Faculdade

Mauricio de Nassau 1
XLA

William Roberto Schlucht, 13/4/14 17:57
Comment: Trabalho alcanou nvel bom.

Nota 2,7

Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X

X- linked agamaglobulinemia

Francisca Gomes da Silva

Graduanda em Biomedicina, na Faculdade Mauricio de Nassau

Faculdade Mauricio de Nassau 2

XLA

RESUMO

Objetivo: Compreender o conceito de agamaglobulinemia, o que causa a mesma, suas

manifestaes clinicas, caractersticas laboratoriais, diagnostico e seu tratamento. Mtodos:
Este artigo ser um levantamento bibliogrfico sobre a doena de Bruton, onde foi utilizado
portais de buscas para artigos, como SCIELO, PUBMED, BIOMEDCENTRAL. Resultados: A
agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X uma imunodeficincia primria, causada pela
mutao da enzima Bruton Tirosina Quinase (BTK), que responsvel pelo desenvolvimento
normal das clulas B e consequentemente pela produo de anticorpos. O que faz com que o
individuo fique mais susceptvel a desenvolver infeces recorrentes, que resulta uma
deficincia na resposta imunitria, devido os nveis de imunoglobulinas (Ig) se apresentarem
extremamente baixos. O principal tratamento a reposio de anticorpos atravs da
administrao regular de imunoglobulinas humanas. Concluses: Realizando o tratamento de
forma adequada, o paciente com a XLA obtm um bom resultado, havendo uma reduo na
incidncia das infeces recorrentes, que a principal problema da doena, se no realizado
corretamente, podem ocorrer leses permanentes e aumento da mortalidade e agravo da
morbidade da doena.
Descritores: Agamaglobulinemia. BTK. Infeces recorrentes.

ABSTRACT

Objective: To understand the concept of agammaglobulinemia, what causes it, its clinical
manifestations, laboratory findings, diagnosis and treatment. Methods: This article is a
literature on the disease Bruton, where it was used portals searches for items such as SciELO,
PubMed, BioMedCentral. Results: The X-linked agammaglobulinemia is a primary
immunodeficiency caused by mutation of the enzyme Bruton tyrosine kinase (BTK), which is
responsible for the normal development of B cells and consequently the production of
antibodies. What causes the individual to become more likely to develop recurrent infections,
which leads to a deficiency in the immune response because the levels of immunoglobulins (Ig)
they are extremely low. The main treatment is replacement of antibodies through the regular
administration of human immunoglobulin. Conclusions: Performing the treatment
appropriately, the patient with XLA obtains a good result, with a reduction in the incidence of
recurrent infections, which is the main problem of the illness, if not performed correctly,
permanent injury and increased mortality may occur and aggravation of morbidity.
Keywords: Agammaglobulinemia. BTK. Recorrentes Infeces.

Faculdade Mauricio de Nassau 3

XLA

INTRODUO

A agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (XLA), tambm chamada de

agamaglobulinemia de Bruton ou agamaglobulinemia Congnita foi descrita pela primeira vez
em 1952, por Dr. Odgen Bruton (CORRALES, 2005). Bruton relatou o primeiro caso de
agamaglobulinemia em um menino de 8 anos de idade, onde ele apresentava sepses por
Pneumococos frequentes (recorrentes) e ausncia de gamaglobulina, apesar dos nveis de
protenas sricas estarem normais. (DORNAS et al., 2010) .
A XLA uma imunodeficincia primria, que ocorre devido uma mutao no Bruton tirosina
quinase (BTK), gene responsvel pelo desenvolvimento das clulas B e consequentemente pela
diminuio das imunoglobulinas circulantes (ARIGANELLO et al., 2013).
A mutao nesse gene capaz de causar um defeito na maturao dos linfcitos B, onde o
paciente com agamaglobulinemia tornase mais susceptvel a desenvolver processos infecciosos
pois a resposta imunitria celular torna-se crtica para estes pacientes o que o torna incapaz de
controlar essas infeces ( JACOB, et al 2005) .
Os processos infecciosos inicia-se por volta do 5 ms de vida, quando ocorre a queda dos
nveis de Imunoglobulinas G (IgG) materna, que foi transmitida pela via placentria (PEREIRA,
SILVA, 1999).
Os pacientes com XLA exposto a infeces bacterianas desde a infncia e vacinas vivas o que
podem tornar-se tambm prejudiciais (OZTURK et al., 2013).
Geralmente, os doentes com a XLA apresentam reduo nos nveis sricos de imunoglobulinas
e no numero de linfcitos B. Esta imunodeficincia ocorre em cerca de 3 6 milhes de
indivduos, e acomete, com uma maior frequncia, indivduos do gnero masculino devido este
gene est localizado no cromossomo X (JACOB et al., 2005).
Este artigo ser um levantamento bibliogrfico sobre a doena de Bruton, sendo utilizado
portais de buscas para artigos, tais como SCIELO, PUBMED, BIOMEDCENTRAL.

MATURAO DOS LINFOCITOS B E O BTK

A enzima quinase Btk atua no processo de desenvolvimento dos linfcitos B, que ocorre na
medula ssea, a primeira clula que se desenvolve chamada clula pr- B, caracterizada pelos
marcadores de membrana CD19+, CD10+, CD34+, onde vai haver um rearranjo de DNA que
promove a juno do segmento D e J da imunoglobulina (Ig). Quando h a presena da cadeia
pesada no citoplasma e membranas celulares, as clulas so chamadas de clulas pr-B que
so encontradas na periferia. Esta cadeia est associada a uma cadeia substituta da cadeia leve
da imunoglobulina, que conhecida como receptor de clula pr B ( pr-BCR). Este pr-BCR
est relacionado a duas cadeias, chamada Ig (CD79a) e Ig (CD79b) que responsvel pela

Faculdade Mauricio de Nassau 4

XLA

liberao de sinais para o interior da clula. A expresso destes antgenos importante para que
haja a continuao da maturao (JACOB et al., 2005).
A Btk est associada ao pr- BCR, ou seja, havendo mutao neste gene a clula no continua o
processo de maturao e sofre apoptose. Com a interrupo no processo de maturao das
clulas B impossvel que haja a produo de anticorpos suficiente para a proteo, o que acaba
aumentando a susceptibilidade a infeces oportunistas (JACOB et al., 2005).

MANIFESTAES CLINICAS E CARACTERISTICAS LABORATORIAIS

As manifestaes clinicas so mais evidentes a partir do 5 ms de vida, quando ocorre a queda

dos nveis de Imunoglobulinas G (IgG) materna, que foi transmitida pela via placentria
(PEREIRA, SILVA, 1999).
O dado mais caracterstico da ALX a marcada reduo dos nveis de todas as classes de
imunoglobulinas, sendo a IgG geralmente menor que 200 mg/dl e a IgM e IgA menores que
20mg/dl1.
Os pacientes com XLA so extremamente vulnerveis a infeces bacterianas recorrentes,
principalmente por bactrias encapsuladas, onde tambm h um aumento na frequncia de
infeces por enterovrus. Essas infeces so as principais manifestaes clinicas nesses
pacientes. ( OZTURK et al,.2013; ARIGANELLO et al,. 2013).
Embora as infeces recorrentes sejam as principais manifestaes, outros sintomas tambm
esto ligadas a esta doena, entre eles esto quadro alrgicos graves, asma, neoplasias do
sistema linfo-hematopoitico, autoimunidade, doena inflamatria crnica intestinal e
endocrinopatias (ROXO JUNIOR, 2009)
As principais infeces bacterianas so causadas por Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus, e Haemophilus influenzae. A maioria dos pacientes tm uma histria de
otites de repetio no momento do diagnstico, que pode causar uma diminuio acentuada ou
ausncia de linfonodos cervicais e amgdalas, outras doenas infecciosas comuns, como
sinusite, pioderma, conjuntivite, osteomielite, meningite, bronquite, pneumonia, diarria, artrite,
entre outros tambm podem se manifestar. (CORRALES, 2005)
Cerca de 15% dos pacientes XLA podem apresentar diversas manifestaes auto-imunes, como
artrite, diabetes, anemia hemoltica, esclerodermia, e alopecia(LIM, 2013).
Segundo Ozturk e colaboradores (2013), anemia, neutropenia, trombocitopenia,
hipertrigliceridemia e hiperferritinemia so uma das caractersticas laboratoriais presentes no
paciente com XLA . Outras caractersticas presentes a hemofagocitose, nveis sricos de
imunoglobulinas extremamente baixas (IgG: <33 mg / dL, IgM: 12,6 mg / dL, e IgA: <6,67
mg / dL) e ausncia completa de clulas B.

Faculdade Mauricio de Nassau 5

XLA

DIAGNOSTICO

Dornas e colaboradores afirmam que o primeiro passo para investigao do diagnostico

observar o quadro de infeces frequentes e reconhecer que o sistema imune esta deficiente ou
ausente naquele individuo. A suspeita surge por causa da frequncia e/ou durao das infeces
(DORNAS et al.,2010).
A determinao das imunoglobulinas sricas (IgG, IgM, IgA e IgE) constitui um passo
importante na avaliao da imunidade humoral e permite o diagnostico da XLA (ROXO
JUNIOR, 2009).
A dificuldade do diagnostico se d pelo desconhecimento das manifestaes clinicas que os
pacientes apresentam inicialmente, que muitas vezes podem ser causadas por infeces
persistentes, recorrentes ou oportunistas (DORNAS et al., 2010)
O diagnstico de XLA baseia-se hipoplasia linfide, que realizada durante o exame fsico, de
acordo com o nvel de imunoglobulina de baixo, a ausncia de resposta de anticorpos
especficos, e a falta de clulas B no sangue perifrico .Alguns pacientes podem desenvolver
infeces devido a vacina contra a poliomielite paraltica (OZTURK et al., 2013)
A ausncia das tonsilas palatinas ou de gnglios linfticos mesmo no momento da infeco um
forte indicio de agamaglobulinemia congnita (ROXO JUNIOR, 2009).
O diagnstico de XLA deve ser considerado em qualquer paciente quando ele apresente
hipogamaglobulinemia e clulas B CD19+ menores que 2% no sangue perifrico,
principalmente nas crianas com histria de infeces recorrentes nos primeiros anos de vida.
(JACOB et al., 2005)
Em 1999, a Sociedade Europia para
Imunodeficincias (ESID) e o Grupo Panamericano para Imunodeficincias (PAGID)
estabeleceram alguns critrios para diagnstico
das imunodeficincias primrias, entre elas a
agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X,
dividindo em: diagnstico definitivo, provvel e
possvel, segundo os seguintes critrios:

Definitivo: paciente do sexo masculino e clula

B CD19+ < 2%, nos quais no mnimo um dos
critrios abaixo positivo
mutao na Btk
ausncia de mRNA Btk (Northern blot) nos
neutrfilos ou moncitos

William Roberto Schlucht, 11/4/14 15:49

Comment: No entendi a formatao!

Faculdade Mauricio de Nassau 6

XLA

ausncia da protena Btk nos moncitos ou
plaquetas
primos, tios ou sobrinhos maternos com clula
B CD19+ < 2%

Provvel: paciente do sexo masculino e clula B

CD19+ < 2%, nos quais todos os seguintes
critrios so positivos:
incio das infeces bacterianas recorrentes nos
primeiros cinco anos de vida
IgG, IgA e IgM sricas com nveis abaixo de
dois desvios- padro para a idade
ausncia de iso-hemaglutininas e/ou resposta
pobre aVacinas

excluso
de
hipogamaglobulinemia

outras

causas

de

Possvel: paciente do sexo masculino e clula B

CD19+ < 2%, nos quais outras causas de
hipogamaglobulinemia foram excludas e no
mnimo um dos critrios abaixo positivo:
incio das infeces bacterianas recorrentes nos
primeiros cinco anos de vida
IgG, IgA e IgM sricas com nveis abaixo de
dois desvios- padro para a idade
ausncia de iso-hemaglutininas (JACOB et al,
2005)

A radiografia na nasofaringe lateral, um teste tambm utilizado, demonstra a ausncia do

tecido linfoide, dificilmente fornece informao significativa que possa contribuir para os
achados no exame fsico (PARSOW et al, 2001).

TRATAMENTO

Assim que o diagnstico for confirmado, deve-se da inicio ao tratamento para evitar possveis
complicaes. A abordagem multidisciplinar essencial, envolvendo mdicos (especialmente

Faculdade Mauricio de Nassau 7

XLA

imunologistas pediatras e clnicos, pneumologistas, infectologistas, reumatologistas,
endocrinologistas, gastroenterologistas e onco-hematologistas), enfermeiros, nutricionistas,
fisioterapeutas, psiclogos, assistentes sociais e fonoaudilogos. As medidas teraputicas
especficas s devem ser empregadas quando o diagnstico estiver realmente confirmado
(ROXO JUNIOR, 2009).
O principal procedimento disponvel para o tratamento de XLA a terapia de reposio de
imunoglobulina, que consiste nas preparaes que contm anticorpos neutralizantes contra uma
grande variedade de patgenos bacterianos e virais, refletindo a memria imunolgica dos
doadores. Esse tratamento tem se mostrado muito eficaz, resultando numa reduo de incidncia
de infeces respiratrias, especialmente pneumonias, e como tambm nas taxas de
hospitalizaes devido a infeces, repercutindo na reduo da morbidade e da mortalidade.
(ROXO JUNIOR, 2009)
A base desse tratamento consiste na reposio, precoce e vitalcia, dos anticorpos em falta
atravs da administrao regular de imunoglobulinas humanas.(CARVALHO, 2009)
Falhas neste tratamento podem causar leses permanentes e contribuir para o aumento da
mortalidade e agravo da morbidade da doena (JACOB et al, 2005; CARVALHO, 2009)
Carvalho (2008) descreve um caso clnico de um adolescente com XLA que desde
Fevereiro/2007 substituiu a via endovenosa pela subcutnea. Esta ltima permitiu obter nveis
sricos de IgG mais elevados, com reduo do nmero de infeces, da necessidade de
antibioterapia e sem reaes adversas sistmicas. Objetivou-se uma melhoria na qualidade de
vida bem como uma reduo nos custos de 35,73%.
O tratamento deve est sempre acompanhado do antibiograma para garantir a erradicao do
patgeno. (ARIGANELLO et al., 2013)

Faculdade Mauricio de Nassau 8

XLA

CONSIDERAES FINAIS

A XLA uma imunodeficincia, que inicia por entre 5 6 meses de idade, que quando vai
ocorrer a queda nos nveis IgG materna, e acomete com maior frequncia os indivduos do sexo
masculino, esta imunodeficincia causada por uma mutao na enzima BTK. O defeito bsico
desta doena o comprometimento na maturao dos linfcitos B, e consequentemente na
produo de anticorpos, que acaba resultando numa resposta imunologia deficiente ou ate
mesmo ausente, que faz com que o individuo fique mais susceptvel a infeces recorrentes.
Muitos desses indivduos apresentam uma historia de doena continua, sem perodos de bem
estar durante a doena. O diagnostico baseado na ausncia ou deficincia das imunoglobulinas
sricas e o tratamento consiste na reposio dessas imunoglobulinas. O tratamento tem um
resultado muito eficaz, realizando-o de forma adequada, que resulta numa reduo de incidncia
de infeces respiratrias, nas taxas de hospitalizaes devido a infeces e repercute na
reduo da morbidade e da mortalidade.

Faculdade Mauricio de Nassau 9

XLA

REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS
I.

Corrales MH, Agamaglobulinemia ligada al cromossoma X: Uma revision de la

literatura. Rev. md. Hosp. Nac. Nios (Costa Rica). 2005 40: 85 89.

II.

Dornas PB, Robazzi TCMV, Silva LR. Imunodeficincia primria: quando investigar,
como diagnosticar. Pediatria (So Paulo) 2010; 31: 51-62

III.

Ariganello P, Angelino G, Scarselli A, Salfa I, Della CM, De Matteis et al. Relapsing

systemic Campylobacter jejuni infections in a child with X-linked
agammaglobulinemia. Caso Rep. Pediatr. 2013:735108

IV.

Jacob CMA, Castro APBM, Carnide EMG. Agamaglobulinemia. Rev. bras. alerg.
imunopatol. 2005; 28: 267-272.

V.

Pereira BAF, Silva RR. Artrite crnica em criana portadora de agamaglobulinemia

primria. Jornal de Pediatria 1999; 75:467-469

VI.

Ozturk C, Sutcuoglu S, Atabay B, Berdeli A. X-linked agammaglobulinemia

presenting secondary hemophagocytic syndrome: case report. Caso Rep.. Med. 2013:
742 795

VII.

Roxo Jnior P, Imunodeficincias primrias: aspectos relevantes para o pneumologista.

J Bras Pneumol. 2009; 35: 1008-1017

VIII.

Carvalho, Helosa Tatiana Ferreira. Administrao de imunoglobulinas subcutneas na

Agamaglobulinemia ligada ao X (Tese de mestrado). Porto: Universidade do Porto;
2009.

IX.

Lim LM, Chang JM, Wang IF, Chang EC, Hwang DY, Chen HC. Atypical X-linked
agammaglobulinaemia caused by a novel BTK mutation in a selective immunoglobulin
M deficiency patient. BMC Pediatrics: 2013

X.

Parslow T, STITES, Abba et al. Seo III Imunologia Clnica - Distrbios por
Imunodeficincia de Anticorpos (Clulas B). Imunologia Mdica.Traduzido por
Patrcia Lydie Vouex. Dcima Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A, 2004. p.
266.