El sueo de editar el libro de

la vida
Quienes escriben suelen confesar que pasan casi ms tiempo corrigiendo sus obras
que escribindolas. Que ese es el momento crucial y singular.
Los bilogos admiran el ADN, un libro de instrucciones de aparente sencillez e infinita
complejidad. No escribieron nada de l, pero suean con editarlo. Ellos tambin
queran su momento singular. Y, posiblemente, acaba de llegar.
La herramienta que puede cambiarlo todo se llama por ahora CRISPR/Cas9, y
estaba a la vuelta de la esquina, inmersa en muchas de las bacterias que nos rodean.
Son unas tijeras de ADN, guiadas por secuencias-lazarillo, que cargan con casi todas
las promesas imaginables: mejorar el estudio de enfermedades, tratar directamente el
cncer o el sida, reflotar la terapia gnica, mejorar los cultivos transgnicos o disear
bebs a la carta.
Pero las oportunidades engendran conflictos. Uno tiene que ver con la seguridad:
todava no conocemos la verdadera precisin de la tcnica. Otro tiene que ver con la
tica: los debates sobre la clonacin humana o el uso de clulas madre se antojan
pequeos al lado del potencial de la nueva herramienta.
Son tantas las posibilidades y las inmensas preguntas que plantea la nueva edicin del
genoma, que la revista Science acaba de otorgarle a estas tijeras moleculares el ttulo
del avance cientfico ms importante de 2015.
En el ao 1987, mientras cientficos japoneses estudiaban rutinariamente un gen en
una de las bacterias ms comunes, advirtieron en su ADN secuencias nunca antes
vistas. Estaban formadas por repeticiones de letras separadas por fragmentos nicos,
encajados. Cuando publicaron sus resultados, humildemente declararon que
desconocan su significado biolgico.
Esas secuencias eran lo que ahora se conoce, con un acrnimo cercano a la
onomatopeya, como CRISPR (siglas en ingls de repeticiones cortas agrupadas
regularmente y separadas en forma de palndromos). Apenas se les dio importancia
hasta que en 2005 se empez a sospechar que tenan algo que ver con el sistema de
defensa bacteriano. Poco despus se comprob su verdadera funcin: son
autovacunas microbianas.

Cuando las bacterias entran en contacto con un virus, introducen parte de su

informacin entre las repeticiones, como una memoria de la infeccin. Esa informacin
servir luego de gua a la segunda parte del sistema, las protenas Cas. Ante la
reaparicin del virus, las tijeras moleculares Cas se dirigirn a las secuencias vricas,
cortarn su ADN y lo destruirn.
Se tardaron veinte aos en conocer la funcin de las misteriosas secuencias, pero el
hito decisivo se produjo en 2012, cuando los equipos de las cientficas Jennifer
Doudna y Emmanuelle Charpentier comunicaron que haban desarrollado un sistema
para guiar a Cas9, las tijeras de la bacteria Streptococcus pyogenes, a casi cualquier
lugar del ADN. El lazarillo era una pequea secuencia de ARN.
Despus del tijeretazo al ADN, se puede inactivar un gen, modificarlo para introducir o
corregir una mutacin, regularlo para activarlo o reprimirlo; incluso se puede iluminar.
Haban abierto las puertas de la revolucin. No en vano por ello recibieron, entre otros
premios, el Princesa de Asturias de Investigacin Cientfica y Tcnica en 2015. Si el
ADN es el libro de la vida, CRISPR es la piedra Rosetta para entenderlo y corregirlo.

La herramienta es el descubrimiento cientfico del ao segn Science. (Foto: Ilustracin:

Wearbeard)

Antes de CRISPR, se dedicaban tesis doctorales enteras a alterar un solo gen. Se

usaban sistemas donde las guas no eran ARN, sino protenas que haba que disear
teniendo en cuenta que solo reconocan una regin concreta del ADN. Modificar una

parte del genoma implicaba una obra de ingeniera particular. Ahora basta con escribir
las veinte letras de un ARN, asegura a Sinc Sandra Rodrguez Perales, del Centro
Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO), en Madrid. Adems, todas las
herramientas y secuencias nuevas se depositan en un repositorio llamado Addgene.
Lo que antao poda costar unos 5.000 euros y solo serva para unas pocas regiones
ahora es casi ubicuo y se consigue por 60 euros. Eso ha permitido su enorme
expansin. Todos los laboratorios del mundo se estn pasando al CRISPR.
Unos meses despus del artculo de Doudna y Charpentier, seis trabajos ampliaban su
logro. El sistema permita modificar los genomas de clulas humanas, plantas,
embriones de peces y, por supuesto, bacterias. Y no solo vala en clulas de
laboratorio, tambin en animales.
Cientficos de Boston consiguieron corregir una enfermedad metablica llamada
tirosinemia en ratones ya adultos. Otros, tambin en ratones, modificaron un gen que
causa cataratas. En este caso lo hicieron directamente sobre el zigoto, el momento en
el que somos una sola clula. Incluso se han modificado ya embriones de monos. Y,
por supuesto, se ha convertido en la gran esperanza de los cultivos transgnicos, ya
que su terica precisin disminuira los fallos que las tcnicas ms antiguas asuman.
Hasta ahora la terapia gnica correga genes defectuosos usando virus que metan el
gen correcto dentro del ADN. El problema era que no haba manera de dirigirlos:
entraban por cualquier sitio del genoma y, segn donde lo hicieran, podan dar lugar a
daos peligrosos. CRISPR no necesita inmiscuirse en el ADN, lo que aumenta mucho
la seguridad. Mucho, pero no del todo: ah est el quid de la cuestin.
El sistema permite estudiar enfermedades que antes apenas podan calibrarse, y
generar modelos de laboratorio hasta hace poco inaccesibles. Podra usarse
directamente en el tratamiento del cncer, para inhabilitar oncogenes, comenta
Rodrguez, o para disear a la carta clulas que destruyan a las tumorales, abriendo
las puertas a nuevas formas de inmunoterapia.
Las posibilidades son infinitas: el estudio de frmacos mediante bibliotecas inmensas
de mutaciones; la lucha contra el sida, dada su terica capacidad de detectar el virus y
eliminarlo; o la posibilidad de alterar ecosistemas introduciendo en mosquitos cambios
que les impidan transmitir enfermedades. Imaginen y posiblemente acertarn.
Ahora bien, no es completamente preciso. Los principales obstculos son los efectos
off-target, inespecficos. Segn los experimentos, entre el 0,1% y el 60% de las clulas
sufren alguna alteracin en regiones indeseadas. En su mayor parte son cambios

inofensivos, pero el riesgo existe. Al ser una herramienta tan potente ha ido todo muy
rpido. En investigacin es ya una revolucin, pero para aplicarlo en terapias clnicas
an se necesita tiempo, asegura Rodrguez Perales.
Los mayores problemas tcnicos vienen de que el ARN gua no es absolutamente
especfico para la secuencia deseada. Por eso ahora se investiga qu letras son las
ms importantes, comenta la investigadora. Tambin se trabaja en hacer llegar las
tijeras de forma ms eficiente a los lugares escogidos. A la hora de modificar
embriones, surge otro peligro: si la herramienta no es completamente eficaz, puede
dar lugar a individuos quimeras, con parte de sus clulas modificadas y parte no.
Luego estn, claro, los problemas ticos. Si tantas alarmas saltaron ante la posibilidad
de clonar individuos, o incluso del mero uso de clulas embrionarias, qu no se puede
plantear ante la oportunidad de reescribir intencionadamente un nuevo genoma.
El debate es necesario y debe hacerse rpido. Por qu la prisa? Por ejemplo, porque
cientficos chinos ya han probado a modificar embriones humanos. Aunque usaron
embriones no viables, confirmaron que la posibilidad est abierta y no exenta de
problemas: los efectos off-target fueron mayores de lo esperado.
Tras ese experimento, muchos cientficos a los que se les pide su opinin lo tienen ya
claro: la cuestin no es si nacer un nio CRISPR o no. La pregunta es dnde y
cundo suceder.
Hasta qu punto cree que la modificacin de embriones es inevitable?
Es inevitable y se llevar a cabo en algn lugar, dado que no es ilegal en muchos
pases. Pero es difcil predecir cundo ser o para qu propsito.
As contestaba Robin Lovell-Badge, investigador en el Instituto Francis Crick de
Londres, cuando le preguntaban desde la revista Nature Biotechnology. A la pregunta
de dnde ser, las apuestas giran en torno a China, India o Japn. Tetsuya Ishii, un
experto en biotica japons, ha estudiado la legislacin al respecto en 39 pases.
La mayor parte tienen prohibiciones, pero existen grietas. Mientras que Alemania o
Inglaterra parecen bastante estrictos, en los Estados Unidos sera necesario que fuera
aprobado previamente, y nadie lo ha solicitado an. Argentina o Rusia son ms
ambiguos, pero la puerta se abre en Oriente. All solo existen recomendaciones no
vinculantes. Adems, tienen los mayores nmeros de clnicas de fertilidad en el
mundo.

La edicin de embriones podra dar lugar a una seleccin gentica con ventajas solo
accesibles para aquellos que se lo pudieran permitir
Hasta qu punto cree que la modificacin de embriones es inevitable?
La pregunta es cundo suceder, no si suceder. Nuestra especie no se detendr
ante nada a la hora de intentar mejorar rasgos que considera positivos y de eliminar
enfermedades o rasgos que considere negativos en su descendencia.
As contestaba a la misma pregunta el siempre contundente Craig Venter, uno de los
impulsores privados del proyecto Genoma Humano. La decisin no implica solo la
prevencin de enfermedades hereditarias vinculadas a un nico gen.
Tambin incluira la posibilidad de alterar mltiples genes para reducir el riesgo de
alzhimer o diabetes; incluso la de modificar la altura, la apariencia y la inteligencia. Y
podra dar lugar, en ltima instancia, a una seleccin gentica basada en la economa,
a un clasismo gentico con ventajas solo accesibles para aquellos que se lo pudieran
permitir.
El profesor de gentica en la Escuela de Medicina de Stanford Hank Greely rebaja la
urgencia y la distopa. Hay muy pocos casos en los que los beneficios mdicos no
puedan lograrse mediante un correcto diagnstico preimplantacional. Y, en trminos de
mejora, estamos tan lejos de conocer y entender los genes 'mejoradores', que los
beneficios en este momento seran despreciables, asegura.
En cualquier caso, hay ya muchos cientficos que piden una pausa hasta que se llegue
a un acuerdo global. Hay quien clama por un nuevo momento Asilomar, como la serie
de reuniones que tuvieron lugar en California en 1973, cuando comenzaba la
tecnologa del ADN recombinante y los ensayos genticos en microorganismos. De
ellas surgieron algunos protocolos de seguridad que muchos pases adoptaron.
Precisamente, en diciembre de 2015 algunos de los mayores expertos se han reunido
en Washington para valorar pros y contras, y sus principales conclusiones se
publicarn en 2016. De momento, un resumen de ellas aboga por la prudencia: no se
debe frenar la investigacin y, si no afecta a los embriones, la regulacin deber ser
similar a la que sigue la terapia gnica. Por el momento, estn en contra de la
manipulacin de embriones, tanto por el riesgo tcnico como por las implicaciones
ticas.
Es solo labor de los cientficos legislar sobre el uso de CRISPR?

No lo cree as Daniel Sarewitz, de la Universidad de Arizona. En la revista Nature,

opinaba que la idea de que los riesgos, los beneficios y los retos ticos de estas
tecnologas emergentes es algo que tienen que decidir los expertos resulta
desacertada, ftil y contraproducente. Subestima las fuentes democrticas que
mantienen la vitalidad de la ciencia y el poder de la deliberacin.Y provocar una
mayor deslegitimacin y politizacin de la ciencia en las sociedades modernas.
Para Sarewitz no hay manera de captar toda la complejidad de estos asuntos desde
una perspectiva cientfica. Adems, siempre hay disponibles expertos que apoyen
preferencias opuestas.
Mientras, los cientficos opinan. Para George Church, genetista en la Escuela de
Medicina de Harvard, los riesgos son mnimos. Afirma que antes de nacer los hijos
tampoco dan permiso a los padres para que estos se expongan o no a agentes
mutagnicos como la quimioterapia o el alcohol, ni despus para alterarles sus
mentes con reglas y escuelas, que pueden ser transmitidas durante muchas
generaciones sin modificar el ADN, y a veces son ms difciles de revertir. Asegura
que la prohibicin podra frenar la investigacin de calidad y fomentar las prcticas
clandestinas.
Jennifer Doudna, la coinventora de la tcnica, cree que una prohibicin completa,
aparte de ser inviable, pondra freno a la investigacin de futuras terapias. Sin
embargo, mucho ms cauta, afirma que la edicin gentica de embriones humanos
no debera hacerse de momento, en parte por las desconocidas consecuencias
sociales, pero tambin porque la tecnologa y nuestro conocimiento del genoma
humano no estn listos para hacerlo de forma segura.
Una opinin compartida por Guoping Feng, neurocientfico en el Instituto de
Tecnologa de Massachussets: Todava no es el momento de la manipulacin
gentica de embriones, comenta. Si hacemos algo incorrecto podemos mandar un
mensaje equivocado a la sociedad, que no apoyar este tipo de investigacin cientfica
nunca ms. (Fuente: SINC/Jess Mndez)