AINES

Los antinflamatorios no esteroideos (abreviados AINE) son un grupo variado

y qumicamente heterogneo de frmacos
principalmente antinflamatorios, analgsicos y antipirticos, por lo que
reducen los sntomas de la inflamacin, el dolor y
la fiebrerespectivamente. Todos ejercen sus efectos por accin de la
inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Los antinflamatorios naturales,
segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides,
sustancias de origen esteroideo de potente accin antinflamatoria, pero con
importantes efectos secundarios. En oposicin a los corticoides, el trmino
"no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura qumica no
esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. Como analgsicos
se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcticos y actuar
bloqueando la sntesis de prostaglandinas.

Los antinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la

actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2
(COX-2) y, por lo tanto, la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se
piensa que es la inhibicin de la COX-2 la que en parte conlleva a la accin
antinflamatoria, analgsica y antipirtica de los AINE, sin embargo, aquellos
que simultneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de
causar hemorragias digestivas y lceras, en especial la aspirina. Por lo
tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la COX-2.

En los ltimos aos ha habido un considerable progreso en dilucidar el

mecanismo por el cual los antinflamatorios no esteroideos causan sus
efectos. A pesar de la gran diferencia qumica de estos medicamentos,
todos comparten acciones teraputicas y efectos secundarios muy
similares.
Mecanismos de accin

La accin principal de todos los AINE es la inhibicin de la ciclooxigenasa,

una enzima que convierte el cido araquidonico en endoperxidos cclicos,
los cuales se transforman en prostaglandinas y en tromboxanos mediadores
de la inflamacin y factores biolgicos locales, no circulantes
llamados autacoides, incluyendo los eicosanoides.6 La inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas y tromboxanos por los AINE sera responsable de
su actividad teraputica y de los varios efectos txicos de este grupo de
frmacos. Esta inhibicin puede ocurrir por distintos mecanismos: 3

Inhibicin irreversible, como en el caso de la aspirina.

Inhibicin competitiva, como en el caso del ibuprofeno.

Inhibicin reversible no competitiva, como el paracetamol.

Al inhibir a la ciclooxigenasa y la subsecuente sntesis de prostaglandinas,

se reduce la liberacin de sustancias y mediadores inflamatorios,
previnindose la activacin de los nociceptores terminales. De modo que los
AINE alivian el dolor asociado con la inflamacin.15 Los AINE actuales no
pueden inhibir la va de la lipooxigenasa por lo que continan
formndose leucotrienos y otros mediadores activos, lo que explica la
limitacin de estos frmacos para controlar los procesos en los que
intervengan numerosos mediadores.
La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)
presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como
el rin, la mucosa delestmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta
inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas,placenta y ovarios.14 La
inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las
ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que
parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza
tambin a travs de la COX-1.35 No obstante, tambin se han propuesto
nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan
como analgsicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el
proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno,36 laindometacina37 y
nuevos AINE como el lornoxicam,38 con lo que disminuye el dolor y la
inflamacin. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni
alteren elhumor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular
que su sitio de accin sea el hipotlamo.
Otros mecanismos de accin sugeridos para los AINE son:
1. Interferencia con la activacin de neutrfilos: los AINE inhiben la
capacidad de adherencia de las clulas sanguneas blancas,
especialmente neutrfilos; con la consecuente inhibicin de la
quimiotaxis y de la agregacin de neutrfilos 39
2. Estimulacin de la va xido ntrico-GMPc: se ha demostrado que
a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simptico (AMPc) y
el parasimptico (GMPc)40 41
Cuando un estmulo nocivo provoca la liberacin de bradicinina, esta
estimula la liberacin de prostaglandinaE2 y aminas simpticas, las cuales

provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor.

Los AINE estimulan la liberacin de xido ntrico y determinan un
incremento de GMPc, con lo cual se restablece el equilibrio AMPc/GMPc a
nivel del nociceptor
1. Bloqueo de las citocinas: los AINE inhiben indirectamente la
liberacin de citocinas a travs de su accin sobre el factor de
necrosis tumoral alfa42
2. Disminucin en la expresin de canales inicos sensibles a
cido (ASIC): estudios recientes demuestran la existencia de canales
sensibles al pH que emiten seales de dolor a pH cido. La
administracin de AINE reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar
la acidosis que acompaa a un proceso inflamatorio, adems de
inhibir directamente a los ASIC. Esta accin analgsica se ejerce en el
SNC por medio de dos mecanismos:
1. La inhibicin de formacin de prostaglandina disminuye el
procesamiento de los mensajes del dolor15
2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y
a nivel supramedular activara vas supraespinales inhibitorias
de nocicepcin.15
El objetivo de la nueva generacin de AINE es la bsqueda de inhibidores
selectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibicin de
COX-1. La mayora de los AINE disponibles en el mercado inhiben de manera
no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1; con
excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por
COX-2, aunque no absoluta. Los primeros AINE considerados inhibidores
selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su
uso se ve disminuida por la inhibicin de la enzima en tejidos donde es
constitutiva, interfiriendo as en el funcionamiento renal, la ovulacin y las
acciones vasculares; pero el beneficio de suprimir las lesiones
gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusin.
Efectos
La accin de los antinflamatorios no esteroideos son fundamentalmente
tres:

aliviar el dolor (por sus acciones analgsicas).

reducir la inflamacin (por sus acciones antinflamatorias) y

reducir la fiebre (por sus acciones antipirticas).

Accin analgsica
La accin analgsica es, en gran medida, un efecto perifrico y est
relacionada con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en el lugar en
el que se percibe el dolor. 3 Es posible que haya una intervencin adicional
por parte de los AINE a nivel de mecanismos centrales. 15 Todos los AINE
inhiben la actividad de la ciclooxigenasa y este efecto subraya su actividad
analgsica.2 Previenen la sensibilizacin de los nociceptores y mantienen el
umbral fisiolgico de respuesta de estmulos nociceptivos. A nivel central

podran considerarse inductores de la liberacin de neurotransmisores

inhibidores de la respuesta dolorosa, la accin a nivel central sera lo
predominante en el paracetamol (acetaminofn).
Son eficaces en cuadros donde la hiperalgesia est mediada por
prostaglandinas, por lo que sern tiles en dolores con componente
inflamatorio crnico o agudo, como lo son el dolor clico nefrtico o biliar,
politraumatizados, quemados y postoperatorio.43
Son ms antilgicos que analgsicos en razn que no bloquean las
prostaglandinas ya liberadas.15 Tienen dosis techo, por encima de la cual no
aumenta el efecto analgsico, pero s los efectos secundarios; por tanto, ya
que no existen efectos aditivos entre los AINE, no se deben asociar. Hay una
gran variabilidad en la respuesta individual ante un mismo medicamento, y
de diferentes medicamentos de la misma clase de unas personas a otras, lo
que a alguien le va mejor puede ser menos eficaz o ms txico para otro/a,
es lo que antes se denominaba "Idiosincrasia", y hoy es un campo nuevo
para la ciencia mdica, la "Farmacogentica".
Los AINE son frmacos completamente necesarios para controlar el dolor
agudo y crnico, pudiendo ser administrados tanto antes como despus de
una lesin, ya que actan por mecanismos que no solo dependen de la
inhibicin de las COX.
Accin antipirtica
La accin antifebril de los AINE es consecuencia de su capacidad inhibidora
de la sntesis de prostaglandina por la ciclooxigenasa a nivel central,
fundamentalmente laprostaglandinaE2 en la
regin preptica hipotalmica que regula la temperatura corporal.13 La
prostaglandinaE2, cuya liberacin es estimulada por la accin de
diferentespirgenos, acta como mediador de la respuesta febril al alterar el
punto fijo de la temperatura. Los AINE reducen la temperatura corporal si
esta se halla previamente aumentada por el pirgeno. Sin embargo, no
afectan la temperatura corporal en condiciones normales ni en caso
de golpe de calor.3 Los salicilatos y el ibuprofeno pero no el
acetaminofn son capaces de inhibir la prostaglandinaE 2 mediante la
reduccin de la translocacin nuclear del NF-B con la consecuente
reduccin en la expresin de la COX-2.13
Accin antinflamatoria
Inflamacin aguda
Debido no solamente a la inhibicin de la sntesis de prostaglandina, sino
tambin porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos a
travs de los cuales las clulas inflamatorias responden a seales
extracelulares, mediante la interferencia con el papel de los neutrfilos en la
inflamacin.
Inflamacin crnica
Los AINE no solo actan como antinflamatorios por su inhibicin de sntesis
de prostaglandina o de las fases iniciales de la accin de PMN, sino que

tambin de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la

inflamacin:
1. Radicales de oxgeno y metabolitos citotxicos 14
2. Produccin del factor de necrosis tumoral alfa (TNF) e interleucinas,
incluyendo IL-1 e IL-4 leucocitarias.14
3. Las citocinas que intervienen en la inflamacin crnica
4. El sistema del complemento que desarrolla actividades
proinflamatorias, como la capacidad quimiotctica del factor C5a.13
5. Las quininas (bradicinina y precalicrena) que sensibilizan terminales
nerviosas produciendo dolor
6. Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el
incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas,
mastocitos y basfilos
Esta capacidad de los AINE a nivel perifrico para bloquear o inhibir todos o
algunos factores mediadores de la inflamacin enfatizan su importancia en
la evolucin de la respuesta inflamatoria crnica y el dolor asociado a estas
inflamaciones, entre ellos en la artritis reumatoide.13