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ATEROESCLEROSIS

La ateroesclerosis es un complejo
fenmeno inflamatorio, que se da
por la acumulacin de lpidos en la
pared arterial.

Autor: Alex Mit / shutterstock.com

La aterosclerosis, ms que una simple

continuacin se revisan los principios

acumulacin de lpidos en la pared arterial,

fisiopatolgicos que llevan a su formacin

es un complejo fenmeno inflamatorio,

y aparicin de las complicaciones derivadas

parte esencial e inicial de la fisiopatologa

de su progresin y ruptura.

de una enfermedad sistmica llamada

enfermedad vascular ateroesclertica. A
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Formacin del ateroma:

un proceso inflamatorio

Los linfocitos T, macrfagos y mastocitos

infiltran la lesin y son particularmente
abundantes en la regin del hombro,
donde el ateroma crece. Muchas de estas
lesiones exhiben seales de activacin y

Durante un largo periodo de tiempo se

producen citoquinas inflamatorias.

pens que la ateroesclerosis consista en

una gran acumulacin de lpidos dentro de
la pared arterial. Sin embargo, a pesar de
cambios en el estilo de vida y uso de
tratamiento farmacolgico para alcanzar
menores concentraciones plasmticas de
colesterol, la enfermedad cardiovascular
contina siendo la principal causa de
mortalidad en Estados Unidos, Europa y
gran parte de Asia. Es por esto, que se dio
revisin de este concepto y se encontr
que las lesiones de la ateroesclerosis
representan una serie de respuestas
celulares y moleculares especficas, que
se pueden describir en conjunto como
una enfermedad inflamatoria.
Las lesiones aterosclerticas (ateromas) son
engrosamientos focales asimtricos de la
capa ms interna de la arteria, la ntima.
Se componen de clulas, elementos del
tejido conectivo, lpidos y residuos. Las
clulas inflamatorias e inmunes constituyen
una parte importante de un ateroma y
el resto est constituido por clulas

Se debe tener en cuenta que el ateroma

est precedido por una estra grasa, una
acumulacin de clulas cargadas de
lpidos por debajo del endotelio. La
mayora de estas clulas son macrfagos y
linfocitos T. Las estras grasas son
frecuentes en los jvenes, no causan
sntomas y pueden progresar a ateromas o
eventualmente desaparecer.
Si las concentraciones de LDL permanecen
altas en sangre y se asocian con hiperinsulinemia, inflamacin e hipertensin
arterial, el proceso ateromatoso se potencia
generando placas cada vez de mayor
tamao, lo cual, una vez se comprometa
ms del 60% del dimetro del vaso,
alterar el flujo de sangre a travs de las
arterias. La manifestacin clnica del
proceso comienza a partir de este
momento, llevando a que los pacientes
presenten angina, deterioro cognitivo,
claudicacin intermitente, disfuncin erctil
y ataques isqumicos transitorios.

endoteliales vasculares y del msculo liso.

Formacin del ateroma

La infiltracin y la retencin de LDL en la

inflamatorios por las clulas endoteliales.

ntima arterial inician una respuesta

Por lo tanto, la tensin hemodinmica y la

inflamatoria en la pared arterial, en

acumulacin de lpidos pueden iniciar un

especial si se trata de LDL pequeas

proceso inflamatorio en la arteria.

densas. La modificacin de LDL, a travs

de la oxidacin o ataque enzimtico en

Las plaquetas son las primeras clulas

la ntima, conduce a la liberacin de

sanguneas en llegar a la escena, sus

fosfolpidos que pueden activar las clulas

glicoprotenas Ib y IIb/IIIa se acoplan a

endoteliales, preferentemente en los sitios

molculas de la superficie de la clula

de mayor impacto hemodinmico (ramas,

endotelial, que puede contribuir a la

bifurcaciones y curvaturas), pues los

activacin endotelial. La inhibicin de la

patrones de flujo hemodinmico en estos

adhesin de plaquetas ha demostrado

segmentos causan una mayor expresin

reducir la infiltracin de leucocitos y la

de molculas de adhesin y de genes

aterosclerosis en modelos animales.

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Las clulas endoteliales activadas expresan

macrfagos dentro de la placa desarrollan

varios tipos de molculas de adhesin de

un factor de crecimiento producido en la

leucocitos que hacen que se adhieran a

ntima inflamada llamado factor estimulante

los sitios de activacin. La molcula de

de colonias de macrfagos (M-CSF), el cual

adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM

induce que los monocitos entren en la

-1) es tpicamente regulada en respuesta a

placa para diferenciarse en macrfagos.

la hipercolesterolemia; clulas que expresan

receptores para VCAM-1, como monocitos

El anterior paso es fundamental para el

y linfocitos se adhieren preferentemente a

desarrollo de la aterosclerosis y se asocia

estos sitios. Una vez las clulas se han

con la regulacin de los receptores de

conectado, quimiocinas producidas en la

reconocimiento de patrones para la inmunidad

ntima subyacente estimulan la migracin a

innata, incluyendo receptores Scavenger y

travs de las uniones inter-endoteliales

receptores tipo Toll.

hacia el espacio subendotelial. Los

Papel de la inflamacin en
la ateroesclerosis

Receptores Scavenger

Receptores tipo Toll

Pueden iniciar una cascada de seales que conduce a

la activacin de las clulas.

Endotoxinas bacterianas, fragmentos de clulas

El macrfago activado produce citoquinas inflamatorias,

apoptticas y partculas de LDL oxidadas son tomados

proteasas y radicales libres. Efectos similares se

y destruidos a travs de esta va.

observan en las clulas dendrticas, mastocitos y

clulas endoteliales.

Si el colesterol derivado de la captacin de partculas

de LDL oxidadas no se puede movilizar desde la clula

en una medida suficiente, se acumula en forma de

gotas citoslicas. En ltima instancia, el macrgafo se

Toxinas bacterianas, protenas de estrs y molculas de

ADN son reconocidos por estos receptores.

transforma en una clula espumosa, prototipo de la

La protena humana de choque trmico 60 (HSP60) y

las partculas de LDL oxidadas pueden activarlos.

aterosclerosis.

Las clulas en las lesiones aterosclerticas humanas

muestran un amplio espectro de estos receptores
explicando en parte la activacin de esta va dentro de
la placa.

Las clulas inmunes, incluyendo linfocitos

de linfocitos T asesinos naturales (NK por

T, clulas dendrticas presentadoras de

sus siglas en ingls), son frecuentes en las

antgeno, monocitos, macrfagos y

lesiones tempranas. Los linfocitos T NK

mastocitos; patrullan diversos tejidos,

reconocen antgenos lipdicos y su activacin

incluyendo las arterias aterosclerticas,

aumenta la aterosclerosis. Linfocitos T

en busca de antgenos. Un infiltrado de

CD8+ restringidos por MHC de clase I

linfocitos T est siempre presente en las

tambin estn presentes en las lesiones

lesiones aterosclerticas, tales infiltrados

aterosclerticas, estas clulas reconocen

son predominantemente linfocitos T CD4+,

tpicamente antgenos virales que pueden

que reconocen antgenos proticos que

estar presentes en las lesiones. La

se les presentan como fragmentos unidos

activacin de las clulas T CD8+ puede

al complejo mayor de histocompatibilidad

causar la muerte de las clulas arteriales y

clase II (MHC II). Una pequea subpoblacin

acelerar la aterosclerosis.

Cuando el receptor de los linfocitos T se

En la respuesta Th2 se desencadena una

liga al antgeno, se produce un cascada de

reaccin inflamatoria similar a la reaccin

activacin en la expresin de un conjunto

desencadenada por estmulos alergnicos

de citoquinas, molculas de la superficie

y contra microorganismos extracelulares.

celular y enzimas que se puede dividir en

dos: la respuesta ayudadora tipo 1 (Th1) o

La lesin aterosclertica contiene citoquinas

tipo 2 (Th2). En la respuesta Th1 los

que promueven una respuesta Th1; por lo

linfocitos T estimulan a los macrfagos

tanto, las clulas T activadas se diferencian

para iniciar una respuesta inflamatoria

en clulas efectoras Th1 y comienzan a

similar a la hipersensibilidad retardada y de

producir interfern- (INF-) encargado de

defensa contra patgenos intracelulares.

activar a los macrfagos. Dicha molcula

Respuesta inflamatoria Th1 y ateroesclerosis

mejora la eficiencia de la presentacin del

Por otra parte, hay reguladores potentes

antgeno y aumenta la sntesis de citoquinas

construidos dentro del sistema inmunolgico

inflamatorias como son el factor de

que actan como factores protectores en la

necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1

aterosclerosis, incluyen dos citoquinas

(IL-1). Actuando sinrgicamente, estas

antiinflamatorias, interleucina-10 (IL-10) y

citoquinas instigan la produccin de muchas

factor de crecimiento transformante

molculas inflamatorias y citotxicas en

(TGF), adems de linfocitos B productores

macrfagos y clulas vasculares. Todas

de anticuerpos especficos contra antgenos

estas acciones tienden a promover la

de la placa como la fosforilcolina, una

aterosclerosis.

molcula presente en la LDL oxidada,

pudiendo as contribuir a la eliminacin de

Las citoquinas de la va Th2 pueden

LDL oxidadas. Es as como el equilibrio

promover algunas reacciones inmunes

entre la actividad inflamatoria y anti-

antiaterosclerticas, sin embargo, tambin

inflamatoria controla la progresin de la

pueden contribuir a la formacin de

aterosclerosis.

aneurismas mediante la induccin de

enzimas elastolticas. Por lo tanto, el
cambio de la respuesta inmune de la
aterosclerosis de Th1 a Th2 no conduce
necesariamente a la reduccin de la
enfermedad vascular.

Rol del sndrome

metablico en la inflamacin
de la ateroesclerosis

Como resultado de esta respuesta proinflamatoria Th1 a nivel endotelial, se

Los factores metablicos pueden afectar este

aumentan los niveles circulantes de

proceso de varias maneras. Obviamente

interleucina-6 (IL-6) y protena C reactiva

contribuyen al depsito de lpidos en la

(PCR), los cuales se pueden detectar en la

arteria, sin embargo, esto no es suficiente

circulacin perifrica. De esta manera, la

para el desarrollo de la ateroesclerosis,

activacin de un nmero limitado de

pues el tejido adiposo de pacientes con

clulas inmunes puede iniciar una cascada

sndrome metablico y obesidad produce

inflamatoria potente, tanto en la formacin

citocinas inflamatorias (TNF e IL-6) y adipocinas

de la lesin como sistmicamente.

(leptina, adiponectina y resistina) capaces

de potenciarse por los mecanismos ya

era la principal causa de los eventos

mencionados de activacin de clulas

cardiovasculares isqumicos agudos como

endoteliales y linfocitos T, respuestas

el infarto agudo de miocardio (IAM), ataque

inflamatorias en todo el organismo que

cerebrovascular (ACV) e isquemia arterial

generan mayor aumento de LDL circulantes,

aguda de extremidades. Sin embargo,

oxidacin de las mismas y aterosclerosis.

estudios angiogrficos han identificado

lesiones responsables que no causaban
estenosis marcada, pero que por activacin

Activacin endotelial: la
diferencia entre la placa
estable e inestable

de la placa y su ruptura generaban

fenmenos trombo-oclusivos que llevaban
a interrupcin del flujo sanguneo local,
isquemia y necrosis.
El espasmo coronario puede estar en
cierta medida implicado, pero la mayora

Antes se pensaba que el estrechamiento

luminal progresivo y el continuo crecimiento
de las clulas del msculo liso en la placa

de los casos de eventos cardiovasculares

isqumicos se deben a la formacin de un
trombo oclusivo en la superficie de la

placa. Hay dos causas principales de la

La actividad de la MMP est controlada a

trombosis arterial aguda: ruptura de la

varios niveles, las citoquinas inflamatorias

placa y la erosin endotelial.

inducen la expresin de genes de MMP,

la plasmina activa proformas de estas

La ruptura de la placa, que es detectable

enzimas y el inhibidor tisular de MMP

en el 60% a 70% de los casos, es

puede suprimir su accin. Del mismo

peligrosa porque expone el material

modo, proteasas de cistena son inducidas

protrombtico desde el ncleo de la placa

por ciertas citoquinas y verificadas

(fosfolpidos, factor tisular y molculas

por inhibidores denominados "cistatinas".

adhesivas de la matriz subendotelial) a la

Estas enzimas afectan claramente la

sangre. Las rupturas se producen en su

composicin de la placa; por lo tanto,

preferencia, cuando la capa fibrosa es

pueden representar dianas teraputicas

delgada y en parte destruida. En estos

futuras.

sitios, las clulas inmunes activadas son

abundantes y producen muchas molculas

Aunque el grado de inflamacin activa se

inflamatorias y enzimas proteolticas que

incrementa en las placas activadas de

pueden debilitar la capa y activar las

pacientes con eventos cardiovasculares

clulas en el ncleo, transformando la

isqumicos agudos, los ateromas estables

placa estable en una estructura inestable

tambin tienen regiones de actividad

que puede romperse, inducir un trombo y

inflamatoria que pueden liberar mediadores

provocar un evento cardiovascular isqumico

inflamatorios a la circulacin sistmica,

agudo.

siendo an imposible con base en estos

marcadores predecir cuales placas se

Dos tipos de proteasas han sido implicadas

inestabilizarn o presentarn ruptura, por lo

como actores claves en la activacin de la

cual hoy en da la medicin de marcadores

placa: metaloproteinasas de la matriz

inflamatorios para la prediccin de riesgo

(MMPs) y proteasas de cistena. Varios

cardiovascular tiene un efecto pronstico,

miembros de estas familias de enzimas se

pero no tiene una aplicacin teraputica.

producen en la placa y pueden degradar

su matriz.

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Conclusiones

La modulacin de este proceso inflamatorio

contribuir en un futuro a reducir an ms
el riesgo cardiovascular residual, permitiendo

El conocimiento sobre la ateroesclerosis

prevenir la discapacidad y reducir costos

como enfermedad inflamatoria ofrece

derivados de la enfermedad cardiovascular.

nuevas oportunidades para la prevencin

y el tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares y los eventos isqumicos
cardiovasculares agudos. Algunos agentes
antiinflamatorios podran representar
tratamientos atractivos, aunque ninguno
de los ensayos preclnicos ha logrado
demostrar xito de esta estrategia.
Dentro de las estrategias farmacolgicas
disponibles, las estatinas que fueron
inicialmente diseadas para reducir los
niveles de LDL circulantes, tienen mltiples
efectos pleiotrpicos que involucran la
activacin e inactivacin de vas inflamatorias
por mecanismos que an no conocemos ni
entendemos bien. Actualmente se encuentran
en proceso de aplicacin clnica inhibidores
monoclonales de proteasas que disminuyen
la expresin de los receptores de LDL
(inhibidores de PCSK9) que parecen tambin
reducir por vas an ms desconocidas
este fenmeno inflamatorio a nivel de la
placa, con efectos preventivos similares a
los de las estatinas.

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Referencias
bibliogrficas

CRDITOS
Autor(es):
Julin Eduardo Forero Gmez.
Dora Ins Molina de Slazar.

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