Norvir Bula

Abbott Laboratrios do Brasil Ltda
Rua Michigan 735, Brooklin

So Paulo - SP
CEP: 04566-905
Tel: 55 11 5536 7000

Fax: 55 11 5536 7126
MODELO DE BULA
NORVIR
ritonavir
Formas farmacuticas e apresentaes:

NORVIR (ritonavir) cpsulas: embalagens com 168 cpsulas.
NORVIR (ritonavir) soluo oral: embalagens com 1 frasco de 240 mL.
USO ADULTO E PEDITRICO
Composies:
Cada cpsula contm:
ritonavir..................................................................... 100 mg
Excipientes: lcool etlico, hidroxitolueno butilado, cido olico, gua, leo
de rcino.
Constituintes da cpsula gelatinosa mole: gelatina, sorbitol, glicerina,
dixido de titnio e gua. Podem ser encontrados traos de leo de coco e
outras substncias, provenientes do processo de fabricao das cpsulas.
Cada mL contm:
ritonavir.................................................................... 80 mg
Excipientes: lcool etlico, gua, leo de rcino e propilenoglicol, sacarina
sdica, cido ctrico anidro para ajuste do pH, leo de hortel, sabor de
caramelo e corante amarelo FD&C n 6 (E110).
INFORMAES AO PACIENTE
Ao esperada do medicamento: NORVIR (ritonavir) um
medicamento destinado ao tratamento da infeco pelo Vrus da
Imunodeficincia Humana (HIV) e deve ser administrado combinado com
outros medicamentos para o tratamento da infeco pelo HIV. NORVIR
(ritonavir) no cura a infeco por HIV e os pacientes podem adquirir
outras doenas associadas infeco por HIV, incluindo infeces
oportunistas.
Cuidados de armazenamento:
NORVIR(ritonavir) soluo oral: conservar em temperatura ambiente
(20-25C) e no refrigerar. importante manter NORVIR (ritonavir)
BU 07_Norvir_Notificao de Alterao no Texto de Bula_ANVISA

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soluo oral no frasco de origem. No transferir para outra embalagem.

Manter o frasco bem fechado.
NORVIR (ritonavir) cpsulas: conservar a temperatura entre 2 e 8C
(refrigerao) e proteger da luz e umidade.
importante manter NORVIR (ritonavir) cpsulas no frasco de origem.
No deve ser transferido para outra embalagem.
NORVIR (ritonavir) soluo oral e NORVIR (ritonavir) cpsulas no
devem ser expostos a temperaturas extremas (no devem, por exemplo,
ser guardados no freezer ou deixados expostos ao sol). Evitar a exposio
ao calor excessivo e congelamento.
Prazo de validade: ao adquirir medicamentos, confira sempre o prazo de
validade impresso na embalagem externa do produto.
NORVIR(ritonavir) soluo oral: se armazenado nas condies
indicadas, o medicamento se manter prprio para consumo pelo prazo de
validade de 6 meses, a partir da data de fabricao impressa na
embalagem externa.
NORVIR (ritonavir) cpsulas: se armazenado nas condies indicadas,
o medicamento se manter prprio para consumo pelo prazo de validade
de 24 meses, a partir da data de fabricao impressa na embalagem
externa.
No use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser
perigoso para sua sade.
Gravidez e lactao: NORVIR (ritonavir) no deve ser utilizado por
mulheres grvidas ou que estejam amamentando, a menos que, na
opinio do mdico, os benefcios potenciais claramente justifiquem os
possveis riscos. No se recomenda que mulheres infectadas pelo HIV
amamentem seus filhos, para evitar a transmisso do HIV.
Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem
orientao mdica ou do cirurgio-dentista.
Informe seu mdico a ocorrncia de gravidez na vigncia do
tratamento ou aps o seu trmino. Informe ao mdico se estiver
amamentando.
Cuidados de administrao: NORVIR (ritonavir) soluo oral e
NORVIR (ritonavir) cpsulas geralmente so administrados 2 vezes por
dia. Habitualmente, inicia-se o tratamento com doses menores, com
aumentos gradativos, at que se chegue dose completa.
Para abrir o frasco de NORVIR (ritonavir) soluo oral, aperte para baixo
e gire a tampa. Use o copo-medida fornecido para medir a dose. Seque
bem o copo-medida antes de colocar a dose. Coloque o medicamento no

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copo-medida at a marca, de acordo com a dose indicada pelo mdico. O

copo-medida de NORVIR (ritonavir) soluo oral deve ser lavado
imediatamente aps o uso com gua quente e detergente; no usar
mquina de lavar loua. A limpeza imediata retira resduos de
medicamento. O copo-medida precisa estar seco antes de ser usado.
NORVIR (ritonavir) deve ser administrado preferencialmente com
alimentos.
A forma soluo oral pode ser mais adequada para pacientes que
apresentam dificuldades para engolir as cpsulas.
NORVIR (ritonavir) soluo oral pode deixar um sabor desagradvel na
boca. Para diminu-lo, NORVIR (ritonavir) pode ser misturado com leite
achocolatado. Misture s uma dose por vez e tome-a imediatamente. No
misture com gua.
Siga a orientao do mdico, respeitando sempre os horrios, as
doses e a durao do tratamento.
Caso esquea de tomar uma dose de NORVIR (ritonavir), tome-a to
logo se lembre. Se estiver prximo dose seguinte, espere e tome a dose
no horrio previsto. No duplique a dose seguinte.
Interrupo do tratamento: no interromper o tratamento sem o
conhecimento de seu mdico.
Reaes desagradveis: informe o seu mdico o aparecimento de
reaes desagradveis como fraqueza, distrbios gastrintestinais e
neurolgicos, incluindo nusea, diarria, vmito, falta de apetite, dor
abdominal, alterao do paladar e sensao de formigamento ou
adormecimento nas mos, nos ps, em torno dos lbios ou dor de cabea.
Algumas destas reaes podem regredir aps 1 a 2 semanas de
tratamento.
Ingesto concomitante com outras substncias: NORVIR (ritonavir)
no deve ser utilizado com certos tipos de medicamentos, pois podem
ocorrer potenciais eventos adversos srios ou diminuio da atividade de
quaisquer dos medicamentos utilizados.
Pacientes que utilizam anticoncepcionais orais e adesivos devem tomar
medidas adicionais para evitar gravidez durante o uso de NORVIR
(ritonavir).
NORVIR (ritonavir) no deve ser tomado com produtos base de ervade-So-Joo (Hypericum perforatum).
Informe ao mdico se estiver utilizando medicamentos que contenham
dissulfiram ou metronidazol.

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O uso de NORVIR (ritonavir) e sildenafila, tadalafila ou vardenafila pode

causar aumento no risco de efeitos adversos associados a essas drogas,
incluindo hipotenso e ereo persistente.
Informe seu mdico se estiver usando estes ou outros
medicamentos, antes do incio ou durante o tratamento.
Contra-indicaes: NORVIR (ritonavir) contra-indicado a pacientes
que tiveram reaes alrgicas graves ao ritonavir ou a quaisquer
componentes da frmula.
Ateno: o uso incorreto causa resistncia do vrus da AIDS e falha
no tratamento.
No tome remdio sem o conhecimento do seu mdico, pode ser
perigoso para sua sade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE
DAS CRIANAS.
INFORMAES TCNICAS
Caractersticas
NORVIR (ritonavir) um inibidor da protease do HIV, apresentando
atividade contra o Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV).
O ritonavir um p branco ou com leve cor marrom, de sabor metlico
amargo. facilmente solvel em metanol e etanol, solvel em isopropanol
e praticamente insolvel em gua.
Ritonavir chamado quimicamente de ster 5-tiazolilmetlico, [5S(5R*,8R*,10R*,11R*)] do cido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan13-ico. Sua frmula molecular C37H48N6O5S2 e seu peso molecular
720,95.
Farmacologia clnica
Mecanismo de ao: ritonavir um inibidor peptidomimtico oral ativo
das aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibio da protease do HIV
torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliprotena gag-pol,
fazendo com que as partculas virais produzidas se tornem imaturas e,
portanto, incapazes de iniciar um novo ciclo de infeco. O ritonavir tem
afinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade inibitria diante

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da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado tambm em conjunto com

outros anti-retrovirais da mesma classe com a finalidade de reduzir sua
metabolizao, diminuindo a dose necessria a cada tomada ou
aumentando o intervalo entre as tomadas.
Atividade antiviral in vitro: dados in vitro indicam que ritonavir ativo
contra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de linhagens
celulares humanas primrias e transformadas. A concentrao da droga
que inibe 50% e 90% da replicao viral in vitro aproximadamente 0,02
mcM e 0,11 mcM, respectivamente. Potncias similares foram observadas
com cepas de HIV sensveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliaram
a citotoxicidade direta de ritonavir em diversas linhagens celulares no
mostraram toxicidade direta em concentraes de at 25 mcM, com um
ndice teraputico resultante in vitro de pelo menos 1000.
Resistncia: isolados de HIV-1 resistentes ao ritonavir foram
selecionados in vitro. A anlise genotpica desses isolados mostrou que a
resistncia foi primariamente atribuda a substituies especficas de
aminocidos na protease do HIV-1 nas posies 84 (Ile por Val), 82 (Val
por Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por Ile). Alteraes fenotpicas e
genotpicas nos isolados de HIV de pacientes selecionados tratados com
ritonavir foram monitoradas em ensaios clnicos de Fase I/II. A anlise
genotpica e fenotpica em srie indicou que a sensibilidade ao ritonavir
caiu de forma ordenada e gradual. As mutaes iniciais ocorreram nas
posies 82(Val por Ala/Phe), 54 (Ile por Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (Ile
por Leu), seguidas pelas combinaes de mutaes em cinco posies
adicionais especficas de aminocidos. Cepas virais isoladas in vivo sem
alterao na posio 82 no tm sensibilidade diminuda ao ritonavir. A
mutao na posio 82 parece ser necessria mas no suficiente para
conferir resistncia fenotpica. A resistncia fenotpica foi definida como
uma diminuio 5 vezes na sensibilidade viral in vitro em relao ao
basal. A relevncia clnica das alteraes genotpicas e fenotpicas
associadas ao ritonavir ainda no foi estabelecida.
Resistncia cruzada com outros antiretrovirais: o potencial para
resistncia cruzada ao HIV entre inibidores de protease no foi
completamente explorado. Portanto, no se conhece o efeito que ritonavir
ter na atividade de outros inibidores da protease administrados
subseqentemente. O uso do ritonavir como reforo de outros inibidores
da protease sempre necessrio na falha virolgica prvia e o perfil de
resistncia a ser avaliado deve ser do outro inibidor de protease em
questo. Isolados de HIV obtidos em srie de seis pacientes tratados com
ritonavir mostraram sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento,

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mas no demonstraram reduo correspondente da sensibilidade in vitro

ao saquinavir quando comparada aos isolados basais. Entretanto, isolados
de dois desses pacientes mostraram uma reduo (8 vezes) na
sensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados de cinco pacientes tambm
foram testados quanto resistncia cruzada ao amprenavir e nelfinavir;
isolados de dois pacientes apresentaram diminuio da sensibilidade ao
nelfinavir (1214 vezes), e nenhuma ao amprenavir. A resistncia cruzada
entre ritonavir e inibidores da transcriptase reversa improvvel, j que os
alvos enzimticos envolvidos so diferentes. Um isolado de HIV resistente
a zidovudina (ZDV) testado in vitro manteve total sensibilidade ao ritonavir.
Farmacocintica
Em um estudo de farmacocintica de dose nica em indivduos HIV
positivos do sexo masculino, em jejum, altos nveis do frmaco foram
encontrados e mantidos por vrias horas aps administrao oral de 100
mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg de ritonavir. A rea sob
a curva (AUC) da concentrao versus tempo variou de 3,92 a 123
mcg.h/mL, respectivamente e a Cmx variou de 0,416 a 12,7 mcg/mL. A
farmacocintica do ritonavir foi dose-dependente e aumentos maiores do
que o proporcional na AUC e Cmx com aumento de dose foram relatados.
O Tmx permaneceu constante por aproximadamente 3 horas com o
aumento de dose. A depurao renal foi em mdia inferior a 0,1 L/h e
relativamente constante na faixa de dosagem. Como no h formulao
parenteral de ritonavir, a biodisponibilidade absoluta no foi determinada.
Aps uma dose nica de 600 mg sob condies de plenitude gstrica, as
formulaes em cpsula gelatinosa mole de 100 mg (n=57) e em soluo
oral (n=18) produziram AUCs de 121,7 53,8 mcg.h/mL e 129,0 39,3
mcg.h/mL (mdia desvio padro), respectivamente. Em comparao
ingesto em jejum, a extenso de absoro da cpsula gelatinosa mole foi
12% maior quando administrada com uma refeio. Quando a formulao
lquida foi dada sob condies de jejum, as concentraes de pico de
ritonavir aumentaram 28% em relao s condies de plenitude.
A farmacocintica do ritonavir durante regimes de mltiplas doses foram
estudadas em voluntrios adultos HIV-positivos em condies de plenitude
gstrica. Sob condies de mltiplas doses, o acmulo de ritonavir
ligeiramente menor do que o previsto a partir da dose nica devido a um
aumento relacionado ao tempo e dose na depurao aparente (Cl/F). Foi
observado que concentraes mnimas de ritonavir diminuem com o
tempo, possivelmente devido induo enzimtica, atingindo nveis
estveis aps 2 semanas. No estado de equilbrio, com uma dose de 600
mg duas vezes ao dia, foram observados valores de Cmx e Cmn de 11,2 e
3,7 mcg/mL, respectivamente. O t de ritonavir foi de aproximadamente 3

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a 5 horas. A depurao aparente no estado de equilbrio em pacientes

tratados com 600 mg duas vezes ao dia foi em mdia 8,8 3,2 L/h.
No foram observadas diferenas clinicamente significantes na AUC ou
Cmx entre homens e mulheres. Os parmetros farmacocinticos do
ritonavir no foram significativamente associados perda de peso ou
massa corprea magra.
O volume aparente de distribuio (VB/F) do ritonavir de
aproximadamente 0,41 0,25 L/kg aps uma dose nica de 600 mg. A
ligao do ritonavir a protenas no plasma humano foi de
aproximadamente 98 a 99%. O ritonavir se liga alfa-1 glicoprotena cida
(AAG) e albumina srica humana (HSA) com afinidades comparveis. A
ligao a protenas plasmticas total constante na faixa de concentrao
de 1 a 100 mcg/mL.
Estudos de distribuio tecidual em ratos com ritonavir marcado com 14C
demonstraram que o fgado, as supra-renais, o pncreas, os rins e a
tireide tinham as maiores concentraes de ritonavir. Uma relao tecidoplasma de aproximadamente 1, medido nos gnglios linfticos de ratos,
sugere que o ritonavir distribudo no tecido linftico. Ritonavir penetra de
maneira mnima no crebro.
Observou-se que o ritonavir extensamente metabolizado pelo sistema do
citocromo heptico P450, principalmente pela isoenzima CYP3A e em
menor extenso pela CYP2D6. Estudos em animais, assim como
experimentos in vitro com microssomos hepticos humanos, indicam que o
ritonavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. Cinco metablitos de
ritonavir foram identificados no homem. O metablito da oxidao
isopropiltiazlico (M-2) o principal metablito e tem atividade antiviral
similar da substncia precursora. Entretanto, a AUC do metablito M-2
foi aproximadamente 3% da AUC da substncia precursora.
Estudos em humanos com ritonavir marcado radioativamente
demonstraram que sua eliminao se faz principalmente pela via
hepatobiliar; aproximadamente 86% da substncia marcada foi recuperada
nas fezes. Nestes estudos, a via renal de eliminao no foi observada
como via de eliminao importante do ritonavir.
Efeitos no Eletrocardiograma
O intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado,
randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia), com
45 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A mdia de
diferena mxima (limite de confiana superior a 95%) no QTcF do
placebo foi de 5,5 (7,6) mseg para ritonavir 400 mg duas vezes ao dia. A
exposio ao ritonavir no Dia 3 foi aproximadamente 1,5 vezes maior que
a observada com a dose de 600 mg duas vezes ao dia no estado de
equilbrio. Nenhum voluntrio teve um aumento na QTcF > 60 mseg da

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baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite clinicamente

relevante de 500 mseg.
Um discreto prolongamento no intervalo PR tambm foi verificado em
voluntrios recebendo ritonavir durante o mesmo estudo no Dia 3. O
intervalo PR mximo foi de 252 mseg e no houve bloqueio cardaco de
segundo ou terceiro graus.
Populaes Especiais
Insuficincia renal: atualmente no h dados especficos sobre esta
populao de pacientes. Entretanto, devido alta ligao protica de
ritonavir pouco provvel que o ritonavir seja significativamente removido
por hemodilise ou dilise peritoneal.
Insuficincia heptica: em seis indivduos adultos, com doena heptica
leve, infectados pelo HIV, recebendo 400 mg de ritonavir duas vezes ao
dia, a exposio ao ritonavir foi semelhante em comparao com os
indivduos controles recebendo 500 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Os
resultados indicam que no necessrio ajuste de doses em pacientes
com doena heptica leve. Dados adequados de farmacocintica no
esto disponveis para pacientes com doena heptica moderada. A
ligao protica do ritonavir no foi afetada de modo estatisticamente
significativo pela doena heptica leve e moderada.
Pacientes peditricos: a farmacocintica no estado de equilbrio foi
avaliada em 37 pacientes com idades entre 2 e 14 anos, infectados por
HIV, que recebiam doses variando entre 250 mg/m2 de superfcie corporal
e 400 mg/m2 de superfcie corporal duas vezes ao dia, no Grupo de
Estudo de Pacientes Peditricos com AIDS do estudo 310 (PACTG), e em
41 pacientes com idades entre 1 ms e 2 anos, infectados por HIV, em
doses de 350 e 450 mg/m2 duas vezes ao dia, no estudo 345 em PACTG.
A depurao de ritonavir oral no estado de equilbrio foi aproximadamente
1, 5 a 1,7 vezes mais rpida em pacientes peditricos do que em adultos.
As concentraes de ritonavir em pacientes peditricos, maiores de 2
anos, obtidas aps 350 a 400 mg/m2 duas vezes ao dia, foram
comparveis quelas obtidas em adultos recebendo 600 mg
(aproximadamente 330 mg/m2) duas vezes ao dia. As seguintes
observaes foram feitas a respeito das concentraes do ritonavir aps a
administrao de 350 ou 450 mg/m2, duas vezes ao dia, em crianas
menores de 2 anos de idade. Exposies mais elevadas do ritonavir no
foram evidentes com 450 mg/m2 duas vezes ao dia comparado a 350
mg/m2 duas vezes ao dia. As concentraes mais baixas de ritonavir eram
um pouco menores do que aquelas obtidas nos adultos que receberam
600 mg duas vezes ao dia.
A rea sob a curva de concentrao plasmtica de ritonavir/tempo e
menores concentraes obtidas aps a administrao de 350 ou 450

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mg/m2, duas vezes ao dia, em crianas menores de 2 anos, foram

aproximadamente 16% e 60% mais baixas, respectivamente, do que
aquelas obtidas em adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.
Dados de segurana pr-clinica
Toxicidade Aguda, Subaguda e Crnica
O ritonavir apresenta baixos ndices de toxicidade aguda quando
administrado oralmente. A DL50 foi determinada como sendo maior do que
2500 mg/kg, tanto em ratos quanto em camundongos. Os sinais de
toxicidade com altas doses nas duas espcies incluram diminuio da
atividade, ataxia, dispnia e tremores. Em geral, os sinais de toxicidade
foram aparentes de 1 a 3 dias aps a administrao. Nenhuma mudana
morfolgica bruta foi vista em necrpsia de ratos depois de um perodo de
2 semanas de observao.
Os estudos de toxicidade com doses repetidas nos animais identificaram
como principais rgos-alvo: o fgado, a glndula tireide, retina e o rim.
Alteraes hepticas envolveram elementos hepatocelular, biliar e
fagocticos e foram acompanhados de aumentos nas enzimas hepticas.
Hipertrofia no epitlio pigmentado da retina (RPE) e degenerao da retina
foram observados nos roedores nos estudos conduzidos com ritonavir,
mas no foram observados em cachorros. Evidncias ultraestruturais
sugeriram que essas alteraes na retina em roedores podem ser
secundrias a fosfolipidose. Entretanto, trs experincias clnicas de fase
II no revelaram evidncias claras de alteraes na retina por induo do
frmaco em humanos. Alteraes relacionadas glndula tireide
incluram hipertrofia das clulas foliculares, diminuio dos nveis sricos
de tiroxina (T4) e/ou aumento dos nveis sricos de TSH. Todas as
alteraes tireoidianas foram reversveis aps a descontinuao do
frmaco. Investigaes clnicas em humanos no revelaram alteraes
clnicas significantes nos testes das funes da tireide. Alteraes
renais, incluindo degenerao tubular, inflamao crnica e proteinria,
foram observadas em ratos e foram atribudas a doenas espcieespecficas espontneas. Alm disso, no foram observadas alteraes
renais clinicamente significantes nas experincias clnicas.
Carcinognese e mutagnese
O ritonavir no foi mutagnico ou clastognico nos estudos in vitro e in
vivo que incluram ensaios de mutao reversa Ames usando S.
typhimurium e E. coli, ensaios com linfoma de camundongos, teste de
microncleo em camundongos e ensaio de aberrao cromossmica em
linfcitos humanos. Alm disso, estudos de carcinogenicidade em ratos e
camundongos indicaram que o ritonavir no tem ao carcinognica direta

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nas dosagens testadas. Uma incidncia maior de adenoma hepatocelular

foi encontrada em camundongos machos recebendo alta dose de 200
mg/kg/dia. Tais respostas tumorais em fgado de camundongos
associadas a compostos no-genotxicos so consideradas de pequena
relevncia para a resposta do fgado humano.
INDICAES
NORVIR (ritonavir) indicado, em combinao com outros antiretrovirais, no tratamento de pacientes adultos e peditricos infectados
pelo HIV, quando uma terapia anti-retroviral for indicada com base em
evidncia clnica ou imunolgica de progresso da doena.
CONTRA-INDICAES
NORVIR (ritonavir) contra-indicado a pacientes com conhecida
hipersensibilidade ao ritonavir ou a quaisquer componentes da
frmula.
Estudos in vitro demonstraram que ritonavir um potente inibidor de
vrias biotransformaes mediadas pelo citocromo P450. Baseado
principalmente em revises da literatura, presume-se que ritonavir
produza importantes aumentos nas concentraes sricas das
seguintes substncias: alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridil,
cisaprida, diidroergotamina, encainida, ergonovina, ergotamina,
flecainida, metilergonovina, pimozida, propafenona, quinidina e
terfenadina. Estes agentes tm riscos reconhecidos de arritmias,
anormalidades hematolgicas, convulses ou outros efeitos
adversos graves potenciais.
Adicionalmente, relatos ps-comercializao tm associado coadministrao
de
ritonavir
e
ergonovina,
ergotamina,
diidroergotamina ou metilergonovina a quadros de toxicidade aguda
por ergot, caracterizada por vasoespasmo perifrico e isquemia das
extremidades. Estas substncias no devem ser co-administradas
com ritonavir. Ritonavir provavelmente produz tambm importantes
aumentos dos seguintes sedativos e hipnticos altamente
metabolizados: midazolam e triazolam. Devido ao risco potencial de
extrema sedao e depresso respiratria destes agentes, eles no
devem ser administrados com ritonavir. A co-administrao de
ritonavir e voriconazol contra-indicada devido a diminuies
significativas na concentrao plasmtica de voriconazol e perda
potencial de resposta antifngica.

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ADVERTNCIAS E PRECAUES
Reaes alrgicas: foram relatadas reaes alrgicas, incluindo
urticria, erupes leves de pele, broncoespasmo, angioedema e,
raramente, anafilaxia e sndrome de Stevens-Johnson.
Reaes hepticas: o ritonavir metabolizado e eliminado
principalmente pelo fgado. Portanto, deve-se ter cautela ao
administrar ritonavir a pacientes com insuficincia heptica
moderada a grave.
Elevaes de transaminases hepticas excedendo cinco vezes o
limite superior de normalidade, hepatite clnica e ictercia ocorreram
em pacientes recebendo ritonavir isoladamente ou em combinao
com outros medicamentos anti-retrovirais. Pode haver um risco
aumentado de elevao de transaminases em pacientes com hepatite
B ou C subjacente. Portanto, deve-se ter cautela quando se
administra ritonavir a pacientes com doena heptica pr-existente,
alteraes em enzimas hepticas ou hepatite.
Houve relatos ps-comercializao de disfuno heptica, incluindo
alguns bitos. Esses casos geralmente ocorreram em pacientes
tomando mltiplos medicamentos concomitantes e/ou com AIDS
avanada. Uma relao causa/efeito definitiva no foi estabelecida.
Pancreatite: pancreatite foi observada em pacientes em uso de
ritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia.
Alguns casos fatais foram relatados. Pacientes com doena
avanada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevao
de triglicrides e pancreatite.
Pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sinais clnicos
(nusea, vmitos, dor abdominal) ou alteraes laboratoriais (como
valores aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite.
Pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem ser
avaliados e o tratamento com ritonavir descontinuado se houver
diagnstico de pancreatite.
Diabetes mellitus/Hiperglicemia: foram relatados aparecimento de
diabetes mellitus, exacerbao de diabetes mellitus pr-existente e
hiperglicemia durante a farmacovigilncia ps-comercializao em
pacientes infectados por HIV que receberam tratamento com
inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou
ajustar as doses de insulina ou hipoglicemiantes orais para o

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tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose

diabtica. Nos pacientes que descontinuaram o tratamento com
inibidores da protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos.
Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante a
prtica clnica, no se pde estimar a sua freqncia e uma relao
causal entre o tratamento com inibidores da protease e estes eventos
no foi estabelecida.
Interaes medicamentosas:
Corticosterides: o uso concomitante de ritonavir e propionato de
fluticasona pode aumentar significativamente a concentrao de
propionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentrao srica
de cortisol. Efeitos sistmicos dos corticosterides, incluindo
Sndrome de Cushing e supresso adrenal, foram relatados quando
ritonavir foi administrado concomitantemente com propionato de
fluticasona inalvel ou intranasal. No se pode excluir a possibilidade
de que efeitos semelhantes possam ocorrer quando outros
corticosterides inalveis metabolizados de forma semelhante
fluticasona, como budesonida, forem co-administrados com ritonavir.
Ateno especial deve ser dada quando qualquer glicocorticide
inalvel
ou
intranasal
e
ritonavir
so
administrados
concomitantemente (ver INTERAES MEDICAMENTOSAS).
Agentes da disfuno ertil: ateno especial deve ser dada quando
sildenafila, tadalafila ou vardenafila forem prescritos a pacientes que
estejam recebendo ritonavir. Presume-se que a administrao
concomitante de ritonavir e de tais drogas aumente substancialmente
suas concentraes e possa resultar num aumento dos eventos
adversos, incluindo hipotenso e ereo prolongada (ver
INTERAES MEDICAMENTOSAS).
Produtos fitoterpicos: pacientes utilizando ritonavir no devem usar
produtos contendo erva-de-So-Joo (Hypericum perforatum), pois a
administrao concomitante pode reduzir as concentraes
plasmticas de ritonavir. Isto pode resultar em perda do efeito
teraputico e desenvolvimento de resistncia (ver INTERAES
MEDICAMENTOSAS).
Inibidores da HMG-CoA redutase: os inibidores da HMG-CoA
redutase sinvastatina e lovastatina so altamente dependentes do
CYP3A para seu metabolismo, de modo que o uso concomitante de
ritonavir e sinvastatina ou lovastatina no recomendado devido ao

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risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomilise. Recomenda-se

tambm cautela e reduo das doses se ritonavir for administrado
concomitantemente com atorvastatina, metabolizada em menor
extenso pelo CYP3A4. Considerando que a eliminao de
rosuvastatina no dependente do CYP3A, uma elevao da
exposio de rosuvastatina foi relatada com o uso concomitante com
ritonavir. Se o tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase for
indicado, recomenda-se utilizar a pravastatina ou fluvastatina.
Antagonistas de receptor alfa1-adrenrgico: com base em estudos de
interao medicamentosa com cetoconazol, outro potente inibidor do
CYP3A4, e alfuzosina, um aumento significativo de alfuzosina
ocorreu quando da administrao de ritonavir (600mg duas vezes ao
dia). Portanto, alfuzosina no deve ser co-administrado com ritonavir.
Antimicobacterianos: ritonavir, assim como qualquer outro inibidor
da protease, no deve ser administrado concomitantemente com
rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento das
transaminases), alm da reduo do nvel srico das drogas em
questo.
Inibidor de protease: tipranavir co-administrado com 200 mg de
ritonavir foi associado com relatos de hepatite clnica e
descompensao heptica, incluindo algumas fatalidades.
necessria vigilncia extra em pacientes com hepatite B crnica ou
co-infeco por hepatite C, j que esses pacientes tem um risco
aumentado de hepatotoxicidade.
Resistncia/Resistncia cruzada: o potencial de resistncia cruzada
entre inibidores de protease no foi completamente explorado.
Portanto, no se sabe qual ser o efeito do tratamento com ritonavir
sobre a atividade de inibidores de protease administrados
concomitantemente ou subseqentemente (ver Farmacologia clnica
Resistncia).
Exames laboratoriais: ritonavir foi associado a alteraes de
triglicrides, colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK e
cido rico. Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequados
antes do incio do tratamento com ritonavir e periodicamente durante
o tratamento, ou na presena de sinais clnicos.
Hemofilia: foram relatados sangramentos aumentados, incluindo
hematomas espontneos de pele e hemartrose, em pacientes com

13
hemofilia tipo A e B, tratados com inibidores de protease. Em alguns

casos foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos
casos relatados, o tratamento com inibidores da protease foi
continuado ou reiniciado. Uma relao causal foi postulada, embora
no tenha sido estabelecido um mecanismo de ao.
Prolongamento do intervalo PR: ritonavir mostrou causar discreto e
assintomtico prolongamento do intervalo PR em alguns pacientes.
Raros casos de bloqueio AV de segundo ou terceiro graus em
pacientes com insuficincia cardaca estrutural subjacente e
anormalidades do sistema de conduo pr-existente ou pacientes
recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo
PR (como verapamil ou atazanavir) foram reportados em pacientes
recebendo ritonavir. Ritonavir deve ser utilizado com cautela nestes
pacientes (ver Farmacologia clnica).
Redistribuio de gordura: a redistribuio/acmulo de gordura
corporal incluindo obesidade centrpeta, depsito de gordura
dorsocervical, emagrecimento perifrico, perda de gordura na face,
aumento das mamas, e aparncia cushingide foram observados
em pacientes recebendo inibidores da protease. O mecanismo e as
conseqncias destas alteraes por longo prazo so ainda
desconhecidos. No foi estabelecida uma relao causal.
Alteraes lipdicas: o tratamento com ritonavir isoladamente ou em
combinao com outros inibidores da protease resultou em
aumentos substanciais na concentrao de triglicrides e colesterol
total. Dosagens de triglicrides e colesterol devem ser realizadas
antes do incio e a intervalos peridicos durante o tratamento com
ritonavir. Alteraes lipdicas devem ser controladas de forma
clinicamente apropriada.
Sndrome da Reconstituio Imunolgica: tal sndrome foi relatada
em pacientes infectados por HIV tratados com terapia anti-retroviral
combinada, incluindo ritonavir. Durante a fase inicial da terapia antiretroviral combinada, quando o sistema imunolgico reage, pacientes
podem desenvolver uma resposta inflamatria a infeces
assintomticas ou a infeces oportunistas latentes (como infeco
causada por Mycobacterium avium, citomegalovrus, pneumonia
causada por Pneumocystis jiroveci, ou tuberculose), que podem
necessitar de avaliao e tratamentos adicionais.

14
Gravidez, fertilidade e reproduo: ritonavir no teve efeitos sobre a

fertilidade em ratos machos que receberam doses orais de at 125
mg/kg/dia (exposio mdia srica de 61 mcg.h/mL) ou em ratas que
receberam at 75 mg/kg/dia (91 mcg.h/mL). No foi possvel
administrar doses superiores devido toxicidade heptica.
Em ratos e coelhos, no foram observadas malformaes associadas
ao tratamento com ritonavir. A toxicidade observada no crescimento
dos ratos (reabsores fetais, diminuio do peso fetal, atraso da
ossificao e variaes no desenvolvimento) ocorreu com uma dose
txica materna de 75 mg/kg/dia (exposio mdia srica de 45
mcg.h/mL). Um aumento discreto na incidncia de criptorquidia foi
observado em ratos que receberam 35 mg/kg/dia (34 mcg.h/mL). A
toxicidade do crescimento observada em coelhos (reabsores,
diminuio do tamanho da ninhada, diminuio do peso fetal)
ocorreu com uma dose txica materna de 110 mg/kg/dia.
No existem, porm, ensaios adequados e bem controlados em
mulheres grvidas. Considerando que os estudos de reproduo
animal nem sempre podem predizer a resposta humana, este
medicamento somente deve ser usado durante a gravidez quando, na
opinio do mdico, os benefcios potenciais claramente justificarem
os possveis riscos.
Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem
orientao mdica.
Lactao: no se sabe se ritonavir excretado no leite humano. J
que vrios medicamentos so excretados no leite humano e se
desconhecem os efeitos de ritonavir no desenvolvimento das
crianas, ritonavir somente deve ser administrado a lactantes
quando, na opinio do mdico, os benefcios potenciais claramente
justificarem os possveis riscos. No se recomenda que mulheres
infectadas pelo HIV amamentem seus filhos para evitar a transmisso
do HIV.
Uso peditrico: em pacientes com idade entre 1 ms e 21 anos, infectados
por HIV, a atividade antiviral e o perfil de eventos adversos observados
durante estudos clnicos e a experincia ps-comercializao foram
similares aos de pacientes adultos.
INTERAES MEDICAMENTOSAS
Efeitos sobre o ritonavir: presume-se que medicamentos que aumentam
a atividade da CYP3A (por ex.: fenobarbital, carbamazepina,

15
dexametasona, fenitona, rifampicina e rifabutina) aumentem a depurao

de ritonavir, reduzindo, conseqentemente, as concentraes sricas
deste. O uso de tabaco associado a uma reduo de 18% na AUC do
ritonavir.
Efeitos sobre medicamentos co-administrados: ritonavir tem uma alta
afinidade por vrias isoformas do citocromo P450 (CYP) na seguinte ordem:
CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2,
CYP2E1. H evidncias de que ritonavir possa induzir as enzimas
glicuronil-transferase, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19; assim, a reduo da
concentrao plasmtica da outra substncia e a perda do efeito
teraputico durante o tratamento concomitante com ritonavir pode requerer
ajuste de doses desses agentes.
Alm dos medicamentos citados em CONTRA-INDICAES, na Tabela 2
constam alguns medicamentos comumente prescritos que possuem uma
magnitude prevista de interao se administrados com o ritonavir.
A co-administrao de ritonavir e substncias metabolizadas
principalmente por CYP3A pode resultar no aumento da concentrao
plasmtica da outra substncia, o que pode aumentar ou prolongar seus
eventos adversos. O monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos
recomendado quando estas substncias forem administradas
concomitantemente ao ritonavir. A reduo de dose pode ser necessria
para os agentes extensivamente metabolizados por CYP3A. Eventos
cardacos e neurolgicos foram reportados quando ritonavir foi coadministrado com disopiramida, mexiletina, nefazodona ou fluoxetina. A
possibilidade de interao medicamentosa no deve ser excluda.
alprazolam: a co-administrao de alprazolam e ritonavir resultou em uma
reduo nos valores da Cmx mdia de alprazolam (16%), mas no nos
valores mdios da AUC (12%). Similarmente, foi observado um efeito na
curva do efeito sedativo, mas no na extenso da sedao. Discreta
depresso psicomotora foi confundida com um efeito de aprendizado.
Estes resultados farmacocinticos e farmacodinmicos so inconsistentes
com o efeito farmacolgico do alprazolam. Estes resultados no foram
considerados clinicamente significantes.
cido fusdico: presume-se que a administrao concomitante de
inibidores de proteases, incluindo ritonavir, com cido fusdico resulte em
aumento das concentraes tanto de cido fusdico como do inibidor de
protease no plasma.
amprenavir: h dados na literatura mostrando que as concentraes do
inibidor de protease do HIV amprenavir so aumentadas quando coadministrado com ritonavir.

16
bupropiona: bupropiona originalmente metabolizada por CYP2B6.

esperado que a administrao concomitante de bupropiona com doses
repetidas de ritonavir reduza os nveis de bupropiona.
buspirona: metabolizada principalmente pelo CYP3A4. A administrao
concomitante de buspirona associada a outras drogas que possuam
potencial inibidor ao CYP3A, como o ritonavir, produz aumento substancial
nos nveis de buspirona. Quando co-administrada com ritonavir,
recomendado que se use com cautela uma dose baixa ou que se faa
uma reduo da dosagem.
cetoconazol: a administrao concomitante de ritonavir (500 mg, a cada
12 horas) e cetoconazol (200 mg por dia) resultou em um aumento na
AUC24 e Cmx de 244% e 55%, respectivamente. A meia-vida do
cetoconazol aumentou de 2,7 para 13,2 horas. A AUC24 e Cmx do ritonavir
aumentaram em 18 e 10%, respectivamente. No h necessidade de
ajuste de dosagem do ritonavir; entretanto, doses de cetoconazol de 200
mg/dia ou mais em combinao com ritonavir devem ser usadas com
cautela e uma reduo de dosagem pode ser considerada.
claritromicina: um estudo de farmacocintica demonstrou que a
administrao concomitante de ritonavir 200 mg a cada 8 horas e
claritromicina 500 mg a cada 12 horas resultou em inibio marcante do
metabolismo da claritromicina. A Cmx da claritromicina aumentou em 31%,
a Cmn aumentou em 182% e a AUC aumentou em 77% com a
administrao concomitante de ritonavir. Uma inibio completa da
formao de 14-[R]-hidrxi-claritromicina foi observada. Devido a uma
janela teraputica grande para a claritromicina, no necessria uma
reduo na dosagem em pacientes com funo renal normal. Entretanto,
para pacientes com funo renal comprometida, os seguintes ajustes de
dosagem devem ser considerados: para pacientes com depurao da
creatinina entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve ser
reduzida em 50%; para pacientes com depurao da creatinina < 30
mL/min, reduzir a dose de claritromicina em 75%. Doses de claritromicina
superiores a 1 g dirio no devem ser administradas com ritonavir.
delavirdina: delavirdina um inibidor do metabolismo mediado por
CYP3A. Em um estudo publicado, a administrao de doses clnicas de
delavirdina 400 mg trs vezes ao dia e ritonavir 600 mg duas vezes ao dia
(n = 12 pacientes infectados pelo HIV) levou a um aumento da Cmax e da
AUC no estado de equilbrio de ritonavir de aproximadamente 50% e da
Cmin em torno de 75%. Com base na comparao de dados histricos, a
farmacocintica de delavirdina no parece ser afetada pelo ritonavir.
Quando usado juntamente com delavirdina, pode-se considerar a reduo
na dose de ritonavir.
Contraceptivos orais e adesivos: um estudo farmacocintico
demonstrou que a administrao concomitante de ritonavir 500 mg a cada

17
12 h e uma combinao fixa de contraceptivo oral resultou em redues

da Cmx e AUC mdias de 32% e 40% de etinilestradiol, respectivamente.
Aumento da dosagem de contraceptivos orais e adesivos contendo
etinilestradiol ou substituio por mtodos alternativos de contracepo
devem ser considerados.
desipramina: a administrao concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12
horas e uma dose nica de desipramina 100 mg resultou em aumento
mdio de 145% na AUC da desipramina. Reduo na dosagem de
desipramina deve ser considerada em pacientes recebendo esta
combinao.
didanosina (ddl): um estudo farmacocintico demonstrou que a
didanosina 200 mg a cada 12 horas resultou em um decrscimo da Cmx e
AUC da didanosina no estado de equilbrio de 16% e 13%,
respectivamente. Por outro lado, foi observado pouco ou nenhum efeito na
farmacocintica do ritonavir. No necessrio ajuste de dosagem de ddl,
contudo, os dois medicamentos devem ser administrados separadamente,
com 2,5 horas de intervalo, para evitar incompatibilidade das formulaes.
digoxina: um relato na literatura demonstrou que a co-administrao de
ritonavir (300 mg a cada 12 horas) e digoxina resultou em um aumento
significativo dos nveis de digoxina. Ateno especial deve ser dada
quando digoxina e ritonavir forem administrados concomitantemente, com
monitoramento apropriado dos nveis de digoxina srica.
dissulfiram/metronidazol: a soluo oral e a cpsula gelatinosa mole de
ritonavir contm etanol (43% e 12% respectivamente); portanto, a
administrao concomitante de ritonavir e dissulfiram ou medicamentos
com reaes semelhantes ao dissulfiram (ex.: metronidazol) deve ser
evitada.
efavirenz: em indivduos saudveis recebendo 500 mg de ritonavir duas
vezes ao dia concomitante com 600 mg de efavirenz uma vez ao dia, a
AUC de efavirenz no estado de equilbrio aumentou 21%. Foi observado
um aumento concomitante na AUC de ritonavir em 17%.
erva-de-So-Joo (Hypericum perforatum): pacientes utilizando ritonavir
no devem usar produtos contendo erva-de-So-Joo (Hypericum
perforatum), pois a administrao concomitante pode reduzir as
concentraes plasmticas de ritonavir. Este efeito pode ser devido a uma
induo no CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito teraputico e
desenvolvimento de resistncia (ver ADVERTNCIAS E PRECAUES).
indinavir: o ritonavir inibe o metabolismo do indinavir mediado pelo
CYP3A. Em indivduos saudveis, a administrao de 200 a 400 mg de
ritonavir duas vezes ao dia com dose nica de 400 a 600 mg de indinavir
aumentou a AUC do indinavir de 185% a 475%, a Cmax de 21% a 110%,
e a Cmin de 11 a 33 vezes em relao administrao isolada de 400 a

18
600 mg de indinavir. A administrao concomitante de 400 mg de ritonavir

e 400 mg de indinavir duas vezes ao dia com uma refeio produziu uma
AUC do indinavir similar, um aumento de 4 vezes na Cmn e diminuio de
50 a 60% na Cmx em comparao com os resultados da administrao de
indinavir 800 mg trs vezes ao dia em condies de jejum. A coadministrao do ritonavir com indinavir resultar em aumento das
concentraes sricas do indinavir. Os dados disponveis de segurana ou
eficcia desta combinao em pacientes so limitados. O risco de
nefrolitase pode estar aumentado quando doses de indinavir 800 mg
duas vezes ao dia so administradas concomitantemente com ritonavir.
Nestas condies, recomenda-se adequada hidratao e monitorao dos
pacientes.
propionato de fluticasona: o uso concomitante de ritonavir e propionato
de fluticasona pode aumentar a concentrao de propionato de
fluticasona. Usar com ateno. Considerar drogas alternativas ao
propionato de fluticasona, particularmente quando o uso for prolongado
(ver ADVERTNCIAS E PRECAUES).
metadona: a administrao concomitante de ritonavir com metadona
resultou em diminuio das concentraes de metadona. Um aumento na
dosagem de metadona pode ser considerado.
nelfinavir: as interaes entre ritonavir e nelfinavir podem envolver tanto a
inibio quanto a induo do sistema citocromo P450. A administrao
concomitante de 400 mg de ritonavir duas vezes ao dia aumenta
significativamente as concentraes do M8 (o principal metablito do
nelfinavir) e resulta em pequenos aumentos nas concentraes do
nelfinavir. Em um estudo de dez pacientes, a administrao do nelfinavir
na dose de 750 mg e ritonavir na dose de 400 mg duas vezes ao dia,
resultou em aumentos discretos nos parmetros do nelfinavir [AUC
(160%), Cmax (121%) e Cmin (123%)] em relao aos dados disponveis
sobre a monoterapia com nelfinavir na dose de 750 mg trs vezes ao dia.
A AUC do M8 aumentou em 347%.
rifabutina: um estudo farmacocintico demonstrou que a administrao
concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas e rifabutina resultou em
um aumento de aproximadamente 4 vezes na AUC de rifabutina e 35
vezes na AUC do seu metablito ativo 25-O-desacetil rifabutina. A
significncia desta interao foi confirmada em estudos clnicos.
Uma reduo na dosagem de rifabutina de pelo menos trs-quartos (3/4)
da dose usual de 300 mg/dia recomendada (ex. 150 mg em dias
alternados ou trs vezes por semana). Uma reduo adicional na
dosagem tambm pode ser necessria.
saquinavir: o ritonavir inibe extensamente o metabolismo do saquinavir
resultando em concentraes do saquinavir muito aumentadas. Aps
aproximadamente 4 semanas de um regime combinado de saquinavir 400

19
ou 600 mg duas vezes ao dia (cpsulas de gelatina dura) com 400 ou 600
mg de ritonavir duas vezes ao dia, em pacientes infectados pelo HIV, os
valores da AUC de saquinavir foram, no mnimo, 17 vezes maiores que os
valores de AUC obtidos com saquinavir 600 mg trs vezes ao dia sem
ritonavir. Quando usados em terapia combinada por at 24 semanas,
doses maiores que 400 mg duas vezes ao dia tanto de saquinavir quanto
de ritonavir foram associadas com um aumento de eventos adversos. As
exposies plasmticas alcanadas com Invirase (mesilato de saquinavir
em cpsula gelatinosa dura, 400 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (400
mg duas vezes ao dia) so similares s atingidas com Fortovase
(saquinavir cpsula gelatinosa mole, 400 mg duas vezes ao dia) e ritonavir
(400 mg duas vezes ao dia).
Saquinavir e ritonavir no devem ser administrados concomitantemente
com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento das
transaminases).
sulfametoxazol/trimetoprima: um estudo farmacocintico demonstrou
que a administrao concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas e
sulfametoxazol/ trimetoprima resultou em um decrscimo de 20% na AUC
do sulfametoxazol e aumento de 20% na AUC da trimetoprima. Pode no
ser necessrio ajuste de dosagem.
teofilina: um estudo de farmacocintica demonstrou que a administrao
concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas e teofilina resultou em
decrscimo de 43% na AUC da teofilina. Aumento da dosagem de teofilina
pode ser necessrio.
trazodona: o uso concomitante de ritonavir e trazodona pode aumentar a
concentrao de trazodona. Efeitos adversos como nuseas, vertigens,
hipotenso e sncope foram observados. Se trazodona for prescrita com
um inibidor de CYP3A4, como ritonavir, a combinao deve ser usada com
ateno e uma dose menor de trazodona pode ser considerada.
varfarina: em um estudo farmacocintico, mltiplas doses de ritonavir
(400 mg duas vezes ao dia) afetaram de modos diferentes as
farmacocinticas de dose nica dos enantimeros da varfarina. A AUC da
S-varfarina foi afetada de modo varivel pelo ritonavir, mas no foi
estatisticamente significante. A AUC da menos potente R-varfarina foi
reduzida em mdia 33% durante a co-administrao de ritonavir. A gama
de efeitos da co-administrao do ritonavir sobre a ao anticoagulante da
varfarina difcil de ser prevista com base nesses resultados
farmacocinticos. Recomenda-se controle inicial freqente do INR durante
a co-administrao de ritonavir e varfarina.
vincristina/vinblastina: as concentraes sricas podem aumentar
quando houver co-administrao com ritonavir, resultando em um possvel
aumento na incidncia de eventos adversos.

20
voriconazol: um estudo mostrou que a co-administrao de 400 mg de

ritonavir a cada 12 horas diminuiu a AUC no estado de equilbrio de
voriconazol em uma mdia de 82%; assim, a co-administrao dessa
droga no recomendada.
zidovudina (AZT): um estudo de farmacocintica mostrou que a
zidovudina 200 mg a cada 8 horas resultou em uma diminuio na Cmx da
zidovudina de 27% e na AUC de 25%. Por outro lado, foi observado
pouco ou nenhum efeito na farmacocintica do ritonavir. Pode no ser
necessrio ajuste de dosagem de zidovudina durante terapia concomitante
com ritonavir.
Agentes da disfuno ertil:
sildenafila: deve-se ter cuidado especial ao prescrever sildenafila a
pacientes em uso de ritonavir. Espera-se que a co-administrao de
ritonavir e sildenafila aumente substancialmente as concentraes de
sildenafila (aumento de 11 vezes na AUC) e possa resultar em aumento
dos eventos adversos associados sildenafila, incluindo hipotenso,
sncope, alteraes visuais e ereo prolongada.
tadalafila: usar tadalafila com ateno, em doses reduzidas de, no
mximo, 10 mg a cada 72 horas, com aumento do monitoramento dos
efeitos adversos.
vardenafila: usar vardenafila com ateno, em doses reduzidas de, no
mximo, 2,5 mg a cada 72 horas, com aumento do monitoramento dos
efeitos adversos.
Tabela 1
Efeitos na AUC e Cmx na co-administrao de ritonavir com outros
frmacos
Frmaco
Dosagem de ritonavir
AUC %
(95% de intervalo
de confiana)
12% (2,23%)
12% (5,20%)
19% (7,34%)
35% (7,55%)
Claritromicina 500 mg 12/12 h por 4 dias

200 mg 8/8 h por 4 dias
22
Didanosina 200 mg 12/12 h por 4 dias
12
Fluconazol 400 mg/1 dia e 200 mg/dia por 4 dias
8
Fluoxetina 30 mg 12/12 h por 8 dias
600 mg dose nica
16
Rifampim 600 mg ou 300 mg/dia por 10 dias
500 mg 12/12 h por 20 dias
7,9*
Zidovudina 200 mg 8/8 h por 4 dias
10
indica aumento
indica reduo
indica sem alteraes
* Desenho de grupo paralelo, indivduos recebendo regimes de combinao e controle, respectivamente.
Cmx
(95% de intervalo
de confiana)
15% (2,28%)
15% (7,22%)
25% (-5,46%)

21
Tabela 2
Efeitos esperados dos frmacos co-administrados com ritonavir
Categoria
frmaco
Analgsicos,
narcticos
do
Analgsicos,
esteroidais
no
Contraindicaes
Grande AUC
alfentanila
fentanila
Antiarrtmicos
amiodarona
encainida
flecainida
propafenona
quinidina
Antiasmticos
Antibiticos,
macroldeos
Antibiticos,
esteroidais
Anticonvulsivantes
disopramida
mexiletina
eritromicina
claritromicina*
Moderado
2
ou AUC
Efeito
desconhecido
levometadil
diclofenaco
flurbiprofeno
ibuprofeno
indometacina
piroxicam
nabumetona
sulindac
tocainida
Possvel
2
AUC
codena
hidromorfona
meperidina*
metadona*
morfina
cetoprofeno
cetorolac
naproxeno
11
teofilina*
cido fusdico
carbamazepina
Antidepressivos,
no tricclicos e
inibidores seletivos
da recaptao de
serotonina
Antidiarricos
e
Anti-histamnicos
Anti-hipertensivos
Antimicobacterianos
Antiparasitrios
Agentes antilcera
Moderado
2
AUC
hidrocodona
oxicodona
propoxifeno
tramadol
lidocana
Antidepressivos,
tricclicos
Antiemticos
procinticos
Agentes
antifngicos
nefazodona
sertralina
cisaprida
voriconazol
astemizol
terfenadina
alfuzosina
clonazepam
etossuximida
fenobarbital
amitriptilina
clomipramina
desipramina*
imipramina
maprotilina
nortriptilina
trimipramina
fluoxetina
paroxetina
trazodona*
vanlafaxina
doxepina
divalproato
lamotrigina
fenitona
11
fluvoxamina
dronabinol
ondansetrona
proclorperazina
11
prometazina
bupropiona
11
difenoxilato
loperamida
metoclopramida
itraconazol
cetoconazol*
miconazol
loratadina
losartana
rifabutina*
quinina
proguanila
11
doxazosina
11
prazosina
11
terazosina
etionamida
albendazol
cloroquina
metronidazol
primaquina
pirimetamina
trimetrexato
atovaquona
lansoprazol

22
Betabloqueadores
Bloqueadores
canal de clcio
de
metoprolol
penbutolol
pindolol
timolol
bepridil
Agentes
quimioterpicos
(cncer)
Alcalides de Ergot
e derivados
diidroergotamina
11
ergonovina
ergotamina
11
metilergonovina
Agentes
hemorreolgicos
Agentes
antirretrovirais
amlodipina
diltiazem
felodipina
isradipina
nicardipina
nifedipina
nimodipina
nisoldipina
nitrendipina
verapamil
tamoxifeno
etoposida
paclitaxel
vinblastina
vincristina
atazanavir
darunavir
(fos)amprenavir
indinavir*
saquinavir*
tipranavir
11
11
daunorrubicina
11
doxorrubicina
metilsergida
11
maraviroque
nevirapina
11
glimepirida
glipizida
gliburrida
tolbutamida
atorvastatina
lovastatina
sinvastatina
ciclosporina
11
everolimus
tacrolimus
sirolimus
(rapamicina)
Imunossupressores
Neurolpticos
pimozida
Sedativos/
hipnticos
midazolam
triazolam
betaxolol
pentoxifilina
Hipolipidmicos
Estimulantes
ciclofosfamida
3
ifosfamida
bromocriptina
hipoglicemiantes
Esterides
omeprazol
propranolol
buspirona
dexametasona
fluticasona*
rosuvastatina
genfibrozila
clorpromazina
haloperidol
perfenazina
risperidona
tioridazina
clorazepato
diazepam
estazolam
flurazepam
zolpidem
prednisona
dexfenfluramina
metanfetamina
clofibrato
clozapina
lorazepam
oxazepam
propofol
temazepam
etinilestradiol*
metilfenidato
Grande => 3X; Moderado = 1,5 3X.

AUC = rea sobre a curva da concentrao plasmtica-tempo, uma medio da exposio do frmaco.
3
Um aumento na AUC da ciclofosfamida e ifosfamida, ambas ativadas por CYP, pode corresponder a uma reduo na AUC do(s) metablito(s)
ativo(s) e uma possvel reduo na eficcia destes frmacos.
11
Um possvel aumento na concentrao mais provvel quando combinado com ritonavir.
* Estudo clnico de interao medicamentosa foi realizado.
2

23
REAES ADVERSAS
Adultos
Os eventos adversos mais freqentemente relatadospor pacientes
recebendo ritonavir foram, alm de astenia, distrbios gastrintestinais e
neurolgicos incluindo nusea, diarria, vmito, anorexia, dor abdominal,
alterao do paladar e parestesia perioral e perifrica.
Tabela 3:
Eventos adversos emergentes com o tratamento com freqncia
maior ou igual a 2% que ocorreram em pacientes adultos recebendo
ritonavir com relao possvel, provvel ou desconhecida com o
ritonavir em estudos combinados de Fase II/III:
Eventos Adversos
Infeces e Infestaes
Faringite
Distrbios metablicos
e nutricionais
Anorexia
Hiperlipemia
Perda de peso
Distrbios psiquitricos
Ansiedade
Insnia
Distrbios do Sistema
Nervoso
Parestesia perioral
Tontura
Cefalia
Hiperestesia
Parestesia
Parestesia perifrica
Sonolncia
Alterao do paladar
Distrbios do Sistema
respiratrio
Aumento de tosse
Distrbios
Gastrintestinais
32
3,1
92
47
24
8,9
4,5
2,3
28
44
2,7
4,3
275
96
160
53
63
159
53
118
26,6
9,3
15,5
5,1
6,1
15,4
5,1
11,4
21

24
Dor abdominal
Diarria
Boca seca
Dispepsia
Eructao
Flatulncia
Irritao
local
na
garganta
lcera bucal
Nusea
Vmito
Pele e Anexos
Erupo
Maculopapular
Prurido
Erupo cutnea
Transpirao
Sistema
msculoesqueltico
Mialgia
Distrbios
gerais
e
condies do local de
administrao
Astenia
Febre
Dor
Exames
Testes de funo
heptica anormais
Distrbios Vasculares
Vasodilatao
120
464
30
97
23
44
69
11,6
44,9
2,9
9,4
2,2
4,3
6,7
21
491
244
2,0
47,5
23,6
29
2,8
39
78
35
3,8
7,6
3,4
29
2,8
230
50
49
22,3
4,8
4,7
29
2,8
91
8,8
A seguir so apresentados os eventos adversos com ocorrncia menor do

que 2% que ocorreram em pacientes adultos recebendo ritonavir com
relao possvel, provvel ou desconhecida com o ritonavir em estudos
combinados de Fase II/III:
Alteraes do sistema hematolgico e linftico: anemia, equimose,
leucopenia, linfadenopatia, linfocitose e trombocitopenia;
Alteraes do sistema imunolgico: reao alrgica.
Alteraes do sistema endcrino: diabetes mellitus;

25
Distrbios metablicos e nutricionais: avitaminose, caquexia,

desidratao, edema, glicosria, gota, hipercolesterolemia, edema
perifrico e redistribuio/acmulo de gordura corporal (ver
ADVERTNCIAS E PRECAUES);
Alteraes psiquitricas: agitao, confuso, depresso, labilidade
emocional, euforia, alucinaes, diminuio da libido, nervosismo,
transtornos da personalidade e alterao do pensamento;
Alteraes do sistema nervoso: alteraes nos sonhos, amnsia, afasia,
ataxia, convulso, convulso do tipo Grande Mal, descoordenao,
neuralgia, neuropatia, paralisia, parosmia, neuropatia perifrica, neuropatia
sensorial perifrica, perda do paladar, tremor e alterao no campo visual;
Alteraes visuais: viso anormal, ambliopia/viso turva, blefarite,
diplopia, dor ocular, irite, fotofobia e uvete;
Alteraes do ouvido e do labirinto: dor de ouvido, diminuio da
audio, aumento de cermen, zumbido no ouvido e vertigem;
Alteraes cardiovasculares: palpitao e sncope;
Alteraes vasculares: hemorragia, hipotenso, enxaqueca, distrbio
vascular perifrico, hipotenso postural, taquicardia;
Alteraes do sistema respiratrio: asma, dispnia, epistaxe, soluo,
hipoventilao, pneumonia intersticial, distrbio pulmonar e rinite;
Alteraes do sistema gastrintestinal: aumento do abdmen, fezes
alteradas, diarria sanguinolenta, quelite, colite, constipao, disfagia,
esofagite, gastrite, gastroenterite, distrbio gastrintestinal, hemorragia
gastrintestinal, gengivite, ilete, monilase oral, pancreatite, abscesso
periodontal, distrbio retal, tenesmo e sede;
Alteraes hepatobiliares: colangite, hepatite, hepatomegalia, dano
heptico;
Pele e anexos: acne, dermatite de contato, pele seca, eczema, edema
facial,
foliculite, molusco contagioso, reao de fotossensibilidade,
psorase, seborria, urticria e erupo vsico-bolhosa;
Alteraes do sistema msculo-esqueltico: artralgia, artrose, dor nas
costas, dor facial, distrbio articular, cibras, fraqueza muscular, miosite,
dor no pescoo, rigidez no pescoo e contratura;
Alteraes do sistema geniturinrio: disria, hematria, clculo renal,
insuficincia renal, dor renal, noctria, poliria, pielonefrite, uretrite,
polaciria e reteno urinria;
Alteraes do sistema reprodutor: disfuno ertil;
Geral: modo de andar anormal, aumento abdominal, dor torcica,
calafrios, sndrome gripal, mal-estar, dor retroesternal;
Exames: eletro-oculograma anormal, eletro-retinograma anormal e nveis
hormonais alterados;
Complicaes em procedimentos: hipotermia;
Envenenamento e acidentes: machucados acidentais.

26
Experincia ps-comercializao:
Alteraes do sistema nervoso: h relatos de convulses. Relao de
causa e efeito no foi estabelecida.
Distrbios metablicos e nutricionais: desidratao, geralmente
associada a sintomas gastrintestinais, e algumas vezes resultando em
hipotenso, sncope ou insuficincia renal. Sncope, hipotenso ortosttica
e insuficincia renal tambm foram relatadas sem evidncia de
desidratao.
Alteraes cardacas: h relatos de infarto do miocrdio.
Alteraes do sistema reprodutor: menorragia.
Na Tabela 4 esto relacionadas as alteraes de parmetros laboratoriais
ocorridas em pacientes adultos tratados com ritonavir, independentemente
da comprovao de relao causa/efeito. A maioria dos pacientes recebia
outros medicamentos concomitantes.
Tabela 4
Pacientes adultos que ultrapassaram o limite nos parmetros
bioqumicos ou hematolgicos em Estudos combinados de Fase II/III
Em relao aos limites
normais
Glicose
(alto) > 250 mg/ dL
Glicose
(baixo) < 40 mg/ dL
<1
Uria
(alto) > 120 mg/ dL
Creatinina
(alto) > 3,6 mg/ dL
<1
cido rico
(alto) > 12 mg/ dL
20
Sdio
(alto) > 157 mEq/ L
<1
Sdio
(baixo) < 123 mEq/ L
<1
Potssio
(alto) > 6 mEq/ L
<1
Potssio
(baixo) < 3 mEq/ L
15
Cloreto
(alto) > 122 mEq/ L
<1
Cloreto
(baixo) < 84 mEq/ L
<1
Clcio total
(alto) > 12,6 mEq/ L
<1
Clcio total
(baixo) < 6,9 mEq/ L
Parmetro
Bioqumica

27
Fsforo inorgnico
(alto) > 7,0 mg/ dL
<1
Fsforo inorgnico
(baixo) < 1,4 mg/ dL
Magnsio
(alto) > 2,9 mEq/ L
10
Magnsio
(baixo) < 1,0 mEq/ L
<1
Albumina
(alto) > 6,7 g/ dL
Albumina
(baixo) < 2 g/ dL
<1
(alto) > 3,6 mg/ dL
11
Fosfatase alcalina
(alto) > 550 UI/ L
10
TGO (ASAT)
(alto) > 180 UI/ L
37
TGP (ALAT)
(alto) > 215 UI/ L
53
LDH
(alto) > 1170 UI/ L
<1
GGT
(alto) >300 UI/ L
102
12
(alto) > 5 x LSN
(alto) > 1500 mg/ dL
Bilirrubina total
Colesterol
Triglicrides
69
Amilase
(alto) > 2 x LSN
20
Creatinafosfoquinase (CPK)
(alto) > 1000 UI/ l
71
Hemoglobina
(alto) > 21 g/ dL
Hemoglobina
(baixo) < 8 g/ dL
23
Hematcrito
(baixo) < 30%
77
12
89
9,5
Hematologia
Eritrcitos
Leuccitos
Leuccitos
Plaquetas
Neutrfilos
Neutrfilos
Eosinfilos
(baixo) < 3x10 / L

(alto) > 25x10 / L
146
16
<1
25
(baixo) < 2,5x10 / L

(baixo) < 20x10 / L
9
(alto) > 20x10 / L

9
(baixo) 0,5x10 / L
9
15
Tempo de protrombina
(alto) > 1,5 x LSN
Tempo de tromboplastina
parcial ativada
(alto) > 2,3 x LSN1
<1
(alto) > 1,0x10 / L
LSN = Limite superior da normalidade
Pacientes Peditricos
Eventos Adversos Emergentes com o Tratamento

28
Ritonavir foi estudado em 265 pacientes peditricos com idades entre 1

ms e 21 anos. O perfil de eventos adversos observado durante os
estudos clnicos peditricos foi similar quele de pacientes adultos.
Vmito, diarria, e erupo cutnea/alergia foram os nicos eventos
adversos clnicos relacionados droga de intensidade moderada a grave
observados em >2% dos pacientes peditricos registrados em estudos
clnicos do ritonavir.
Anormalidades Laboratoriais
As seguintes anormalidades laboratoriais classe 3-4 ocorreram em mais
de 3% dos pacientes peditricos que receberam tratamento com ritonavir,
seja sozinho ou combinado com inibidores da transcriptase reversa:
neutropenia (9%), hiperamilasemia (7%), trombocitopenia (5%), anemia
(4%), e AST elevada (3%).
POSOLOGIA E ADMINISTRAO
NORVIR (ritonavir) soluo oral e cpsulas devem ser administrados por
via oral, de preferncia com alimentos.
NORVIR (ritonavir) soluo oral: agitar bem antes de usar.
Adultos
Soluo oral: a dose recomendada de NORVIR (ritonavir) soluo oral
de 600 mg (7,5 mL) duas vezes por dia.
Cpsulas: a dose recomendada de NORVIR (ritonavir) cpsulas de
600 mg (6 cpsulas) duas vezes por dia.
A utilizao de um esquema de titulao de doses pode ajudar a reduzir
os eventos adversos decorrentes do tratamento, mantendo nveis
plasmticos adequados de ritonavir. NORVIR (ritonavir) deve ser iniciado
com doses de, no mnimo, 300 mg duas vezes ao dia durante perodo de
trs dias, com incrementos de 100 mg duas vezes ao dia, at atingir a
dose mxima de 600 mg duas vezes ao dia em um perodo no superior a
14 dias. Os pacientes devem ser informados de que os eventos adversos
freqentemente observados no incio do tratamento, como distrbios
gastrintestinais leves a moderados e parestesia, podem diminuir com a
continuidade do tratamento. Os pacientes no devem ser mantidos com
dose de 300 mg duas vezes ao dia por mais de trs dias.

29
Esquemas combinados de inibidores de protease

Ritonavir inibe extensamente o metabolismo da maioria dos inibidores de
protease disponveis. Portanto, qualquer considerao de tratamento
combinado com ritonavir deve levar em considerao a interao
farmacocintica e os dados de segurana dos agentes envolvidos. H
extensa resistncia cruzada nesta classe de agentes. Deve-se considerar
a combinao de dois inibidores de protease com menor padro
superposto de resistncia. O uso do ritonavir em tais esquemas deve ser
orientado por esses fatores.
Crianas
NORVIR (ritonavir) soluo oral deve ser utilizado em combinao com
outros anti-retrovirais. A dose recomendada de ritonavir em crianas com
mais de 1 ms de idade de 350 a 400 mg/m2 de superfcie corporal, por
via oral, duas vezes por dia e no deve exceder 600 mg duas vezes por
dia. NORVIR (ritonavir) deve ser iniciado com doses de 250 mg/m2 e
incrementos de 50 mg/m2 duas vezes ao dia, em intervalos de 2 a 3 dias.
Se os pacientes no tolerarem a dose mxima diria devido s reaes
adversas, a dose mxima tolerada deve ser utilizada como tratamento de
manuteno, em combinao com outros agentes anti-retrovirais. Sempre
que possvel, a dose deve ser administrada atravs de uma seringa
calibrada.
POSOLOGIA PEDITRICA
rea de
2 doses dirias 2 doses dirias 2 doses dirias
superfcie
300 mg/m2
250 mg/m2
350 mg/m2
2
corporal (m )*
0,20
0,6 mL (50mg)
0,75 mL
(60 mg)
0,9 mL
(70 mg)
0,25
0,8 mL (62,5mg)
0,9 mL
(75 mg)
1,1 mL
(87,5 mg)
0,50
1,6 mL
(125 mg)
1,9 mL
(150 mg)
2,2 mL
(175 mg)
0,75
2,3 mL
(187,5 mg)
2,8 mL
(225 mg)
3,3 mL
(262,5 mg)
2 doses dirias
400 mg/m2
1,0 mL
(80 mg)
1,25 mL
(100 mg, 1
cpsula)
2,5 mL
(200 mg, 2
cpsulas)
3,75 mL
(300 mg, 3
cpsulas)

30
5 mL
(400 mg, 4
cpsulas)
6,25 mL
3,9 mL
4,7 mL
5,5 mL
1,25
(500 mg, 5
(312,5 mg)
(375 mg)
(437,5 mg)
cpsulas)
7,5 mL
4,7 mL
5,6 mL
6,6 mL
(600 mg, 6
1,50
(375 mg)
(450 mg)
(525 mg)
cpsulas)
*A rea de superfcie corporal (ASC) pode ser calculada com a seguinte
equao: ASC (m2) = [Altura (cm) X peso (kg) / 3600]1/2
1,00
3,1 mL
(250 mg)
3,75 mL
(300 mg)
4,4 mL
(350 mg)
O sabor amargo de NORVIR (ritonavir) soluo oral pode ser reduzido

misturando-o a leite achocolatado. Depois de misturado, o produto deve
ser administrado imediatamente ou no mximo dentro de 1 hora.
O copo-medida de NORVIR (ritonavir) soluo oral deve ser lavado
imediatamente com gua quente e detergente logo aps o uso; no usar
mquina de lavar loua. A limpeza imediata retira resduos do
medicamento. O copo-medida precisa estar seco antes de ser usado.
SUPERDOSAGEM
A experincia humana de superdosagem aguda com ritonavir limitada.
Um paciente em um ensaio clnico tomou 1500 mg/dia de ritonavir durante
2 dias e relatou parestesia, que regrediu depois que a dose foi reduzida.
Insuficincia renal com eosinofilia foi relatada com superdosagem de
ritonavir.
Ritonavir tem baixa ordem de toxicidade aguda quando administrado
oralmente. A DL50 foi determinada como sendo maior que 2500 mg/kg,
tanto em ratos quanto em camundongos. O nvel de dose sem efeito foi de
200 mg/kg em camundongos e de 250 mg/kg em ratos.
Tratamento da superdosagem
No h antdoto especfico para ritonavir. O tratamento de superdosagem
com ritonavir deve consistir de medidas gerais de suporte, incluindo o
monitoramento de sinais vitais e observao do estado clnico do paciente.
proposto que o tratamento da superdosagem inclua tambm lavagem
gstrica e administrao de carvo ativado. Como ritonavir
extensamente metabolizado pelo fgado e altamente ligado a protenas

31
plasmticas, improvvel que a dilise seja benfica na remoo

significativa do frmaco.
ATENO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTNCIA DO VRUS DA
AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.
MS: 1.0553.0204
Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva
CRF-RJ n 9277
NORVIR (ritonavir) soluo oral:
Fabricado por: Abbott Laboratories
North Chicago, Illinois - EUA
NORVIR (ritonavir) cpsulas:
Fabricado por: Catalent Pharma Solutions, LLC
St. Petersburg, FL E.U.A.
Embalado por: Abbott Laboratories
Abbott Park, Illinois E.U.A.
Importado por: Abbott Laboratrios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79
INDSTRIA BRASILEIRA
VENDA SOB PRESCRIO MDICA
S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA
N do lote, data de fabricao e validade: vide rtulo e cartucho.

32

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Rua Michigan 735, Brooklin

Tel: 55 11 5536 7000

Formas farmacuticas e apresentaes:

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soluo oral no frasco de origem. No transferir para outra embalagem.

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copo-medida at a marca, de acordo com a dose indicada pelo mdico. O

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O uso de NORVIR (ritonavir) e sildenafila, tadalafila ou vardenafila pode

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da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado tambm em conjunto com

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mas no demonstraram reduo correspondente da sensibilidade in vitro

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a 5 horas. A depurao aparente no estado de equilbrio em pacientes

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baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite clinicamente

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mg/m2, duas vezes ao dia, em crianas menores de 2 anos, foram

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nas dosagens testadas. Uma incidncia maior de adenoma hepatocelular

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tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose

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risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomilise. Recomenda-se

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hemofilia tipo A e B, tratados com inibidores de protease. Em alguns

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Gravidez, fertilidade e reproduo: ritonavir no teve efeitos sobre a

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dexametasona, fenitona, rifampicina e rifabutina) aumentem a depurao

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bupropiona: bupropiona originalmente metabolizada por CYP2B6.

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12 h e uma combinao fixa de contraceptivo oral resultou em redues

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600 mg de indinavir. A administrao concomitante de 400 mg de ritonavir

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voriconazol: um estudo mostrou que a co-administrao de 400 mg de

Claritromicina 500 mg 12/12 h por 4 dias

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Grande => 3X; Moderado = 1,5 3X.

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A seguir so apresentados os eventos adversos com ocorrncia menor do

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Distrbios metablicos e nutricionais: avitaminose, caquexia,

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(alto) > 250 mg/ dL

(baixo) < 40 mg/ dL

(alto) > 120 mg/ dL

(alto) > 3,6 mg/ dL

(alto) > 12 mg/ dL

(alto) > 157 mEq/ L

(baixo) < 123 mEq/ L

(alto) > 6 mEq/ L

(baixo) < 3 mEq/ L

(alto) > 122 mEq/ L

(baixo) < 84 mEq/ L

(alto) > 12,6 mEq/ L