LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA EN NIOS

Stephen P. Hunger, M.D., and Charles G. Mullighan,

M.D.
Aproximadamente 6000 casos de leucemia linfoblstica aguda (ALL) se
diagnostican en los Estados Unidos cada ao; la mitad de los casos ocurren en
nios adolescentes. En los Estados Unidos, ALL es el cncer ms comn entre los
nios y la causa ms frecuente de muerte por cncer antes de los 20 aos de
edad. La presentacin de los sntomas de la ALL incluyen moretones o sangrado
por trombocitopenia, palidez y fatiga de anemia e infeccin causada por
neutropenia. Infiltracin leucmica del hgado, el bazo, los ganglios linfticos y el
mediastino es comn en el momento del diagnstico. Leucemia extramedular en
el sistema nervioso central (CNS) o los testculos puede requerir modificaciones
especficas en la terapia.
Desde la primera descripcin en 1948 de la remisin temporal de la inducida por
la quimioterapia leucemia, peditrica ALL ha proporcionado un modelo para la
mejora de la supervivencia en pacientes con cncer mediante mejoras
progresivas en la eficacia de los regmenes de quimioterapia multiagente y por la
estratificacin de la intensidad del tratamiento de acuerdo con las caractersticas
clnicas del paciente, las caractersticas biolgicas de las clulas de leucemia, y la
respuesta temprana al tratamiento, todos los cuales son predictivos de el riesgo
de recada. Colectivamente, estos avances han aumentado la tasa de
supervivencia de menos de 10% en la dcada de 1960 a 90% en la actualidad
(Fig. 1). Los nuevos descubrimientos revelan la promesa y desafos de las
estrategias de precisin medicina que integran la genmica de la leucemia en la
terapia contempornea.
Epidemiologa y factores de riesgo
En los Estados Unidos, la incidencia de ALL es de unos 30 casos por milln de
personas menores de 20 aos de edad, con el pico de incidencia ocurriendo entre
3 a 5 aos de edad. La incidencia vara segn significativamente a la raza y grupo
tnico: 14.8 casos por milln de negros, de 35.6 casos por milln de blancos y
40.9 casos por milln de hispanos. ALL infantil se desarrolla con mayor frecuencia
en nios que en nias (razn hombre:mujer, 55% a 45%).
Varios factores genticos (sndrome de Down ms prominente) se asocia con un
mayor riesgo de ALL, pero la mayora de los pacientes no tienen factores
hereditarios reconocidos. Los estudios de asociacin en todo el genoma han
identificado variantes polimrficas en varios genes (incluyendo ARID5B, CAPE,
GATA3, y IKZF1) que se asocian con un mayor riesgo de todos o determinados
todos los subtipos. Mutaciones germinales Raras en PAX5 y ETV6 estn vinculados
a familiares ALL. Pocos factores ambientales de riesgo estn asociados con la ALL
en nios. El aumento de las tasas de la enfermedad se han relacionado con la

exposicin a la radiacin y ciertas sustancias qumicas, pero estas asociaciones

explican slo una pequea minora de los casos.

Figura 1. Supervivencia global entre los nios con leucemia linfoblstica aguda (ALL) que se
inscribieron en Grupo de Cncer Infantil y de los nios de Oncologa del Grupo de Ensayos Clnicos,
desde 1968 hasta 2009.

Bases genticas de A L L

ALL comprende varias entidades con distintas constelaciones de alteraciones

genticas somticas (Fig. 2). Estas alteraciones genticas incluyen aneuploida
(cambios en el nmero de cromosomas), reordenamientos cromosmicos que
desregulan la expresin gnica o dan lugar a la expresin de las protenas
quimricas de fusin, supresiones y ganancias de ADN y mutaciones de
secuencias de ADN. En promedio, la infancia todos los genomas contienen slo 10
a 20 mutaciones no silentes de codificacin en el momento del diagnstico y
sobre el doble que en el momento de recada. Muchas mutaciones perturban los
procesos celulares clave, incluyendo la regulacin transcripcional del desarrollo
linfoide y la diferenciacin; regulacin del ciclo celular; la va de la protena
supresora de tumores TP53-retinoblastoma; receptor del factor de crecimiento,
Ras, fosfatidilinositol 3-quinasa, y la sealizacin JAK-STAT; metabolismo
nuclesido; y la modificacin epigentica. La perturbacin de los dos ltimos
procesos es comn en la recada. Todos pueden ser de precursores de clulas B o
el linaje de clulas T.

Figura 2. Propuesta secuencial de Adquisicin de Alteraciones genticas que contribuyen a la

patognesis y la recada de ALL. Como se muestra en el panel A, ya sea variantes
consuetudinario o, raramente, mutaciones en lnea germinal deletreos confieren una
predisposicin a ALL. Lesiones iniciar, comnmente translocaciones, se adquieren en una
progenitora linfoide. Secuencia de mutaciones secundarias y alteraciones genticas
estructurales contribuyen a una detencin en el desarrollo linfoide y perturbacin de
mltiples vas celulares, lo que resulta en la leucemia clnicamente manifiesta. PI3K denota
fosfatidilinositol 3-quinasa. Como se muestra en el panel B, ALL es comnmente
genticamente policlonal el momento del diagnstico. La terapia inicial suprime o elimina
clones predominantes ms proliferativas, dejando subclones que albergan o adquieren
mutaciones que confieren resistencia a los agentes quimioteraputicos especficos. Con
menos frecuencia, los clones de recada comparten alteraciones genticas con los clones de
diagnstico y probablemente son una segunda leucemia en personas con una predisposicin
gentica.
En 25 a 30% de los nios con ALL de clulas B, las clulas leucmicas
tienen hiperdiploidia alta (> 50 cromosomas), debido a las ganancias
cromosmicas no aleatorias. Este subtipo se asocia con un pronstico excelente.
Hipodiploidia (<44 cromosomas) se produce en 2 a 3% de los nios con ALL de
clulas B y es un fuerte factor pronstico negativo. Baja hipodiploidia (30 a 39
cromosomas), que se asocia con la presencia de mutaciones de TP53 que se

heredan con frecuencia, es una manifestacin del sndrome de Li-Fraumeni.

Translocaciones cromosmicas y reordenamientos intracromosomal son
tempranos, posiblemente sucesos iniciadores en la leucemia. Varios pueden ser
detectados en muestras de sangre neonatales aos antes de que haya
manifestaciones clnicas de leucemia. Estas translocaciones y reordenamientos
suelen estar presentes en todas las clulas leucmicas, se conservan en la
recada, y con alteraciones genticas adicionales, inducir leucemia en sistemas de
modelos experimentales.
Hay dos clases funcionales de translocaciones. La primera clase se traslada
oncogenes en regiones reguladoras de los genes transcritos activamente,
haciendo que la expresin desregulada de una protena intacta. Los ejemplos
incluyen translocaciones que traen C-MYC bajo el control de la cadena pesada de
inmunoglobulina (IGH) o de la cadena ligera (IGK y IGL) potenciadores de genes
en el linfoma y la leucemia de Burkitt, el reordenamiento de la citocina factor de
receptor-tipo 2 (CRLF2) y receptor de la eritropoyetina ( EPOR) genes a IGH y
IGK en ALL de clulas B, y la yuxtaposicin de los factores de transcripcin TLX1
y TLX3 al receptor de clulas T (TCR) en loci de clulas T.
La segunda clase principal de translocaciones yuxtapone dos genes para
codificar una protena quimrica que tiene distintas funciones de las protenas a
partir del cual se deriva. Un ejemplo importante es la fusin ETV6-RUNX1, que
fusiona dos factores de transcripcin hematopoyticos; se observa en el cuarto de
los nios con ALL. Otros ejemplos importantes incluyen TCF3-PBX1, la t (9; 22)
(q34; q11.2) translocacin que resulta en la formacin de Philadelphia (Ph)
cromosoma, y reordenamientos cromosmicos que implican el 11q23
mixedlineage leucemia (MLL) gen cromosoma. El cromosoma Ph codifica
BCRABL1, una tirosina quinasa activada. MLL (KMT2A) codifica una histona
metiltransferasa que est involucrada en la regulacin epigentica de desarrollo
de clulas de sangre. Ms de 70 translocaciones diferentes se dirigen MLL, la
creacin de protenas de fusin que median la autorrenovacin aberrante de
progenitores hematopoyticos. Las translocaciones MLL son particularmente
comunes en todo lo que se desarrolla antes de 1 ao de edad (75% de los casos).
Reordenamiento de Leucemias MLL tienen muy pocas mutaciones somticas
adicionales, particularmente en los bebs. Estudios de perfiles y de secuenciacin
genmica han identificado subtipos adicionales de ALL. Estos incluyen casos con
la desregulacin del factor de transcripcin de genes y ERG, casos con la
amplificacin intracromosmica complejo del cromosoma 21.
En varios subtipos de ALL, no hay definicin nica alteracin cromosmica,
pero estos subtipos se definen por otras caractersticas patolgicas o genmicas.
Por ejemplo, a principios precursor Tcell ALL es un clula madre agresiva y
leucemia progenitor que tiene un inmunofenotipo distintivo y alteraciones
genticas dirigidas a los factores de transcripcin, vas de sealizacin y
regulacin epigentica pacientes con tipo-Ph todos tenemos un perfil de clulas

leucmicas que es similar a la de pacientes con Phpositive ALL, pero no tienen

BCR-ABL1 y albergan una amplia gama de alteraciones genticas que activan la
sealizacin de tirosina quinasa. La ms comn de estas alteraciones son fusiones
que implican quinasas "clase ABL" (ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB), que pueden
ser objetivo con inhibidores de ABL1 tales como imatinib y dasatinib, y fusiones,
las mutaciones o deleciones que activan la sealizacin JAK-STAT (incluyendo
reordenamientos de JAK2, CRLF2, EPOR, y mutaciones de JAK1, JAK2, JAK3 y y el
receptor de la interleucina-7).
Con la excepcin de la leucemia reordenamiento MLL en lactantes, cada uno
de estos subtipos tpicamente tiene mltiples alteraciones genticas adicionales.
Estas alteraciones comnmente se dirigen a genes que codifican protenas
implicadas en la sealizacin celular, funciones supresores de tumores, y la
diferenciacin linfoide. Los dos genes diana ms comunes que rigen el desarrollo
linfoide B son PAX5 (mutado en el 35% de los casos de ALL en nios) y IKZF1
(mutado en el 15%).

Factores pronsticos
Los factores que son predictivos de un mayor o una menor probabilidad de cura
se consideran cuando se toman decisiones acerca de la intensidad de la
quimioterapia y la seleccin de los pacientes en la primera remisin para el
trasplante de clulas hematopoyticas alognicas-(Tabla 1). Los principales
factores pronsticos incluyen las caractersticas clnicas que estn presentes al
momento del diagnstico, biolgicos y las caractersticas genticas de las clulas
de leucemia, la respuesta temprana al tratamiento.
Caractersticas clnicas
La edad y la inicial de glbulos blancos del paciente cuenta arepredictive de los
resultados, con la edad avanzada o un recuento de clulas higherwhite
presagiando una conferencia de consenso prognosis.A peor definido "riesgo
normal" (edad de 1 a 9,99 aos y el recuento de glbulos blancos inicial de
<50000 por milmetro cbico) y "alto riesgo" (edad 10 aos, el recuento inicial
de glbulos blancos 50,000 milmetro percubic, o ambos) TODOS subgrupos que
comprende, respectivamente, alrededor de dos tercios y un tercio de los nios
con el linaje de clulas B. Los bebs menores de 1 ao son un subgrupo especial
de patientswith peores resultados.
La edad y el recuento inicial de glbulos blancos tienen importancia en
limitedprognostic de clulas T. Varios subtipos de ALL se producen con mayor
frecuencia en certainraces y grupos tnicos, incluyendo TCF3-PBX1 ALL en los
negros y CRLF2-reordenado ALL en los hispanos. Por lo tanto, las variaciones
genticas heredadas son importantes en la patognesis de la ALL.

Inmunofenotipo
La superficie de la clula y la expresin citoplsmica de los marcadores de linaje
(inmunofenotipo) clasifica la ALL infantil en precursor de clulas B (85%) o
subgrupos que son reminiscencias de las etapas normales de la maduracin
linfoide de clulas T (15%). Los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt
tienen un inmunofenotipo de clulas B maduras, con la expresin de la
inmunoglobulina cellmembrane, reordenamiento del oncogn MYC, y un curso
clnico agresivo, pero curable. Muchas mutaciones que estn vinculados a
leucemognesis objetivo genes que regulan las clulas B o de clulas T
diferenciacin normal, arrestando a la diferenciacin.
Los pacientes con ALL de clulas T a menudo son masculino, negro, ms viejo y
menos probabilidades de ser hispana que los pacientes con ALL de clulas B,
tienen mayores recuentos de clulas blanco iniciales que los pacientes con ALL de
clulas B TODOS, y tienen los ganglios linfticos del mediastino y la afectacin del
SNC (Tabla 2). Histricamente, la supervivencia de los nios con ALL de clulas T
era inferior a la de los nios con ALL de clulas B. Con el uso de terapia ms
intensiva, esta diferencia se ha reducido sustancialmente. Algunos de la
preponderancia de la ALL de clulas T entre los nios y los jvenes pueden
deberse a mutaciones especficas que se dirigen a los genes del cromosoma X.
Caractersticas Biolgicas y Genticas
Varias alteraciones genticas se asocian con el resultado en nios con ALL. Alta
hiperdiploidia y el crptico t (12; 21) que codifica ETV6-RUNX1 se asocian con un
resultado favorable. Hipodiploidia con menos de 44 cromosomas, MLL
reordenamiento, 40 BCR-ABL1, 41 Ph-como ALL, CRLF2 reordenamiento, la
amplificacin del cromosoma 34 intracromosmica 21,42 y ALL29 precursoras de
las clulas T primeros se asocian con las caractersticas clnicas de alto riesgo o
una mala resultado. Alteraciones de IKZF1, que codifica el factor de transcripcin
tifoidea lym Ikaros, son comunes en Ph-positivo y Ph-como ALL. Estas
alteraciones tambin estn asociados con un mal resultado.
Respuesta temprana al tratamiento
El tiempo necesario para eliminar la poblacin de clulas leucmicas volumen a
niveles indetectables es el ms poderoso factor pronstico en la ALL en nios.
Niveles submicroscpicas de la enfermedad mnima residual en ALL (1 celular de
leucemia por 104 a 105 clulas normales) se pueden medir por medio de la
amplificacin de la polimerasa en cadena de la reaccin de clonotypic
reordenamientos del gen IGH y TCR que son exclusivos de la leucemia de un
paciente individual o por medio de deteccin de citometra de flujo de
combinaciones aberrantes de antgenos de la superficie celular.

Tabla 1: Pronsticos importantes factores en la Leucemia Linfoblstica Aguda en los nios.

Variable

Factor Favorable

Factor Adverso

Uso en la estratificacin
del riesgo

Caractersticas
demogrficas y clnicas
Edad

1 < 10 aos

< 1 ao o > 10 aos

Esta caracterstica es parte

de la definicin de grupo de
riesgo NCI

Sexo

Mujer

Hombre

No

Raza o Grupo tnico

Blanco, Asitico

No

Conteo inicial de clulas

blancas

Menor (<50 000/mm3)

Negro, Nativo
Americano, HIspano
Mayor (<50 000/mm3)

Inmunofenotipo

Linaje de clulas B

Linaje de clulas T

Caractersticas citognicas

ETV6-RUNX1,
hiperdiploide, trisomas
de cromosoma
favorable

Caractersticas genmicas

Supresiones de ERG

Parte de la definicin de
grupo de riesgo NCI

Caractersticas biolgicas
o genticas de las clulas
de leucemia
Frecuentemente usado para
seleccionar la terapia de la
columna vertebal.
BCR-ABL1, reacomodos Frecuentemente usado para
MLL, hipodiploide
seleccionar el tratamiento
intensivo, asignar al
paciente a HSCT o ambos;
algunas caractersticas
pueden ser usadas para
seleccionar terapia
Algunos grupos de
Supresiones o
investigacin usan
mutaciones IKZF1,
supresiones de IKZF1 para
cromosoma de
Filadelfia como ALL con asignar ms terapia
intensiva
alteraciones de gene
quinasia

Respuesta temprana al
tratamiento
Respuesta a 1 semana de
terapia de glucocorticoides

Buenas respuesta a
prednisona (<1000
explosiones/mm3)

Pobre respuesta
(>1000
explosiones/mm3)

Fcil de medir y usar por

muchos grupos, puede
sustituirse por MRD

Explosin de la mdula sea

durante o al final de la
induccin

Mdula sea M1 (<5%

explosin) por 8 a 15
das

No M1 en la mdula
sea (>5% explosin)
por 8 a 15 das

Fcil de medir y usar por

muchos grupos, ahora se
sustituye por MRD

Cuantificacin de MRD
durante o al final de la
induccin

Alcance bajo o
(<0.01%) indetectable
de MRD por tiempos
especficos

Persistencia de MRD
(<0.01%), mientras
mas alto, peor el
diagnstico.

El ms importante
pronstico simple factor
para terapia
contempornea.

MRD a los 3-4 meses

Bajo (<0.01%),
preferiblemente
indetectable.

Persistencia de MRD
>0.01%

Puede ayudar a pacientes

con HSCT o nuevas terapias
en primera remisin.

Tabla2: Caractersticas demogrficas de los pacientes infantes del grupo

de prubeba de ALL de oncologa.
Caractersticas
Precursor de clulas B Clulas T ALL
(N=1671)
ALL (N=8393)
Nmero (porcentaje)
Raza
Blanco

6375 (76.0)

1219 (73)

Negro

542 (6.5)

230 (18.8)

Asitico

374 (4.5)

85 (5.1)

Otro

254 (3.0)

32 (1.9)

Desconosido

848 (10.1)

105 (6.3)

Hispano

1809 (21.6)

238 (14.2)

No hispano

6243 (74.4)

1373 (82.2)

Desconocido

341 (4.1)

60 (3.6)

Mujer

3831 (45.6)

450 (26.9)

HOmbre

4562 (54.4)

1221 (73.1)

Grupo tnico

Sexo

El riesgo de fracaso del tratamiento y la muerte es de 3 a 5 veces ms alta entre

los nios con niveles de enfermedad mnima residual que son 0,01% o ms al
final de la terapia de induccin y en los puntos de tiempo posteriores que entre
aquellos con niveles inferiores a 0,01% . La intensificacin de la terapia para los
pacientes con niveles ms altos de la enfermedad residual mnima mejora su
resultado. Tcnicas emergentes de prxima generacin de secuenciacin para la
deteccin de enfermedad mnima residual puede ser til al proporcionar la
deteccin sensible de clulas de leucemia por debajo del nivel detectado de forma
fiable por otras tcnicas.
Tratamiento
Mejoras en la supervivencia en el tiempo
Hace casi 50 aos, la quimioterapia de combinacin indujo remisin (desaparicin
de evidencia clnica de la leucemia y la restauracin de la hematopoyesis normal)
en 80 a 90% de los nios con ALL. Sin embargo, la recada de la enfermedad en
casi todos estos nios, por lo general en el SNC, con tasas de supervivencia de 10
a 20%. La supervivencia aument considerablemente con la adicin de irradiacin
craneoespinal o craneal y la quimioterapia intratecal.Un hito importante en la

terapia para nios con ALL fue el desarrollo de un rgimen intensivo de ocho de
drogas, de 8 semanas de induccin y consolidacin como introducido por Riehm
et al. Este rgimen, que ahora se llama protocolo I, se convirti en la base para el
rgimen Berlin-Frankfurt-Mnster, que es el ncleo de la mayora de las terapias
actuales para todos.

Desde que se introdujo este rgimen, los grandes grupos cooperativos de

investigacin y las instituciones individuales han inscrito 75 a 95% de los nios
que tienen un diagnstico de ALL en Amrica del Norte y Europa Occidental en los
ensayos clnicos. Estos ensayos han dado lugar a mejoras notables en la
supervivencia, con 5 aos las tasas de supervivencia libre de eventos de hasta el
85% y las tasas de supervivencia global de hasta el 90%, segn los datos ms
recientes reportados (Tabla 3).
Terapia Contempornea
Los componentes bsicos de diversas terapias para nios con ALL son similares e
incluyen varias fases discretas. La terapia de induccin dura de 4 a 6 semanas, e
incluye un glucocorticoide (prednisona o dexametasona), vincristina, una
preparacin asparaginasa, el uso opcional de una antraciclina, y la quimioterapia
intratecal. Casi todos los pacientes alcanzan la remisin, pero esto no es una
cura, ya que la recada se produce universalmente sin terapia adicional.
Despus de la remisin, el tratamiento incluye 6 a 8 meses de quimioterapia
intensiva de combinacin que est diseado para consolidar la remisin y prevenir
el desarrollo de la leucemia manifiesta del SNC. El tratamiento de un nio de 8
semanas retardada intensificacin (Protocolo II) fase, basada en la de 8 semanas
protocolo de Berln-Frankfurt-Mnster I, es entonces administrada. Cursos
repetidos de metotrexato, administrado ya sea mediante infusin intravenosa
corta oa altas dosis de ms de 24 horas, seguido de la administracin de cido
folnico a "rescatar" los tejidos normales de efectos txicos, son un componente
crtico de los regmenes contemporneos TODOS.
Los pacientes reciben entonces baja intensidad terapia de mantenimiento basada
en "antimetabolito" de 18 a 30 meses. Esta terapia consiste en mercaptopurina
oral diaria o tioguanina y metotrexato oral semanal. Algunos regmenes tambin
incluyen peridicos "pulsos" das 5-a-7 de glucocorticoides y vincristina. Las
razones exactas por las que se requiere terapia de mantenimiento y la
composicin y la duracin ms eficaz de la quimioterapia son desconocidos.
Debido a que la terapia de mantenimiento es prolongado y requiere la
administracin de frmacos por va oral a diario, la adhesin puede ser
problemtico; 20% de los pacientes tienen menos de 90% adherente, y la
disminucin de la adherencia se asocia con un riesgo de recada que es 4 veces
tan alto como el riesgo entre los pacientes cuya tasa de adherencia es 90% o
ms. Polimorfismos husped pueden influir tanto en la eficacia y toxicidad de
mercaptopurina, que es la columna vertebral de la terapia de mantenimiento.
Terapia CNS-Directa

Irradiacin craneal mejor dramticamente las tasas de curacin entre los

pacientes con ALL en los aos 1960 y 1970, pero se asoci con un mayor riesgo
de tumores secundarios del SNC, retraso en el crecimiento, endocrinopatas y
efectos neurocognitivos. En consecuencia, la irradiacin del SNC se ha limitado a
los subgrupos de pacientes progresivamente ms pequeos en el tiempo.
Varios grupos de investigacin han eliminado la irradiacin del SNC para la
mayora o todos los nios con ALL recin diagnosticada, y sus resultados son muy
similares a los obtenidos por los grupos que siguen para incluir la irradiacin en la
terapia para nios con ALL. El papel actual de la irradiacin del SNC es
controversial, pero todos los grupos ahora tratar al menos el 80% de los nios
que han recin diagnosticados TODOS sin el uso de la irradiacin craneal.
El tratamiento de la recada
hematopoytico de clulas

total,

incluyendo

el

trasplante

La recada se produce en 15 a 20% de los nios con ALL, y las tasas de curacin
son mucho ms bajos despus de la recada. Factores pronsticos en la recidiva
incluyen el tiempo hasta la recada (un tiempo ms corto se asocia con un peor
pronstico), inmunofenotipo (inmunofenotipo de clulas T se asocia con un peor
pronstico), y el sitio de la enfermedad de recadas (mdula sea se asocia con
un peor pronstico que la enfermedad extramedular). 66 Las clulas leucmicas
obtenidas de pacientes con recada temprana con frecuencia albergan mutaciones
que disminuyen la sensibilidad a che comn motherapy drugs.67,68 Si la recada
se produce despus de la finalizacin del tratamiento primario, la mayora de los
nios entran en una segunda remisin, y el forcure probabilidad es de
aproximadamente 50% . Si se produce una recada durante el tratamiento, la
posibilidad de alcanzar una segunda remisin isonly 50 a 70%, y slo 20 a 30%
de los pacientes se curan.
El trasplante alognico de clulas hematopoyticas-se utiliza mucho ms
comnmente despus de la recada (en50% de los pacientes) que durante la
terapia primaria (en 5 a 10% de los pacientes). Evaluacin de la respuesta de la
enfermedad mnima residual puede ser indetermining til que los pacientes deben
someterse a un trasplante durante una segunda remisin y que los pacientes no
deben. ALL es con frecuencia una enfermedad policlonal, y las mutaciones en
subclones pueden ser seleccionados por la quimioterapia y promover la
resistencia. Estos incluyen mutaciones CREBBP que estn vinculados a la
resistencia a los glucocorticoides y mutaciones NT5C2 y PRPS1 que estn
asociados con la resistencia a tiopurinas. En futuros estudios, ser importante
identificar las mutaciones emergentes que estn asociados con la resistencia y
explorar la posibilidad de modificar la terapia para eludir recada.
Terapia Dirigida y Medicina de Precisin

Las mejoras en la supervivencia entre los nios con ALL en los ltimos 50 aos se
debe casi exclusivamente a la identificacin de las dosis y los horarios de los
agentes quimioterpicos ms eficaces que han sido ampliamente disponibles
desde hace dcadas en lugar de al desarrollo de nuevas terapias. Los recientes
descubrimientos en relacin con la base gentica de la ALL y el desarrollo de
terapias que se dirigen a las lesiones moleculares que impulsan la supervivencia
de todas las clulas han allanado el camino para la expansin del uso de precisin
medicina enfoques para el cncer. Un ejemplo notable es el uso de inhibidores de
tirosina quinasa en pacientes con leucemia mieloide crnica, un cncer que es
impulsado por la fusin BCR-ABL1 oncoprotena. El tratamiento con inhibidores de
tirosina quinasa (imatinib y agentes relacionados) ha convertido la leucemia
mieloide crnica de una enfermedad que requiere terapia intensiva que incluye a
menudo hematopoyticas trasplante de clulas madre a una enfermedad crnica
que puede en la mayora de los casos se logr xito totalmente durante dcadas
con oral de tirosina quinasa en inhibidores, con el potencial para la interrupcin
del tratamiento en algunos pacientes.
La protena de fusin BCR-ABL1 tambin se produce en el 25% de los adultos y
de 3 a 5% de los nios con ALL (Ph positiva), y en todos, en comparacin con la
leucemia mieloide crnica, que se asocia con alteraciones genticas secundarias,
sobre todo alteraciones de IKZF1. Antes de que el uso de inhibidores de la
tirosina quinasa, menos de la mitad de los nios con ALL Ph-positivo sobrevivido.
La combinacin de imatinib con quimioterapia citotxica ha demostrado ser muy
eficaz en nios con ALL Ph positiva y ha reducido al mnimo la necesidad de un
trasplante de clulas hematopoyticas-en la primera remisin.
Ph-como ALL se asocia con un mal pronstico, y es un candidato lgico para la
terapia de inhibidor de la tirosina quinasa individualizado. Una amplia gama de
alteraciones genticas activar la sealizacin de quinasa en-Ph como ALL; stos
incluyen una alta frecuencia de reordenamientos que convergen en un nmero
limitado de vas de sealizacin, incluyendo ABL-clase y de sealizacin JAKSTAT. Extensos estudios preclnicos muestran que la activacin de vas de
sealizacin inducidas por estas alteraciones es sensible a los inhibidores de
tirosina quinasa; esto sugiere que los enfoques de precisin de la medicina deben
tener xito en esta TODOS subgrupo. Estos hallazgos son compatibles con
informes anecdticos de respuestas dramticas de quimioterapia refractaria Ph
como ALL para tirosina tratamiento con inhibidores de quinasa. Esto es
especialmente importante en los nios mayores y adultos, en los que Ph-como
ALL es ms comn.
Un reto importante en el diseo de futuros ensayos clnicos ser asegurar la
inscripcin adecuada de los pacientes portadores de cada clase de alteracin
gentica. Para hacer frente a este desafo, los ensayos clnicos internacionales
que involucran a varios grupos cooperativos tendrn que ser desarrollados, como
se ha hecho con xito en los estudios de ALL Ph-positivo.

Inmunoterapia
CD19 es un antgeno de la superficie celular que est presente en alta densidad
en la mayora de las clulas B todas las clulas. Varios grupos han desarrollado
estrategias para transducir clulas T autlogas con un fragmento de anticuerpo
anti-CD19 acoplado a dominios de sealizacin intracelulares del receptor de la
clula T, de ese modo la reorientacin de los linfocitos T citotxicos para
reconocer y matar las clulas B todas las clulas. Estas clulas modificadas del
receptor de antgeno quimrico T proporcionan una opcin importante nuevo
tratamiento.
En un estudio, 30 nios con ALL fuertemente pretratados que haban recado
varias veces fueron tratados con clulas modificadas de los receptores de
antgeno quimrico T; 90% de los nios logra la remisin, con remisin sostenida
en alrededor de dos tercios. Aproximadamente tres cuartas partes de los nios
estaban vivos 6 meses despus de la infusin. Las remisiones fueron duraderas
con 1 a 3 aos de seguimiento. Muchos pacientes presentaban un sndrome de
liberacin de citoquinas grave despus de la activacin de las clulas T citotxicas
in vivo. Este sndrome fue acompaado por los altos niveles de suero de
interleucina-6 que podran ser tratados con xito con el anti-interleuquina-6
tocilizumab anticuerpo monoclonal. Los estudios sobre la durabilidad de receptor
de antgeno quimrico terapia de clulas T (nmero ClinicalTrials.gov,
NCT02445222) y su papel en pacientes con todos los que tienen una enfermedad
menos avanzada (NCT02435849) estn en curso.
Una estrategia diferente para aprovechar la respuesta inmune de clulas T contra
TODAS las clulas es proporcionada por blinatumomab, un anticuerpo modificado
genticamente que contiene fragmentos que reconocen tanto CD19 y CD3 (que
est presente en todas las clulas T) y no tanto trae las clulas T en contacto
directo con clulas B TODAS las clulas, lo que permite que las clulas T
citotxicas para matarlos. Blinatumomab ahora est siendo probado en nios con
una primera recada de ALL de clulas B (NCT02101853).
Efectos txicos de Tratamiento a corto plazo y largo plazo
Acerca del 1 al 2% de los nios con ALL mueren antes de alcanzar la remisin, y
un 1 a 2% dado adicional de los efectos txicos durante la remisin. Los
pacientes con sndrome de Down, nios, adolescentes mayores, y los que
recibieron terapia ms intensiva tienen un mayor riesgo de muerte por efectos
txicos, sobre todo debido a la infeccin. Los riesgos pueden ser mitigados
mediante modificaciones a la terapia y atencin de apoyo. Como las tasas de
curacin para la ALL infantil a mejorar, la muerte relacionada con el tratamiento
representa un porcentaje ms alto de todas las muertes.
Uno de los problemas ms acuciantes relacionados con la terapia actual para
todos es la osteonecrosis, que ocurre en 5 a 10% de los pacientes. El riesgo es

mucho mayor entre los adolescentes (15 a 20%) que entre los nios pequeos, y
las nias se ven afectados con mayor frecuencia que los varones. La
osteonecrosis afecta ms comnmente las articulaciones mayores, en particular
las caderas, las rodillas, los hombros y los tobillos, y con frecuencia requiere
tratamiento quirrgico, incluyendo el reemplazo de articulaciones. Las
modificaciones de programas de administracin de glucocorticoides pueden
disminuir el riesgo de osteonecrosis.
Efectos adicionales relacionados con el tratamiento incluyen el sndrome
metablico y la obesidad, el deterioro cardiovascular y sistema nervioso central y
del sistema nervioso efectos txicos perifricos. Cada es causada por agentes
antileucmicos altamente eficaces, y el riesgo de efectos txicos de una persona
est influenciada por factores genticos del husped que influyen en el
metabolismo y la actividad de la droga. Por lo tanto, un objetivo importante es la
adaptacin de la exposicin al frmaco en funcin del riesgo predicho de ambos
recadas y efectos txicos especficos.
Se espera que un nio que est curado de TODOS para tener de 60 a 80 aos de
vida til restante. Preguntas crticas se si esa esperanza de vida se acorta por la
leucemia, su tratamiento, o ambas cosas, si las condiciones de salud crnicas que
afectan a la vida cotidiana se desarrollan en una frecuencia ms alta o mayor
gravedad en los supervivientes que en las personas que nunca fueron tratados
por ALL infantil, y si existen efectos emocionales o neurocognitivos que limitan la
plena realizacin del potencial de supervivencia duradera. Desafortunadamente,
muchos sobrevivientes de ALL tienen efectos txicos crnicos, 86 y los efectos
neurocognitivos parecen aumentar cuando se acercan a la edad madura. Contina
el seguimiento a largo plazo de las personas que tena ALL en la infancia es
esencial para definir los riesgos y desarrollar estrategias para reducir los riesgos,
mejorar los efectos txicos, o ambos.
Implicaciones del xito del tratamiento
Las tasas de supervivencia entre los adolescentes con ALL son inferiores a los de
los nios pequeos, y la supervivencia es an peor entre los adultos jvenes. Las
razones de estas diferencias son multifactoriales e incluyen factores de
tratamiento, una mayor prevalencia de subtipos genticos desfavorables entre los
pacientes de mayor edad, la disminucin de la capacidad de los adolescentes y
adultos jvenes para recibir la terapia intensiva y sin efectos secundarios
adversos, y factores sociales como la cobertura de seguro y la falta de
supervisin de los padres de la terapia. Las instituciones y grupos cooperativos
que tratan a adultos jvenes con ALL han adoptado con xito el tratamiento
siguiendo el modelo de los regmenes peditricos. Esta estrategia es factible para
los pacientes de hasta aproximadamente 50 aos de edad, con los primeros
resultados que sugiere importantes mejoras en la supervivencia.

Dado que la poblacin de nios es mayor en los pases de ingresos bajos y

medianos ingresos que en los pases de altos ingresos, el nmero total de nios
con diagnstico de ALL es tambin mayor en estos pases; estos nios tienen una
supervivencia inferior en comparacin con los nios tratados en los pases de
altos ingresos. Debido a que todos se puede diagnosticar con tcnicas sencillas y
tratados con xito con agentes quimioteraputicos relativamente baratos, es
factible para mejorar rpidamente el resultado en nios con ALL en los pases de
ingresos bajos y medianos ingresos. Las asociaciones y relaciones de
"hermanamiento" entre centros en los centros de altos ingresos de Amrica del
Norte y Europa occidental y centros de cncer peditrico en Europa del Este de
Asia, Amrica Central y del Sur, y han mejorado sustancialmente la supervivencia
de los nios con ALL.
Conclusiones
En los ltimos aos, hemos sido testigos de grandes avances en nuestra
comprensin de la biologa de ALL y la notable eficacia de los enfoques
teraputicos biolgicos qumicos y especfica en la enfermedad de otro modo
refractario. Se prev que en los prximos aos, el paisaje genmico de todos ser
completamente descrito, las causas biolgicas de fracaso del tratamiento
completamente aclarada, y las funciones de una gama de nuevos agentes
qumicos y biolgicos definidos. A medida que la tasa de curacin de la niez
acerca TODO 100%, los principales desafos sern para identificar a las personas
que requieren terapia menos intensiva para lograr la curacin y para perfeccionar
los regmenes complejos, txicos para incorporar enfoques ms simples, ms
seguros que darn lugar a una alta calidad de vida, junto con la supervivencia a
largo plazo.
Dr. Hambre informa recibir honorarios de consultora de Jazz Pharmaceuticals, Sigma-Tau Pharmaceuticals, y
Spectrum farmacuticos y ser dueo de acciones de Amgen; Dr. Mullighan, recibiendo honorarios de consultora de
Incyte farmacuticos y honorarios de Farmacuticos Amgen hablando; y los Dres. El hambre y la Mullighan, se
nombran como inventores en una solicitud de patente en trmite en relacin con las firmas de expresin gentica para
la deteccin de eventos del cromosoma Filadelfia como subyacentes y teraputico dirigido en la leucemia (PCT /
US2012 / 069228). Se inform de ningn otro posible conflicto de inters relevante para este artculo.