FUNCIONES HAT

Existen diversidad de complejos HAT compuestos de varios

dominios de unin a cromatina que influyen en el
reclutamiento de HAT dada la variedad funciones que
realizan los HAT.
- Por un lado modifican las histonas en relacin con el
estado o fucnion del DNA al que las histonas
compactan. Adems de las ventajas que las enzimas
HAT toman de sus protenas asociadas as como de
seales celulares para reclutarse con zonas del
genoma, estas asociaciones le permiten llevar a cabo
funciones concretas que la enzima no podra realizar
por s misma. Entre ella se incluyen su participacin en
procesos como la estabilidad del genoma y la
reparacin del DNA.
- Las enzimas HAT no slo modifican las histonas, sino
que pueden acetilar sustratos no histnicos para
modificar la funcin. As muchas HATs funcionan como
factores de transcripcin acetiltransferasas, FATs,
acetilando sustratos no histnicos para regular su
actividad en la clula.
HATs lleva a cabo muchas funciones y la regulacin de estas
en muchos casos es vital para la integridad del organismo.
As en la acetilacin H4K16, la capacidad para modificar la
funcin de una histona especfica tanto en el genoma como
en regiones especializadas subyace en el reclutamiento y
regulacin de los complejos HAT. As aunque se modifique
el mismo residuo si hablamos de 3 especies distintas su
funcin y regulacin difieren las unas de las otras pues cada
una usa una HAT especfica para regular dicha modificacin.
En el caso de la reparacin del DNA vemos que diferentes
complejos HAT reparan diferentes tipos de daos en el DNA.
Los HATs GNAT funcionan en sitios de escin de nucletidos
mientras que los MYST funcionan en sitios de reparacin de
la escisin de la doble hebra.
Los complejos HAT contribuyen a la funcin y la
especificidad de los diferentes HATs.
PAPELES ESPECFICOS DE H4K16 HAT

- Se ha visto una relacin entra la prdida global de la

acetilacin de H4K16 con la tumorignesis
- La acetilacin de H4K16 tiene relacin con la
desestabilizacin de los nucleosomas y est
relacionado con la descondensacin de regiones de
cromatina, lo que podra regular el acceso a FT y
enzimas remodeladoras de la cromatina y
contrarrestar la condensacin que llevan a cabo las
protenas Sir.
Dentro de las acetiltrasnferasas H4 que modifican el H4K16
hay dos complejos que lo modifican para funciones
especficas:
1. SAS
2. MSL
En las levaduras el complejo SAS se identific como un
complejo relacionado con el silenciamiento gnico y
posteriormente se corrobor que trabaja antagnicamente
con el NAD dependiente de HDAC Sir2 creando una
regulacin en la acetilacin de H4K16. Sir2 se extiende
desde el telmero y se encuentra con el complejo SAS y
acetilacin de H4k16 lo que impide una mayor propagacin
de Sir2 (creando una frontera de heterocromatina).
Esa1, la subunidad cataltica del complejo HAT NuA4,
tambin puede acetilar H4K16 y otro residuo de lisina, y es
necesario para la acetilacin de H4K16 el promotor INO1.
Sin embargo, la prdida de Esa1 no tiene el mismo efecto
en los Telmeros como la prdida de SAS2, que es la
subunidad cataltica de la complejo SAS. Adems, el anlisis
por inmunoprecipitacin de la cromatina de todo el genoma
inmunoprecipitacin anlisis (chIP- on -chip) demuestra que
SAS2 es la H4K16 acetiltransferasa especfica de los
Telmeros puesto que la supresin de SAS2
resulta en una disminucin especfica en la acetilacin de
H4K16 en
el telmero.
El complejo MSL en moscas y humanos participa en un
papel especial en la acetilacin de H4K16. En melanogaster
la transcripcin sobre regulada est relacionado con la
acetilacin el cromosoma X masculino por MOF. Aunque
otros HATs pueden acetilar H4 es el complejo MSL , junto

con sus subunidad cataltica MOF, la que se encarga esta

funcin especializado.
El MSL humano es ms complejo y aunque tanto el humano
como el de la mosca acetilan especficamente al H4K16, el
complejo MSL humano es responsable de la acetilacin del
H4K16 en todo el genoma mientras que el complejo MSL de
D. melanogaster est mucho ms restringido en su funcin
al cromosoma X masculino. Esto ejemplifica como la
conservacin de HAT se ha usado para diferentes funciones
porque no tienen el mismo papel en moscas que en
humanos.
Por lo tanto, parece que el MOF humano ha asumido el
papel de la regulacin de la acetilacin de H4K16 global.
Adems, las otras subunidades dentro del MSL humano y
de la mosca dirigen su funcin. Por ejemplo, las protenas
MSL y los componentes de ARN rox asociados de MOF se
dirigen al cromosoma X masculino en D.
melanogaster57,60.
En los seres humanos, la protena MOF se asocia con otros
complejos, incluyendo el complejo MLL (leucemia de linaje
mixto) que le confiere una funcin mas globlal para MOF.
ThediversefunctionsofhistoneacetyltransferasecomplexesMichaelJ.Carrozza1,RheaT.Utley2
,JerryL.Workman1andJacquesCote2

* Esa1 es el nico HAT esencial en la levadura, y al menos

cuatro otros componentes de su complejo nativo, NuA4,
son requerido para el crecimiento celular. Mutantes
condicionales de la detencin Esa1 en el G2-M Rad9 puesto
de control de la reparacin del ADN del ciclo celular a la
temperatura no permisiva [15].
Mutantes dobles de SAS3 y GNAT Gcn5 son sintticamente
letal y bloquear la frontera G2-M. Estudios de Esa1- y
protenas TIP60-asociado (Tabla 2)
mostr adems enlaces a control de la proliferacin celular.
los
TRRAP protena humana, homloga a Tra1 en la levadura,
interacta con c-Myc, E2F y E1A, y es necesario para
sus actividades celulares que transforma [27,40,53]. El
raton

homlogo es necesario para el desarrollo embrionario

temprano y
requerido para puesto de control mittico y la progresin
del ciclo celular
[54]. BAF53 y los dos helicasas RuvB similares Tip49
(TAP54a) y Tip48 (TAP54b) tambin tienen un papel crucial
en
la transformacin oncognica c-Myc-dependiente [8]. En
tono rimbombante,
NuA4 se requiere para la transcripcin dependiente de p53
la activacin en la levadura, presumiblemente a travs de
su subunidad Yng2,
homlogo de la ING1 supresor de tumores [33].