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19
ISSN 1983-7003
Ano VI n 19| Setembro de 2012
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Ano VI n 19| Setembro de 2012
Situao Clnica
A artrite reumatoide (AR) uma doena autoimune inflamatria e crnica
que afeta as articulaes do corpo revestidas pela membrana sinovial. Essa
membrana produz o lquido sinovial,
responsvel pela manuteno da nutrio e da lubrificao da cartilagem
e dos ossos articulares. A inflamao
crnica da membrana sinovial provoca
destruio das articulaes devido
eroso da cartilagem e do osso1,2.
Apesar de ainda ser de etiologia desconhecida, evidncias apontam que na AR
distrbios em componentes do sistema
imunolgico levam ao desenvolvimento
anormal de autoanticorpos que mediam
reaes inflamatrias, particularmente
nas articulaes2. Alm disto, estudos
tm mostrado que a superposio de
fatores hormonais, ambientais, imunolgicos e genticos determinante para
o seu desenvolvimento3.
Na AR, clulas imunes ativadas, como
os linfcitos B e T e os macrfagos, se
acumulam no lquido sinovial. Alm
disso, diferentes citocinas envolvidas no
processo inflamatrio, como o fator de
necrose tumoral (TNF) e as interleucinas (IL), so produzidas, influenciando
o comportamento celular e tecidual4.
A inflamao resulta em aumento do
fluxo sanguneo para as articulaes
(produzindo calor e rubor), proliferao da membrana sinovial, aumento da
produo de lquido sinovial (edema)
e dor (devido ao alongamento dos receptores de dor nos tecidos e ossos que
formam a articulao)2.
A AR pode acometer qualquer articulao sinovial, mas geralmente atinge
as articulaes perifricas de pequenas
dimenses, como as das mos e ps,
e geralmente de forma simtrica, em
ambos os lados do corpo2. Embora
afete predominantemente as articulaes, uma doena sistmica e pode
afetar outros rgos, como o corao,
pulmes e olhos. Quando isso ocorre, a
morbidade e a gravidade da doena so
maiores, podendo diminuir a expectativa de vida dos indivduos em cinco a
dez anos1,2,5.
Epidemiologia
A prevalncia mundial de AR varia de
0,3% a 1,0%6. A prevalncia parece ser
menor nos pases em desenvolvimento,
o que pode estar relacionado ao menor
nmero de estudos nesses pases, s diferenas na distribuio etria entre as
populaes estudadas, ou ausncia de
diagnstico pela dificuldade de acesso
s unidades de sade7.
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Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
Tecnologias e Opes
Teraputicas
O tratamento de pacientes com artrite
reumatoide (AR) depende do estdio,
atividade e gravidade da doena, variando de acordo com as caractersticas
individuais e com a resposta aos regimes
prvios de tratamento. Os tratamentos
no farmacolgicos e preventivos servem
como a base de tratamento para todos
os pacientes e incluem educao sobre
a doena, fisioterapia, condicionamento
fsico, terapia ocupacional e repouso1,5.
Os tratamentos farmacolgicos so
a principal terapia para os pacientes
com AR ativa e objetivam induzir a
remisso clnica e inibir a progresso de
danos articulares estruturais e funcionais.
Atualmente, existem cinco classes de
medicamentos que apresentam efeitos
benficos: analgsicos, anti-inflamatrios
no esteroides (AINE), corticosteroides,
frmacos antirreumticos modificadores
da doena (Disease Modifying Antirheumatoid Drugs - DMARD) e terapia
alvo com agentes biolgicos1,4.
Os analgsicos e os AINE so geralmente usados para alvio da dor, mas
no alteram o curso da doena4. Os
corticosteroides possuem importantes
MECANISMO DE AO
Abatacepte15
Adalimumabe16
Certolizumabe pegol17
Etanercepte18
Golimumabe19
Infliximabe20
Rituximabe21
Tocilizumabe22
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para de
o Tecnologias em Sade
Quadro 2 Indicaes e regime teraputico dos medicamentos biolgicos registrados no Brasil para tratamento da Artrite
Reumatoide.
REGIME TERAPUTICO
MEDICAMENTO
INDICAES
ASSOCIAO
VIA DE ADMINISTRAO
E POSOLOGIA
Abatacepte15
Adalimumabe16
Injeo SC 40mg a
cada 14 dias, por tempo
indeterminado.
Certolizumabe
pegol17
Etanercepte4,18
AR grave em pacientes no
tratados previamente com MTX.
AR ativa moderada a grave em
pacientes adultos com resposta
inadequada a DMARD.
Injeo SC 25mg 2
vezes por semana ou 50mg
semanalmente, por tempo
indeterminado.
Golimumabe19
Injeo SC Dose de 50 mg
uma vez por ms.
Infliximabe4,20
Rituximabe4,21
Infuso IV Curso de
tratamento de 2 infuses de
1.000mg cada, com 2 semanas
de intervalo entre elas. No
deve se administrar um
segundo curso nas 16 semanas
aps a primeira infuso.
Tocilizumabe22
Infuso IV 8 mg/kg,
administrada uma vez a cada 4
semanas.
AR = artrite reumatoide; DMARD = frmacos antirreumticos modificadores da doena; MTX = metotrexato; IV = intravenosa; SC = subcutnea
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Evidncias
At o momento, no existem ensaios
clnicos publicados que comparem
diretamente a eficcia dos medicamentos biolgicos entre si, exceto o estudo
Schiff (2008)23 que compara abatacepte, infliximabe e placebo, mas, segundo
o prprio autor, o estudo no foi
desenhado para avaliar a superioridade
ou no-inferioridade de um biolgico
sobre outro e no teve poder estatstico
para comparar os dois tratamentos. Os
outros estudos disponveis na literatura
comparam os biolgicos com placebo,
associados ou no a DMARD.
Na ausncia ou insuficincia de estudos
de comparao direta entre diferentes
intervenes, nos quais duas ou mais
intervenes so comparadas entre si
no mesmo ensaio clnico, os estudos de
comparao indireta so utilizados24,25.
A comparao indireta de diferentes
intervenes (por exemplo, A e B)
realizada pela comparao dos resultados dos estudos de comparao direta
dessas intervenes com um grupo
controle em comum (por exemplo, A
versus C e B versus C)24 (Figura 1).
Figura 1 Comparao indireta
et al. (2011)33). Alm dos oito biolgicos avaliados neste boletim, esses
trs estudos incluram outro biolgico
denominado anakinra. Como esse medicamento no registrado no Brasil,
os dados dele no sero mencionados.
Eficcia
A eficcia foi medida, nos estudos
Devine et al. (2011)13 e Turkstra et al.
(2011)32, pelo critrio do American
College of Rheumatology (ACR). Este
critrio utilizado para avaliar os
desfechos medidos em ensaios clnicos
sobre AR. O ACR 20, ACR 50 e ACR
70 indicam melhora de 20%, 50% e
70%, respectivamente, na contagem
de articulaes dolorosas e edemaciadas em relao aos valores basais e em
pelo menos trs dos cinco parmetros
a seguir34,35:
Avaliao global da doena pelo
paciente;
Avaliao global da doena pelo
mdico;
Avaliao da dor por meio de escala;
Avaliao fsica por meio de questionrio sobre incapacidade funcional;
Melhora em uma das duas provas
inflamatrias de fase aguda (taxa
de sedimentao eritrocitria ou
protena-C reativa);
Ambos os estudos apresentaram os
resultados como log odds ratio (OR)
e a variabilidade da estimativa de
efeito foi apresentada pelo Intervalo
de Credibilidade (ICr).
Devine et al. (2011)13
Este estudo avaliou a resposta teraputica dos oito biolgicos medida por ACR
50 em seis e 12 meses de tratamento.
Para selecionar os estudos, os autores
realizaram uma reviso sistemtica da
literatura para incluir ensaios clnicos
randomizados (ECR) que avaliassem
os medicamentos biolgicos em doses
padronizadas comparados com placebo, associados ou no a DMARD,
com durao de pelo menos 22 semanas. Os pacientes dos ECR deveriam
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Segurana
Singh et al. (2011)33
Este estudo objetivou comparar de
forma indireta os efeitos adversos
potenciais dos biolgicos. Os autores
realizaram reviso sistemtica da literatura e incluram ECR que avaliaram os
medicamentos biolgicos em qualquer
indicao teraputica, incluindo artrite
reumatoide e outras doenas inflama-
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para de
o Tecnologias em Sade
OR = 1,28 (1,09-1,50)
OR = 1,47 (1,20-1,86)
Infeces graves
OR = 1,37 (1,04-1,82)
Reativao de tuberculose
OR = 4,68 (1,18-18,60)
OR = 1,09 (0,97-1,24)
Linfoma
OR = 0,53 (0,17-1,66)
OR = 0,69 (0,18-2,69)
OR (ICR 95%)
TIPO DE
ANLISE
Certolizumabe vs
adalimumabe
OR = 1,63 (1,01-2,62)
Anlise padro
Abatacepte vs certolizumabe
OR = 0,56 (0,33-0,94)
Anlise padro
Golimumabe vs adalimumabe
OR = 1,18 (1,10-3,14)
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Quadro 5. Resultados das comparao em pares dos biolgicos para o desfecho infeces graves
COMPARAO
OR (ICR 95%)
TIPO DE ANLISE
Certolizumabe vs etanercepte
OR = 3,68 (1,01-16,3)
OR = 3,91 (1,19-15,01)
OR = 3,63 (1,07-14,16)
Anlise padro
Sem ajuste de dose
Ajustada pela dose
Certolizumabe vs adalimumabe
OR = 3,90 (1,03-17,17)
OR = 3,67 (1,12-14,45)
OR = 3,57 (1,03-14,11)
Anlise padro
Sem ajuste de dose
Ajustada pela dose
Golimumabe vs certolizumabe
OR = 0,23 (0,04-0,97)
OR = 0,24 (0,05-0,94)
Anlise padro
Ajustada pela dose
Abatacepte vs certolizumabe
OR = 0,20 (0,04-0,86)
OR = 0,25 (0,06-0,89)
OR = 0,23 (0,05-0,91)
Anlise padro
Sem ajuste de dose
Ajustada pela dose
Rituximabe vs certolizumabe
OR = 0,05 (0,004-0,59)
OR = 0,25 (0,07-0,80)
OR = 0,10 (0,02-0,40)
Anlise padro
Sem ajuste de dose
Ajustada pela dose
Infliximabe vs certolizumabe
OR = 0,25 (0,06-0,85)
Na anlise primria da taxa de abandono devido a eventos adversos, as diferenas no foram significativas entre
os biolgicos. Entretanto, na anlise
Quadro 6. Resultados das comparao em pares dos biolgicos para o desfecho abandono devido a eventos adversos
COMPARAO
OR (ICR 95%)
TIPO DE ANLISE
Infliximabe vs etanercepte
OR = 1,72 (1,02-2,91)
Infliximabe vs adalimumabe
OR = 2,00 (1,17-3,49)
Rituximabe vs adalimumabe
OR = 2,17 (1,04-4,74)
Infliximabe vs abatacepte
OR = 1,92 (1,01-3,71)
linfoma: 0% a 0,4%;
A qualidade metodolgica destes estudos foi baixa, com alto risco de vis.
No foi realizada comparao indireta
e foram apresentadas apenas as taxas de
incidncia dos desfechos nos pacientes
que utilizaram os biolgicos:
eventos adversos graves: 9% a 54%;
reativao da tuberculose: 0% a
0,6%;
Informaes Econmicas
Tendo em vista que os oito medicamentos biolgicos para Artrite
Reumatoide tm eficcia semelhante,
comparou-se o custo anual do trata-
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Quadro 7. Preos dos medicamentos biolgicos disponveis no mercado para o tratamento da Artrite Reumatoide
PRINCPIO ATIVO
PF (ICMS
18%)
PMVG* DA
APRESENTAO
PMVG
UNITRIO
PREO
MS***
MENOR
PREO
ADALIMUMABE
R$ 5.922,59
R$ 3.794,40
R$ 1.897,20
R$ 1.217,13
R$ 1.217,13
INFLIXIMABE
R$ 3.031,97
R$ 1.942,48
R$ 1.942,48
R$ 1.136,70
R$ 1.136,70
ETANERCEPTE**
R$ 2.786,61
R$ 2.258,19
R$ 1.129,10
R$ 616,00
R$ 616,00
ABATACEPTE
R$ 1.444,02
R$ 925,13
R$ 925,13
R$ 925,13
CERTOLIZUMABE
PEGOL
R$ 1.770,35
R$ 1.134,20
R$ 567,10
R$ 567,10
GOLIMUMABE
R$ 3.371,85
R$ 2.160,23
R$ 2.160,23
R$ 2.160,23
TOCILIZUMABE
R$ 563,39
R$ 360,94
R$ 360,94
R$ 360,94
RITUXIMABE
R$ 6.296,63
R$ 4.034,04
R$ 4.034,04
R$ 2.050,00
R$ 2.050,00
* Preo Mximo de Venda ao Governo (PMVG) = Preo Fbrica (PF sem ICMS) CAP (21,87%)
**O etanercepte no permite aplicao do Coeficiente de Adequao de Preo (CAP) por deciso judicial, onde foi
estabelecido um Acrdo em que a indstria produtora reduziria em 25% os respectivos Preos Fbrica definidos pela
CMED.
*** Valor da ltima aquisio centralizada pelo MS para o adalimumabe, etanercepte e infliximabe e valor acordado do
rituximabe entre MS e a empresa produtora para indicao de Linfoma No Hodgkin para 2012.
Quadro 8. Custo de tratamento anual por paciente e por faixa de peso, com cada medicamento biolgico para o
tratamento da Artrite Reumatoide, com base no menor preo
PRINCPIO ATIVO
POSOLOGIA
70 KG
UNIDADES
110 KG
ADALIMUMABE
24
R$ 29.211,12
24
R$ 29.211,12
INFLIXIMABE
3mg/kg a cada 8
semanas (tratamento de
manuteno)
18
R$ 20.460,60
24
R$ 27.280,80
ETANERCEPTE
50mg/semana
48
R$ 29.568,00
48
R$ 29.568,00
ABATACEPTE
36
R$ 33.304,84
48
R$ 44.406,46
CERTOLIZUMABE
PEGOL
24
R$ 13.610,44
24
R$ 13.610,44
GOLIMUMABE
12
R$ 25.922,76
24
R$ 51.845,51
TOCILIZUMABE
84
R$ 30.319,36
132
R$ 47.644,72
RITUXIMABE
Mximo de 2.000 mg a
cada 6 meses
R$ 16.400,00
R$ 16.400,00
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para de
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Consideraes finais
Os estudos de comparao indireta
mostram que no h diferenas entre
os medicamentos biolgicos nos desfechos medidos pelo critrio ACR, no
tratamento de pacientes com artrite
reumatoide ativa que apresentaram
falha ao tratamento anterior com
DMARD. O estudo de Turkstra apresentou uma diferena estatisticamente
significativa a favor do certolizumabe
pegol em relao aos outros biolgicos,
mas nos estudos primrios desse medicamento, a retirada de pacientes que
no apresentaram resposta ACR 20 nas
primeiras semanas pode ter provocado
vis em seus resultados.
Em relao segurana, os oito biolgicos, quando comparados aos grupos
controle, foram associados a taxas
significativamente maiores de eventos
adversos totais, abandono devido a
eventos adversos, infeces graves e
reativao da tuberculose. Como os
biolgicos suprimem o sistema imunolgico, visando reduzir a inflamao,
eles podem tornar os pacientes mais
susceptveis a infeces. Portanto,
provvel que medicamentos mais eficazes causem mais eventos adversos.
O certolizumabe pegol foi associado a
uma maior incidncia de eventos adversos graves, comparado a adalimumabe e
abatacepte, e de infeces graves, comparado ao abatacepte, adalimumabe,
etanercepte, golimumabe e rituximabe.
Entretanto, Singh et al. (2011) relatam
que nos estudos do certolizumabe
pegol, a taxa de infeces graves nos
grupos controle era praticamente nula,
e se tornou significativamente maior
para o certolizumabe pegol na comparao indireta, onde so consideradas
as taxas de eventos dos grupos controle
de todos os estudos.
Singh et al. (2011) ainda relatam que
se deve ter cautela na interpretao dos
resultados de seu estudo. Na anlise de
comparao indireta assume-se que os
estudos primrios so comparveis em
termos das caractersticas das populaes e da qualidade metodolgica.
Embora os autores tenham includo
ensaios clnicos que diferiram em suas
populaes, tempo de seguimento,
doses utilizadas de biolgicos, uso concomitante de DMARD e falha a tratamentos prvios, essas diferenas foram
ajustadas na anlise, alm de terem sido
realizadas anlises de sensibilidade para
testar a robustez dos resultados, onde
no foram encontradas evidncias de
inconsistncia para a maioria deles.
Os autores no incluram em sua anlise estudos observacionais com maior
tempo de durao, os quais podem
prover estimativas mais realistas sobre
o uso em longo prazo dos biolgicos. A
anlise tambm apresentou limitaes
relacionadas s limitaes dos estudos
primrios, incluindo alta taxa de
abandono em alguns ensaios, falta de
informaes sobre a definio e contagem de eventos adversos na maioria
dos estudos e a permisso de mudana
dos pacientes de alguns estudos para
o grupo biolgico, caso no tivesse
resposta ao controle ou placebo.
Na literatura, a maioria dos estudos
publicados foi de durao relativamente
curta, com uma mdia de seis meses, de
modo que a interpretao dos resultados
deve considerar este perodo de tempo.
Segundo as agncias de Avaliao de
Tecnologias em Sade do Reino Unido (National Institute for Health and
Clinical Excellence NICE39), Canad
(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CADTH40), Austrlia (Pharmaceutical Benefits Advisory
Committee PBAC41) e a organizao
americana de reumatologia (American
College of Rheumatology ACR42) todos esses biolgicos so considerados
semelhantes em relao eficcia,
apresentando poucas diferenas em
relao linha de tratamento utilizada
para artrite reumatoide.
De acordo com as evidncias encontradas, possvel concluir que os medicamentos biolgicos so igualmente
eficazes para o tratamento da artrite
reumatoide moderada a grave. A escolha do biolgico dever ser individualizada, de acordo com as caractersticas
do paciente, segurana, comodidade
posolgica, tratamentos prvios e
concomitantes. Ainda assim, so necessrios mais estudos que confirmem
a segurana do uso desses medicamentos a longo prazo. Logo, apesar das
10
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic
systemic disease that primarily affects
the joints. The cause is still unknown,
it is known that it is an autoimmune
disease that can manifest itself as
mild, moderate or severe. It causes
inflammation in the synovial lining of
joints and periarticular structures, pain,
swelling, stiffness, functional limitations
and life expectancy reduction.
The management of RA includes
both pharmacological as nonpharmacological therapy. The therapy
goals are to reduce disease activity, to
prevent irreversible joints damage, to
relieve pain and to improve quality of
life. Five classes of drugs are used in
pharmacological treatment: analgesic,
non-steroidal
anti-inflammatory,
corticosteroids, Disease Modifying
Anti-Rheumatoid Drugs - DMARD
and biological agents.
The biological agents are used in the
treatment of moderate to severe active
disease. They are immunosuppressive
agents that are capable to reduce
inflammation and to avoid joints
damage. Currently, there are eight
biological agents licensed in Brazil
for the RA treatment: abatacept,
adalimumab, certolizumab pegol,
etanercept, golimumabe, infliximab,
rituximab and tocilizumab. Among
these, three (etanercept, infliximab and
adalimumab) currently are provided
by the Brazilian Public Health System,
according to the recommendations of
the Clinical Guidelines of the Brazilian
Ministry of Health.
The objective of this report was to
evaluate all currently biological agents
licensed in Brazil for the RA treatment
concerning efficacy and safety.
However, there arent clinical trials in
the literature that compare directly all
eight biological agents to each other
(studies head-to-head). Most studies
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Ano VI n 19| Setembro de 2012
Resumen
La artritis reumatoide (AR) es una
enfermedad sistmica crnica, que
afecta sobre todo las articulaciones.
La causa todava es desconocida,
pero lo que se sabe es que es una
enfermedad autoinmune que puede
manifestarse de forma leve, moderada
y grave. Causa inflamacin en las
membranas sinoviales y en estructuras
articulares, dolor, hinchazn, rigidez.
Con la progresin de la enfermedad,
los pacientes se vuelven incapaces de
realizar sus actividades cotidianas.
El
tratamiento
incluye
tanto
medidas farmacolgicas como nofarmacolgicas. Los objetivos de la
terapia son: disminuir la actividad
de la enfermedad, prevenir la
ocurrencia de dao irreversible en las
articulaciones, aliviar el dolor y mejorar
la calidad de vida. Para el tratamiento
farmacolgico, se utilizan cinco
clases de medicamentos: analgsicos,
antiinflamatorios no esteroides (AINES)
drogas antirreumticas modificadoras
de la enfermedad DARME (Disease
Modifying Anti-rheumatoid Drugs DMARDS), corticoesteroides y la
terapia con los agentes biolgicos.
Los agentes biolgicos son empleados
en el tratamiento de la enfermedad
activa moderada a grave. Estos actan
como inmunosupresores; de esa
manera, son capaces de reducir la
inflamacin y de evitar el dao a las
articulaciones. Hasta hoy existen ocho
medicamentos biolgicos con registro
en Brasil para tratar a la AR: abatacept,
adalimumab, certolizumab pegol,
etanercept, golimumab, infliximab,
rituximab y tocilizumab. De estos, tres
(etanercept, infliximab y adalimumab)
son actualmente disponibilizados por el
Sistema nico de Salud, en consonancia
con las recomendaciones del Protocolo
Clnico y Directrices Teraputicas del
Ministerio de Salud de Brasil.
El objetivo de este boletn fue evaluar
todos los medicamentos biolgicos
actualmente registrados en Brasil para
el tratamiento de la AR, con relacin a
su eficacia y seguridad.
Sin embargo, no hay en la literatura
ensayos clnicos que puedan comparar
todos los ocho medicamentos biolgicos
directamente entre s (estudios headto-head). La mayora de los estudios
compara los medicamentos al placebo.
En esas circunstancias, los estudios de
comparacin indirecta son utilizados
para anlisis de seguridad y eficacia de
tratamientos. Tras amplia bsqueda en
la literatura, fueron seleccionados para
la sntesis de evidencias de este boletn,
tres meta-anlisis que compararon
indirectamente todos los ocho entre s:
dos de ellas para evaluacin de eficacia,
medida por el criterio ACR (American
College of Rheumatology), y una para
evaluacin de seguridad.
11
Referncias Bibliogrficas
1. BRASIL, Ministrio da Sade.
Portaria SCTIE n 66 de 06 de
novembro de 2006. Protocolo Clnico
e Diretrizes Teraputicas - Artrite
Reumatoide. Disponvel em: <http://
portal.saude.gov.br/portal/arquivos/
pdf/pcdt_artrite_reumatoide_2006.
pdf> Acessado em: 10/03/2012.
2. National Collaborating Centre for
Chronic Conditions. Rheumatoid
arthritis: national clinical guideline for
management and treatment in adults.
London: Royal College of Physicians,
February 2009.
3. Goeldner I, et al. Artrite reumatoide:
uma viso atual. J Bras Patol Med Lab
2011;47(5):495-503.
4. Malottki K, et al. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and aba-
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Em Destaque
Rede de Avaliao de Tecnologias em
Sade das Amricas (RedETSA)
Lanada em junho de 2011, a RedETSA compe um projeto de mbito
regional, que conta com o apoio da
Anvisa e da Organizao Pan-Americana de Sade (OPAS/OMS). A rede
tem como objetivo fortalecer a capacidade instalada regional de avaliao
de tecnologias em sade (ATS) com
a perspectiva de fortalecimento dos
sistemas pblicos de sade dos pases
membros (13).
A necessidade da formao da Rede de
Avaliao de Tecnologias em Sade das
Amricas (RedETSA) foi apresentada
durante o I Seminrio Pan-Americano
de Regulao Econmica de Medicamentos realizado no ano de 2009,
em Braslia, por meio de uma parceria
entre OPAS e Anvisa. Desde aquela
poca, o interesse dos pases da regio
na atuao colaborativa se desdobrou
www.hopkins-arthritis.som.jhmi.edu/
edu/acr/acr.html#ra_trials>
37. Smolen J, et al. Efficacy and safety of
certolizumab pegol plus methotrexate in
active rheumatoid arthritis: the RAPID
2 study. A randomised controlled trial.
Ann Rheum Dis 2009;68(6):797-804.
38. Fleischmann R, et al. Efficacy and
safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with
rheumatoid arthritis failing previous
disease-modifying antirheumatic therapy: the fast4ward study. Ann Rheum
Dis 2009;68:805-11.
39. Keystone E, et al. Certolizumab
Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective Than Placebo
Plus Methotrexate in Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum
2008;58(11):3319-29.
na institucionalizao da Rede de
Avaliao de Tecnologias das Amricas,
que ocorreu durante o I HTAi Regional
Meeting (realizado na Argentina em
outubro de 2010).
Em junho de 2011, durante a PrConferncia do 8th HTAi Annual
Meeting, foi realizada a segunda reunio
da RedETSA, que teve como objetivo
estabelecer contatos estratgicos para
iniciar os trabalhos da Rede de ATS das
Amricas. Essa reunio teve um papel
estratgico importante no sentido de
avanarmos na adoo de metodologias
comuns para disseminao de informao e estabelecimento de cooperaes
para fortalecer as capacidades em ATS
na regio das Amrica. Como resultado
da reunio, foi elaborada a primeira
verso do Termo de Referncia da Rede,
onde constam os seus objetivos gerais e
as linhas de ao a serem desenvolvidas
pela RedETSA. Na mesma ocasio foi
realizada a cerimnia de lanamento
oficial da RedETSA.
13
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
- Glossrio
- Declarao de potenciais conflitos de interesse
Expediente
Redao
vila Teixeira Vidal
Flvia Cristina Ribeiro Salomon
Ilana Kurc Cervelli
Mariama Gaspar Falco
Priscila Gebrim Louly
Vnia Cristina Canuto Santos
Colaboradores
Marisa da Silva Santos
(orientao e reviso principal)
Bernardo Rangel Tura
Joe Milton Cordova Bocanegra
Ivan Ricardo Zimmermann
Ncleo Editorial
Gabrielle C. B.C. e Cysne Troncoso
Envie sugestes de temas, crticas e questionamentos sobre o BRATS para o e-mail: brats@anvisa.gov.br
Conheam os estudos da Rede Brasileira de Avaliao de Tecnologias em Sade. Acesse www.saude.gov.br/rebrats
Secretaria de Cincia,Tecnologia
e Insumos Estratgicos
14
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
GLOSSRIO
Anlise de sensibilidade (Sensitivity
analysis). Uma anlise utilizada para
determinar qual a sensibilidade dos
resultados de um estudo ou de uma
reviso sistemtica quando mudamos
a forma como foi realizado. A anlise
de sensibilidade utilizada para avaliar
qual o grau de confiana que temos
sobre os resultados nas decises incertas ou suposies sobre os dados e
resultados utilizados1.
Coeficiente de adequao de preo
(CAP): um desconto mnimo obrigatrio a ser aplicado sempre que forem
realizadas vendas de medicamentos
destinadas a entes da administrao
pblica direta e indireta da Unio,
dos Estados, do Distrito Federal e
dos Municpios A aplicao do CAP
sobre o Preo Fbrica PF resultar no
Preo Mximo de Venda ao Governo
PMVG. O CAP calculado a partir
do ndice de rendimento per capita,
sempre utilizando o ndice mais recentemente publicado e considerado no
clculo do ndice de Desenvolvimento
Humano IDH, divulgado pela Organizao das Naes Unidas ONU,
conforme Resoluo CMED n 3, de 2
de maro de 20112.
Comparao indireta: A ausncia de
estudos de comparao direta ou
existncia de comparaes diretas cujos
1
COCHRANES GLOSSARY. The
Cochrane Collaboration 2012. Disponvel em:
<http://www.cochrane.org/glossary/5#lettera>
2
Anvisa. Cmara de regulao do
mercado de medicamentos. Disponvel em:
<www.anvisa.gov.br>
15
6
COCHRANE HANDBOOK FOR
SYSTEMATIC REVIEWS OF INTERVENTIONS.
The Cochrane Collaboration. Version 5.1.0;
Updated March 2011. Disponvel em: < http://
www.cochrane-handbook.org/>
BRATS
Vnia Cristina
Canuto Santos
Priscila Gebrim
Louly
Mariama Gaspar
Falco
Flvia Cristina
Ribeiro Salomon
Equipe responsvel
pela redao do
texto
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
1 Nos ltimos cinco anos voc recebeu os suportes financeiros, abaixo listados, de alguma instituio ou organizao que possa, de
alguma forma, se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelo contedo do BRATS?
a) Reembolso por comparecimento a simpsio?
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
16
No
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
ANEXO 1
Busca
Foi realizada uma busca por estudos de comparao indireta nas bases de dados Medline (via PubMed), The Cochrane
Library (via Bireme), EMBASE e Biblioteca Virtual em Sade (BVS) com o objetivo de encontrar estudos de comparao
indireta dos medicamentos biolgicos registrados no Brasil para o tratamento da artrite reumatoide. Foram considerados os
estudos publicados nos idiomas ingls, portugus ou espanhol.
As estratgias de busca utilizadas, os resultados das pesquisas e os artigos selecionados encontram-se na tabela abaixo. Os
estudos selecionados foram analisados e os que apresentaram somente os resultados combinados dos anti-TNF, ou que no
incluram todos os oito biolgicos e os resumos de congresso foram excludos. A relao dos estudos selecionados encontrase no Anexo 2.
Abatacepte
Base de dados
Medline (via Pubmed)
Termos de Pesquisa
Resultados
250
17
Embase
89
Adalimumabe
Base de dados
Medline (via Pubmed)
Termos de Pesquisa
Resultados
712
17
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
45
4733
195
11
18
Embase
Golimumabe
Base de dados
Medline (via Pubmed)
Termos de Pesquisa
Resultados
52
11
Embase
40
Golimumab
Em: revises sistemticas completas
Data da busca: 12/04/2012
18
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
Infliximabe
Base de dados
Medline (via Pubmed)
Termos de pesquisa
Resultados
1647
18
60
48
7678
179
47
15
Embase
19
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
Certolizumabe Pegol
Base de dados
Medline (via Pubmed)
Termos de pesquisa
Resultados
Rheumatoid[Mesh]) AND
certolizumab pegol [Supplementary
Concept]
Data da busca: 26/01/2012
40
Rheumatoid[Mesh]) AND
certolizumab pegol [Supplementary
Concept]
Limite: meta-anlise
Data da busca: 26/01/2012
Rheumatoid[Mesh]) AND
certolizumab pegol [Supplementary
Concept]
Limite: reviso sistemtica
Data da busca: 26/01/2012
Embase
44
Tocilizumabe
Base de dados
Termos de busca
Resultados
((tocilizumab [Supplementary
Concept] OR Actemra)) AND Arthritis,
Rheumatoid[Mesh]
Limite: revises sistemticas
Data da busca: 11/04/2012
26
Embase
52
Tocilizumab
Em: revises sistemticas completas
Data da busca: 23/05/2012
Tocilizumab
Em: revises sistemticas
Data da busca: 23/05/2012
20
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
Etanercepte
Base de dados
Medline (via Pubmed)
Termos de pesquisa
Resultados
83
21
Embase
273
11
19
Comparaes indiretas
Base de dados
Termos de pesquisa
Resultados
Embase
30
19
21
BRATS
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
Resultado da anlise
Justificativa
Turkstra E, et al 20111
Includo
--
Includo
--
Includo
--
Excludo
Anti-TNF agrupados
Excludo
Anti-TNF agrupados
Excludo
Gallego-Galisteo M, et al 20128
Excludo
Excludo
Launois R, et al 201110
Excludo
Guyot P, et al 201111
Excludo
Salliot C, et al 20114
5
1
Turkstra E, Ng SK, Scuffham PA. A mixed treatment comparison of the short-term efficacy of biologic disease modifying anti-rheumatic drugs in established rheumatoid
arthritis. Curr Med Res Opin. 2011 Oct;27(10):1885-97.
Devine EB, Alfonso-Cristancho R, Sullivan SD. Effectiveness of biologic therapies for rheumatoid arthritis: an indirect comparisons approach. Pharmacotherapy. 2011
Jan;31(1):39-51.
2
Singh JA et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue
01, Art. No. CD008794. DOI: 10.1002/14651858.CD008794.pub2.
3
Salliot C, Finckh A, Katchamart W, Lu Y, Sun Y, Bombardier C, Keystone E. Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid
arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent: a meta-analysis. Ann
Rheum Dis. 2011 Feb;70(2):266-71.
4
5
Bergman GJ, Hochberg MC, Boers M, Wintfeld N, Kielhorn A, Jansen JP. Indirect comparison of tocilizumab and other biologic agents in patients with rheumatoid
arthritis and inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Semin Arthritis Rheum. 2010 Jun;39(6):425-41.
Singh JA, Christensen R, Wells GA, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Lopez-Olivo MA, Ghogomu ET, Tugwell P. A network meta-analysis of randomized controlled
trials of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview. CMAJ. 2009 Nov 24;181(11):787-96.
6
Singh JA, Christensen R, Wells GA, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Lopez-Olivo MA, Tanjong Ghogomu E, Tugwell P. Biologics for rheumatoid arthritis: an
overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD007848.
7
Gallego-Galisteo M, Villa-Rubio A, Alegre-Del Rey E, Mrquez-Fernndez E, Ramos-Bez JJ. Indirect comparison of biological treatments in refractory rheumatoid
arthritis. J Clin Pharm Ther. 2012 Jun;37(3):301-7.
8
Lee Y.H., Woo J.H., Rho Y.H., Choi S.J., Ji J.D., Song G.G. Meta-analysis of the combination of TNF inhibitors plus MTX compared to MTX monotherapy, and the
adjusted indirect comparison of TNF inhibitors in
9
patients suffering from active rheumatoid arthritis. Rheumatology International 2008 28:6 (553-559)
Launois R, Avouac B, Berenbaum F, Blin O, Bru I, Fautrel B, Joubert JM, Sibilia J, Combe B. Comparison of certolizumab pegol with other anticytokine agents for
treatment of rheumatoid arthritis: a multiple-treatment Bayesian metaanalysis. J Rheumatol. 2011 May;38(5):835-45.
10
Guyot P, Taylor P, Christensen R, Pericleous L, Poncet C, Lebmeier M, Drost P and Bergman G. Abatacept with methotrexate versus other biologic agents in treatment
of patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate: a network meta-analysis. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R204
11
22
ECR, duplocego
ECR, duplocego
Kremer et al,
2006e
Furst et al,
2003f
ECR, duplocego
Kremer et al,
2003d
adalimumabe
ECR, duplocego
Genovese et
al, 2005c
abatacepte
Desenho do
estudo
Referncia
Medicamento
Linha de
tratamento
Pacientes em uso
de DMARD
Resposta
inadequada ao
MTX (em uso
por pelo menos
3 meses e dose
estvel por 4
semanas antes da
randomizao)
Resposta
inadequada ao
MTX (em uso
por pelo menos 6
meses)
Resposta
inadequada a um
ou mais anti-TNF.
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
BRATS
Conflitos
de interesse*
24
24 / 52
24
24
318
ADA 40mg a
cada 2 sem +
terapia padro**
23
318
Placebo +
terapia padro**
433
ABT 10mg/kg
a cada 4 sem+
MTX
115
ABT 10mg/kg
a cada 4 sem +
MTX
219
105
ABT 2mg/kg
a cada 4 sem +
MTX
Placebo + MTX
119
258
ABT 10mg/kg
a cada 4 sem+
MTX
Placebo + MTX
133
Placebo + MTX
9,3 8,8
11,5 9,7
8,5 7,3
8,9 7,1
9,7 9,8
9,7 8,1
8,9 8,3
12,2 8,5
11,4 8,9
55 12,8
55,8 12,4
51,5 12,9
50,4 12,4
55,8 (1783)
54,4 (2380)
Mdia (variao)
54,7 (2380)
53
Sim
Sim
Sim
Sim
Devine et al,
2011b
Turkstra et
al, 2011a
Idade
(anos mdia
DP)
Follow-up
(semanas)
Interveno
Estudos de Comparao
Indireta
Tempo doena
(anos
mdia DP)
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Estudos primrios
N
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
certolizumabe
ECR,
duplo-cego,
multicntrico
Keystone et
al, 2008k
ECR, duplocego
van de Putte
et al, 2004i
ECR,
duplo-cego,
multicntrico
ECR, duplocego
Keystone et
al, 2004h
Fleischmann
et al, 2009j
ECR, duplocego
Weinblatt et
al, 2003g
Paciente em uso
MTX
Resposta
inadequada a
algum DMARD
Resposta
inadequada a
algum DMARD
Resposta
inadequada ao
MTX
Resposta
inadequada a
algum DMARD
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
BRATS
24
24
26
24 / 52
24
103
ADA 40mg/
sem
24
Placebo + MTX
199
111
113
ADA 40mg a
cada 2 sem
CTZ 400mg a
cada 4 sem at a
semana 20
112
ADA 20mg/
sem
109
106
ADA 20mg a
cada 2 sem
Placebo
110
207
ADA 40mg a
cada 2 sem +
MTX
Placebo
212
73
ADA 80mg a
cada 2 sem +
MTX
ADA 20mg/
sem + MTX
67
ADA 40mg a
cada 2 sem +
MTX
200
69
ADA 20mg a
cada 2 sem +
MTX
Placebo + MTX
62
Placebo + MTX
6,2 4,4
8,7 8,2
10,4 9,6
11,9 8,8
10,6 6,9
11,3 8,6
9,3 6,4
11,6 9,3
11 9,2
11 9,4
10,9 8,8
12,8 9,9
12,2 11,1
13,1 8,1
11,1 8,0
52,2 11,2
52,7 12,7
54,9 11,6
51,8 11,8
52,7 13,3
54,4 11,8
53,1 12,2
53,5 13,2
56,1 13,5
57,3 10,5
56,1 12
55,5 11,7
57,2 11,4
53,5 12,4
56 10,8
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
etanercepte
ECR, duplocego
Weinblatt et
al, 1999n
ECR,
duplo-cego,
multicntrico
Moreland et
al, 1999m
Smolen et al,
2009l
Resposta
inadequada ao
MTX (em uso
por pelo menos
6 meses e dose
estvel por pelo
menos 4 semanas
antes do incio do
estudo)
Resposta
inadequada a
pelo menos 1
dos 4 DMARD
(azatioprina,
MTX,
sulfassalazina,
penicilamina,
hidroxicloroquina,
oral ou injetvel).
Paciente em uso
MTX
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
BRATS
24
26
24
59
25
30
78
Placebo + MTX
76
246
CTZ 400mg +
MTX a cada 2
sem
80
246
CTZ 200mg +
MTX a cada 2
sem
Placebo
127
390
CTZ 400mg
+MTX a cada
2 sem
Placebo + MTX
393
CTZ 200mg
+MTX a cada
2 sem
13
13
11
13
12
6,5 4,3
6,1 4,1
5,6 3,9
6,2 4,4
6,1 4,2
48
53
53
53
51
51,9 11,8
52,2 11,1
51,5 11,8
52,4 11,7
51,4 11,6
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Sim
Sim
Sim
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
golimumabe
ECR, duplocego
Bathon et al,
2000q
ECR, duplocego
ECR, duplocego
Combe et al,
2006p
Kay et al,
2008r
ECR, duplocego
Klareskog et
al, 2004o
Resposta
inadequada ao
MTX (em uso
por pelo menos
3 meses e dose
estvel por pelo
menos 4 semanas
antes do incio do
estudo)
Pacientes com
AR inicial (com
menos de 3 anos
de diagnstico) e
sem uso prvio de
MTX.
Resposta
inadequada a
sulfassalazina
Resposta
inadequada aos
DMARD, exceto
MTX
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
BRATS
16
24
24
24 / 52
34
34
GOL 50mg a
cada 2 sem +
MTX
GOL 100mg
a cada 4 sem +
MTX
26
35
GOL 50mg a
cada 4 sem +
MTX
207
35
208
Placebo + MTX
217
101
sulfassalazina +
ETN 25mg 2x/
sem
MTX + placebo
103
231
223
sulfassalazina +
placebo
228
MTX
6,3 (3,414,1)
8,2 (2,912,8)
8,2 (4,114,3)
5,6 (1,410,9)
Mediana
(variao
interquartil)
12 11
(meses)
11 10
(meses)
12 11
(meses)
6,5 5,1
7,1 5,2
5,6 4,4
6,8 5,4
6,3 5,1
6,8 5,5
57,5 (4766)
48 (4163)
57 (5064)
52 (4666)
Mediana (variao
interquartil)
51 13 (meses)
50 13 (meses)
49 13 (meses)
50,6 12,3
51,3 13,5
53,3 12,8
52,5 12,4
53,2 13,8
53 12,8
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Sim
Sim
Sim
Sim
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
infliximabe
ECR, duplocego
ECR, duplocego
Smolen et al,
2009t
Maini et al,
1999u
ECR, duplocego
Keystone et
al, 2009s
Resposta
inadequada ao
MTX (em uso
de dose estvel
por pelo menos 4
semanas antes da
randomizao)
Tratamento prvio
com um ou mais
anti-TNF cujo uso
foi interrompido
por qualquer
motivo
Resposta
inadequada ao
MTX (em dose
estvel por pelo
menos 4 semanas
antes do incio do
estudo)
Medicamentos
Boletim
Brasileiro
Biolgicos
de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
BRATS
30
24
86
86
87
INF 3mg/kg a
cada 8 sem +
MTX
INF 3mg/kg a
cada 4 sem +
MTX
INF 10mg/kg
a cada 8 sem +
MTX
27
88
153
GOL 100mg a
cada 4 sem
Placebo + MTX
153
89
GOL 100mg +
MTX
GOL 50mg a
cada 4 sem
89
GOL 50mg +
MTX
155
133
GOL 100mg +
placebo
Placebo
133
34
Placebo + MTX
GOL 100mg
a cada 2 sem +
MTX
9,0 (0,549,9)
7,2 (0,533,8)
8,4 (0,745,0)
8,9 (0,835,0)
Mdia
(variao)
8,7 (5,313,2)
9,6 (5,617,2)
9,8 (4,917,6)
Mediana
(variao
interquartil)
6,7 (2,414,3)
4,5 (2,19,7)
5,9 (2,412,2)
6,5 (3,111,9)
Mediana
(variao
interquartil)
9,0 (4,114,2)
55 (19,080,0)
51 (19,078,0)
56 (25,04,0)
51 (19,075,0)
Mdia (variao)
55 (4761)
55 (4663)
54 (4664)
Mediana (variao
interquartil)
50 (4556)
52 (4357)
51 (4259)
52 (4258)
Mediana (variao
interquartil)
53,5 (4565)
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
Sim
Sim
Sim
BRATS
Ano VI n 19| Setembro de 2012
rituximabe
ECR, duplocego
ECR, duplocego
Cohen et al,
2006x
ECR, duplocego
Edwards et
al, 2004w
Westhovens
et al, 2006v
Resposta
inadequada ao
tratamento prvio
ou corrente
com anti-TNF
(infiximabe,
adalimumabe ou
etanercepte).
Pacientes com
doena ativa em
uso de MTX (os
autores no deixam
claro se eram
refratrios ou no)
Resposta
inadequada ao
MTX (em uso
por pelo menos
3 meses e dose
por pelo menos 2
semanas antes da
randomizao)
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Brasileiro
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de Avaliao
para de
o Tecnologias em Sade
BRATS
24
24 / 52
22
28
300
RTX 1000mg
a cada 2 sem +
MTX
40
RTX 1000mg
a cada 2 sem +
MTX
200
41
RTX 1000mg +
ciclofosfamida
750mg a cada
2 sem
Placebo + MTX
40
RTX 1000mg a
cada 2 sem
361
INF 10mg/kg
a cada 8 sem +
MTX
40
360
INF 3mg/kg a
cada 4 sem +
MTX
Placebo + MTX
363
81
Placebo + MTX
INF 10mg/kg
a cada 4 sem +
MTX
12,1 8,3
11,7 7,7
12 7
10 6
96
11 7
6,3 (314)
7,8 (315)
8,4 (415)
Mediana
(variao
interquartil)
8,7 (0,647,0)
52,2 12,2
52,8 12,6
54 12
53 10
54 10
54 11
52,0 (4360)
53,0 (4561)
52,0 (4461)
Mediana (variao
interquartil)
52 (23,074,0)
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Ano VI n 19| Setembro de 2012
Sim
Sim
Sim
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tocilizumabe
ECR, duplocego
ECR, duplocego
ECR, duplocego
ECR, duplocego de no
inferioridade
ECR, duplocego
Genovese et
al, 2008aa
Smolen et al,
2008bb
Jones et al,
2010cc
Nishimoto et
al, 2009dd
Emery et al,
2008z
Emery et al,
2006y
Resposta
inadequada ao
MTX
Resposta
inadequada ao
MTX ou agentes
biolgicos
Resposta
inadequada ao
MTX (em dose
estvel de 10 a 25
mg/semana)
Resposta
inadequada aos
DMARD.
Resposta
inadequada a um
ou mais anti-TNF
Resposta
inadequada
ao MTX (em
dose estvel por
pelo menos 3
meses antes da
randomizao)
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BRATS
24
24
24
24
24
24
61
TCZ 8mg/kg a
cada 4 sem
29
64
MTX 8mg/sem
286
TCZ 8mg/kg a
cada 4 sem
205
TCZ 8mg/kg
a cada 4 sem +
MTX
284
213
TCZ 4mg/kg
a cada 4 sem +
MTX
MTX
204
803
TCZ 8mg/kg
a cada 4 sem +
DMARD
Placebo + MTX
413
161
TCZ 8mg/kg
a cada 4 sem +
MTX
Placebo +
DMARD
170
TCZ 4mg/kg
a cada 4 sem +
MTX
122
RTX 1000mg a
cada 2 sem
158
123
RTX 500mg a
cada 2 sem
Placebo + MTX
122
Placebo
8.5 8.4
8.7 7.1
6,4 7,9
6,2 7,8
7,5 7,3
7,4 7,4
7,8 7,2
9.8 8.8
9.8 9.1
12,6 9,3
11,0 8,5
11,4 9,2
10,8
11,1
9,3
52.6 10.6
50.8 12.2
50,7 13,1
50,0 12,9
50,8 11,8
50,8 11,8
50,6 12,1
53 13
54 13
53,9 12,7
50,9 12,5
53,4 13,3
51,1
51,4
51,1
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Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
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Schiff et al,
2008
ECR, duplocego
Resposta
inadequada ao
MTX (em uso
por pelo menos
3 meses e dose
estvel por
pelo menos 4
semanas antes da
randomizao)
24 / 52
110
165
156
Placebo
INF 3mg/kg
ABT 10mg/kg
7,9 8,5
7,3 6,2
8,4 8,6
49,0 12,5
49,1 12,0
49,4 11,5
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Sim
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Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-23
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arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the fast4- ward study. Ann Rheum Dis 2009;68:805-11
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of Adalimumab in Rheumatoid arthritis). J Rheumatol 2003;30:2563-71
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Turkstra E, Ng SK, Scuffham PA. A mixed treatment comparison of the short-term efficacy of biologic disease modifying anti-rheumatic drugs in established rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin 2011;27(10):1885-97
* Foi considerado como potencial conflito de interesse = se o estudo recebeu algum financiamento das empresas fabricantes dos medicamentos em questo ou qualquer ligao com elas de pelo menos
um dos autores do estudo (recebimento de honorrios, bolsas, etc).
** Terapia padro= DMARD, corticide, analgsico ou ainti-inflamatrios no esteroides.
Legenda= ABT abatacepte; ADA adalimumabe; CER certolizumabe pegol; ETN etanercepte; GOL golimumabe; INF infliximabe; RIT rituximabe; TOC tocilizumabe; MTX
metotrexate; DMARD frmacos antirreumticos modificadores da doena; DP desvio padro; sem semanas; ECR ensaio clnico randomizado;
abatacepte x
infliximabeee
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Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (option study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97
ee
31
Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in attest: a phase III, multi-centre, randomised, doubleblind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and na inadequate response
to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096-103
dd
Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and srum vascular
endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:1219.
cc
Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the ambition study. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96
bb
aa
Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination
with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58:2968-80
Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. Il-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: Results from a 24-week multicentre randomised
placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23
y
Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging
trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390-400
Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and
safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54:2793-806
Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of b-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81
v
Westhovens R, Yocum D, Han J, et al. The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:107586
Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Attract study
group. Lancet 1999;354:1932-9
Smolen JS, Kay J, Doyle MK, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (go-after study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial.
Lancet 2009;374:210-21
Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor alpha given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the go-forward study. Ann Rheum
Dis 2009;68:789-96
Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum 2008;58:964-75
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Figura 2. Grfico de floresta para o modelo de seis meses, que apresenta a comparao em pares dos biolgicos entre
si e com o MTX. Os crculos representam o odds ratio (razo de chances) e as linhas, os intervalos de credibilidade (ICr)
de 99,9%. MTX metotrexato. (Fonte: Devine, et al. 2011).
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Figura 3. Eficcia relativa dos biolgicos. Odds ratios (ICr) da resposta ACR20 em seis meses para todas as comparaes
em pares entre os biolgicos. ABT abatacepte; ADA adalimumabe; ANK anakinra; CER certolizumabe pegol; ETN
etanercepte; GOL golimumabe; INF infliximabe; RIT rituximabe; TOC tocilizumabe. (Fonte: Turkstra, et al. 2011).
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Figura 4. Eficcia relativa dos biolgicos. Odds ratios (ICr) da resposta ACR50 em seis meses para todas as comparaes
em pares entre os biolgicos. ABT abatacepte; ADA adalimumabe; ANK anakinra; CER certolizumabe pegol; ETN
etanercepte; GOL golimumabe; INF infliximabe; RIT rituximabe; TOC tocilizumabe. (Fonte: Turkstra, et al. 2011).
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Figura 5. Eficcia relativa dos biolgicos. Odds ratios (ICr) da resposta ACR70 em seis meses para todas as comparaes
em pares entre os biolgicos. ABT abatacepte; ADA adalimumabe; ANK anakinra; CER certolizumabe pegol; ETN
etanercepte; GOL golimumabe; INF infliximabe; RIT rituximabe; TOC tocilizumabe. (Fonte: Turkstra, et al. 2011).
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