0
1
1
0%
-94%
0
0
0
2
5
5
0%
-91%
3
0
0
0
1
1
0%
-91%
1
0
1
2
0%
-67%
7
4
7
0
17
1
5
11
17
0%
-32%
13
0
0
11
2
13
0%
0%
Ce tableau reprsente les indicateurs daudit de Mai Septembre 2013. On remarque que la valeur des carts de chaque mois et du total des carts ouverts en Mai,
Juin, Juillet et Septembre 2013 sont les mmes c'est--dire que depuis Mai 2013 il ny a pas eu dcart ouvert jusqu fin Septembre 2013.
Page 68

6.5.2.2.3
Indicateur de libration des lots
Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014
fvr-14
68
39
Nombre thorique des dossiers librer dans le mois
54
29
Nombre thorique des dossiers librer mois + reliquat
54
Nombre rel des dossiers librs
33
20
Reliquat non libr
21
30
51
Taux de libration
61%
40%
0%
0%
85%
85%
85%
85%
avr-14
mai-14
juin-14
21
Dossier Conditionnement I
18%
25%
20%
25%
25%
25%
25%
Dossier Conditionnement II
5%
25%
30%
25%
25%
25%
25%
Dossier impression des vignettes
17
48%
80%
16
80%
80%
80%
80%
80%
Dossier impression des tiquettes
13
48%
80%
15
75%
80%
80%
80%
80%
Dossier de contrle
3%
80%
30%
80%
80%
80%
80%
Dossier de lot complet
0%
10%
5%
10%
10%
10%
10%
0%
% REEL
25%
Nmb Dossier
conforme
25%
CIBLE
25%
% REEL
25%
-6%
Nmb Dossier
conforme
20%
CIBLE
% REEL
25%
0%
Nmb Dossier
conforme
12%
CIBLE
% REEL
CIBLE
85%
% REEL
85%
Nmb Dossier
conforme
CIBLE
% REEL
Nmb Dossier
conforme
Objectifs
51
Objectifs
Objectifs
Objectifs
50
Dossier fabrication
Objectif liberation
Revue
documentaire
conforme ds la
premiere
verification
mars-14
Nmb Dossier
conforme
Nbre des lots fabriqus
Objectifs
janv-14
Janvier 2014 :
Dossier de fab: 12% conforme au lieu de 25% ; dossier de cond Iaire :18% au lieu de 25% ; dossier de cond II
aire
: 5 % au lieu de 25% ; dossier dimpression des vignettes : 48 % au lieu de 80% ; dossier dimpression des
tiquettes : 48 % au lieu de 80% ; dossier de contrle : 3 % au lieu de 80% ; dossier de lot complet : 0 % au
lieu de 10%.
Fvrier 2014 :
Dossier de fab: 20% conforme au lieu de 25% ; dossier de cond Iaire :20% au lieu de 25% ; dossier de cond II
aire
: 80 % avec une cible de 80% ; dossier dimpression des vignettes : 75 % au lieu de 80% ; dossier
dimpression des tiquettes : 75 % au lieu de 80% ; dossier de contrle : 30 % au lieu de 80% ; dossier de lot
complet : 5 % au lieu de 10%.
Page 69

6.5.2.2.4
Indicateur des formations
Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014
Indicateur des formations 2014

Janvier
Fvrier
Mars
Formations
planifiers
11
49
12
Formations
ffectues
11
49
12
Avril
28
32,14
Mai
28
14
50
94
77
Mois
Pourcentage %
100
100
100
Personnels Personnels
Pourcentage %
Planifis
Forms
13
13
100
58
53
91,4
66
66
100,0
Heurs
planifis
9,5
34
13:00
Heurs
raliss
9
33
12:50
100,0
10
11
81,9
16
15
Pourcentage %
Observations
RAS
5 personnes en cong
RAS
94,74
97,1
98,7
Absence de la charge
des formations (accdent
de travail)
93,75
RAS
110
Le pourcentage de formation est de 100% pour Janvier, Fvrier et Mars ; 32,14% pour Avril et 50%
pour Mai 2014 cause de labsence de la charge de formations (accident de travail).
6.5.2.2.5
Indicateur des rclamations clients
Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013

Dsignation produits
janv-13
Eff Ped (90 ml)
1
Humex toux sche adulte 125 ml
0
Humex Toux sche enfant 125 ml
0
Humex toux grasse adulte 125 ml New
0
Humex Toux grasse enfant 125 ml New
0
ALGIFEN 180 ml
0
Lactulose 200 ml
1
BIOCALYPTOL 200 ml
0
Sous-Total formes Liquides
2
Efferalgan 500 comprims
2
Capocard + 30 cp
0
Loratan 30 cp (3 lots de validation de 30 cp) 0
Prednisolone 5mg 30 CP*
0
Prednisolone 20mg 20 CP*
fvr-13
2
0
0
0
0
0
0
0
2
3
0
0
0
mars-13
3
0
0
0
0
0
0
0
3
4
0
0
0
Nombre de rclamations
avr-13 mai-13 juin-13
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
1
2
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
juil-13
1
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
aot-13 sept-13 oct-13

0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
nov-13 dec-2013 TOTAL 2013

0
10
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
13
0
0
0
0
0
0
Sous-Total Formes sches
17
Aspirine Vit C Effervescent (20 cp)

Vitamine C 1000 mg (20 cp)
Efferalgan vitamin C
Sous-Total Formes effervescentes
GRAND TOTAL RECLAMATIONS
1
1
0
2
7
1
1
0
2
8
2
2
0
4
11
0
1
0
1
4
3
0
0
0
1
0
0
0
0
2
0
0
0
0
1
0
1
0
1
2
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
7
6
0
10
38
Le nombre de rclamations de lanne 2013 Propharmal pour les produits de chaque forme
pharmaceutique est :
Formes liquides: Efferalgan ped : 10; Lactulose : 1.
Formes sches: Efferalgan 500 mg cp : 13; Prednisolone 20 mg cp: 3.
Formes effervescentes : Aspirine Vitamine C effervescent cp: 7; Vitamine C 1000 mg cp: 6.
Page 70

6.5.2.2.6
Indicateur des validations
Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014
Nombre thorique des validations dans le mois

selon PDV
Nombre des validations analytiques raliss dans
% de ralisation
Reliquat de validation non realis
fvr-14
mars-14
avr-14
mai-14
juin-14
juil-14
0%
0%
Objectif validation
100 % ralis selon le planning
Selon le nombre thorique de validations dans le plan directeur de validation (PDV), le pourcentage
de ralisation des validations analytiques du premier semestre de lanne 2014 est de 0%. Il ya un reliquat
de 12 validations non ralises cause de la dmission de la charg de la validation et du retard de
recrutement de sa remplaante. De plus cet indicateur de validation est rcent Propharmal . Il a t
instaur en 2014 pour surveiller lefficacit du processus de validations au sein du systme qualit
pharmaceutique.
6.5.2.2.7
Indicateur des qualifications 2014
Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014
janv-14
fvr-14
mars-14
avr-14
Qualifications
programmes
14
Qualifications
ralises
13
Qualification non
ralises
0
1
0
0
2
0
0
3
0
0
6
0
0
6
0
Cr
Ecart
Maj
Min
mai-14 juin-14 juil-14 aot-14 sept-14 oct-14 nov-14 dc-14
Le nombre des carts majeurs de qualifications est de 1 (Janvier);2 (Fvrier);3 (Mars);6 (Avril) et 6
(Mai 2014).
Page 71

6.5.2.2.8
Indicateur de mtrologie 2014
Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014

janv-14
fvr-14
mars-14
avr-14
Etalonnages/
vrifications
programmes
78
36
30
Etalonnages/
vrifications
ralises
47
69
30
Etalonnages/vrif
ications non
ralises
36
29
Cr
Ecart
mai-14 juin-14 juil-14 aot-14 sept-14 oct-14 nov-14 dc-14
Maj
Min
En mtrologie, le nombre des carts mineurs est de 3 (Janvier);7 (Fvrier);1 (Mars);1 (Avril) et 1 (Mai
2014). Concernant le nombre des carts critiques, on a 1 (Janvier);29 (Fvrier);2 (Mars);2 (Avril) et 2 (Mai
2014).
6.5.2.2.9
Indicateur de gestion documentaire
Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014
Service
Total
Nombre documents
Nbre documents Nombre documents Nombre documents % volution sur le
prims dans les 3 Objectif fevrier
total
prims Dece 2013 prims Avril 2014
mois
mois
Objectif Mars
Objectif Avril
AQ
27
LCQ
139
11
24
-54%
14
13
LOG
107
19
23
-17%
13
REG/ NPI
26
75%
PROD
139
27
13
108%
11
19
MAINT
53
31
31
0%
10
12
INGENERING
0%
494
98
98
0%
21
54
42
13
Cible 2014 : 0 obsoltes
Concernant lAQ : Pas de documents prims de dcembre 2013 Avril 2014.

Pour les autres services, le pourcentage dvolution sur le mois du nombre de documents prims est:
LCQ : -54%, LOG -17% ; REG/ NPI : 75% ; PROD :108% ; Maint : 0% ; Engineering : 0%.
Page 72

6.5.3
Contrle du produit
Le produit est contrl sur la base des spcifications des matires premires, des articles de conditionnement,
des produits intermdiaires, du vrac et du produit fini selon les procdures valides en vigueur.
6.5.4
Contrle des achats
PROPHARMAL vrifie ds rception, la correspondance des achats (MP et AC) par rapport aux bons de
commande lancs, savoir le code darticle, les quantits et les numros de lot. Elle vrifie galement ltat
appropri des produits achets.
Les spcifications des matires et articles de conditionnement primaire des produits Propharmal sont tablies
par BMS dans le dossier dAMM. Il en est de mme pour les services et lachat du matriel afin de rpondre
aux exigences des cahiers de charge. Propharmal veille ce que les acquisitions satisfont ses exigences.
6.5.5
Contrle des non-conformits
Les produits considrs non conformes sont traits selon la procdure des OOS (POS LAB 046 /003). Si la
non conformit est confirme, une dviation et un rapport dinvestigation sont lancs. Le responsable
assurance qualit dtermine sils doivent tre dtruits ou bien faire lobjet de retraitement dans des
conditions dtermines.
6.5.6
Identification et traabilit
Lidentification et la traabilit des matires, articles et produits sont assures comme suit:
Etiquetage et identification effectus pendant toutes les phases de la fabrication (rception,

stockage, production et conditionnement) ;
Numro de lot de production runissant matires premires, process de production, articles de

conditionnement, process de conditionnement, monitorage, contrle en cours de fabrication et
contrle du produit fini.
6.5.7
Stockage et distribution
Le stockage des matires premires, des articles de conditionnement et des produits (intermdiaires, vrac et
finis) se fait dans des conditions spcifies (temprature approprie, protection contre insectes, rongeurs,
etc.) et ces conditions font lobjet de monitorage.
Page 73

Lemballage, lexpdition et la distribution se font de faon ce que les produits soient protgs et restent
dans des conditions appropries jusqu leur livraison un grossiste pour les produits Propharmal ou au
donneur dordre pour les produits sous traits Propharmal. Des mesures sont prises pour vrifier et viter
les vols, mauvaises manipulations et contrefaons.
6.5.8
Contrle des instruments de mesure et monitorage
Propharmal sengage sassurer de la fiabilit des instruments par un programme de qualification et de

vrification, en utilisant uniquement des quipements de rfrence appropris. Des comptes-rendus sont
mis par le service Assurance Qualit.
6.6 Cessation de la fabrication

Larrt de la fabrication du produit est gr de faon approprie, tout en assurant larchivage de la
documentation et des chantillons. La vigilance sur le produit (rclamations et stabilit) est maintenue tant
que le produit existe sur le march.
6.7 Dblocage et libration des produits

La procdure de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF : POS LAB-040/007 dcrit la
mthodologie de libration des inputs et outputs qui est rsume dans le tableau suivant :
Page 74

Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF
Mth
Dsn
MP
Personnes
habilites
autoriser la
libration des
MP,
AC, PSF et
PF
-Responsable
contrle
qualit
(excipients)
-Responsable
AQ (PA)
Elments
ncessaires la
libration
-Avis de rception
-Vide de BDP.
-Fiche de
nettoyage du SAS
et du BDP.
-Fiche
Opration en
cours du SAS et
du BDP.
-Bulletin
danalyse MP.
-Plan
dchantillonnage
-Copies des
cahiers de
laboratoire avec
rsultats bruts.
-Copies des
chromatogramme,
spectres IR, UVvis
-Bulletin
danalyse.
Libration
A-Dblocage complet:
* Cas de libration de MP aprs contrle la rception :
-Lavis de rception consacr au prlvement et aux
rsultats de contrle renseign sur INTELLIX.
-Le librateur de lot vrifie lexactitude des informations
et compare celles du magasin au bulletin danalyse
fournisseur.
-Si discordance des informations, le librateur de lot
dite un Can. Aprs investigation, Seul le librateur de
lot peut modifier les mentions et attribuer laccept.
-Lavis de rception renseign est imprim et class avec
le dossier de libration de la MP au LCQ.
-Etiquette accept par contenant MP renseigne par
librateur de lot.
-Le librateur de lot transmet les documents de libration
aux oprateurs CQ pour libration physique de la MP.
-Loprateur CQ appose les tiquettes accept /
contenant.
-Le responsable mag MP / AC Transfert la MP de zone
quarantaine laccept.
-Fiche de stock accept.
-Archivage de tous les dossiers de libration des MP.
-Les MP NC sont librs en statut refus : transfert de
la zone magasin quarantaine zone refus .
* Cas de libration de MP aprs re-contrle
(Expiration de la validit danalyse) :
-En plus des tapes ci-dessus , les parties avis de recontrle sont renseignes.
-Les MP NC sont librs en statut refus : transfert de
la zone magasin quarantaine la zone refus .
B Dblocage partiel
-Identique celle de libration la rception mais la
fiche de prlvement / libration partielle est renseigne.
-Les MP NC sont librs en statut refus : transfert
partir des ateliers de production vers la zone refus au
magasin.
-A libration complte du lot, lavis de rception est
renseign par le librateur de lot puis attribut au lot le
statut adquat suivant les rsultats de contrle.
Page 75

Responsable
contrle
qualit
AC
Responsable
contrle
qualit
-Avis de rception
(AC primaire)
-Vide de BDP
pour AC I aires
-Fiche de
nettoyage du sas
BDP (AC I aire)
-Fiche opration
en cours du SAS
et BDP
-Plan
dchantillonnage
et rsultats du
contrle
technique
-Echantillons des
Principaux
dfauts sur une
fiche dfaut
-Mthode de
contrle de lAC
concern
-Dossier de
spcification de
lAC
-Fiche de contrle
technique des
PSF
PSF
Libration du
lot :
Responsable
AQ
Libration
PF sur
march :
Pharmacien
responsable
de la
production
PF
-Dossier de
fabrication et de
conditionnement
-Fiche de fin de
cycle de
fabrication
-Dossier de
contrle du lot
dbloquer
Contrle volant et
contrle
technique des PF
-Check listAcceptation du
dossier technico
rglementaire
-Copie de la
dcision
denregistrement
du PF
-Autorisation
dimpression de
-Lavis de rception consacre au prlvement et aux

rsultats de contrle renseign sur INTELLIX, imprim
avec attribution du statut accept est class avec le
dossier de libration de lAC au LCQ.
-Etiquette accept / palette dAC.
-Le librateur de lot transmet les documents de
libration aux oprateurs CQ pour libration physique
de lAC.
-Loprateur CQ appose les tiquettes accept /
palette.
-Le responsable magasin MP / AC Transfert lAC de
zone quarantaine laccept.
-Limprim de lopration de transfert renseign.
-Dossiers de contrle des AC sont archivs.
-Les AC NC sont librs en statut refus : transfert de la
zone magasin quarantaine la zone refus.
-Les oprateurs du contrle qualit effectuent les

contrles techniques des PSF.
Le responsable de lunit de la physico-chimie vrifie les
rsultats et le RCQ approuve les rsultats.
-Loprateur du CQ aprs contrle technique renseigne
les fiches de contrle technique du dossier de contrle.
-Les doc de contrles techniques des PSF sont joints et
archivs dans le dossier de contrle du PF concern.
* Dblocage complet
Le responsable AQ.
-Vrification du dossier de fabrication et de
conditionnement.
-Fiche fin de cycle.
-Vrification du dossier analytique.
-Contrle technique du PSF.
-Contrle volant et contrle technique des PF
-Check list-Acceptation du dossier de lot (Annexe 1)
-Fiche fin de cycle fabrication avec quantit relle
prsente au magasin.
-Transmettre le dossier complet pour libration du PF
sur march.
* Dblocage partiel
-Dossier de fabrication.
-Dossier de conditionnement.
-Bilan du lot partiel.
-Dossier analytique et certificat danalyse.
-Contrle technique PSF.
-Contrle volant et contrle technique du PF.
-Transmettre le dossier complet pour libration de la
fraction du PF sur le march.
Page 76

vignettes
* Libration du PF sur le march

A-Libration du dossier de lot :
-Vrification du dossier de lot par le responsable AQ qui
libre en interne le lot et remet le dossier au pharmacien
responsable.
-Le pharmacien responsable dpose 03 chantillons du
lot libr au LNCPP avec le dossier technicorglementaire.
-Le LNCPP accuse rception des chantillons et du
dossier technico-rglementaire sur la fiche de rception
technico-rglementaire Production / conditionnement
ainsi que sur le bordereau denvoi technicorglementaire.
-Le LNCPP garde son niveau des copies de la
documentation ncessaire.
-Le LNCPP retourne au pharmacien responsable
certaines copies et le bordereau denvoi avec accus de
rception du LNCPP.
-A ce stade le produit peut tre libr sur le march.
B-Libration physique du lot :
-Le pharmacien responsable enregistre le lot de PF libr
sur le log book de suivi du contrle et de libration des
produits finis (Annexe 03).
-Le pharmacien responsable renseigne la fiche fin de
cycle de fabrication et attribut le statut adquat au lot
suivant la dcision puis la joint au dossier de lot.
-Le pharmacien responsable constitue le dossier de
libration du PF.
*Dossier technico-rglementaire
-Dossier de libration du PF.
-Le pharmacien responsable renseigne la partie
Directrice Technique de lOF.
*OF
-Le pharmacien responsable transmet au CQ les
tiquettes accept.
-Le CQ en prsence dun agent du magasin appose les
tiquettes accept sur les bons de palettes,
Le charg des plannings de production tablit alors
lordre de libration.
Le magasin procde au transfert physique du PF
Limprim de lopration de transfert (Fiche de transfert
du PF) est renseign sur le systme INTELLIX.
Page 77
7. Mesure, analyse et amlioration

Les lments suivants sont employs pour sassurer que la performance du Systme de la qualit est
approprie.
7.1 Auto-inspections
Les auto-inspections ou audits internes permettent de vrifier si le Systme de la qualit est conforme aux
directive ICH Q10 et aux BPF, sil fonctionne de faon effective et sil est maintenu jour.
Ces audits internes sont programms en fonction de la nature et limportance des activits auditer et des
rsultats des audits prcdents. Ils sont raliss par un personnel form et qualifi, indpendant du processus
audit.
Les rsultats des audits sont transmis aux responsables des structures audites afin quils puissent raliser les
actions correctives ncessaires dans un dlai accord. Le personnel responsable des audits ou une personne
dsigne par eux est charg du suivi des actions correctives afin de vrifier quelles sont ralises et quelles
sont effectives.
Le suivi des actions correctives est enregistr, archiv et joint au compte rendu de laudit.
7.2 Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit

Ce systme a pour but de sassurer de la capacit du process trouver des perspectives damlioration.
7.2.1
Monitorage et suivi des process
Les process font lobjet de monitorage laide dindicateurs. Les dviations sont contrles et values afin
de choisir les meilleures actions entreprendre. Les non-conformits dclenchent des actions prventives et
correctives. Les rclamations sont tudies pour appliquer
les mesures correctives et prventives
ncessaires.
7.2.2
Monitorage et suivi des produits
Propharmal sengage nautoriser la distribution dun produit, que si toutes les vrifications prvues ont t
ralises et trouves satisfaisantes.
Pour chaque produit ont t dtailles les vrifications raliser et les critres dacceptation tablis. Ces
rsultats, leur vrification et lapprobation formelle sont enregistrs et archivs.
Page 78

7.3 Systme CAPA
PROPHARMAL possde un systme dactions correctives et prventives pour liminer les causes de
dviation et viter quelles rapparaissent. Ces actions sont enregistres. Les dviations sont dtectes au
cours de la fabrication ; du contrle qualit ; des audits ; de rclamations...etc.
7.3.1
Actions correctives
PROPHARMAL applique des actions correctives afin dliminer les causes de dviation, cela comporte :
Linvestigation des causes ;
Le dveloppement dactions ;
Le suivi des actions afin dvaluer leur efficacit.
7.3.2
Actions prventives
Propharmal dveloppe des actions prventives afin dliminer les causes potentielles de dviation, cela
comporte :
Lutilisation de sources dinformation appropries pour dceler des causes potentielles de dviation.
Lanalyse des risques.
Le suivi des actions pour valuer leur efficacit.
7.4 Systme de gestion des changements

PROPHARMAL a mis en place un systme de gestion des changements afin dvaluer, dapprouver et
dimplmenter ces changements de faon ce quils naient pas de consquences non souhaites.
7.4.1
Change contrle
Tous les changements sont soumis la procdure de change contrle POS QAL 013 en vigueur. Cette
procdure a pour objet dassurer que tout changement pouvant avoir un impact direct ou indirect sur la
qualit du produit est examin, valu et approuv avant sa mise en place par lassurance qualit et la
direction technique .Ce changement peut affecter chaque processus, procdure, mthode analytique,
spcification, fournisseur, quipementetc.
Page 79

8. Liste des annexes
8.1 Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL
8.1.1
Annexe A 1 : Procds formes liquides
Le procd de forme liquide permet ce jour la production de sirop et suspension buvable. Ci-dessous le
diagramme du procd de fabrication est schmatis.
Pese/Mlange
Cuve de pr-mlange 1000 L et Cuve de mlange 2500 L

Automate permettant commande et visualisation
Homognisateur en cas de suspension
Filtration en ligne et stockage
Filtre et cuve de stockage 2500 L
Conditionnement primaire
Remplissage et sertissage
Table soufflante / Remplisseuse 4 pistons/ Sertisseuse
Conditionnement secondaire
Pesons / Chauffage / Agitation / Refroidissements et transferts
tiquetage
Paramtre variables de limpression : date fabrication, date dexpiration, numro
de lot
Mise en tui
Vignetage
Paramtre variable de limpression : mentions rglementaires
Figure 8: Procd formes liquides

Flacon / gobelet et notice placs dans tui cartonn
Page 80

8.1.2
Annexe A 2 : Procds formes sches
La ligne de comprims simples permet de produire les comprims simples.

Le diagramme du procd de fabrication est schmatis ci-dessous.
Pelliculage
Figure 9: Procd formes sches - Comprims simples

Page 81

8.1.3
Annexe A 3 : Procds formes effervescentes
La ligne de formes effervescentes permet de produire les comprims effervescents

Le diagramme du procd type de fabrication est schmatis ci-dessous.
Prlvement et pese
Balances et basculeur
Mlange et stockage
Mlangeurs
Tamisage
Tamiseur
Stockage des mlanges
Atmosphre contrle : T=20C / HR = 20%
Compression
Presse et contrleur de poids avec convoyeurs
Contrle particule mtallique
Conditionnement primaire
Mise en tube / Marquage
Trmie, lvateur et compteuse
Conditionnement secondaire
Aiguillage et mise en tui
Tubes et notice placs dans tui cartonn
Contrle poids
Vignetage et mise en carton (semi-automatique)
Figure 10: Procd formes sches - Comprims effervescents
Page 82

8.2 Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL
Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL
Chapitre
Num
Titre
POS/LAB
003
Procdure de prlvement, contrle et libration des matires premires.
POS/LAB
004
Procdure d'organisation des prlvements, du contrle et de la libration des

articles de conditionnement.
POS/LAB
007
Procdure de rception, gestion et suivi des colonnes HPLC.
POS/LAB
020
Procdure de gestion des standards de rfrence.
POS/LAB
021
Procdure de gestion des dchets du laboratoire de contrle qualit.
POS/LAB
022
Procdure de prlvement des rsidus de l'ibuprofne pour la validation de

nettoyage de la ligne des formes liquides.
POS/LAB
023
Procdure de prlvement des rsidus du bromhydrate de dextrometorphane

pour la validation de nettoyage du carter de filtration de la ligne des formes
liquides.
POS/LAB
024
Procdure de prlvement des rsidus pour la validation de nettoyage.
POS/LAB
027
Procdure de gestion des ractifs.
POS/LAB
028
Procdure de prlvement de l'eau.
POS/LAB
030
Procdure de rception des chantillons au laboratoire.
POS/LAB
032
Procdure de repiquage et d'entretien des souches bactriennes de rfrence.
POS/LAB
038
Procdure de vrification de la mthode analytique pour la validation nettoyage.
POS/LAB
046
Procdure de traitement des rsultats hors spcification au niveau du laboratoire.
POS/LAB
051
Procdure
d'utilisation
des
fiches
de
paillasse
pour
les
contrles
microbiologiques et physico-chimiques.
POS/LAB
052
Procdure de contrle de la temprature et de l'humidit relle des enceintes

climatiques.
Page 83

POS/LAB
054
PROCEDURE ET TECHNIQUES D'IDENTIFICATION BACTERIENNE.
POS/LOG
015
Procdure de lancement des OF.
POS/LOG
018
Procdure Codification PF, PSF; MP; AC et CONSOMMABLE.
POS/LOG
021
Procdure de gestion des tiquettes.
POS/MAN 012
Procdure d'utilisation et d'entretien de la centrale de traitement de l'air de la

salle de prparation formes liquides.
POS/MAN 020
Procdure de maintenance de la centrale de pes et systme de transfert de

poudre formes sches.
POS/MAN 021
Procdure de maintenance du mlangeur FSA 1200 de l'atelier des formes

sches- comprims simples.
POS/MAN 022
Procdure d'entretien de la presse comprim RONCHI PA30.
POS/MAN 023
Procdure de maintenance de la thermoscelleuse DPN 760.
POS/MAN 024
Procdure de maintenance de l'tuyeuse AS 60.
POS/MAN 025
Procdure d'entretien de la vigneteuse AVERY DENNISON.
POS/MAN 026
Procdure de maintenance de la trieuse pondrale formes sches.
POS/MAN 027
Procdure de maintenance du dpoussireur UMA252K5 de l'atelier des formes

sches (comprim simple).
POS/MAN 033
Procdure
d'entretien
du
Dvouteur
TYPE
EC
500
Dans l'atelier forme sche comprims effervescents.

POS/MAN 036
Procdure de maintenance Cuve de stockage et systme de transfert.
POS/MAN 040
Procdure de maintenance de la trieuse pondrale.
POS/MAN 042
Procdure de maintenance de la scotcheuse SM11-P.
POS/MAN 047
Procdure d'utilisation de la camra POLYPHEM 1030.
POS/MAN 057
Procdure de maintenance de la scotcheuse Atelier des formes sches Comprims simples.

Page 84

POS/MAN 059
Procdure d'entretien
gnral
des quipements dans les ateliers de la
production, laboratoire contrle qualit et les utilits.

POS/MAN 064
Procdure d'entretien de la presse comprims CADMACH.
POS/MAN 065
Procdure de changement de format de la ligne effervescent.
POS/PRD
PROCEDURE DE VIDE D'ATELIER des locaux de l'atelier des formes
007
liquides.
POS/PRD
045
Procdure de vide d'atelier local de pese et prparation de l'atelier des formes

sches- Comprims.
POS/PRD
067
Procdure de retraitement du PSF/PF des ateliers comprims simples.
POS/QAL
001
Rdaction, Edition et suivi des documents PROPHARMAL.
POS/QAL
002
Dviations aux Bonne Pratiques de Fabrication, Gestion et suivi.
POS/QAL
003
Procdure gnrale d'tiquetage au sein du site de production PROPHARMAL.
POS/QAL
006
Procdure de formation et habilitation technique du personnel.
POS/QAL
008
Procdure d'auto inspection.
POS/QAL
010
Procdure d'utilisation du logiciel Quali'ms Proce Documentation.
POS/QAL
011
Procdure de validation du nettoyage.
POS/QAL
012
Procdure rclamation clients.
POS/QAL
014
Procdure d'utilisation du logiciel Quali'ms Proce Formation.
POS/QAL
015
Procdure d'autorisation de lancement des lots de fabrication.
POS/QAL
017
PROCEDURE D'ANALYSE DU RISQUE.
POS/QAL
018
Procdure de validation du procd.
POS/QAL
019
Procdure de qualification de fournisseur.
POS/REG
002
Procdure de " Rappel de Lot ".
Page 85

POS/REG
003
Procdure de gestion des dossiers de lots.
TOS/MC
005
Procdure de contrle des tiquettes.
TOS/MC
006
Procdure de contrle des flacons.
TOS/MC
046
Procdure de Contrle Rception des Gobelets / Cuillres mesures/ Pipettes

doseur.
TOS/MC
055
Procdure de contrle des capsules.
TOS/MC
082
Procdure de validation de l'applicabilit de la mthode de dnombrement et

recherche des micro-organismes pathognes en prsence et en absence du
produit examiner.
TOS/Met
002
Procdure de vrification priodique et suivie des thermo-hygrographes Testo et

des enregistreurs de temprature testo.
TOS/Met
003
Procdure de calibration des pieds coulisse.
TOS/Met
007
Procdure de suivi d'talonnage en externe des appareils de l'unit de production

de PROPHARMAL.
TOS/Met
014
Procdure de calibration du rgulateur de vitesse du mlangeur MV de la salle

de prparation de l'atelier des formes sches comprims simples.
TOS/Met
015
Procdure de vrification priodique du spectrophotomtre infrarouge JASCO.
TOS/Met
016
Procdure de vrification priodique du dissolutest PHARMA TEST P3/0035.
TOS/Met
022
Procdure d'talonnage et qualification des quipements de mesure.
TOS/Nett
047
Procdure de dmontage et nettoyage de la presse comprims FETTE P1200.
TOS/Nett
051
Procdure de Nettoyage des quipements de conditionnement secondaire (II)

manuel.
TOS/Nett
052
Procdure de nettoyage du matriel utilis en microbiologie.
TOS/Nett
053
Procdure de nettoyage de l'unit de microbiologie.
Page 86

TOS/Util
001
Procdure d'utilisation des tuves JOUAN de l'unit de microbiologie.
TOS/Util
002
Procdure d'utilisation et d'entretien de l'incubateur FISHERBRAND
code
M2/0052 de l'unit de microbiologie.

TOS/Util
003
Procdure d'utilisation de la hotte flux laminaire de l'unit de microbiologie.
TOS/Util
004
Procdure d'utilisation de l'tuve rfrigre Heraeus ST/0046 de l'unit

microbiologie.
TOS/Util
006
Procdure d'utilisation de l'HPLC PERKINELMER series 200.
TOS/Util
009
Procdure d'utilisation des balances.
TOS/Util
010
Procdure d'utilisation de l'incubateur Binder de l'unit de microbiologie.
TOS/Util
012
Procdure d'utilisation des locaux de production Atelier des Formes Liquides.
TOS/Util
013
Procdure d'utilisation des quipements de prparation de l'atelier des formes

liquides.
TOS/Util
014
Procdure d'utilisation de CPG.
TOS/Util
016
Procdure d'utilisation des quipements du conditionnement primaire de l'atelier

des formes sches- comprims simples.
TOS/Util
019
Procdure d'utilisation des locaux de production Atelier des Formes SchesEFFERVESCENT.
TOS/Util
030
Procdure d'utilisation et entretien de l'autoclave GETING AVOR 60/vertical

code interne M4/0011.
TOS/Util
031
Procdure D'utilisation Du Collecteur D'air Sertorius Airport Md8 code interne

M3/030.
TOS/Util
032
Procdure D'utilisation Du Four A Moufles code interne P5/0048.
TOS/Util
033
Procdure d'utilisation du Titreur Karl Fischer Metrohm 870 KF P3/002.
TOS/Util
034
Procdure d'utilisation du pH-mtre P6/0028.
Page 87

TOS/Util
035
Procdure D'utilisation Du Rfractomtre D'abb code interne P3/0061.
TOS/Util
036
Procdure d'utilisation et entretien du microscope Binoculaire Paralux code

interne M2/0054.
TOS/Util
038
Procdure d'utilisation des Thermo-hygrographes et des enregistreurs de

temprature.
TOS/Util
039
Procdure d'utilisation de l'tuve PROLABO de l'unit de Physico-chimie code

interne M6/0045.
TOS/Util
040
Procdure d'utilisation du spectrophotomtre PERKIN ELMER P6/0063.
TOS/Util
049
Procdure d'utilisation du petit matriel du laboratoire contrle qualit.
TOS/Util
050
Procdure d'utilisation et d'entretien de la hotte chimique Captair filtair type 804

NU.
TOS/Util
055
Procdure d'utilisation de la salle de conditionnement secondaire-2-(AFS-09-).
TOS/Util
057
Procdure d'utilisation du potentiomtre METROHM 794 Basic titrino P3/003.
TOS/Util
058
Procdure d'utilisation et d'entretien de l'autoclave SELECTRA code interne

M4/0012.
TOS/Util
059
Procdure d'utilisation du pH-mtre P6/0030.
TOS/Util
061
Procdure d'utilisation et d'entretien de la hotte chimique Captair filtair

P6/0051.
TOS/Util
063
PROCEDURE D'UTILISATION DU SPECTROPHOTOMETRE infra rouge

FT/IR - 460 PLUS.
TOS/Util
064
Procdure d'utilisation de l'appareil de dissolution PTDT 7.
TOS/Util
065
Procdure d'utilisation de l'HPLC Waters Alliance.
TOS/Util
066
Procdure d'utilisation de la presse comprims " CADMACH ", des deux

dtecteurs de mtaux, des deux dpoussireurs et du logiciel SCADA .
TOS/Util
068
Procdure d'utilisation du local de compression CADMACH de l'atelier des

formes sches- Comprims simples.
TOS/Util
069
Procdure d'utilisation de l'tuve PROLABO de l'unit de microbiologie code

interne P6/0010.
Page 88

8.3 Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL
8.3.1 Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL
Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL

Page 89

8.3.2
Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de

PROPHARMAL
Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL
Page 90

9. Liste des destinataires
Tableau XVII: Tableau des destinataires du manuel qualit Propharmal
Numro
Ndu
dexem-
classeur
Dtenteur
Nom et
Date
de Signature
Prnom
rception
Date
de Signature
retour
Plaire
1
Directeur
gnral
Directeur du
site de
production
Responsable
AQ
Responsible
production
Responsible
LCQ
Responsible
supply chain
Responsible
magasin
Directrice
technique
production
Responsable
NPI
10
Responsible
commercial
Page 91

II.4.
Discussion
Le Systme Qualit est trs important dans une entreprise de production. Le manuel qualit
tant le document officiel qui dcrit le Systme Qualit, ce qui a fait lobjet de notre tude.
La discussion de chaque chapitre du manuel qualit de propharmal selon le guide des BPF
2014 et la ligne directrice ICH Q10 - 2014 nous mne aux points suivants :
II.4.1.
Prsentation de lentreprise
Le manuel qualit prsente le statut de Propharmal (une entreprise de production

pharmaceutique) et prcise la taille et la complexit des activits de lentreprise. Ce qui rejoint
le guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.3) : La taille est modifi et paragraphe
1.4 (iii).
II.4.2.
Caractristiques du document manuel qualit
On a prsent quelques dfinitions au dbut du manuel qualit pour tre daccord sur la
terminologie. Ce nest pas exig par les BPF 2014. Une autre possibilit serait de prsenter
ces dfinitions dans un glossaire la fin de ce manuel comme il est prsent la fin de lICH
Q 10 - 2014.
Lobjet du manuel a t dvelopp conformment ce qui a t tablit dans les BPF 2014
paragraphe 1.7 ; paragraphe 1.4 (i) ; paragraphe 1.8 ; 1.9 (v) et selon lICH Q 10 -2014,
section 1 paragraphe 1.5.
Domaine dapplication : Le systme qualit pharmaceutique sapplique aux tapes du cycle de
vie, depuis le transfert de technologie, la fabrication commerciale jusqu larrt du produit.
Ce qui correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 ; 1.4 (ii) ; (xvi) ;
paragraphe 1.9 (viii) pour toutes les tapes et correspond lICH Q10-2014, section 1
paragraphe 1.2 sauf pour la phase de dveloppement pharmaceutique qui nest pas ralise au
sein de Propharmal.
Proprit et contrle des copies et modification : Il ya des copies contrles, des copies non
contrles pour la version actuelle et des modifications pour les nouvelles versions. Ce nest
pas mentionn sur les BPF 2014 ou ICH Q10. Cela fait partie de lorganisation de lentreprise.
La responsabilit de rdaction, vrification, approbation et rvision du manuel qualit ont t
tablis selon le guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.5 et la ligne directrice ICH Q10
- 2014 section 2.
Page 92

Le caractre dobligation correspond ce qui est exig par le guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.7 et ICH Q 10 2014 section 1 paragraphe 8.
II.4.3.
Systme de gestion de la qualit
Le logigramme des processus (figure 2) sur le manuel qualit de Propharmal, reprsente les
processus stratgiques ou de direction, oprationnels ou de routine et les processus de support.
Ce qui correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.1; paragraphe 1.3 : La
conception des outils adapts ; Paragraphe 1.4 (iv) ; (xiv) et correspond la ligne
directrice ICH Q10 2014 section 1 paragraphe 1.8 c).
Les exigences de la documentation : La pyramide documentaire du systme qualit de
Propharmal a t tablit conformment la norme ISO 9001 version 2008. Les documents de
la fabrication (instructions ; procdures ; relevs ; ), qui sont exigs par le guide des BPF
2014 chapitre 1 paragraphe 1.8 (iv) ; (v) ;(vi) et paragraphe 1.9 (iv), sont organiss dans la
pyramide documentaire de Propharmal conformment la norme ISO 9001 version 2008.
II.4.4.
Responsabilits
Les responsabilits de la direction correspondent au guide des BPF 2014 chapitre 1

paragraphe 1.4 (v) et lICH Q10 section 1 paragraphe 1.8 - d.
Engagement de la Direction : La direction est engage dans tous les processus de

lentreprise. On peut le remarquer dans lorganigramme gnral de lentreprise dans
lannexe C1. Le directeur de site est le suprieur hirarchique direct de tous les
responsables des services. Il a une ide gnrale de tout ce qui se droule dans les services
par les diffrents moyens de communication de lentreprise. Il sengage par crit dans tout
ce quil entreprend.
Lengagement de la direction prsent dans le manuel qualit correspond la ligne
directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.1.
Politique de la Qualit de PROPHARMAL a t rdige et approuve par le directeur du

site de Propharmal. Elle montre lengagement de la direction pour assurer et maintenir un
niveau de qualit satisfaisant par rapport aux exigences de la ligne directrice ICH Q10 2014 section 2 paragraphe 2.2.
Dans le manuel qualit, on parle de planification de la qualit pour tre transparent et

impliquer le personnel de Propharmal dans latteinte des objectifs qualit. Ce
qui
correspond la ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.3.
Page 93
La direction de Propharmal met les moyens ncessaires la disposition du personnel. Elle

prend en charge la gestion des ressources humaines et matrielles en sassurant dune
utilisation rationnelle de ces ressources. Ce qui correspond la ligne directrice ICH Q10 2014 section 2 paragraphe 2.4.
Le manuel qualit numre les moyen de communication interne Propharmal. Cela se

fait par crit afin de conserver la traabilit de la communication descendante, ascendante
et interdpartementale. Ainsi on peut assurer une communication efficace conformment
la ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.5.
La gestion des changements de fournisseurs de produits est mentionne dans le manuel

qualit conformment la ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.8. La direction
doit considrer la complexit de ce changement. Cette dernire sassure que les
responsabilits sont dfinies pour toutes les entreprises impliques et que linformation
ncessaire a bien t transfre.
Les responsabilits du personnel cites dans le manuel correspondent au guide des BPF
2014 chapitre 1 paragraphe 1.8 (v).
II.4.5.
Gestion des ressources
Ce chapitre a t tablis dans le manuel qualit conformment au guide des BPF 2014 et la
ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.4.
Ressources humaines : Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (x) ;
1.8 (iii).
Parc Equipement /Matriel : Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4
(x) ; 1.8 (iii).
Environnement de travail : Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.8
(iii).
II.4.6.
Production et contrle des process
Le squencement des processus du systme qualit pharmaceutique devrait se faire

dans le manuel des processus. Cest un document qui sera associ au manuel qualit dans la
pyramide documentaire (niveau I). Il est en cours de rdaction par le service Assurance
Qualit.
La partie dveloppement nest pas ralise au sein de Propharmal, donc elle nest pas aborde.
Par contre, les autres tapes du cycle de vie du mdicament sont mentionnes sur le manuel
qualit :
Page 94
Transfert technologique : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe

1.2 et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.1.2.
Contrle des achats: Les composants achets doivent rpondre des critres bien dfinis.
Ils sont soumis au contrle rception. Ce qui correspond ce qui est exig par le guide
des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.9 (ii) ; (vi) ; (viii) et la ligne directrice ICH Q10
section 2 paragraphe 2.7.
Stockage : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 ; 1.4 (xvi) et
la ligne directrice ICH Q10 section 1 paragraphe 1.2.
Qualification : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.8 (iii).
Contrle des instruments de mesure et monitorage : Conformment au guide des BPF

2014 chapitre 1 paragraphe 1.9 (i).
Validation : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (x) ; 1.8 (ii).
Planification : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (i).
Fabrication : On peut voir les squencements du processus de production dans lannexe A

conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 et la ligne directrice
ICH Q10 section 3 paragraphe 3.1.3.
Contrle du process : Conformment la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe

3.2.1.
Contrle du produit : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.9
(i) ; (iii).
Les indicateurs de performance : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1

paragraphe 1.4 (viii) ; (xvii) ; paragraphe 1.8 (viii) ; (xi) et la ligne directrice ICH Q10
section 1 paragraphe 1.7 g ; section 4 paragraphe 4.1 b.
Contrle des non-conformits : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1

paragraphe 1.8 (xi).
Dblocage et libration des produits : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.4 (ix) ; (x) ; (xv) ; 1.8 (iv) ; paragraphe 1.9 (v) ; (vi) ; (vii).
Identification et traabilit : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe

1.8 (viii).
Cessation de la fabrication : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe

1.2 et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.1.4.
Distribution : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 ; 1.4 (xvi)
et la ligne directrice ICH Q10 section 1 paragraphe 1.2.
Page 95
Les liens et interdpendances entre les diffrents processus du systme qualit

pharmaceutique devraient galement tre dtaills dans le manuel des processus. Cependant
on peut voir de faon superficielle les liens entre les processus dans le manuel qualit (figure
7). Ce qui correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 et la ligne directrice
ICH Q10 section 1 paragraphe 1.8 c.
II.4.7.
Mesure, analyse et amlioration
Le manuel qualit a trait les lments de performance du systme qualit savoir :
Auto-inspections : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (xvii)
et la ligne directrice ICH Q10 section 4 paragraphe 4.1 b3.
Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit :

conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (xi)
Systme CAPA : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (ix) ;
(xiv) ; Paragraphe 1.8 (vii) et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.2.2.
Systme de gestion des changements : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.4 (xiii) et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.2.3.
II.4.8.
Liste des annexes
Lannexe A (Procds de production PROPHARMAL) figure sur le manuel afin de

dtailler le processus de production. Ce qui correspond aux BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.8 (i) et lICH Q10 section 1 paragraphe 1.8 c.
Annexe B (Liste des procdures PROPHARMAL) est mentionne dans le manuel

conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (x) ; 1.8 (iii).
Annexe C (Organigrammes du systme qualit de Propharmal) fait partie de la

prsentation de lentreprise.
II.4.9.
Liste des destinataires
Cette liste concerne les destinataires internes de lentreprise. Elle doit figurer la fin de
chaque document du systme qualit de Propharmal.
Page 96

Les limites de cette tude
Je nai pas pu assister la vrification / Approbation du manuel qualit par les managers de
Propharmal. Les limites de cette tude taient essentiellement lies au temps de ltude (6
mois). Ce qui a fait que le manuel qualit ne contient pas tous les points exigs par les BPF
Europennes 2014 et / ou par les ICH Q 10 - 2014. Ces points manquants sont de deux types :
.A.
Les points exigs par les BPF et ou ICH non appliqus

Propharmal
Sous traitance de la production des mdicaments (ICH Q10 2014 Section 2 paragraphe
2.7 et BPF 2014 chapitre1 paragraphe 1.4 (vii) : Lentreprise Propharmal ne sous traite
pas la fabrication de ses mdicament. Cependant certaines activits hors production sont
sous-traites. Il sagit essentiellement des talonnages des quipements de production et
de contrle qualit et ventuellement de la maintenance curative.
Revue de direction : Le manuel qualit ne parle pas de revue de direction comme exig
par les ICH Q 10 (Absente Propharmal). Lentreprise fait cependant des runions
comits des oprations chaque mois. Ce qui permet aux diffrents responsables de
prsenter en prsence du directeur, les faits essentiels qui ont eu lieu dans leur service
durant le mois coul et qui touche de prs ou de loin la qualit du produit. Le directeur
prend acte et dcide. (Ce nest pas un cart BPF 2014) ;
.B.
Les points exigs par les BPF et ou ICH appliqus

Propharmal mais non mentionns sur le manuel qualit
Prsentation de lentreprise : Liens de Propharmal avec Eurapharma et le groupe CFAO.
Revues de qualit priodiques (BPF 2014 chapitre1 : Paragraphes 1.6 ; 1.10 et 1.11) ;
Revues annuelles (BPF 2014 chapitre1 : paragraphe 1.10);
Mthodes de prlvement et chantillonnage (BPF 2014 chapitre1 paragraphe 1.9 (ii));
Gestion du risque qualit (Exig par les BPF 2014 chapitre 1, paragraphe 1.12 , 1.13 et par
la ligne directrice ICH Q10 -2014, section 1, paragraphe 1.6.2) ;
Contrle de la qualit (BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.9) ;
Fournisseurs et chaine dapprovisionnement approuvs (BPF 2014 chapitre1 paragraphe

1.4 (vi)) ;
Systme de rappel de lot de produits (Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.8 (x)) ;
Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique (ICH Q10 2014, section 4).
Page 97
Conclusion
Le manuel qualit, expos dans ce mmoire, soumis vrification et approbation par les
responsables de propharmal, devrait sintgrer au systme documentaire de lentreprise.
Il fera partie de la pyramide documentaire qui avec les techniques de management de la
qualit constituera un systme qualit pharmaceutique performant et facilitera la
communication avec les clients et les auditeurs. Aprs approbation, il faudrait lappliquer
dans tous les services concerns de lentreprise.
La question est de savoir si lapplication du manuel qualit aprs son approbation
pourrait rellement tre suffisante dans le projet de mise en place du systme qualit de
Propharmal. Car ce travail nest pas complet et il faudrait lamliorer par plus de recherches et
de documentation.
Pour complter la mise en place du systme qualit, il faut prciser quune partie du travail est
la charge de lentreprise, c'est--dire la rdaction dun manuel des processus et lapplication
du management de qualit.
Page 98

Perspectives
Le manuel qualit nest ni un document fixe ni un document dfinitif, il reste ouvert
toute proposition qui pourrait lamliorer.
Certes il ya des normes en matire de qualit. Lapplication et la conformit ces normes ne
doivent souffrir daucun manquement. On doit cependant rgulirement radapter le manuel
qualit (minimum une fois par an) aux nouveauts en matire de normes de qualit. Le
domaine de la qualit est en permanence revu et corrig.
Selon le chapitre Discussion des rsultats , les propositions damlioration du manuel
qualit seraient la rdaction (et application) des points suivants :
A court terme :
Prsentation de lentreprise : Liens de Propharmal avec Eurapharma et le groupe CFAO.
Revues de qualit priodiques (Revues annuelles;);
Contrle de la qualit (Mthodes de prlvement et chantillonnage;) ;
Gestion du risque qualit;
Fournisseurs et chaine dapprovisionnement approuvs ;
Systme de rappel de lot de produits;
Lentreprise Propharmal ne sous traite pas la fabrication de ses mdicaments. Cependant

certaines activits hors production sont sous-traites. Il sagit essentiellement des
talonnages des quipements de production et de contrle qualit et ventuellement de la
maintenance curative.
La mise jour des indicateurs de performance en utilisant les donnes de lanne 2014.
La mise jour de la politique qualit.
A long terme :
Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique (Revue de direction ;).
Page 99
Page 100

III.
III.1.
Annexes
Annexe 1 : La pyramide documentaire du systme qualit
Figure 13: Model de structure documentaire du systme qualit dune entreprise
Page 101
III.2.
Annexe 2 : La boucle damlioration permanante du management
de la qualit
Figure 14: Boucle d'amlioration permanente du management de la qualit
Page 102
III.3.
Annexe 3 : Les principes du management de qualit
Figure 15: Le systme de management de la qualit
Page 103
Page 104

IV.
[1]
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[6]
Bulletin officiel ; 2014/1 bis Chapitre 1, Paragraphe 1.1

[7]
Bulletin officiel ; 2014/1 bis Chapitre 1, Paragraphe 1.2

[8]
Bulletin officiel ; 2014/1 bis: Chapitre 1, Paragraphe 1.3

[9]
Bulletin officiel ; 2014/1 bis Chapitre 1, Paragra :phe 1.4

[10]

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Page 105

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Organisation mondiale de la sant. Assurance de la qualit des produits
pharmaceutiques - Receuil de directives et autres documents Volume 1. [Internet]. C1998

[Cited 2014 Fev 17]. Available from:
http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/h1814f/h1814f.pdf
[28]
Corporate Fiction. Manuel qualit INERIS [Internet]. C2010 [Cited 2014 Fev 8].
Available from: http://www.ineris.fr/centredoc/qualite.pdf
Rfrences spcifiques (Service Assurance Qualit de Propharmal)
Rapport dactivit assurance qualit Propharmal.
QUALIMS Doc : Logiciel de gestion documentaire Propharmal.
Site master file de Propharmal.
Plan directeur de validation Propharmal PDV .
Classeur des procdures Propharmal PDP .
Page 107

Rsum
La direction de lentreprise pharmaceutique Propharmal sest engage mettre en place
un systme qualit qui rponde aux normes BPF, et ce tel que prconis par lauditeur
Astellas . Lobjectif de ce mmoire tait la rdaction du manuel qualit pour
Propharmal. Pour cela un plan a t tablis pour le manuel et dvelopp en se rfrant aux
normes BPF ; ICH Q10 et des documents des diffrents services de lentreprise.
Une fois rdig, le manuel qualit a t soumis la responsable assurance qualit pour
vrification et probablement approbation par la direction. Il permettrait la mise en place du
systme qualit et faciliterait la communication avec les clients et les auditeurs.
Pour complter la mise en place du systme qualit, il faut prciser quune partie du travail est
la charge de lentreprise, c'est--dire la rdaction dun manuel des processus et lapplication
du management de qualit.
Mots cls : Entreprise pharmaceutique "Propharmal"; BPF ; Systme qualit ; Manuel
qualit ; Auditeur.
Abstract
The managers of the pharmaceutical company "Propharmal" are committed to implement a
quality system that meets the GMP standards, and as recommended by the auditor "Astellas".
The objective of this thesis was the redaction of the quality manual for "Propharmal". The
plan has been established for the manual and developed by referring to GMP standards; ICH
Q10
and
documents
of
various
departments
of
the
company.
Once written, the quality manual has been submitted to the quality assurance manager for
verification
and
probably
approval
by
the
company
manager.
The manual would allow the implementation of the quality system and facilitate
communication
with
customers
and
auditors.
To complete the implementation of the quality system, it should be noted that some work is
the responsibility of the company, that is to say, writing a process manual and the application
of
quality
management.
Key words: Pharmaceutical company "Propharmal"; GMP ; Quality system; Quality Manual;
Auditor.
" " " "

. ." "
" )10 ( " " "

.

" " :
Page 108

Mise en Place Du Systeme Qualite A Propharmal

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UNIVERSITE ABOU BEKR BELKAD, TLEMCEN

Facults de Technologie et de Mdecine

Mmoire pour lobtention du

Master en pharmacie industrielle

Mise en place du systme qualit Propharmal

Matre assistant luniversit de Sidi Bel Abbes

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Mes parents pour leur soutien inconditionnel ;

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Partie thorique ............................................................................................................................. 15

Systme de management de la qualit ..................................................................................15

Dfinition de la qualit selon la norme ISO 9000 .........................................................15

Dfinition du management de la qualit .......................................................................15

Dfinition du Systme de Management de la Qualit ..................................................15

Principes du management de la qualit pour le SMQ .................................................15

Systme qualit pharmaceutique selon les BPF 2014..........................................................17

Principe du systme qualit pharmaceutique ...............................................................17

Rle du systme qualit pharmaceutique .....................................................................18

Manuel qualit ........................................................................................................................23

Dfinition du manuel qualit ..........................................................................................23

Normes qui exigent le manuel qualit ...........................................................................24

Description du manuel qualit .......................................................................................24

Contenu du manuel qualit ............................................................................................25

II. Partie Pratique .............................................................................................................................. 27

Matriel et mthode ............................................................................................................27

II.3.1. Le manuel qualit de Propharmal .................................................................................28

Prsentation de lentreprise ......................................................................................................... 36

Caractristiques du document manuel qualit .................................................................... 37

Domaine dapplication .............................................................................................................39

Proprit et contrle des copies ................................................................................................40

Caractre dobligation ..............................................................................................................41

Systme de gestion de la qualit ................................................................................................... 42

Exigences de la documentation ................................................................................................43

Responsabilits de la Direction ................................................................................................45

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Engagement de la Direction ..............................................................................................45

Politique de la Qualit de PROPHARMAL ......................................................................45

Planification de la Qualit .................................................................................................46

Gestion des ressources ......................................................................................................46

Communication interne .....................................................................................................46

Gestion des changements de fournisseurs de produits ......................................................47

Responsabilits du personnel ...................................................................................................47

Gestion des ressources .................................................................................................................. 48

Parc Equipement /Matriel .......................................................................................................49

Environnement de travail .........................................................................................................59

Production et contrle des process .............................................................................................. 59

Transfert technologique ............................................................................................................59

Contrle du process ...........................................................................................................60

Les indicateurs de performance ........................................................................................61

Contrle du produit ...........................................................................................................73

Contrle des achats ...........................................................................................................73

Contrle des non-conformits ...........................................................................................73

Identification et traabilit ................................................................................................73

Stockage et distribution .....................................................................................................73

Contrle des instruments de mesure et monitorage ..........................................................74

Cessation de la fabrication .......................................................................................................74

Dblocage et libration des produits ........................................................................................74

Mesure, analyse et amlioration .................................................................................................. 78

Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit .......................78

Monitorage et suivi des process ........................................................................................78

Monitorage et suivi des produits .......................................................................................78

Systme CAPA .........................................................................................................................79