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SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

Revisin
Prof. Dr. Miguel Ramos
Srta. Carina Rovira, Sres Luis Umfuhrer, Ernesto Urbina

INTRODUCCION
El sistema nervioso se puede dividir en dos grandes componentes: 1. Sistema nervioso central:
incluye las estructuras nerviosas del cerebro y mdula espinal situadas dentro del crneo y
conducto raqudeo respectivamente y 2. Sistema nervioso perifrico que a su vez involucra a todos
los axones aferentes y eferentes del S.N.C y a las neuronas localizadas por fuera de esas
estructuras centrales. A su vez el S.N.P. puede dividirse en: a) Sistema nervioso somtico,
voluntario, que inerva exclusivamente al msculo esqueltico y cuyos axones emergen del S.N.C. y
siguen sin interrupcin hasta hacer sinapsis en las uniones neuromusculares y b) Sistema nervioso
autnomo, involuntario, que controla las funciones viscerales del cuerpo. Este se activa
principalmente por centros situados en mdula espinal, tallo cerebral e hipotlamo. Del mismo
modo, porciones de la corteza cerebral (corteza lmbica) pueden transmitir impulsos a los centros
inferiores y, de sta manera, influir en el control autnomo. (1)
El S.N.A. es predominantemente un sistema eferente que transmite impulsos desde el S.N.C.
hacia rganos perifricos. Estos efectos incluyen: control de la frecuencia cardaca y fuerza de
contraccin, contraccin y dilatacin de vasos sanguneos, contraccin y relajacin del msculo liso
en varios rganos, acomodacin visual, tamao pupilar y secrecin de glndulas exocrinas y
endocrinas.
Los nervios autnomos constituyen todas las fibras eferentes que abandonan el S.N.C., excepto
aquellas que inervan el msculo esqueltico. Hay algunas fibras autonmicas aferentes (transmiten
informacin desde la periferia al S.N.C.), las cuales se encargan de mediar la sensacin visceral y
la regulacin de reflejos vasomotores y respiratorios, por ej. los barorreceptores y
quimiorreceptores del seno carotdeo y arco artico los cuales son importantes en el control del
ritmo cardaco, presin sangunea y actividad respiratoria. Estas fibras aferentes son transportadas
al S.N.C. por nervios autonmicos principales como el vago, el esplcnico o nervios plvicos. (2)
A menudo el S.N.A. funciona por medio de reflejos viscerales, es decir, las seales sensoriales
que entran en los ganglios autnomos, la mdula espinal, el tallo cerebral o el hipotlamo pueden
dar lugar a respuestas reflejas adecuadas que son devueltas a los rganos para controlar su
actividad. Reflejos simples terminan en el rgano interesado mientras que reflejos mas complejos
son controlados por centros autonmicos superiores en el S.N.C., principalmente el hipotlamo.
(1,2)
El S.N.A. se divide en: sistema nervioso simptico y sistema nervioso parasimptico con bases
anatmicas y funcionales diferentes. Ambos sistemas consisten en fibras preganglionares
mielinizadas las cuales hacen conexiones sinpticas con fibras postganglionares no mielinizadas
las cuales inervan a los rganos efectores. Estas sinapsis ocurren usualmente en lugares
denominados ganglios. La mayor parte de los rganos son inervados por fibras provenientes de
ambas divisiones del S.N.A., y la respuesta es usualmente opuesta (por ej. el vago enlentece el

corazn mientras los nervios simpticos aumentean la frecuencia cardiaca y la contractilidad),


aunque sta puede ser semejante (por ej. en glndulas salivales). (2,3)
Anatoma fisiolgica del S.N. Simptico
Los nervios simpticos tienen su origen en la mdula espinal, entre los segmentos D1 y L2,
desde donde pasan primero a la cadena simptica y desde ah a los tejidos y rganos que son
estimulados por ellos. Cada va simptica desde la mdula espinal al tejido estimulado se compone
de dos neuronas, una preganglionar y una posganglionar. El cuerpo celular de cada neurona
preganglionar se halla en el asta intermediolateral de la mdula espinal y sus fibras atraviesan la
raz anterior de la mdula hasta el correspondiente nervio raqudeo (Nervio mixto que consta de
una raiz anterior motora y una posterior sensitiva). Estas neuronas estn a su vez inervadas por
axones descendentes que transcurren entre los fascculos anterolaterales de la mdula y que se
originan en hipotlamo, ncleos del bulbo y otros ncleos centrales. Inmediatamente despus de
que el nervio raqudeo abandona la columna las fibras simpticas preganglionares dejan el nervio
formando la rama blanca hasta llegar a uno de los ganglios de la cadena simptica. Desde all las
fibras pueden seguir uno de los tres pasos siguientes:
a) Hacer sinapsis con neuronas posganglionares en el ganglio en que penetra.
b) Ascender o descender por la cadena ganglionar paravertebral y establecer sinapsis en uno de
los otros ganglios de la misma. (22 pares dispuestos a ambos lados de la columna vertebral)
c) Recorrer una distancia variable por la cadena, atravesar uno de los nervios simpticos que
irradian a partir de la misma y terminar en uno de los ganglios prevertebrales. (ganglio celaco,
cervical superior e inferior, mesentrico inferior y artico-renal)
La neurona posganglionar tiene entonces su origen en uno de los ganglios de la cadena
simptica o en uno de los ganglios prevertebrales. Desde cualquiera de estos dos puntos de
partida las fibras posganglionares viajan a sus destinos en los diversos rganos. Estas fibras
pueden ser de dos tipos: Algunas vuelven a penetrar desde la cadena simptica hacia los nervios
raqudeos formando las ramas grises a todos los niveles de la mdula espinal y se extienden a
todas partes del cuerpo por los nervios que inervan al msculo esqueltico; otras son las fibras
viscerales (nervio esplcnico) que nacen de los ganglios laterovertebrales o de los prevertebrales y
se dirigen al rgano al que estan destinadas directamente o despus de haber entrado en la
composicin de un plexo nervioso simptico. (1,2)
Distribucin por segmentos de los nervios simpticos
Las vas simpticas que tienen su origen en los diferentes segmentos de la mdula espinal no se
distribuyen necesariamente en la misma parte del cuerpo que las fibras del nervio raqudeo
procedente de los mismos segmentos. Las fibras simpticas del segmento medular D1 ascienden
por la cadena simptica hasta la cabeza; desde D2 hacia el cuello; desde D3, D4, D5, D6 al trax;
desde D7, D8, D9, D10, D11 al abdomen y desde D12, L1, L2 a las piernas. La distribucin de los
nervios simpticos que llegan a cada rgano viene determinada en parte por la posicin en que se
origina el rgano en el embrin, por ej. el corazn recibe muchas fibras nerviosas simpticas de la
porcin del cuello de la cadena simptica porque el corazn se origina en el cuello del embrin.
Algunas fibras preganglionares no hacen sinapsis en la cadena simptica sino que viajan por el
nervio esplcnico y hacen directamente sinapsis con las clulas cromafines en la mdula adrenal
las cuales secretan adrenalina y noradrenalina a la corriente sanguinea. (1,2)

Anatoma fisiolgica del S.N. Parasimptico


Esta divisin tiene su origen principal en cerebro medio o mesencfalo, mdula oblongata y la
porcin sacra de la mdula espinal.
Las fibras nerviosas parasimpticas abandonan el S.N.C. por los nervios craneales III, VII, IX y X
y por los nervios raqudeos S2 y S3 y ocasionalmente por S1 y S4. La mayora de las fibras
nerviosas parasimpticas se encuentran en el nervio vago que pasa a la totalidad de las regiones
torcica y abdominal del cuerpo. Este nervio proporciona inervacin parasimptica al corazn,
pulmones, esfago, estmago, intestino delgado, mitad proximal del clon, hgado, vescula biliar,
pncreas y porciones superiores de los urteres. Las fibras parasimpticas del III par craneal van a
los esfnteres de las pupilas y a los msculos ciliares de los ojos. Las del VII par pasan a las
glndulas lacrimales, nasales y submandibulares, y, fibras del IX par llegan a la glndula partida.
Las fibras parasimpticas sacras se unen formando los nervios plvicos que abandonan el plexo
sacro a cada lado de la mdula y distribuyen sus fibras perifricas al clon descendente, recto,
vejiga, porciones inferiores de los urteres y genitales externos para producir estimulacin sexual.
El sistema parasimptico, al igual que el simptico, tiene neuronas pre y posganglionares, no
obstante, las fibras preganglionares pasan sin interrupcin hasta el rgano que van a controlar en
cuya pared se hallan las neuronas posganglionares en las cuales hacen sinapsis y luego fibras
posganglionares cortas salen de las neuronas para diseminarse por la sustancia del rgano. (1,2)
Neurotransmisores
La acetilcolina es el neurotransmisor preganglionar de ambas divisiones del S.N.A. (simptico y
parasimptico) y tambin de las neuronas posganglionares del parasimptico. Los nervios en
cuyas terminaciones se liberan acetilcolina se denominan colinrgicos.
La noradrenalina es el neurotransmisor de las neuronas simpticas posganglionares. Los nervios
en los cuales se libera noradrenalina se llaman adrenrgicos.
Dentro de los impulsos simpticos eferentes las neuronas posganglionares que inervan
glndulas sudorparas crinas y a algunos vasos sanguineos que riegan la musculatura esqueltica
son de tipo colinrgico. (4)
Tanto la acetilcolina como la noradrenalina actan sobre los diferentes rganos para producir los
efectos parasimpticos o simpticos correspondientes.
a. El sistema nervioso simptico:
Las tres catecolaminas naturales, noradrenalina, adrenalina y dopamina, se sintetizan a partir del
aminocido tirosina que se encuentra en cualquier dieta y es captado de la circulacin por un
proceso de transporte activo hacia el interior axonal. Este aminoacido primero se hidroxila y forma
dopa, luego se descarboxila para dar dopamina y finalmente se hidroxila en posicin beta de la
cadena lateral para formar noradrenalina la cual se metila por accin de la N-metil-transferasa
formando adrenalina. (4)
Las principales transformaciones metablicas de las catecolaminas son llevadas a cabo por dos
enzimas: la catecol-O-metil-transferasa que es importante en el metabolismo de las catecolaminas
circulantes y la mono-amino-oxidasa que, aunque tiene un papel limitado en el metabolismo de
catecolaminas circulantes, es importante para regular los depsitos de catecolaminas situados en
las terminaciones perifricas de los nervios simpticos. (4)
Tanto en la mdula suprarrenal como en terminaciones nerviosas simpticas, las catecolaminas
se acumulan en granulaciones subcelulares y se liberan por exocitosis.

En la mdula suprarrenal la secrecin de catecolaminas es estimulada por la acetilcolina de las


fibras simpticas preganglionares y se producen una vez que la entrada de calcio desencadena la
fusin de la membrana de las granulaciones cromafines con la membrana celular. En la mdula
suprarrenal el 85 % de las catecolaminas es adrenalina. (3,4)
Las terminaciones nerviosas perifricas del simptico forman un retculo o plexo de donde salen
las fibras terminales que se ponen en contacto con las clulas efectoras. Toda la noradrenalina de
los tejidos perifricos se encuentra en las terminaciones simpticas en las cuales se acumula en
partculas subcelulares anlogas a las granulaciones cromafines de la mdula suprarrenal. La
liberacin de noradrenalina en las terminaciones nerviosas se produce en respuesta a los
potenciales de accin que se propagan por dichas terminaciones. (4)
- Receptores adrenrgicos:
Las catecolaminas influyen sobre las clulas efectoras reaccionando con unos receptores
especficos de la superficie celular. El receptor, al ser estimulado por catecolaminas, pone en
marcha una serie de cambios en la membrana que van seguidos de una cascada de fenmenos
intracelulares que culminan en una respuesta mensurable.
Hay dos clases de receptores adrenrgicos conocidos como alfa y beta. Estas dos clases se
subdividen nuevamente en otras que poseen distintas funciones y que pueden ser estimulados o
bloqueados por separado. (4)
La noradrenalina y la adrenalina tienen efectos diferentes al excitar a los receptores alfa y beta.
La noradrenalina excita principalmente a los receptores alfa y en pequea medida a los beta. La
adrenalina acta sobre ambos tipos de receptores por igual. (1)
b. El sistema nervioso parasimptico:
El neurotransmisor acetilcolina se sintetiza en la terminal axonal y se deposita en vesculas
sinpticas. Esta sntesis se realiza por unin del grupo acetilo de la acetilcoenzima A con la colina.
La acetilcoenzima A se produce en las mitocondrias de la terminal axonal por unin de la coenzima
A con grupos acetilos del adenil-acetato (ATP + acetato) gracias a la accin de la acetilquinasa. La
colina que ingresa desde el lquido extracelular al axoplasma por transporte activo (captacin
colnica) se transforma en acetilcolina previa transferencia de grupos acetilo de la acetil-Co-A por
accin de la enzima acetil-transferasa de colina. La captacin colnica sera el mecanismo
regulador de la sntesis de acetilcolina. La colina proviene principalmente de la hidrlisis o
biotransformacin de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. (4)
- Receptores colinrgicos:
La acetilcolina activa dos tipos diferentes de receptores, llamados receptores muscarnicos y
nicotnicos. El motivo de que se llamen as es que la muscarina, una sustancia txica del hongo
Amanita Muscarina, activa solo a los receptores muscarnicos pero no a los nicotnicos, en tanto
que la nicotna activa solo a estos ltimos.
Los receptores muscarnicos se encuentran en todas las clulas efectoras estimuladas por las
neuronas posganglionares del sistema nervioso parasimptico, as como en las estimuladas por las
neuronas colinrgicas posganglionares del sistema nervioso simptico.
Los receptores nicotnicos se encuentran en las sinpsis entre las neuronas pre y
posganglionares de los sistemas simptico y parasimptico y tambin en las membranas de fibras
musculares esquelticas en la unin neuromuscular.
Es importante conocer ambos tipos de receptores porque en medicina se utilizan con frecuencia
frmacos especficos para estimular o bloquear uno u otro de estos tipos de receptores. (1)

Cuadro 1: Respuesta de los rganos efectores a la estimulacin por el SNA


Trastornos del S.N.A.
La actividad del S.N.A. se realiza de forma inconciente pero puede alterarse por emociones,
txicos, dolor o traumatismos que estimulen al sistema lmbico e hipotalmico y, como
consecuencia, se altera el funcionalismo cardiovascular, gastrointestinal, etc.
Existe una serie de sntomas que son caractersticos de las alteraciones del S.N.A. y cuya
presencia debe hacer sospechar una disautonomia. Entre ellos merecen destacarse los siguientes:
diarrea, principalmente nocturna, sudacin o trastornos vasomotores localizados en ciertas reas
del cuerpo, episodios de palpitaciones rtmicas en reposo y sin causa evidente, cuadros de
sensacin lipotmica o sncopes coincidentes con la bipedestacin, e impotencia masculina. (5)
Etiologa
- Diabetes mellitus: Los diabticos suelen presentar hipotensin ortosttica, alteraciones en la
sudacin y en la motilidad esofgica e intestinal con frecuentes cuadros de diarreas nocturnas
adems de cuadros de retencin o incontinencia urinaria e impotencia sexual.
- Alcoholismo crnico: No es raro el hallazgo de hipotensin ortosttica, impotencia, alteraciones de
la sudacin y del transito intestinal.
- Enfermedad de Parkinson: Se acompaa de hipotensin ortosttica, aumento de la sudacin,
disminucin de la salivacin, retencin urinaria e impotencia.
- Esclerosis mltiple: Presenta alteraciones en la sudacin, incontinencia o retencin urinaria,
alteraciones en el control de la temperatura e impotencia.
- Sndrome de Shy Drager: o insuficiencia autnoma idioptica: Su manifestacin principal es un
cuadro de hipotensin ortosttica que se acompaa en ocasiones de parkinsonismo, ataxia de la
marcha y disartria. El pronstico es malo y los pacientes fallecen a los siete a diez aos de la
primera manifestacin clnica.
- Pandisautonoma aguda: Se caracteriza por la aparicin a lo largo de das de manifestaciones
como hipotensin ortosttica, anhidrosis, parlisis de reflejos pupilares, prdida de lagrimeo y
sudacin, impotencia. (5,6)
- Sndrome de Riley Day: Cursa con hipotensin ortosttica, sudacin excesiva, disminucin del
lagrimeo, indiferencia al dolor.
Cuadro Clnico:
Hipotensin ortosttica: Los pacientes afectos de hipotensin ortoststica refieren sensacin de
debilidad muscular, inestabilidad, visin borrosa cuando pasan del decbito a la sedestacin o al
ortostatismo.
Causas
Hipovolemia
Sncope reflejo: tos, miccin, hipersensibilidad del seno carotdeo
Frmacos: bloqueadores ganglionares, diurticos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos, L-Dopa,
inhibidores de la MAO
Metales: mercurio, talio

Neuropatas perifricas crnicas: diabetes, alcohol, amiloidosis


Neuropatas agudas: sndrome de Guilln Barr, mononucleosis infecciosa, carcinoma pulmonar
Endocrinopatas: hipotiroidismo, hipopituitarismo, enfermedad de Addison, feocromocitoma,
sndrome carcinoide
Otras causas: sndrome de Shy Drager, enfermedad de Parkinson, sndrome de Riley Day,
pandisautonomia, estancias prolongadas en cama
Para tratar los cuadros de hipotensin ortosttica se aconseja un tratamiento preventivo con el
fin de evitar que aparezcan cuadros sincopales. As mismo se debe recomendar al paciente que no
se levante bruscamente de la cama. Pueden aconsejarse dietas ricas en sal, frmacos
simpaticomimticos o hidrocortisona. En algunos casos han sido efectivos la dihidroergotamina,
tartrato de ergotamina, indometacina y pindolol. (5,6)
Trastornos de la sudacin: Aunque se observa una gran variacin en la cantidad de produccin del
sudor entre los individuos normales, existe una serie de situaciones patologicas de hiperproduccin
(hiperhidrosis) o hipoproduccin (anhidrosis) de sudor. (5,6)
Causas de hiperhidrosis
Ansiedad
Idioptica
Neuropata perifrica
Endocrinopatas: hipertiroidismo, feocromocitoma, menopausia
Frmacos: anticolinestersicos, pilocarpina, tranquilizantes (sndrome neurolptico maligno)
Txicos y metales: mercurio, arsnico
Infecciones
Otras causas: enfermedad de Parkinson, sndrome de Riley Day, hipoglucemia, sndrome de
Horner
Causas de anhidrosis
Congnita: displasia ectodrmica, insensibilidad al dolor
Neuropata perifrica: diabetes, alcohol, sndrome Guilln Barr, lepra, vasculitis
Frmacos: anticolinrgicos
Otras causas: sndrome de Shy Drager, hipotiroidismo, esclerosis mltiple, sndrome de Horner,
psoriasis
Alteracin de la salivacin: La mayora de las enfermedades que afectan a la salivacin se deben a
lesin primaria de las glndulas salivales pero en ocasiones se observan alteraciones de la
salivacin (sialorrea o xerostomia) en enfermedades generales o neurolgicas. (5)
Causas de aumento de la salivacin (sialorrea)
Refleja (emocional, exposicin a comidas)
Frmacos: anticolinestersicos
Enfermedad de Parkinson

Enfermedad de Huntington
Parlisis bulbar y seudobulbar
Miastenia Gravis
Neurotoxinas
Intoxicacin con mercurio
Causas de disminucin de la salivacin (xerostoma)
Ansiedad
Frmacos: anticolinrgicos, fenotiazinas
Sndrome de Sjogren
Atrofia de glndulas salivales
Dficit de vitamina A
Anemia perniciosa
Pandisautonoma
Alteraciones de la motilidad intestinal: Entre las causas de alteraciones de la motilidad intestinal
merece destacarse el sndrome de seudoobstruccin intestinal que cursa con episodios recurrentes
de obstruccin intestinal con distensin abdominal, dolor y vmitos, sin que pueda demostrarse una
lesin obstructiva del tubo digestivo. Se trata, en realidad, de una alteracin muscular o neuronal
de la motilidad intestinal. Es caracterstico de este sndrome la presencia de un cuadro de leo
intestinal global con ruidos intestinales normales. La sintomatologa de la seudobstruccin revierte
con tratamiento mdico (dieta, tetraciclinas orales y aspiracin gstrica). (5)
Causas
Seudoobstruccin intestinal idioptica
Polineuropata: diabetes, alcohol, amiloidosis, porfiria
Frmacos txicos: anticolinestersicos, anticolinrgicos, opiceos
Otras causas: sndrome de Shy Drager, esclerosis mltiple, enfermedad de Chagas,
feocromocitoma, pandisautonoma
Trastornos de la miccin: Existen mltiples causas que producen alteraciones de la miccin, entre
ellas se encuentran lesiones cerebrales, en particular difusas y bilaterales (enfermedad de
Alzheimer y enfermedad de Parkinson) que provocan miccin imperiosa o incontinencia. Las
enfermedades medulares causan alteracin de los reflejos por debajo del nivel de la lesin.
Durante la fase de shock espinal se poduce arreflexia de la vejiga que provoca retencin urinaria y
miccin por rebosamiento. Despus de dicha fase el tipo de alteracin vara segn el nivel de la
lesin espinal. Lesiones cervicales o torcicas determinan la aparicin de una vejiga espstica con
micciones involuntaria imperiosas frecuentes y de poca cantidad ya que la capacidad de la vejiga
es reducida. Lesiones de reas medulares lumbares bajas causan incontinencia urinaria. Lesiones
del cono medular o nervios perifricos producen aumento de volumen residual y miccin por
rebosamiento. Tambin hay lesiones musculares primarias (distrofias musculares y miastenia
gravis) que pueden alterar la funcin de la vejiga y el esfnter. Por ltimo hay numerosos frmacos
capaces de provocar cuadros de retencin urinaria (atropina, imipramina, bloqueadores
ganglinicos) o aumento del vaciado de la vejiga (neostigmina, diazepam, fenoxibenzamina). (5)

Disfunciones sexuales: Los trastornos de la funcin sexual consisten en prdida de la lbido,


imposibilidad de obtener una ereccin adecuada para realizar el coito y alteraciones en la
eyaculacin. (5)
Causas de impotencia
Psicgenas
Polineuropatas: diabetes, alcohol, dficit de vit. B12
Txicos y frmacos: barbitricos, alcohol, anfetaminas, propranolol
Tumores o compresiones de la cola de caballo
Lesiones medulares
Enfermedades difusas cerebrales
Endocrinopatas: sndrome de Klinefelter, hipotiroidismo, acromegalia, enfermedad de Cushing
Otras causas: tabes dorsal, sndrome de Shy Drager, insuficiencia vascular plvica
Causas de disminucin de la eyaculacin
Polineuropata: diabetes
Frmacos: antihipertensivos, alfametildopa
Lesiones medulares
Sndrome de Shy Drager
Causas de disminucin del orgasmo
Lesiones medulares
Psicgenas
Sndrome de Shy Drager
Sndrome de Horner: Se caracteriza por miosis, ptosis, enoftalmo y abolicin de la sudoracin
sobre el lado afectado de la cara. Se produce por lesiones (tumores, inflamaciones, trauma, etc)
que afectan las fibras simpticas cervicales en cuello, ganglio cervical superior o por lesiones de
C8 y D1. (6)
Causalgia: Se caracteriza por dolor quemante en la distribucin del nervio afectado que se inicia
unas pocas semanas despus de producida una herida. El dolor se alivia con la aplicacin de agua
fra y se agrava con el menor estimulo de rea afectada. El nico tratamiento efectivo es la
simpatectoma qumica o quirrgica. (6)
Distrofia simptica refleja: Presenta dolor severo en una extremidad acompaado de edema,
cambios vasomotores y sudacin. Ocurre en traumas de diversa intensidad aunque no se
produzcan lesiones nerviosas. Hay alivio de los sntomas con el bloque simptico. (6)
Pruebas funcionales para la evaluacin del S.N.A. (6)
1) Prueba de reaccin vasomotora: mediante un termmetro cutneo se mide la temperatura de la
piel la cual es expresin de la funcin vasomotora. En caso de parlisis con vasodilatacin se
incrementa la temperatura de la zona afectada, en caso contrario, se producir un descenso de

esta.
2) Efecto presor del fro: Esta prueba consiste en que cuando una persona sana sumerge las
manos por 60 segundos en agua helada se produce vasoconstriccin y elevacin de la tensin
arterial sistlica entre 15 y 20 mmHg y de la diastlica entre 10 y 15 mmHg acompaado de
bradicardia.
3) Maniobra de Valsalva: En esta prueba la persona exhala el aire con la boca, nariz y glotis
cerradas durante 10 a 15 segundos lo que ocasiona aumento de la presin intratorcica,
disminucin del retorno venoso y del gasto cardaco y cada de la T.A.. Esto a su vez estimula los
barorreceptores los cuales producen inicialmente taquicardia y vasoconstriccin. Al finalizar la
maniobra hay liberacin del parasimptico lo cual produce bradicardia. La falla en producirse
taquicardia al inicio apunta a un dao simptico y la falla en producirse bradicardia seala la
existencia de una deficiencia parasimptica.
4) Respuesta simptica cutnea: Se aplica un estimulo elctrico a la piel que produce sudoracin e
incremento de voltaje en los electrodos de registro.

Sistema nervioso autnomo o vegetativo


El funcionamiento de los msculos obedece a un proceso voluntario; pero no sucede lo mismo con
el miocardio y con los msculos lisos de los vasos sanguneos, del tubo digestivo, de la vejiga, etc. Estas
vsceras, que cumplen funciones de la vida vegetativa lo mismo que las glndulas, actan de modo
independiente (autnomo), no obstante estar en comunicacin con elsistema nervioso central.
El sistema nervioso autnomo o vegetativo es, pues, la parte del sistema nervioso relacionada con la
regulacin de las funciones de la vida vegetativa (respiracin, digestin, circulacin, excrecin, etc.) que no
est sometido a la voluntad. Como su nombre lo indica, es un sistema autnomo.

Sistema
nervioso
autnomo y sus
ramificaciones.

Se puede dividor en dos porciones:


- Sistema simptico
- Sistema parasimptico

Sistema Simptico
El simptico es un sistema nervioso compuesto de dos cadenas de 23 ganglios situados a lo largo y a los
dos lados de lacolumna vertebral, y que presiden la respiracin, la circulacin, las secreciones, y en general
todas las funciones de la vida denutricin.
Los cilindros ejes de las neuronas de este sistema carecen de mielina (fibras grises) y los ganglios simpticos
estn formados porneuronas multipolares.
Cada ganglio es una masa de sustancia gris; comunica con el ganglio que precede y con el que sigue;
adems recibe una ramificacin de un nervio raqudeo (rama comunicante) y emite una prolongacin que
dirige las funciones de los rganos.
Los ganglios se agrupan en: 3 cervicales, 12 dorsales, 4 lumbares y 4 sacros. Los nervios que salen de los
ganglios forman varios plexos.

Sistema Parasimptico

El sistema parasimptico (al lado del simptico) est constituido por fibras pertenecientes a ciertos nervios
craneales y nervios raqudeos (de la regin sacra).
Estas fibras que actan independientemente de la voluntad llegan a los rganos que han de excitar
pasando previamente por elganglio parasimptico; ste se halla ubicado junto a dicho rgano o en sus
mismas estructuras.
El sistema parasimptico comprende dos porciones:
- La crneo-bulbar
- La sacra

Parasimptico crneo-bulbar
Est constituido por las fibras correspondientes a los siguientes nervios:
a) al motor ocular comn
b) al facial
c) al glosofarngeo
d) al vago o neumogstrico

Parasimptico sacro
Inerva el recto y la vejiga; relaja los esfnteres y estimula la evacuacin.

Funcionalidad entre Simptico y Parasimptico


Los rganos o vsceras inervadas reciben ordinariamente dos nervios; uno proviene del simptico y otro del
parasimptico; y el conjunto de los dos sistemas gobierna las funciones de la vida vegetativa sin intervencin
de la voluntad.

Acciones de

equilibrio
ejecutadas por
el Sistema
nervioso
autnomo.

El Sistema Nervioso Simptico y el Sistema Parasimptico realizan acciones que pueden parecer
antagnicas (opuestas) de una misma funcin.
Para ello, el Sistema Nervioso Simptico acta en casos de urgencia y de estrs provocando diversas
reacciones como el aceleramiento del pulso y la respiracin, frena la digestin, aumenta la presin arterial y
hace que la sangre llegue en mayor cantidad al cerebro, piernas y brazos, tambin hace que aumente el nivel
de azcar en la sangre.
Todo esto lo hace para preparar a la persona para que utilice al mximo su energa y pueda actuar en
situaciones especiales.
El Parasimptico, en cambio, almacena y conserva la energa y mantiene el ritmo normal de los rganos y
glndulas del cuerpo. Despus de un susto, trauma, dolor intenso o cualquier situacin especial del cuerpo, el
Parasimptico se encarga de que todo vuelva a la calma y normalidad.
De estos dos, obviamente el Parasimptico es el ms importante para sobrevivir, porque si no normalizara las
funciones, el cuerpo no podra soportalas.
Efecto de la estimulacin simptica y parasimptica
El sistema nervioso autnomo produce estimulacin en unos rganos e inhibicin en otros. La subdivisin del
sistema nervioso autnomo hace que este lleve a cabo acciones integradas y frecuentemente opuestas con
una finalidad: la armona y sinergia del organismo.
Ambos componentes no son antagnicos entre s: la mayor parte del tiempo (excepto en periodo de estrs)
interactan de una forma armnica e imperceptible. A travs de esta inervacin, la divisin simptica produce
una respuesta muy amplia; en cambio, el parasimptico se caracteriza por su accin ms limitada a las reas
locales de inervacin

Sistema Nervioso Autnomo


Localizacin

Estimulacin Simptica

Estimulacin Parasimptica

Sistema Cardiovascular

Aumento de la tasa cardaca y la fuerza


de contraccin cardaca

Disminucin de la tasa cardaca y la fuerza


de contraccin

Sistema circulatorio

Vasoconstriccin perifrica

En general poco efecto sobre los vasos, pero


favorecen la vasodilatacin en los vasos
coronarios y cava

Aparato digestivo

Vasoconstriccin abdominal,
favoreciendo un dficit en la secrecin y
motilidad intestinal

Aumentan la secrecin y motilidad


intestinal

Glndulas exocrinas

Inhiben la secrecin hacia conductos o

Promueven la secrecin a excepcin de las

cavidades, excepto en las sudorparas.

glndulas sudorparas.

Sistema ocular

Dilatacin de la pupila (midriasis).

Contraccin de la pupila (miosis).

Sistema renal

Cese en la secrecin de orina, y cese en


relajacin de esfnteres.

Aumento en la secrecin de orina y aumento


en contraccin de esfnteres.

V .

L O S

N E U R O T R A N S M I S O R E S

DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por


una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula
de manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores
especficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos.
Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La
sustancia es capaz de estimular o inhibir rpida o lentamente (desde
milsimas de segundo hasta horas o das), puede liberarse hacia la
sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o msculo) para
actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de liberacin (como
unahormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de
otros neurotransmisores. O tambin puede activar otras sustancias del
interior de la clula (los llamados segundos mensajeros, vase la figura
VII.2, p. 113) para producir efectos biolgicos (p. ejem., activar
enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y adems, una misma
neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras
postsinpticas, dependiendo del tipo de receptor postsinptico
presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la
secrecin de una neurona en un tercero).
Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de
neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador.
Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir acciones
y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el de
neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de
informacin, de transmisin de seales, de uniones funcionales entre
clulas.

Cmo se reconoce a un neurotransmisor? Cmo saber que una


neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios para
identificar a una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los
que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autnomo
(bsicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos
puntos es necesario decir que las tcnicas de las que actualmente
disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente
burdas. Querramos saber lo que sucede en una fraccin de la clula
que mide millonsimas de milmetro y los instrumentos que tenemos
slo detectan porciones ms grandes. A medida que estos
instrumentos se acercan ms a lo pequeo, requieren que el objeto a
examinar sea lo ms puro (o concentrado) posible, si es que queremos
distinguirlo de otros objetos (o molculas) igualmente diminutos. Ya
sea con electrodos pequesimos o con procedimientos de purificacin
y enriquecimiento de "jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y
funciones originales. A pesar de estas limitaciones, ha sido posible
averiguar muchos elementos de la funcin sinptica. Se han utilizado
tcnicas de citoqumica y de fraccionamiento subcelular con bastante
xito, las cuales han permitido aislar estos componentes y as
estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios:
a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales
presinpticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen.
Hay varios implcitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.
Si decimos que una sustancia debe estar presente en algn sitio,
significa que sudistribucin y concentracin son particulares. Varios
transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en
concentraciones particularmente elevadas. Se pens que si se
concentraban tanto en un solo sitio, algo tendran que ver con la
funcin de tal sitio. Si decimos que all se localiza y concentra,
entonces pensaramos que la sustancia en cuestin tambin debera
producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese
transmisor. Esto quiere decir que tambin tendramos que identificar
los componentes celulares necesarios para su fabricacin (enzimas,
precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se
producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las
terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso,
la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los
mecanismos de inactivacin).

Finalmente, si seccionamos o lesionamos una va o ncleo neuronal,


esperamos que el transmisor en cuestin desaparezca del sitio donde
se encuentran sus terminales.
b) El transmisor debe liberarse de la terminal presinptica por
estimulacin nerviosa. Aqu se incluyen los procesos necesarios para
esta liberacin, como la existencia de transportadores del transmisor
desde el citoplasma al sitio de liberacin, lo cual implica a molculas
que interactan con el esqueleto celular (una red de estructuras que
dirige el trnsito de sustancias al interior de la clula) y otras que
permiten que la membrana celular pueda abrirse para expulsar el
neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se realicen es
necesario el calcio, y por lo mismo, los canales inicos por los cuales
este ion penetra a la terminal.
c) Identidad de accin. sta ha sido considerada el criterio principal
para tratar a una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo
de otra manera: los efectos de la sustancia en cuestin, cuando sta
se aplica al sitio de estudio, deben ser idnticos a aquellos producidos
por la estimulacin de la terminal presinptica.
El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como
transmisor produzca los mismos cambios inicos que la estimulacin
sinptica directa; (sea con electricidad o qumicos). Sin embargo, este
tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o
neurona postsinptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una
sustancia que antagonice especficamente al transmisor natural. Si el
antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulacin elctrica como
los de la sustancia en cuestin, a dosis semejantes, entonces
podremos decir que existe identidad de accin.
Al aplicar diversas tcnicas de marcado neuroqumico se han
identificado vas nerviosas que tienen neurotransmisores especficos, a
partir de neuronas que los sintetizan y envan sus proyecciones hacia
lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a tcnicas que utilizan
anticuerpos dirigidos a las enzimas de sntesis de los diversos
neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras sustancias que
fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las
fibras de estas neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas.

Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener


varios tipos de transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o
independientemente.
Un ejemplo de identificacin de un transmisor lo constituye la
acetilcolina en la unin nervio-msculo. La estimulacin del nervio
motor libera acetilcolina; existen los mecanismos para su sntesis,
almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el msculo
contiene receptores especficos para la acetilcolina; los efectos de la
estimulacin nerviosa o los de la aplicacin externa de esta sustancia
dan lugar a los mismos cambios inicos a nivel de la fibra muscular (la
postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesarias para su
metabolismo. En el caso del SNC el problema se complica por la gran
densidad de neuronas y sobre todo de terminales, adems del factor
que mencionbamos de coexistencia de varios transmisores en la
misma terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas acerca
de varias sustancias que permiten que las consideremos como
neurotransmisores centrales. Hagamos una revisin de las principales.
ACETILCOLINA

Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisin


neurohumoral (los experimentos de Loewi en los aos 20). A pesar de
que conocemos esta sustancia desde hace mucho tiempo, no se le ha
podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de tcnicas
adecuadas. Est bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a
nivel de la unin neuromuscular y en muchas reas del SNA. La
distribucin y concentracin de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que
tambin all podra tener una funcin. Y finalmente, el efecto
neurolgico de varias drogas que se saba interactuaban con la
acetilcolina sugera que se podra tratar de un transmisor. En los aos
50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular
de neurona de la mdula espinal, la clula de Renshaw, era sensible a
antagonistas colinrgicos y a la misma acetilcolina. La clula de
Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan
fibras musculares), as sabemos que en esa sinapsis se libera
acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postula que
una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus
terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis
centrales donde se renen casi todos los criterios necesarios para
considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se

ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras reas del SNC y


que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.

FIGURA V.IA. Las vas de los neurotransmisores: noradrenrgicos (en negro) y


dopaminrgicos (en amarillo). Las letras A indican la localizacin de grupos
neuronales que sintetizan el neurotransmisor.

La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general


es la dieta, y de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a
travs de varios pasos metablicos que ocurren en las mitocondrias. La
enzima que une estas dos molculas para producir acetilcolina es la
colina-acetiltransferasa (vase la figura V. 2.). Las enzimas que
destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto
que existen varias colinesterasas, y que diversas reas cerebrales
pueden contener niveles diferentes de ellas.

VAS COLINRGICAS CENTRALES

La primera va colinrgica demostrada a nivel del SNC fue la que se


forma con fibras colaterales del axn de las motoneuronas espinales
(llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo axn y
retornan en direccin al cuerpo neuronal) hacia la clula de Renshaw.
Esta clula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la
motoneurona, constituyendo as un circuito de retroalimentacin
negativa. A niveles superiores ha sido ms difcil hacer los mapas de
las vas colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas.
Hace aos se utilizaron tcnicas histoqumicas para hacer que la
acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar su
presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que
participa en la sntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa,
asociados a otras molculas que pueden marcarse para ser vistas por
microscopa. La inervacin colinrgica central se distribuye
ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en
un ncleo, y que no envan sus prolongaciones axnicas fuera de l) o
por vas largas que se ramifican. Entre estas ltimas estn las fibras
que nacen del ncleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la
rata), localizado a lo largo de la porcin basal del cerebro anterior y
que, por una parte, enva prolongaciones a la corteza cerebral en
forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo
cerebral que se proyectan hacia estructuras como el tlamo, la
formacin reticular y los ncleos cerebelosos y vestibulares, adems
de hacia varios nervios craneales (como el vago, del que ya hablamos).

FIGURAV.IB. Las vas de neurotransmisores: serotoninrgicos (en rojo) y


colinrgicos (en verde). Se indican los principales ncleos de origen de dichas
vas.

Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del


cerebro, y de acuerdo con la regin que se estudie, este
neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los
receptores
colinrgicos
han
sido
divididos
en
dos
tipos:
losmuscarnicos y los nicotnicos. Estos trminos se refieren a los
efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita
muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en
el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los
receptores colinrgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y
despus los bloquea.
Los receptores colinrgicos
Como vimos, existen dos familias de receptores colinrgicos: los
muscarnicos y los nicotnicos. Hasta la fecha, se han descrito cinco
subtipos de receptores muscarnicos (que llamaremos M 1 a M5). La
ocupacin de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de
100 a 250 milisegundos de duracin), mediadas directamente por
receptores ionotrpicos (canales de K +, Ca2+ o Cl-) o por segundos
mensajeros (la familia de protenas G). Dependiendo del tipo celular
participante, se obtendrn respuestas excitatorias o inhibitorias. La
identificacin de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a
que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a tcnicas de

biologa molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de


aminocidos particulares de cada subtipo.

FIGURA V. 2. La sinapsis colinrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,


acumula y libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversin
del aminocido precursor: la colina, junto con la acetil-coenzima A (AcCoA), a
travs de la enzima colina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede
almacenarse en vesculas (2) o liberarse directamente (3). Una vez fuera de
la terminal sinptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores ( R) en
otra clula (4), en ella misma autorreceptores, AR(5), recaptarse (6) o
metabolizarse por colinesterasas(7) hacia colina y acetato.

Habamos mencionado la utilidad que tuvo el axn gigante de calamar


en los estudios sobre la generacin y la conduccin del impulso
nervioso. En el campo de la transmisin colinrgica se tuvo la suerte
de contar con otra preparacin marina para investigar, esta vez, el
receptor colinrgico. Se trata de la llamada electroplaca. Se encuentra
en peces y anguilas elctricas y corresponde a la placa neuromuscular
de los vertebrados. En este caso, el nervio motor tambin libera
acetilcolina, la cual interacta con su receptor. Slo que en lugar de
producirse una contraccin muscular, hay una descarga elctrica. En
estos animales las descargas sirven no slo para defenderse o atacar,
sino tambin para comunicarse y para marcar territorios. La gran
ventaja que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de
receptores colinrgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron
obtener preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su
estructura y funcin. A partir de experimentos bioqumicos y

electrofisiolgicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse no slo


a partir de vesculas sinpticas, sino tambin directamente del
citoplasma de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito
la presencia de una protena citoplsmica que se encarga de liberar la
acetilcolina al medio extracelular. La han llamado mediatforo.
En cuanto al receptor nicotnico, aislado del rgano elctrico, se ha
podido marcar y aislar por el descubrimiento de sustancias contenidas
en venenos de cobras de la India (bungarotoxina). Gracias a ellos, y a
tcnicas inmunolgicas, se han identificado al menos cuatro subtipos
de receptor, de acuerdo con su localizacin en el organismo.
Mecanismos y funciones colinrgicas
Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnsicas (las ligadas
a la memoria), as como en la transmisin del dolor, el calor y los
sabores. Tambin en la regulacin de los movimientos voluntarios y el
control del ciclo sueo-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron
estas hiptesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas
(sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestin) y
antagonistas colinrgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina,
agonistas muscarnicos, producen temblor que se bloquea con
atropina, antagonista muscarnico por excelencia. La nicotina tambin
produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto
sugiere que ambos tipos de receptor (muscarnico y nicotnico)
participan en el temblor. Tambin se ha visto que microinyecciones de
agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo
sueo-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos ms adelante,
cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y
de frmacos que inducen sueo (los hipnticos).
En ciertas enfermedades neurolgicas, claramente se han identificado
anticuerpos contra el receptor colinrgico del msculo esqueltico,
como en casos de pacientes conmiastenia gravis. En otros
padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro,
aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha
propuesto que participa en padecimientos como la corea de
Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas
alteraciones hablaremos ms adelante.

Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases


utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos
antagnicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.
NORADRENALINA Y ADRENALINA

Ests sustancias pertenecen al


tambin incluyen a la dopamina.

grupo

de

las catecolaminas, que

Las catecolaminas
Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de
glndula suprarrenal para producir respuestas fisiolgicas (de all el
trmino adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identific el
verdadero transmisor de los nervios de la divisin simptica del SNA: la
noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las catecolaminas muestran una
distribucin bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay
reas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas.
En los aos 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que
si se exponan tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehdo
caliente (entre 60 y 80C) se lograba que las catecolaminas emitieran
fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la
neurotransmisin, se pudo avanzar en la delimitacin de vas y en
aspectos morfolgicos de las neuronas catecolaminrgicas. Se vio que
una sola neurona poda tener terminales hasta de 10 a 20 cm de
distancia del soma, y que stas mostraban varicosidades (al
microscopio aparecan cmo un rosario) ricas en fluorescencia.
Estudios ms detallados mostraron despus, que las tres principales
catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuan
en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas
reas eran ms abundantes unas que otras.
Actualmente conocemos con bastante detalle cmo se forman las
catecolaminas en el interior del cerebro, en las clulas cromafines (de
la glndula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema
simptico. A partir del aminocido l- tirosina, la enzima tirosinahidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y sta se
transforma, por laDOPA-descarboxilasa, en dopamina, sta a su vez
puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima

dopamina--hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina


puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a
cargo
de
la
fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa
( PNMT).
La
noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando
as como seal de interrupcin de la sntesis. A este mecanismo se le
conoce como "inhibicin por producto final". Estas vas metablicas se
ilustran en las figuras V.3 y V.4.

FIGURA V.3. La sinapsis noradrenrgica. Esquema de una sinapsis que


sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina ( NE). El
neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor, la
tirosina, a travs de varios pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la
tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPAdescarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina - - hidroxilasa en
noradrenalina (3). sta puede almacenarse junto con otras protenas
sinpticas y con ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente ( 5).
Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos
(6), metabolizarse por la enzima catecol -O- metiltransferasa ( COMT) (7),
recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u ocupar autorreceptores ( AR)
(9).

La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas


reacciones. Es decir, se trata del paso enzimtico crtico en la sntesis
de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos
que aumentar los volmenes de la enzima. Estos cambios dependen,
por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molcula sobre
la cual acta la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores

(como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas)


y, por otro, de la intensidad y patrn de activacin nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en vesculas que se transportan desde
el cuerpo celular hasta las terminales. La liberacin del
neurotransmisor parece efectuarse no solamente en stas, sino
tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Muchas
de esas varicosidades no estn asociadas a terminales postsinpticas,
por lo que se ha sugerido que puede haber liberacin "extrasinptica"
del neurotransmisor. Esta liberacin podra contribuir a la existencia de
niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con
posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran nmero de
estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisin de
volumen" en el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a
controversia, se trata de un interesante concepto que podra tener
relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la vigilia o la
atencin selectiva.
La liberacin de catecolaminas se regula por la existencia de
autorreceptores en la terminal presinptica, los cuales responden a la
concentracin del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios
adarenrgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos
responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a
diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de regulacin
del trnsito sinptico y ofrece tambin oportunidades de intervencin
farmacolgica.
En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la
dopamina
como
la
noradrenalina
se
degradan
por
la
monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en
cido homovanlico (HVA) y cido dihidroxifenilactico (DOPAC). Ambos
metabolitos pueden cuantificarse en el lquido cefalorraqudeo u orina
para tener un ndice de actividad catecolaminrgica.
Quizs el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y
detalles. Pero si se quiere entender, al menos un poco, lo que algunas
drogas hacen en el cerebro, es mejor tener a la mano la informacin
necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, que como
veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no
slo su precursor (la L-DOPA), sino tambin inhibidores de la
descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver, la destruye),

para aumentar su efecto. Los


clnicamente como antidepresivos.

inhibidores

de

la MAO se

utilizan

Los receptores adrenrgicos


Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas
catecolaminrgicos especficos se ha podido establecer la existencia de
varios tipos de receptores adrenrgicos. Clsicamente se les ha
dividido en dos familias: los y los -adrenrgicos. Ahora se sabe que
al interior de estas familias existen otros subtipos. As, se conocen
hasta la fecha tres tipos de receptores (I, 2 y 3), cuatro- I (A,
B, C, y D) y tres -2(A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las
llamadas protenas G, aunque este nmero puede aumentar. Las
protenas G representan una familia de segundos mensajeros (vase la
figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin del receptor
membranal al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o
inhibicin enzimtica. As tendremos protenas G estimuladoras y
protenas G inhibidoras.
En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores - I, -2 y -I con
neuronas, y los-2 con la gla y clulas vasculares.
Los receptores adrenrgicos estn sujetos a varios tipos de regulacin.
Su nmero puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad
a frmacos (p. ejem., despus del uso crnico).
Vas noradrenrgicas
Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares
con contenido catecolaminrgico. Es un sistema de transmisin
notable: se origina en reas muy circunscritas del tallo cerebral y enva
ramificaciones a todas las reas del cerebro, cerebelo y mdula espinal
que se han estudiado. Esta proyeccin amplia hace que sus influencias
sean generalizadas (vase la figura V.I).
Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales
del tallo cerebral: el locus coeruleus y el rea tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porcin ms inferior del tallo
cerebral. En el ser humano est constituido por aproximadamente 12
000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a
cinco haces de fibras principales, que llegan al tlamo, hipotlamo,

hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras reas, para eventualmente


terminar en la corteza cerebral.
Neuronas noradrenrgicas
A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que
convierte la noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon
anticuerpos contra ella para as localizarla en el sistema nervioso. Se
encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta
enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) tambin a nivel
del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn asociadas a
centros de regulacin autnoma de funciones respiratorias,
cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras
hipotalmicas ms anteriores.
DOPAMINA

Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina


era slo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas.
Sin embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la dopamina
y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era
mucho ms abundante que la segunda, se le empez a considerar ms
seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las
tcnicas anatmicas (p. ejem., histofluorescencia) mostr que gran
parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales
(vase el captulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podra
tener algo que ver con el control del movimiento y patologas como la
enfermedad de Parkinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir
de la l- tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a travs de
la barrera hematoenceflica hasta la neurona dopaminrgica. All, la
enzima tirosina-hidroxilasa la transformar en 1-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar
los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la
concentracin de DOPA, que normalmente es bastante baja. No se
obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya de por
s son relativamente elevados.

FIGURA V.4. La sinapsis dopaminrgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir


de la tirosina, a travs de los mismos pasos enzimticos que la sinapsis
noradrenrgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I);
la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede
almacenarse (3) para de all liberarse (4). Una vez liberado el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos ( 5), metabolizarse,
recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal,
la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial ( 8).

Vas dopaminrgicas centrales


Se han descrito tres sistemas dopaminrgicos principales en el
cerebro:
a) El sistema nigro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan
localizados en la sustancia nigra y sus axones proyectan hacia el
neoestriado (ncleos caudado y putamen). Se considera parte del
llamado sistema extrapiramidal.
b) El sistema mesolmbico y mesocortical, que se origina en el rea
tegmental ventral del mesencfalo, y enva sus axones hacia
estructuras estriatales, lmbicas y corticales, y

c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que


nacen en el hipotlamo (ncleo arcuato y periventricular) y terminan
en la hipfisis (lbulo intermedio) y la eminencia media.
Existen tambin interneuronas dopaminrgicas en la retina, el bulbo
olfatorio y el hipotlamo.
Los receptores dopaminrgicos
Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminrgicos (de
hecho a todos los receptores de inters farmacolgico). Una de ellas es
por su localizacin: a) receptores de las clulas no dopaminrgicas:
por definicin, receptores postsinpticos, y b) receptores de clulas
dopaminrgicas, tambin llamados autorreceptores, pues responden al
mismo neurotransmisor liberado por la neurona.
Los receptores dopaminrgicos postsinpticos se han clasificado en dos
grandes grupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada
adenilato-ciclasa. Esta enzima es parte de la familia de los segundos
mensajeros (vase la figura VII. 2), y est encargada de aumentar los
niveles intracelulares del adenosn monofosfato cclico ( AMPc),
compuesto que sirve para activar sistemas enzimticos ligados ms
directamente a los efectos biolgicos. As, los receptores
D1 estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los D 2 lainhiben. El
receptor D1 es aproximadamente lo veces menos sensible a la
dopamina que el D2, y como veremos despus, estas diferencias de
sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.
Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las reas de
proyeccin dopaminrgica, aunque es posible que se localicen en
clulas diferentes. En el estriado la activacin de los receptores
dopaminrgicos disminuye la actividad de la va estriado-nigral (la que
regresa al sitio de origen de la va dopaminrgica nigroestriada),
constituyendo as un sistema de retroalimentacin negativa. Es
importante mencionar que la exposicin prolongada a agonistas o
antagonistas dopaminrgicos puede producir cambios importantes en
la sensibilidad del receptor.
En relacin con los autorreceptores, stos pueden existir en cualquier
nivel de la neurona dopaminrgica para regular su actividad. As, los
localizados en la regin somatodendrtica disminuyen la frecuencia de
generacin de potenciales de accin, mientras que la estimulacin de

los autorreceptores a nivel de la terminal sinptica inhibe la sntesis y


liberacin del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en
su mayora, del tipo D2 (por tanto, varias veces ms sensibles al
neurotransmisor que los D1).
Existen diferencias farmacolgicas tanto entre los receptores D 1 y
D2 como entre los autorreceptores.
Mencionemos, para terminar, que tcnicas recientes de neurobiologa
molecular
han
permitido
identificar subtipos de
receptor
dopaminrgico. As, se han descrito cuatro subtipos del receptor D 2 y
dos subtipos del D1. Quiz la lista se extienda en el futuro.
Como veremos despus, los receptores dopaminrgicos participan en
gran nmero de efectos farmacolgicos, incluyendo los de agentes
tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos y estimulantes y en
patologas neurolgicas y psiquitricas serias, como la enfermedad de
Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenmenos de adiccin
a drogas.
SEROTONINA

Desde el punto de vista histrico, la serotonina (cuyo nombre qumico


es 5- hidroxitriptamina o 5- HT) ha sido el neurotransmisor que ms ha
influido en el campo de la neuropsiquiatra. La mayora de los llamados
alucingenos posee efectos serotoninrgicos, adems de cierto
parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detect la
presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teoras que
relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de
enfermedades mentales.
Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, sta no atraviesa la
barrera hematoenceflica, por lo que el cerebro produce la propia. La
sntesis depende del aporte de un aminocido, el triptfano,
proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en
parte, de los alimentos). El siguiente paso en la sntesis de serotonina
es la hidroxilacin (adicin de un grupo OH) del triptfano, para dar
lugar al 5-hidroxitriptfano. La enzima responsable de esta reaccin es
la triptfano hidroxilasa. Existe la p-clorofenilalanina que bloquea
justamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en
investigacin. La administracin de esta sustancia puede disminuir el
contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas manipulaciones se

han hecho para investigar las funciones en las que participa este
neurotransmisor, y que estudiaremos ms adelante.
La serotonina se obtiene por descarboxilacin del 5-hidroxitriptfano,
reaccin que sucede rpidamente, a medida que el precursor
inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa ( MAO)
y el producto detectable de este catabolismo es el cido 5-hidroxiindolactico (5HIAA).
Existen varios mecanismos por los cuales se regula la sntesis,
liberacin y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son
sensibles a drogas de uso clnico.
Vas serotoninrgicas centrales
Por medio de tcnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan
para la visualizacin de las catecolaminas) se han podido identificar
ncleos serotoninrgicos en el interior del sistema nervioso (vase la
figura V.I).

FIGURA V.5. La sinapsis serotoninrgica. La serotina (5-hidroxitriptamina) (5HT) se sintetiza a partir del triptfano, el cual se convierte en 5 hidroxitriptfano por la enzima triptfano-hidroxilasa. La 5- HT puede
almacenarse en vesculas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada, puede

ocupar receptores postsinpticos (4), recaptarse (5), ocupar autorreceptores


(6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia cido 5hidroxiindolactico (5HIAA).

Sin embargo, cuando se aplican a la 5- HT, la sensibilidad de estas


tcnicas es mucho menor que con las catecolaminas, por lo que ha
resultado difcil el mapeo de las fibras serotoninrgicas. Para ello se ha
tenido que tratar previamente a los animales con altas dosis de
triptfano, adems de con inhibidores de la MAO, buscando aumentar al
mximo los niveles de la amina.
As, se ha observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en
la parte media del tallo cerebral, agrupndose en nueve ncleos
principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A partir de
estos ncleos nacen fibras que llegan a prcticamente todo el sistema
nervioso (ganglios basales, hipotlamo, tlamo, hipocampo, sistema
lmbico, corteza cerebral, cerebelo y mdula espinal). Los ncleos ms
anteriores (en animales) proyectan hacia las partes ms rostrales
(hacia adelante), mientras que las ms posteriores envan sus fibras
hacia las reas del tallo cerebral y la mdula. A travs de estas
proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de
sueo y vigilia, el nimo, las emociones, el control de la temperatura,
la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresin, conducta
suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
Los receptores serotoninrgicos
La respuesta obtenida despus de estimular los ncleos
serotoninrgicos puede consistir, por un lado, en una inhibicin
(hiperpolarizacin membranal) provocada por aumento de la
permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la
frecuencia de disparo (as se le llama al incremento en la ocurrencia de
los potenciales de accin) pordisminucin de la conductancia al K+. A
partir de estos estudios fisiolgicos y de otros farmacolgicos en los
que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la
existencia de varios subtipos de receptores a la serotonina.
Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5- HT1, el 5-HT2 y el
5-HT3. Y stos, a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5HT1 (de la A a la D), dos del 5- HT2 (A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3.
De ellos, la mayora son postsinpticos, pero al menos dos de ellos (el
5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la

liberacin del neurotransmisor. La ocupacin de receptores


postsinpticos produce sus efectos a travs de segundos mensajeros
ligados a la fosforilacin de molculas intracelulares y, en algunos
casos, por acoplamiento con canales inicos de calcio.
Aminocidos
El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminocidos
extremadamente activos para lograr el funcionamiento neuronal.
Durante muchos aos no se saba si estas sustancias eran activas en s
o slo representaban precursores de protenas (recordemos que todas
las protenas estn hechas de aminocidos). Ahora sabemos que estas
pequeas molculas son las principales responsables de la conduccin
nerviosa rpida en el sistema nervioso.
Aminocidos inhibidores: el GABA y la glicina
El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su
parte supraespinal (grosso modo, la porcin intracraneal). En los aos
50 y gracias a tcnicas neuroqumicas ms sensibles, se observ que
el GABA (- aminobutirato) no slo estaba en el cerebro, sino que
adems era el rgano que ms GABA contena.
El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el
cerebro: el 1- glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su vez,
neurotransmisor, pero esta vez excitador.
La enzima que hace esta conversin es la glutamato-descarboxilasa
(GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas
producen GABA y estn codificadas en diferentes genes; sin embargo,
no sabemos an el porqu. La GAD necesita para su funcionamiento de
vitamina B6 (fosfato de piridoxal).

FIGURA V.6. La sinapsis GABArgica. El cido aminobutirato (GABA) se


sintetiza a partir del glutamato a travs de una descarboxilasa ( 1), la
glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio
sinptico directamente o desde almacenes vesiculares ( 2). Una vez fuera de
la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinpticos (3), los cuales se
han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminocido puede
recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o
metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6).

El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como


neurotransmisor en la unin neuromuscular de crustceos, como el
acocil (lo cual resulta una buena indicacin de que tambin puede serlo
en mamferos, porque si no dnde quedara la evolucin?) En esta
preparacin, el GABA produce los mismos efectos que los de la
estimulacin del nervio correspondiente y la potencia para inducir
inhibicin producida por extractos de nervio se correlaciona con el
contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABAcomo la
estimulacin del nervio producen un potencial inhibitorio (una
hiperpolarizacin) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos
efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina.

Las neuronas GABArgicas muestran una distribucin difusa, lo que


sugiere que funcionan como interneuronas. Existen, sin embargo,
algunas vas GABArgicas algo ms largas como la estriadonigral y la
cerebelo-vestibular.
Existen
numerosas
sustancias
que
interactan
con
receptores GABArgicos.
Todas
las
que
interfieren
con
su
funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el
punto de producir crisis convulsivas.
Sustancias que producen sueo (los barbitricos), o que se utilizan
como ansiolticos (las benzodiazepinas), actan en buena parte porque
favorecen la transmisin GABArgica (vase la figura XVIII.I).
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El
agonista especfico para el primero es el muscimol, y el antagonista la
bicuculina. Para el receptor GABAB, el agonista especfico es el baclofn
y el antagonista el faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin
del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la
permeabilidad membranal al cloro. En cambio, la activacin del
receptor GABAB da lugar a la activacin de segundos mensajeros de la
familia de las protenas G.
El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el
tallo cerebral y la mdula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al
del GABA: hiperpolarizacin (inhibicin) por aumento de la conductancia
al cloro. Esta inhibicin puede ser antagonizada por la estricnina, otra
sustancia convulsivante.
Aminocidos excitadores: el glutamato y el aspartato
Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el
sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la
actividad neuronal. Durante la ltima dcada se ha producido
muchsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin
glutamatrgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades
agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del
glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y
muestran potentes efectos despolarizantes: el cido quisculico,
obtenido de semillas, el cido ibotnico, aislado de hongos, y el cido
kanico, proveniente de algas marinas. Este ltimo es cerca de 50
veces ms potente que el glutamato mismo, y su inyeccin

intracerebral produce destruccin selectiva de cuerpos neuronales.


Este efecto neurotxico ha sido utilizado a nivel experimental para
inducir lesiones en sistemas de los cuales queremos averiguar su
funcin. Al eliminarlos y estudiar los dficits que aparecen, podemos
inferir el tipo de funcin en los que participan. La ventaja de este tipo
de lesiones neuroqumicas sobre las elctricas (en las que se produce
una destruccin localizada mediante corriente elctrica) radica en que
las neurotoxinas afectan nicamente los cuerpos celulares del rea, ya
que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al
kainato, mientras que la corriente elctrica afecta todos los elementos
del rea en cuestin. Por otra parte, se ha relacionado esta
neurotoxicidad, que induce prdida neuronal, con la patologa de la
epilepsia y enfermedades cerebrovasculares. En ambos casos, se ha
detectado aumento de la concentracin extracelular de glutamato
despus de crisis convulsivas o accidentes isqumicos (por falta de
irrigacin sangunea) o hipxicos (por falta de oxgeno). Parte de las
pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del
receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de
este tipo de patologas.
Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria,
representado por el fenmeno conocido como potenciacin a largo
plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a
estimular la investigacin sobre los aminocidos excitadores.
Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del
glutamato. Tres de ellos se han definido por los efectos excitatorios
(despolarizantes) de agonistas especficos: N-metil-D-aspartato ( NMDA)
kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista ms
especfico) y por los de sus antagonistas especficos. Un cuarto
receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato (AP4) que parece
representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado
por el cido transamino-ciclopentano-dicarboxlico ( ACPD) y que
constituye un receptor metabotrpico, pues tiene efectos sobre el
metabolismo de los derivados fosfatados intracelulares.
Las tcnicas modernas de neurobiologa molecular han permitido
obtener informacin sobre las caractersticas fisicoqumicas del
receptor as como de sus interacciones con otras sustancias. Se ha
visto, por ejemplo, que la glicina, aminocido con propiedades
inhibidoras
(como
vimos
antes),
a
concentraciones
muy
bajas, facilita los efectos delNMDA (excitadores), y que drogas como la

ketamina (agente anestsico) y la fenciclidina (droga que produce


alucinaciones), son antagonistas del receptor al NMDA.
Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difcil
establecer con precisin vas nerviosas que utilicen preferentemente a
este aminocido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que
gran nmero de fibras cuya estimulacin elctrica produce excitacin a
nivel de las estructuras a las que proyecta, son de carcter
glutamatrgico. El aspartato, otro aminocido relacionado, podra tener
tambin sus vas especficas, as como efectos particulares y
separables de los del glutamato.

FIGURA V.7. La sinapsis glutamatrgica. El glutamato (GLU), aminocido


excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio
extracelular o atravs de glucosa y la conversin metablica en la terminal
presinptica (I). Desde all puede liberarse directamente o desde almacenes
vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinpticos neuronales o
gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia
que interacta con ellos en forma ms especfica: los receptores al NMDA (Nmetil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrpicos,
sensibles al cido transamino-ciclopentano-dicarbixlico ( ACPD). El
aminocido tambin podra interactuar con autorreceptores. (AR) (4).

PPTIDOS

Recordemos al lector que un pptido est formado por una cadena de


aminocidos. A su vez, los pptidos forman protenas. Esta secuencia
se controla desde el ncleo de la clula.
Los llamados neuropptidos constituyen varias familias de molculas
que han mostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema
nervioso (aunque muchos de estos pptidos se descubrieron en el
intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene
tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos
neurotransmisores que las neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las productoras de
transmisores aminocidos: estos ltimos se forman mediante una o
dos reacciones enzimticas a partir de precursores que provienen, en
general, de la dieta. El producto de estas reacciones se almacena en la
terminal nerviosa hasta el momento de su liberacin. Una vez que sta
ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado.
A diferencia de estas clulas, las neuronas liberadoras de pptidos los
sintetizan en el cuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de
precursores mucho ms grandes. O sea, a partir de molculas mucho
ms largas que el neuropptido. Estos precursores, oprohormonas, son
fraccionados despus por enzimas especficas, en fragmentos ms
pequeos, algunos de los cuales sern los neuropptidos que se
liberarn por la terminal (vase la figura X.I. como un ejemplo). Tanto
la prohormona como sus fragmentos pueden tener efectos biolgicos
(y, por tanto, receptores) diferentes. Estos fragmentos se transportan
despus (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden
liberar solos o junto con otro neurotransmisor de tipo aminocido. En
esta "coliberacin" participa el calcio.

FIGURA V.8. La sinapsis peptidrgica. En ste esquema se ilustra la sntesis, el


procesamiento, el transporte y la secrecin de neuropptidos. En el ncleo de
la clula los genes codifican la formacin de ARNm (cido ribonucleico
mensajero), el cual, en el retculo endoplsmico rugoso ( RER) y el aparato de
Golgi, se convierte en una protena precursora, que a su vez se procesa en los
almacenes vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales
sinpticas. Este transporte axonal puede ser hacia delante (antergrado) o
hacia el cuerpo celular (retrgrado). Finalmente, la neurona libera pptidos
(cadenas de aminocidos) en la terminal presinptica, que representan
fracciones determinadas de la protena precursora. Una vez liberados,
interactan con receptores propios o ajenos, o se degradan
enzimticamente.

Los efectos postsinpticos son, en cuanto a mecanismos ntimos,


similares a los de los neurotransmisores "clsicos", esto es, a travs de
la ocupacin de receptores ionotrpicos (canales inicos) o
metabotrpicos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones
transmisor-pptido encontradas en el sistema nervioso son las
siguientes:
GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o pptido vasoactivo
intestinal (VIP), noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina
o neuropptido Y, dopamina-neurotensina o colecistoquinina ( CCK),

adrenalina-neuropptido Y o neurotensina, serotonina-sustancia P o


encefalina.
Existen varias familias de pptidos, algunos ms parecidos entre s que
otros. Unos funcionan por s solos, mientras que otros modulan el
efecto de aminocidos: el VIPacenta la respuesta de neuronas
corticales a concentraciones muy pequeas (subptimas) de
noradrenalina.
Encontramos otros neuropptidos que pueden ser considerados aparte:
la colecistoquinina (CCK), somatostatina, angiotensina, pptido
relacionado con el gene de la calcitonina ( CGRP), factor liberador de la
corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentar en los aos por
venir.
No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropptidos.
Abordaremos en otros captulos aquellos que se han relacionado con
efectos farmacolgicos definidos (como los pptidos opioides y los
efectos de la morfina). Slo se enumerarn los miembros ms
conocidos de cada una de las cinco grandes familias de neuropptidos
considerados hasta ahora:
a) Oxitocina/vasopresina.
b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina
y la neuroquinina A).
c) Pptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la
secretina, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento GHRH124, etctera.)
d) Pptidos relacionados con polipptidos pancreticos (que incluye al
neuropptido Y, entre otros).
e)
Pptidos
opioides
(que
incluye
las
prohormonas
proopiomelanocortina, la proencefalina, la prodinorfina y sus
derivados, como las endorfinas y las encefalinas).
HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS

Histamina

La histamina se ha relacionado clsicamente con los fenmenos


alrgicos. A nivel perifrico, una reaccin alrgica puede producir la
aparicin de urticaria, comezn, enrojecimiento de la piel, constriccin
bronquial, etc. Estas reacciones alrgicas pueden ser disminuidas con
antihistamnicos, agentes farmacolgicos que muestran efectos a nivel
del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la
histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera
hernatoenceflica, hizo pensar que esta sustancia podra ser un
neurotransmisor que se produca en el cerebro. La deteccin
neuroqumica de la sntesis de histamina por las neuronas, junto con la
particular distribucin de estas neuronas histaminrgicas en el sistema
nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se concentra
particularmente en el hipotlamo. De all, estas clulas envan sus
fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las
dems neuronas aminrgicas.
Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El
H1, descrito en neuronas, gla y clulas vasculares, es el ms
prominente y parece actuar por medio de la movilizacin de calcio
intracelular. Los receptores H2, estn relacionados directamente con la
adenilato-ciclasa, y los H3, los ms sensibles a la histamina, se
concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.
Purinas
En esta familia de molculas se encuentran los nucletidos de
adenosina. La adenosina ha sido encontrada virtualmente en todas las
sinapsis en las que se le ha buscado. Sus principales efectos
electrofisiolgicos muestran una tendencia a inhibir la liberacin de
transmisores, pero tambin se le han descrito efectos postsinpticos,
que incluyen desde la interrupcin de la liberacin en las ardillas,
actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endgeno),
aumento del flujo sanguneo cerebral e interacciones con el receptor de
las benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos de
receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto,
aumentan la concentracin intracelular del AMP cclico) y que son ms
sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2, ms sensibles al ATP que
a la adenosina y cuya activacin estimula la produccin de
prostaglandinas.

A los receptores purinrgicos tambin se les ha clasificado en relacin


con los efectos de la adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A 1, que la
estimulan, y en A2, que la inhiben.
Prostaglandinas
Son derivados del cido araquidnico, consideradas como las purinas

ms
como
moduladores
que
como
transmisores.
Las
prostaglandinas,
y
sustancias
relacionadas
(prostaciclina
y
tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzima
presente en virtualmente todas las clulas del organismo
(curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta
inhibicin representa parte del efecto teraputico, analgsico y
antinflamatorio de este medicamento).
Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la
existencia de prostaglandinas de la serie E y de la F ( PGE y PGF,
respectivamente), en las que cada serie tiene varios miembros. A nivel
del hipotlamo, intervienen en la produccin de fiebre inducida por
bacterias o toxinas.
Para terminar, mencionemos que pueden existir otras molculas que
contribuyen en la comunicacin entre clulas, ya sea neuronas o gla.
La descripcin relativamente reciente de los potentes efectos de gases
como el xido ntrico (NO) o el monxido de carbono (CO) a nivel de la
sinapsis hacen pensar que la lista de neurohumores aumentar en el
futuro. A estos agentes, junto con el cido araquidnico, se les ha
denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir
informacin en "sentido contrario", es decir, desde la terminal
postsinptica a la presinapsis. Son molculas que seguramente
mostrarn su participacin en fenmenos nerviosos en un futuro
cercano.