Sie sind auf Seite 1von 22

Interferon-alpha

Introduction
I chose this set of molecules because I knew about the drug Interferonalpha-2a and its immunomodulatory properties. This drug is popular in
time of season flu to prevent the disease. I was interested in the action
mechanism of this molecule and its the drawbacks. But it appeared that
there is a family of interferon-alpha, and there are plenty of drugs, that are
proteins of this family or their combinations. This topic appeared to be so
complex, that I I put the main focus on the differences between proteins
and their subgroups inside interferon-alpha group [Hilkens 2003, Molla
2011]. The section Differences in IFN-alpha subtypes is devoted to the
analysis of these studies.

Interferons family
IFNs belong to the large class of glycoproteins known as cytokines.
Interferons are ubiquitous cytokines. They are produced by all
mononuclear cell types in response to infection by a DNA or RNA virus.
Interferons are named after their ability to "interfere" with viral replication
within host cells. IFNs have other functions: they activate immune cells,
such as natural killer cells and macrophages; they increase recognition of
infection or tumor cells by up-regulating antigen presentation to T
lymphocytes; and they increase the ability of uninfected host cells to resist
new infection by virus. Certain host symptoms, such as aching muscles
and fever, are related to the production of IFNs during infection [Meyer
2009, Borden 2007], [19].
IFN milik kelas besar glikoprotein yang dikenal sebagai sitokin. Interferon
adalah sitokin mana-mana. Mereka diproduksi oleh semua jenis sel
mononuklear dalam menanggapi infeksi oleh virus DNA atau RNA.
Interferon yang dinamai kemampuan mereka untuk "mengganggu"
dengan replikasi virus dalam sel inang. IFN memiliki fungsi lain: mereka
mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh, seperti sel-sel pembunuh alami dan
makrofag; mereka meningkatkan pengakuan infeksi atau tumor sel
dengan up-mengatur presentasi antigen ke limfosit T; dan mereka
meningkatkan kemampuan sel inang terinfeksi untuk melawan infeksi
baru oleh virus. Gejala tuan rumah tertentu, seperti sakit otot dan demam,
terkait dengan produksi IFN selama infeksi [Meyer 2009, Borden 2007],
[19].

About ten distinct IFNs have been identified in mammals; seven of these
have been described for humans. Based on the type of receptor through
which they signal, human interferons have been classified into three major
types: Type I IFN, Type II IFN, and Type III IFN. Type I or nonimmune

interferons consist chiefly of interferons alpha produced by leukocytes and


of interferon beta produced by fibroblasts, although there are several
other less important variants. Type II or immune interferon is interferon
gamma, which is mainly produced by NK cells and T cells. Type III consists
of the lambda interferons. Each type is characterized by a specific
receptor and signal transduction pathway [Pestka 2004, Meyer 2009,
Borden 2007],[19].
Sekitar sepuluh IFN berbeda telah diidentifikasi pada mamalia; tujuh ini
telah dijelaskan untuk manusia. Berdasarkan jenis reseptor melalui mana
mereka sinyal, interferon manusia telah diklasifikasikan menjadi tiga jenis
utama: Tipe I IFN, Tipe II IFN, dan Type III IFN. Tipe I atau interferon
nonimmune terdiri terutama dari interferon alpha yang dihasilkan oleh
leukosit dan interferon beta yang dihasilkan oleh fibroblast, meskipun ada
beberapa varian kurang penting lainnya. Tipe II atau interferon kekebalan
tubuh adalah interferon gamma, yang terutama dihasilkan oleh sel NK dan
sel T. Tipe III terdiri dari interferon lambda. Setiap jenis ini ditandai dengan
jalur reseptor dan transduksi sinyal spesifik [Pestka 2004, Meyer 2009,
Borden 2007], [19].
Interferons can stimulate or inhibit up to 300 different genes encoding
proteins involved in antiviral defense mechanisms, inflammation, adaptive
immunity, angiogenesis, and other processes. The properties of
interferons are used to treat a number of viral infections (e.g., hepatitis B
and hepatitis C), inflammatory diseases (interferon beta for multiple
sclerosis and interferon gamma for systemic sclerosis), and malignancies
[19]. Overactivation of the interferon pathways has been demonstrated in
patients with systemic lupus erythematosus [Meyer 2009]. The result is a
characteristic pattern of mRNA expression known as the interferon
signature.
Interferon dapat merangsang atau menghambat hingga 300 gen yang
berbeda pengkodean protein yang terlibat dalam mekanisme pertahanan
antivirus, peradangan, kekebalan adaptif, angiogenesis, dan proses
lainnya. Sifat-sifat interferon digunakan untuk mengobati sejumlah infeksi
virus (misalnya, hepatitis B dan hepatitis C), penyakit inflamasi (interferon
beta untuk multiple sclerosis dan interferon gamma untuk sclerosis
sistemik), dan keganasan [19]. Overactivation dari jalur interferon telah
dibuktikan pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik [Meyer 2009].
Hasilnya adalah pola karakteristik ekspresi mRNA dikenal sebagai
signature interferon.
Although interferons are very similar they affect the body differently.
Therefore, different interferons are used for different conditions. Interferon
alphas are used for treating cancers and viral infections; interferon betas
are used for treating multiple sclerosis; and interferon gamma is used for
treating chronic granulomatous disease [19].

Meskipun interferon sangat mirip mereka mempengaruhi tubuh secara


berbeda. Oleh karena itu, interferon yang berbeda digunakan untuk
kondisi yang berbeda. Alpha interferon digunakan untuk mengobati kanker
dan infeksi virus; beta interferon digunakan untuk mengobati multiple
sclerosis; dan interferon gamma digunakan untuk mengobati penyakit
granulomatosa kronis [19].

Interferon-alpha group
The main type I interferons present in humans are IFN- and IFN- (others
are IFN-, IFN-, IFN-) [Pestka, 2004]. In humans there are multiple IFN-
genes and a single gene of each of IFN-, IFN-, IFN-, IFN-. A total of 14
human non-allelic IFN- genes are located on the short arm of
chromosome 9, given rise to 12 distinct proteins (IFN-1, IFN-2a, IFN2b,IFN-4a, IFN-4b, IFN-5, IFN-6, IFN-7, IFN-8, IFN-10, IFN-14,
IFN-16, IFN-21) [REF]. At least 13 IFN- genes are transcribed. The
coding sequences of those genes diverge up to 8% giving rise to 12
different functional subtype proteins (proteins IFN-1 and IFN-13 are
identical) [Pestka 2004, Hilkens 2003].
Jenis utama saya Interferon hadir pada manusia adalah IFN- dan IFN-
(orang lain IFN-, IFN-, IFN-) [Pestka, 2004]. Pada manusia ada
beberapa gen IFN- dan sebuah gen tunggal dari masing-masing IFN-,
IFN-, IFN-, IFN-. Sebanyak 14 non-alelik gen IFN- manusia terletak
pada lengan pendek kromosom 9, melahirkan 12 protein yang berbeda
(IFN-1, IFN-2a, IFN-2b, IFN-4a, IFN-4b, IFN -5, IFN-6, IFN-7, IFN8, IFN-10, IFN-14, IFN-16, IFN-21) [REF]. Setidaknya 13 gen IFN-
ditranskripsi. Urutan coding dari gen-gen menyimpang hingga 8%
sehingga menimbulkan 12 protein yang berbeda subtipe fungsional
(protein IFN-1 dan IFN-13 identik) [Pestka 2004, Hilkens 2003].
All type I IFNs are structurally similar and share a common receptor IFNAR,
consisting of two known subunits, IFNAR1 and IFNAR2. Binding and
activation of the receptor stimulates Janus protein kinases, which in turn
phosphorylate several proteins, including STAT1 and STAT2 and leads to
downstream signaling events. Activated ISGF3 (IFN-stimulated gene factor
3) consisting of STAT1, STAT2 and the IRF-9 (IFN regulatory factor 9) binds
to IFN-stimulated response elements (ISREs). The result is transcriptional
activation of numerous IFN-stimulated genes (ISGs). The resulting proteins
mediate the biological responses generally attributed to type I IFN,
including antiviral, antiproliferative and immuneregulatory activities [REF]
[Pestka 2004, Hilkens 2003].
Semua IFN tipe I secara struktural mirip dan berbagi IFNAR reseptor
umum, yang terdiri dari dua subunit dikenal, IFNAR1 dan IFNAR2. Mengikat
dan aktivasi reseptor merangsang Janus protein kinase, yang pada

gilirannya memfosforilasi beberapa protein, termasuk STAT1 dan STAT2


dan mengarah ke peristiwa sinyal hilir. Diaktifkan ISGF3 (IFN-dirangsang
faktor gen 3) yang terdiri dari STAT1, STAT2 dan IRF-9 (IFN faktor regulasi
9) mengikat IFN-dirangsang elemen respon (ISRE). Hasilnya adalah
aktivasi transkripsi dari berbagai gen IFN-dirangsang (ISGs). Protein yang
dihasilkan memediasi respon biologis umumnya dikaitkan dengan tipe I
IFN, termasuk antivirus, antiproliferatif dan kegiatan peraturan kekebalan
[REF] [Pestka 2004, Hilkens 2003].

Despite the fact, that IFN- proteins share the same receptor, the specific
activity of individual IFN-alpha proteins differs. It might be due to distinct
receptor affinity and\or different interaction sites and it can lead to the
variability of signals transduced. Regarding the signaling events triggered
by IFN- subtypes there are indication for differential receptor interaction
and distinct activation of STAT molecules, which may result in divergent
ISG regulation and functional impact on the IFN- family members. With
respect to cell responses triggered by IFN- versus IFN-, a distinct
aminoacid composition conserved among IFN- subtypes seems to result
in a weaker affinity for IFNAR1 and a generally lower biological activity of
the IFN- subtypes. However, differences in gene regulation by IFN-
versus IFN- are only detectable at subsaturating concentrations,
indicating that responses comparable to IFN- may be elicited by high
levels of IFN- [Hilkens 2003, Molla 20111].
Terlepas dari kenyataan, bahwa protein IFN- berbagi reseptor yang
sama, aktivitas spesifik protein IFN-alpha individu berbeda. Ini mungkin
disebabkan karena afinitas reseptor yang berbeda dan \ atau situs
interaksi yang berbeda dan dapat menyebabkan variabilitas sinyal
tertransduksi. Mengenai peristiwa sinyal dipicu oleh subtipe IFN- ada
indikasi untuk interaksi reseptor diferensial dan aktivasi yang berbeda dari
molekul STAT, yang dapat mengakibatkan regulasi ISG berbeda dan
dampaknya fungsional pada anggota keluarga IFN-. Sehubungan dengan
respon sel dipicu oleh IFN- dibandingkan IFN-, komposisi asam amino
yang berbeda dilestarikan antara subtipe IFN- tampaknya menghasilkan
afinitas lemah untuk IFNAR1 dan aktivitas biologis umumnya lebih rendah
dari subtipe IFN-. Namun, perbedaan dalam regulasi gen oleh IFN-
dibandingkan IFN- hanya terdeteksi pada konsentrasi sub jenuh, yang
menunjukkan bahwa tanggapan sebanding dengan IFN- dapat
ditimbulkan oleh tingkat tinggi IFN- [Hilkens 2003, Molla 20111].

Producers of interferon-alpha
An important consequence of having several type I IFN might lie in the
different temporal or spatial regulation of their expression. It seems
probable that all cells produce IFNs I after viral infections. Similarly, cells
of epithelial, fibroblast or hematopoietic origin produce IFNs I in response
to bacterial infection. In general interferons alpha are produced by

leukocytes and interferon beta is produced by fibroblasts [Borden 2007],


[19]. However, an important distinction must be made between those cells
and produce just enough type I IFNs to affect local environment and the
production of IFNs I by the IFN-producing cells, which secrete vast amount
of type I INFs and therefore generate a systemic response [Liu 2005]. IPCs
are thought to be immature plasmacytoid dendritic cell population. The
plasmacytoid dendritic cells accumulate in peripheral lymphoid tissues
during an infection and can secrete up to 1000 times more interferon than
other cell types. They were studied in [Liu 2005]
Konsekuensi penting dari memiliki beberapa tipe I IFN mungkin terletak
pada berbagai regulasi temporal atau spasial ekspresi mereka. Tampaknya
mungkin bahwa semua sel menghasilkan IFN IN setelah infeksi virus.
Demikian pula, sel-sel epitel, fibroblas atau asal hematopoietik
menghasilkan IFN saya dalam menanggapi infeksi bakteri. Dalam
interferon alpha umum diproduksi oleh leukosit dan interferon beta
diproduksi oleh fibroblas [Borden 2007], [19]. Namun, sebuah perbedaan
penting harus dibuat antara sel-sel dan menghasilkan cukup tipe I IFN
mempengaruhi lingkungan lokal dan produksi IFN saya oleh sel IFNmemproduksi, yang mengeluarkan sejumlah besar tipe I INFs dan karena
itu menghasilkan respon sistemik [Liu 2005]. IPC dianggap populasi sel
dendritik plasmasitoid dewasa. Sel-sel dendritik plasmasitoid menumpuk
di jaringan limfoid perifer selama infeksi dan dapat mengeluarkan hingga
1000 kali lebih interferon daripada jenis sel lain. Mereka belajar di [Liu
2005]

Konsekuensi penting dari memiliki beberapa tipe I IFN mungkin terletak


pada berbagai regulasi temporal atau spasial ekspresi mereka. Tampaknya
mungkin bahwa semua sel menghasilkan IFN IN setelah infeksi virus.
Demikian pula, sel-sel epitel, fibroblas atau asal hematopoietik
menghasilkan IFN saya dalam menanggapi infeksi bakteri. Dalam
interferon alpha umum diproduksi oleh leukosit dan interferon beta
diproduksi oleh fibroblas [Borden 2007], [19]. Namun, sebuah perbedaan
penting harus dibuat antara sel-sel dan menghasilkan cukup tipe I IFN
mempengaruhi lingkungan lokal dan produksi IFN saya oleh sel IFNmemproduksi, yang mengeluarkan sejumlah besar tipe I INFs dan karena
itu menghasilkan respon sistemik [Liu 2005]. IPC dianggap populasi sel
dendritik plasmasitoid dewasa. Sel-sel dendritik plasmasitoid menumpuk
di jaringan limfoid perifer selama infeksi dan dapat mengeluarkan hingga
1000 kali lebih interferon daripada jenis sel lain. Mereka belajar di [Liu
2005]

Type 1 interferon-(alpha, beta, omega)-producing cells (IPCs), also known


as plasmacytoid dendritic cell precursors (pDCs), represent 0.2%-0.8% of
peripheral blood mononuclear cells in both humans and mice and are
specialized in rapidly secreting massive amounts of type 1 interferon
following viral stimulation. pDC/IPCs is a separate hematopoietic lineage,
which appears to be closer to B lineage than to myeloid lineage. These
cells are continuously produced from HSC within the bone marrow and
then released into the peripheral blood stream. Unlike myeloid cells that
enter the secondary lymphoid nodes from afferent lymphatics, pDC/IPCs
enter the lymph nodes through HEV (like the T and B lymphocytes) and
then colonize the T cellrich areas. Under steady state, pDC/IPCs appear
to play a critical role in maintaining peripheral immune tolerance. This
may be due to the ability of resting pDC/IPCs to prime naive T cells to
produce IL-10. Unlike monocytes and mDCs that preferentially express
TLR2, -4, -5, and -6, pDC/IPCs selectively express TLR7 and -9 within the
endosomal compartment and thus display plasma cell morphology,
Tipe 1 interferon (alpha, beta, omega) -producing sel (Pelindo), juga
dikenal sebagai prekursor sel dendritik plasmasitoid (pDCs), mewakili 0,2%
-0,8% dari sel-sel mononuklear darah perifer pada manusia dan tikus dan
mengkhususkan diri dalam cepat mensekresi sejumlah besar tipe 1
interferon setelah stimulasi virus. PDC / IPC adalah keturunan
hematopoietik terpisah, yang tampaknya menjadi lebih dekat dengan B
keturunan dari garis keturunan myeloid. Sel-sel ini terus diproduksi dari
HSC dalam sumsum tulang dan kemudian dilepaskan ke dalam aliran
darah perifer. Tidak seperti sel-sel myeloid yang masuk node limfoid
sekunder dari limfatik aferen, PDC / Pelindo memasuki kelenjar getah
bening melalui HEV (seperti T dan B limfosit) dan kemudian menjajah
daerah yang kaya sel T. Di bawah kondisi mapan, PDC / IPC tampaknya
memainkan peran penting dalam menjaga toleransi kekebalan perifer. Hal
ini mungkin karena kemampuan beristirahat PDC / IPC ke sel T naif
perdana untuk menghasilkan IL-10. Tidak seperti monosit dan mDCs yang
istimewa mengungkapkan TLR2, -4, -5, dan -6, PDC / IPC selektif
menyatakan TLR7 dan -9 dalam kompartemen endosomal dan dengan
demikian morfologi sel layar plasma,

Upon viral infection, pDC/IPCs rapidly produce large amounts of type 1


IFNs, which not only have direct inhibitory effects on viral replication but
also contribute to the activation of NK cells, B cells, T cells, and mDCs,
leading to the induction and expansion of an antiviral immune response.
The ability of activated pDC/IPCs to activate myeloid immature DC through
type 1 IFN appears to be critical for the induction of T cellmediated
antiviral immunity.

Setelah infeksi virus, PDC / IPC cepat menghasilkan sejumlah besar tipe 1
IFN, yang tidak hanya memiliki efek penghambatan langsung pada
replikasi virus tetapi juga berkontribusi pada aktivasi sel NK, sel B, sel T,
dan mDCs, menyebabkan induksi dan perluasan respon imun antivirus.
Kemampuan diaktifkan PDC / IPC untuk mengaktifkan myeloid belum
menghasilkan DC melalui tipe 1 IFN tampaknya menjadi penting untuk
induksi imunitas antiviral diperantarai sel T.
After producing large amounts of type 1 IFN at a later stage of viral
infection pDC/IPCs rapidly differentiate into unique type of mature DCs
through an autocrine mechanism mediated by type 1 IFNs and TNF-. At
this stage, pDC/IPC-derived DCs may contribute to the contraction of the
effector phase of T cell responses and at the same time to the
establishment of T cell memory. These mature dendritic cells regulate the
function of T cells and thus links innate and adaptive immune responses.
IPCs are considered as the most important cell type in antiviral innate
immunity.
Setelah memproduksi sejumlah besar tipe 1 IFN pada tahap berikutnya
dari infeksi virus PDC / IPC cepat berdiferensiasi menjadi jenis yang unik
dari DC matang melalui mekanisme autokrin dimediasi oleh tipe 1 IFN dan
TNF-. Pada tahap ini, PDC / IPC yang diturunkan DC dapat berkontribusi
pada kontraksi fase efektor dari respon sel T dan pada saat yang sama
untuk pembentukan memori sel T. Sel-sel dendritik matang mengatur
fungsi sel T dan dengan demikian menghubungkan respon imun bawaan
dan adaptif. IPC dianggap sebagai jenis sel yang paling penting dalam
imunitas bawaan antivirus.

Differences in IFN-alpha subtypes


A mentioned before, the specific activity of individual IFN-alpha proteins
differs. But a good correlation was found between their antiviral and
antiproliferative activities. Also there are large differences in the ability of
individual IFN-alpha proteins to activate NK cells [Hilkens 2003, Molla
2011].
Sebuah disebutkan sebelumnya, aktivitas spesifik protein IFN-alpha
individu berbeda. Tapi korelasi yang baik ditemukan antara antivirus
mereka dan kegiatan antiproliferatif. Juga ada perbedaan besar dalam
kemampuan protein IFN-alpha individu untuk mengaktifkan sel-sel NK
[Hilkens 2003, Molla 2011].
The existence of so many different IFN- subtypes raises the question of
their biological relevance. It is known that different viruses induce different
patterns of IFN- subtype expression and that the production of the
individual subtypes is regulated by different IRFs (interferon-regulating
genes). Distinct relative potencies have been shown, however, all IFN-
subtypes likely have the abitility to exert the classical IFN- activities

(e.g. antiviral effects) as they act through the common receptor. However,
there is substantial biochemical evidence that individual IFN- subtypes
bind to different sites of IFN-R (IFN- receptor) and have different
binding affinities. This leads to the formation of distinct signaling
complexes, which might be expected to differentially recruit downstream
signaling pathways [Hilkens 2003, Molla 2011].
Keberadaan begitu banyak subtipe IFN- yang berbeda menimbulkan
pertanyaan relevansi biologis mereka. Hal ini diketahui bahwa virus yang
berbeda menyebabkan pola yang berbeda dari IFN- ekspresi subtipe dan
bahwa produksi subtipe individu diatur oleh IRF berbeda (interferonmengatur gen). Potensi relatif berbeda telah ditunjukkan, namun, semua
subtipe IFN- mungkin memiliki kemampuan untuk mengerahkan kegiatan
IFN- klasik (misalnya efek antivirus) karena mereka bertindak melalui
reseptor umum. Namun, ada bukti biokimia substansial bahwa individu
subtipe IFN- mengikat ke situs yang berbeda dari IFN-R (reseptor IFN) dan memiliki afinitas mengikat yang berbeda. Hal ini menyebabkan
pembentukan kompleks sinyal yang berbeda, yang mungkin diharapkan
untuk secara berbeda merekrut jalur sinyal hilir [Hilkens 2003, Molla
2011].
In the study [Hilkens, 2003] for the first time was investigated the
specificity of IFN-alpha responses in immune cells (T cells and Dendritic
cells in particular. Signaling through the Jak/STAT pathways and gene
expression profiles were examined for human T cells and DC treated with
different IFN- subtypes. The authors supposed that super-imposed upon
widely overlapping classical functions such subtype specific signaling
complexes may be capable of differentially activating ancillary responses
peculiar to that subtype. It was assumed that the differences between
IFN- subtype signaling vary with cellular background and will be
manifested by differentials in gene expression profiles. These cells were
chosen because it seems most obvious to analyze IFN- subtype
properties in primary cells of the immune system. The following subtypes
of IFN- were chosen for the analysis: IFN-1, IFN-2 and IFN-2 because
IFN-1 and IFN-2 are generally the major IFN-species produced in
response to many viruses and are widely used therapeutically. Also IFN21 exhibits enhanced growth inhibitory activity compare with IFN-2. In
addition both recombinant and natural IFN-1 have a ~10 fold lower
specific antiviral activity that the majority of subtypes, including IFN-21
and IFN-2.
Dalam studi [Hilkens 2003] untuk pertama kalinya diselidiki kekhususan
tanggapan IFN-alpha di sel kekebalan (sel T dan sel dendritik pada
khususnya. Signaling melalui jalur Jak / STAT dan profil ekspresi gen
diperiksa untuk sel T manusia dan DC diperlakukan dengan berbeda
subtipe IFN-. Para penulis seharusnya yang super-dibebankan pada
fungsi klasik banyak tumpang tindih subtipe seperti kompleks sinyal
tertentu mungkin mampu secara berbeda mengaktifkan respon tambahan

khas subtipe itu. Diasumsikan bahwa perbedaan antara IFN- subtipe


sinyal bervariasi dengan latar belakang seluler dan akan diwujudkan oleh
perbedaan dalam profil ekspresi gen. Sel-sel ini dipilih karena tampaknya
yang paling jelas untuk menganalisis IFN- properti subtipe di sel utama
dari sistem kekebalan tubuh. Berikut subtipe dari IFN- yang dipilih untuk
analisis: IFN-1, 2 IFN-dan IFN-2 karena IFN-1 dan 2 IFN-umumnya
IFN-spesies utama yang dihasilkan dalam menanggapi banyak virus dan
secara luas digunakan terapi. Juga pameran IFN-21 ditingkatkan aktivitas
penghambatan pertumbuhan dibandingkan dengan IFN-2. Selain kedua
rekombinan dan alami IFN-1 memiliki ~ 10 kali lipat aktivitas antivirus
tertentu lebih rendah bahwa mayoritas subtipe, termasuk IFN-21 dan
IFN-2.

Differences between kinetics of expression of IFN-stimulated genes and in


the requirements of individual IFN-stimulated genes for additional
signaling pathways were observed. In particular, striking differences
between subtypes were found in the induction of IFN- inducible protein10 (IP10, a chemokine which plays an essential role in the recruitment of
Th1 cells and NK cells to inflammatory sites. IP-10 was highly induced by
IFN-2 and IFN-21 but to a much lower extent by IFN-1 in DC. In contrast
it was poorly induced by all of these IFN- in T cells. In addition to a
protective role for IP-10 in infections that require strong cell-mediated
immune responses, it may also contribute to progression of some
diseases. The expression of IP-10 has been observed in many Th1-type
inflammatory /autoimmune diseases including psoriases, multiple
sclerosis, rheumatoid arthritis and type1 diabetes [Meyer 2009], where the
subsequent recruitment of Th1 cells to inflammatory sites are not
desirable. It is of interest to note that the therapeutical application of IFN-
is contraidicated in patients with a history of Th1-related disorders. There
are clinical examples where administration of IFN- has caused the
induction of auto-immune diseases and has led to exacerbation of
psoriatic lesions [Meyer 2009]. Accepting the essential role of IP-10 in Th1type inflammatory diseases the observation of its differential regulation by
IFN- subtypes may be clinically relevant. The IFN-1 subtype may be
more suitable candidate for therapeutic application in cases where Th1
inflammatory responses are not desirable as induction of IP-10 is much
less in response to IFN-1. Also it is tantalizing that IFN-1 caused less
side effects in patients with malignant diseases.
Perbedaan antara kinetika ekspresi gen IFN-dirangsang dan persyaratan
individu gen IFN-dirangsang untuk jalur sinyal tambahan yang diamati.
Secara khusus, perbedaan mencolok antara subtipe ditemukan di induksi
IFN- diinduksi protein-10 (IP10, sebuah kemokin yang memainkan peran
penting dalam perekrutan sel Th1 dan sel NK ke situs inflamasi. IP-10 yang
sangat diinduksi oleh IFN-2 dan IFN-21 tetapi untuk tingkat yang jauh
lebih rendah dengan IFN-1 di DC. Sebaliknya itu buruk disebabkan oleh

semua ini IFN- dalam sel T. Selain peran protektif untuk IP-10 pada
infeksi yang memerlukan respon imun yang kuat diperantarai sel, juga
dapat berkontribusi untuk perkembangan beberapa penyakit. Ekspresi IP10 telah diamati di banyak Th1-jenis penyakit autoimun / inflamasi
termasuk psoriases, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis dan diabetes
type1 [Meyer 2009 ], di mana perekrutan berikutnya sel Th1 ke situs
inflamasi yang tidak diinginkan. Hal ini menarik untuk dicatat bahwa
aplikasi terapi IFN- yang contraidicated pada pasien dengan riwayat
gangguan Th1 terkait. Ada contoh klinis di mana administrasi IFN- telah
menyebabkan induksi penyakit auto-imun dan telah menyebabkan
eksaserbasi lesi psoriatik [Meyer 2009]. Menerima peran penting dari IP-10
di Th1 tipe penyakit radang pengamatan regulasi diferensial sebesar
subtipe IFN- mungkin relevan secara klinis. The IFN-1 subtipe mungkin
calon lebih cocok untuk aplikasi terapeutik dalam kasus di mana respon
inflamasi Th1 yang tidak diinginkan sebagai induksi IP-10 jauh lebih sedikit
dalam menanggapi IFN-1. Juga itu menggoda bahwa IFN-1
menyebabkan efek samping yang kurang pada pasien dengan penyakit
ganas.

Using global gene expression profiling it was shown previously that at a


given concentration more genes are induced by IFN- that IFN-2, but the
patterns of expression of IFN-stimulated genes becomes identical upon
increasing the IFN-2 concentration. In this study a similar effect was
found for the majority of IFN-stimulated genes. It is not surprising,
accepting that IFN- act through a common receptor. Although induction
of IFN- may be high in response to at least some virus infections, it can
be relatively low in response to other pathogens. Thus, differences in IFN actions at lower concentrations may also be biologically relevant
[Hilkens 2003].
Menggunakan ekspresi gen global profil itu menunjukkan sebelumnya
bahwa pada konsentrasi tertentu lebih gen yang diinduksi oleh IFN- yang
IFN-2, tetapi pola ekspresi gen IFN-dirangsang menjadi identik pada
peningkatan konsentrasi IFN-2. Dalam penelitian ini efek yang sama
ditemukan untuk sebagian besar gen IFN-dirangsang. Hal ini tidak
mengherankan, menerima bahwa IFN- tindakan melalui reseptor umum.
Meskipun induksi IFN- mungkin tinggi dalam menanggapi setidaknya
beberapa infeksi virus, dapat relatif rendah dalam menanggapi patogen
lainnya. Dengan demikian, perbedaan dalam tindakan IFN- pada
konsentrasi yang lebih rendah mungkin juga relevan secara biologis
[Hilkens 2003].
Substantial quantitative differences between IFN-1, IFN-2 and IFN-21 in
the ability to activate STAT1-5 and a spectrum of IFN-stimulated genes
were found. No significant differences in the kinetics of STAT activation by
the different subtypes over a range of concentrations were observed. The

less efficient phosphorylation/activation of STAT1,-3 by IFN-1 and IFN-2


correlates with the known lower binding affinity for the IFN- receptor
and lower specific antiviral activity, depending on cell type. Quantitative
differential between IFN-1 and IFN-2 and IFN-21 appears smaller for
the induction of IFN-stimulated genes than for the activation of STAT.
Perbedaan kuantitatif substansial antara IFN-1, 2 IFN-dan IFN-21
dalam kemampuan untuk mengaktifkan STAT1-5 dan spektrum gen IFNdirangsang ditemukan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kinetika aktivasi STAT oleh subtipe yang berbeda pada rentang
konsentrasi yang diamati. Kurang efisien fosforilasi / aktivasi STAT1, -3
oleh IFN-1 dan 2 IFN-berkorelasi dengan afinitas pengikatan rendah
dikenal untuk reseptor IFN- dan aktivitas antivirus spesifik yang lebih
rendah, tergantung pada jenis sel. Diferensial kuantitatif antara IFN-1
dan 2 IFN-dan IFN-21 muncul lebih kecil untuk induksi gen IFNdirangsang daripada aktivasi STAT.

In addition to IP-10 other evidences for cell specificity were shown.


Inducible NO synthase and IL-12R2 were also differentially induced in DC
and T cells. Substantial differences in the kinetics of accumulation of
mRNAs for different subsets of IFN-stimulated genes add to the complexity
of the IFN- response.
Selain IP-10 bukti lainnya untuk spesifisitas sel ditunjukkan. Diinduksi NO
synthase dan IL-12R2 juga berbeda-beda diinduksi di DC dan T sel.
Perbedaan substansial dalam kinetika akumulasi mRNA untuk himpunan
bagian yang berbeda dari gen IFN-dirangsang menambah kompleksitas
respon IFN-.

The study [Moll, 2011] addressed to the diversity of IFN- subtypes in the
context of cell-type specific responses in a comprehensive manner. It was
shown that differential activity of interferon-alpha subtypes is consistent
among distinct target genes and cell types. ISG regulation at the mRNA
and protein level as well as anti-viral activity were investigated in
lymphatic endothelial cells (LECs), in blood vessel endothelial cells (BECs)
and in primary fibroblasts isolated from the same donor to minimize the
role of biological variation.
Studi [Moll, 2011] yang ditujukan kepada keragaman subtipe IFN- dalam
konteks sel-jenis tanggapan khusus secara komprehensif. Hal ini
menunjukkan bahwa aktivitas diferensial dari subtipe interferon-alpha
konsisten antara gen target yang berbeda dan jenis sel. Peraturan ISG di
mRNA dan tingkat protein serta aktivitas anti-viral diselidiki dalam sel
endotel limfatik (LEC), di sel endotel pembuluh darah (KBG) dan di

fibroblast primer diisolasi dari donor yang sama untuk meminimalkan


peran variasi biologis.
Since ISG regulation by type I IFN occurs primary at the transcript level,
first ISG mRNA expression levels in response to 13 different IFN- were
investigated. Five target genes were selected, involved in antiviral and
immunoregulatory IFG functions (IFIT1, ISG15, CSCL10, CSCL11, CCL8).
The selection of ISGs was based on a previous analysis of genes
differentially regulated in endothelial cells and fibroblasts by IFN I. ISG
expression values were normalized against those in untreated conditions.
With respect to the induction profile of these five target genes in response
to various IFN- subtypes a reoccurring pattern of stimulation was
observed. Individual IFN-proteins showed consistently high, intermediate
or low activity irrespective of target gene or cellular background.
Sejak peraturan ISG oleh tipe I IFN terjadi primer di tingkat transkrip, ISG
tingkat ekspresi mRNA pertama dalam menanggapi 13 berbeda IFN-
diselidiki. Lima gen target yang dipilih, yang terlibat dalam antivirus dan
immunoregulatory fungsi IFG (IFIT1, ISG15, CSCL10, CSCL11, CCL8).
Pemilihan ISGs didasarkan pada analisis sebelumnya gen diatur secara
berbeda dalam sel endotel dan fibroblas oleh IFN I. nilai ekspresi ISG
dinormalisasi terhadap mereka dalam kondisi yang tidak diobati.
Sehubungan dengan profil induksi lima gen target dalam menanggapi
berbagai IFN- subtipe pola reoccurring stimulasi diamati. Individu IFNproteins menunjukkan aktivitas secara konsisten tinggi, menengah atau
rendah terlepas dari gen target atau latar belakang seluler.

Next, the relative potency of IFN- subtypes in ISG induction in relation to


IFN-1, which generally showed the lowest activity, were compared. The
combined values for the three different cells types yielded an induction
profile for the investigated IFN- proteins. It was shown, that according to
their potency in gene induction, IFN- subtypes can be classified in three
clusters with low (IFN-1), intermediate (IFN-2a, IFN-4a, IFN-4b, IFN-5,
IFN-16, IFN-21) and high (IFN-2b, IFN-6, IFN-7, IFN-8, IFN-10, IFN14) activity.
Berikutnya, potensi relatif subtipe IFN- di induksi ISG dalam kaitannya
dengan IFN-1, yang umumnya menunjukkan aktivitas terendah,
dibandingkan. Nilai gabungan untuk tiga jenis sel yang berbeda
menghasilkan profil induksi untuk protein IFN- diselidiki. Hal ini
menunjukkan, bahwa menurut potensi mereka dalam induksi gen, subtipe
IFN- dapat diklasifikasikan dalam tiga kelompok dengan rendah (IFN-1),
menengah (IFN-2a, IFN-4a, IFN-4b, IFN-5, IFN -16, IFN-21) dan
tinggi (IFN-2b, IFN-6, IFN-7, IFN-8, IFN-10, IFN-14) aktivitas.

To investigate whether the distinct potency of IFN- subtypes to induce


ISG transcripts was also reflected in the amount of generated protein a
member of each cluster was chosen for subsequent experiments: IFN-1
with low activity, IFN-4b with intermediate and IFN-2b with high activity.
Since IFN- subtypes displayed a consistent induction pattern in all cell
types, the investigations were limited to LECs. After stimulation with IFNs,
cells were analyzed for mRNA and protein expression. It was shown, that
protein levels were closely correlated with transcript levels (for example,
IFIT1 protein and corresponding transcript).
Untuk menyelidiki apakah potensi yang berbeda dari IFN- subtipe untuk
menginduksi transkrip ISG juga tercermin dalam jumlah yang dihasilkan
protein anggota dari setiap cluster dipilih untuk percobaan berikutnya:
IFN-1 dengan aktivitas rendah, IFN-4b dengan menengah dan IFN- 2b
dengan aktivitas tinggi. Sejak subtipe IFN- ditampilkan pola induksi yang
konsisten di semua jenis sel, penyelidikan terbatas pada LEC. Setelah
stimulasi dengan IFN, sel dianalisis untuk mRNA dan ekspresi protein. Hal
ini menunjukkan, bahwa tingkat protein yang erat berkorelasi dengan
tingkat transkrip (misalnya, protein IFIT1 dan transkrip sesuai).
The distinct potency of IFN- subtypes was further evaluated with respect
to biological functions, in this case to prevent viral replication. IFN-1, IFN2b and IFN-4b were chosen as representatives of corresponding potency
classes. The antiviral activity of the investigated subtypes correlated with
their capacity to regulate ISG mRNA and protein. IFN-1 showed the
weakest potency to protect LECs against influenza
infection and
propagation, IFN-4b and IFN-2b showed intermediate and strong antiviral activity respectively.
Finally, comparison of time course and dose response to IFN- subtypes
was performed. The maximum level of transcript expression was
comparable between subtypes but was achieved at distinct ligand
concentrations. The kinetics of ISG15 mRNA induction was comparable
between IFN- subtypes. Differences in IFN activity were only observed at
subsaturating levels of IFN- proteins and didnt affect the time course of
ISG regulation.
Cell-type specific responses were apparent for distinct target genes
independent of IFN- subtype and were based on different levels of basal
versus inducible gene expression. For example, CXCl10 and CXCL11
transcript levels were generally higher in endothelial cells despite a
pronounced induction by IFN- in fibroblasts.
To sum up, with respect to ISG regulation IFN- proteins can be split into
three categories of high, intermediate and low. Differences in ISG
expression are further determined by cell-type specific factors directing
basal and inducible gene regulation.

Potensi yang berbeda dari subtipe IFN- selanjutnya dievaluasi


sehubungan dengan fungsi biologis, dalam hal ini untuk mencegah
replikasi virus. IFN-1, IFN-2b dan IFN-4b dipilih sebagai wakil dari kelas
yang sesuai potensi. Aktivitas antivirus dari subtipe diselidiki berkorelasi
dengan kemampuan mereka untuk mengatur ISG mRNA dan protein. IFN1 menunjukkan potensi terlemah untuk melindungi terhadap infeksi
influenza LEC dan propagasi, IFN-4b dan IFN-2b menunjukkan aktivitas
anti-viral menengah dan kuat masing-masing.
Akhirnya, perbandingan saja waktu dan respon dosis untuk IFN- subtipe
dilakukan. Tingkat maksimum ekspresi transkrip sebanding antara subtipe
tetapi dicapai pada konsentrasi ligan yang berbeda. Kinetika induksi ISG15
mRNA adalah sebanding antara subtipe IFN-. Perbedaan aktivitas IFN
hanya diamati pada subsaturating tingkat protein IFN- dan tidak
mempengaruhi jalannya waktu regulasi ISG.
Sel-jenis tanggapan khusus yang jelas untuk gen target yang berbeda
independen dari IFN- subtipe dan didasarkan pada berbagai tingkat basal
dibandingkan ekspresi gen diinduksi. Misalnya, CXCL10 dan CXCL11
tingkat transkrip umumnya lebih tinggi dalam sel endotel meskipun
induksi diucapkan oleh IFN- dalam fibroblas.
Singkatnya, sehubungan dengan peraturan ISG protein IFN- dapat dibagi
menjadi tiga kategori tinggi, menengah dan rendah. Perbedaan dalam
ekspresi ISG lebih lanjut ditentukan oleh sel-jenis faktor spesifik
mengarahkan regulasi gen basal dan diinduksi.

IFN-alpha antiviral reponse


One of the main effect is the induction of a state of resistance to viral
replication in all cells [Platanias 2005, Alsharifi 2008, Sadler 2008, Meyer
2009].
Double-stranded RNA forms the genome of some viruses and can be made
as part of the infectious cycle of all viruses. These long double-stranded
RNA are potential inducers of IFN alpha and beta production.
Long double-stranded RNA are recognized by Toll-like receptor TLR-3 in the
endosomes. TLR-3 signals through and adaptor molecule TRIF to activate
the interferon-regulatory factors IRF3 and IRF7, transcription factors that
induce the production of IFN-alpha and IFN-beta.Long double-stranded
viral RNA can also induce the expression of interferons by activating the
cytoplasmic proteins RIG-I and MDA-5, which interact with adaptor protein
CARDIF and that leads to the activation of the transcription factors IRF3
and IRF7. Activated IRF3 and IRF7 can form both homodimers and IRF3IRF7 heterodimers that enter the nucleus and activate the transcription of
a number of genes, including IFN-alpha and IFN-beta [Platanias 2009].

Salah satu efek utama adalah induksi keadaan resistensi terhadap


replikasi virus dalam semua sel [Platanias 2005, Alsharifi 2008, Sadler
2008, Meyer 2009].
Untai ganda RNA membentuk genom dari beberapa virus dan dapat dibuat
sebagai bagian dari siklus menular dari semua virus. Ini panjang RNA untai
ganda adalah induser potensi IFN alfa dan beta produksi.
Panjang untai ganda RNA diakui oleh reseptor Toll-like TLR-3 di endosomes.
TLR-3 sinyal melalui dan molekul adaptor Trif untuk mengaktifkan
interferon-peraturan faktor IRF3 dan IRF7, faktor transkripsi yang
menginduksi produksi IFN-alfa dan IFN-beta.Long RNA virus untai ganda
juga dapat menginduksi ekspresi interferon dengan mengaktifkan protein
sitoplasma RIG-I dan MDA-5, yang berinteraksi dengan protein adapter
Cardif dan yang mengarah pada aktivasi faktor transkripsi IRF3 dan IRF7.
Diaktifkan IRF3 dan IRF7 dapat membentuk baik homodimers dan
heterodimers IRF3-IRF7 yang masuk inti dan mengaktifkan transkripsi dari
sejumlah gen, termasuk IFN-alfa dan IFN-beta [Platanias 2009].

IFN-alpha and IFN-beta secreted by the infected cell bind to a common


cell-surface receptor (interferon receptor), on both the infected cell and
nearby uninfected cells. The interferon receptor, like many other cytokine
receptors, is coupled to a Janus-family tyrosine kinase, through which it
signals. Janus-family kinases directly phosphorylate STAT proteins (signaltransducting activators of transcription). The phosphorylated STAT proteins
enter the nucleus, where they activate the transcription of several
different genes, including those encoding proteins that help to inhibit viral
replication [Platanias 2005, Meyer 2009]. Examples of those proteins:
IFN-alfa dan IFN-beta disekresikan oleh mengikat sel yang terinfeksi ke
reseptor umum permukaan sel (reseptor interferon), pada kedua sel yang
terinfeksi dan sel di dekatnya yang tidak terinfeksi. Reseptor interferon,
seperti banyak reseptor sitokin lainnya, digabungkan ke tyrosine kinase
Janus-keluarga, melalui yang sinyal. Kinase Janus-keluarga langsung
memfosforilasi protein STAT (aktivator sinyal-transducting transkripsi).
Protein STAT terfosforilasi memasuki inti, di mana mereka mengaktifkan
transkripsi beberapa gen yang berbeda, termasuk protein pengkodean
yang membantu untuk menghambat replikasi virus [Platanias 2005, Meyer
2009]. Contoh protein tersebut:

Enzyme oligoadenylate synthetase, which polymerazes ATP into 2'5'-linked oligomers. These activate an endoribonuclease that then
degrades viral RNA.

Serine-threonine kinase (PKR kinase) , which phosphorilates the


eucariotic protein synthesis initiation factor eIF-2, inhibiting

translation and thus further contributing to the inhibition of viral


replication

Mx protein, which is known to be required for cellular resistance to


influenza virus replication
Enzim oligoadenylate sintetase, yang polymerazes ATP menjadi
oligomer 2'-5'-linked. Ini mengaktifkan endoribonuclease yang
kemudian mendegradasi RNA virus.
Serine-treonin kinase (PKR kinase), yang phosphorilates yang
eucariotic faktor sintesis protein inisiasi EIF-2, menghambat
terjemahan dan dengan demikian semakin berkontribusi terhadap
penghambatan replikasi virus
protein Mx, yang diketahui diperlukan untuk ketahanan seluler
untuk replikasi virus influenza

TLR-4 can also induce IFN-alpha and IFN-beta in response to the


recognition of bacterial cell-wall components. Interferons in turn induce
the expression of costimulatory molecules on macrophages and dendritic
cells, which enables them to act as antigen-presenting cells that can fully
activate T cells. Thus, a macrophage or a dendritic cell that becomes
activated when its TLRs bind pathogens is in turn able to signal to other
macrophages and dendritic cells and recruit them to initiate an adaptive
immune response [Platanias 2008, Meyer 2009, Decker 2005].
TLR-4 juga dapat menginduksi IFN-alfa dan IFN-beta dalam menanggapi
pengakuan komponen dinding sel bakteri. Interferon pada gilirannya
menginduksi ekspresi molekul kostimulatori pada makrofag dan sel
dendritik, yang memungkinkan mereka untuk bertindak sebagai sel
antigen yang dapat sepenuhnya mengaktifkan sel T. Dengan demikian,
makrofag atau sel dendritik yang menjadi aktif ketika TLRs yang mengikat
patogen pada gilirannya dapat sinyal untuk makrofag lain dan sel
dendritik dan merekrut mereka untuk memulai respon imun adaptif
[Platanias 2008, Meyer 2009, Decker 2005].
IFN alpha and beta also stimulate the increased expression of MHC class I
molecules on all types of cells and to lesser extent MHC II molecules. The
cytotoxic T lymphocytes recognize virus-infected cells by the complexes of
viral antigens, presented on MHC class I on cell membrane. So, indirectly
interferons promote the killing of virus-infected cells by cytotoxic T cells
(CD8+). Also they may up or downregulate delayed-type hypersensitivity
and stimulate macrophage activity [Decker 2008, Meyer 2009].
In addition to antiviral activity, they activate NK cells (to kill virus-infected
cells) and B cells, and down-regulates vascular endothelial growth factor

expression through PI-3 kinase and MAPK kinase signaling pathways


[Meyer 2009].
IFN alfa dan beta juga merangsang peningkatan ekspresi MHC kelas I
molekul pada semua jenis sel dan tingkat yang lebih rendah molekul MHC
II. Limfosit T sitotoksik mengenali sel yang terinfeksi virus oleh kompleks
antigen virus, disajikan pada MHC kelas I pada membran sel. Jadi, secara
tidak langsung mempromosikan interferon pembunuhan sel yang
terinfeksi virus oleh sel T sitotoksik (CD8 +). Juga mereka mungkin atau
downregulate tertunda-jenis hipersensitivitas dan merangsang aktivitas
makrofag [Decker 2008, Meyer 2009].
Selain aktivitas antivirus, mereka mengaktifkan sel NK (untuk membunuh
sel yang terinfeksi virus) dan sel B, dan down-mengatur ekspresi endotel
vaskular faktor pertumbuhan melalui PI-3 kinase dan MAPK kinase jalur
sinyal [Meyer 2009].

IFN-alpha medical applications


Interferon-alpha has antiviral, immunomodulatory and antiproliferative
properties. Interferon-alpha and beta are widely used for treatment of a
wide variety of diseases, including multiple sclerosis, viral hepatitis (B and
C) and melanoma [Antonelli 2008, Kirkwood 2002, Wayne 1999]. It is used
in the treatment of hematologic malignancies and solid tumors. It was
shown, that antiproliferative and antiviral efficacy are not correlated.
Approval by FDA was granted early for treatment of patients with hairy cell
leukemia, acquired immune deficiency syndrome-related Kaposi-sarcoma,
condylomata acuminata. Subsequent studies have documented its activity
against chronic muelogenous leukemia, B and T lymphomas, melanoma,
multiple myeloma and renal cell carcinoma [Kirkwood 2002]. Although
IFNs are effective as single agents in certain clinical pathologic entities, it
is suggested that their greatest therapeutical potential may be realized in
combination with other biological response modifiers, cytotoxics or
antiviral agents. While IFN-alpha appears to be moderately effective in
certain diseases, the flu-like syndrome associated with its use is a major
limiting factor for its clinical application [Kirkwood 2002],[20].
Interferon-alpha drugs include many natural and recombinant interferons
alpha and their mixtures. For example [20]:

Interferon-alfa memiliki antivirus, imunomodulator dan sifat antiproliferatif.


Interferon-alfa dan beta secara luas digunakan untuk pengobatan
berbagai macam penyakit, termasuk multiple sclerosis, virus hepatitis (B
dan C) dan melanoma [Antonelli 2008, Kirkwood 2002, Wayne 1999]. Hal
ini digunakan dalam pengobatan keganasan hematologi dan tumor padat.
Hal ini menunjukkan, bahwa keberhasilan antiproliferatif dan antivirus
tidak berkorelasi. Persetujuan oleh FDA diberikan awal untuk pengobatan
pasien dengan leukemia sel berbulu, defisiensi imun didapat sindrom

terkait Kaposi sarcoma-, acuminata kondiloma. Penelitian selanjutnya


telah
mendokumentasikan
aktivitas
terhadap
leukemia
kronis
muelogenous, B dan T limfoma, melanoma, multiple myeloma dan
karsinoma sel ginjal [Kirkwood 2002]. Meskipun IFN efektif sebagai agen
tunggal dalam entitas patologis klinis tertentu, disarankan agar potensi
terapi terbesar mereka dapat diwujudkan dalam kombinasi dengan
pengubah lainnya biologis respon, sitotoksik atau antivirus. Sementara
IFN-alpha tampaknya cukup efektif dalam penyakit tertentu, sindrom
seperti flu yang terkait dengan penggunaannya merupakan faktor
pembatas utama untuk aplikasi klinis [Kirkwood 2002], [20].
Obat interferon-alpha meliputi banyak interferon alami dan rekombinan
alfa dan campurannya. Misalnya [20]:

Interferon alfa-2a (Roferon-A) is FDA-approved to treat hairy cell


leukemia, AIDS-related Kaposi's sarcoma, and chronic myelogenous
leukemia.

Interferon alfa-2b is approved for the treatment of hairy cell


leukemia, malignant melanoma, condylomata acuminata, AIDSrelated Kaposi's sarcoma, chronic hepatitis C, and chronic hepatitis
B.

Ribavirin combined with interferon alfa-2b, interferon alfacon-1


(Infergen), pegylated interferon alfa-2b, or pegylated interferon
alpha-2a, all are approved for the treatment of chronic hepatitis C.

Interferon beta-1b (Betaseron) and interferon beta-1a (Avonex) are


approved for the treatment of multiple sclerosis.

Interferon alfa-n3 (Alferon-N) is approved for the treatment of


genital and perianal warts caused by human papillomavirus (HPV).

The following treatment paradigms were introduced for three human


malignancies that showed sensitivity to IFN-alpha treatment: melanoma
(single-agent activity for durable survival benefit on an immunologic bases
at high doses), lymphomas (augmented cytotoxic effects in combination
with chemotherapies) and chronic myelogenous leukemia (modulation of
oncogene expression at lower-moderate doses).
During the therapy, IFN may cause severe neuropsychiatric syndromes
including depression with suicidal ideation, paranoid psychoses, or
confusional states [Schaefera 2002]. Antigenecity and side effects are the
main drawbacks to the clinical use of IFN-alpha. Flu-like symptoms
following each injection (fever, chills, headache, muscle aches and pains,
malaise) occur with all of the interferons. These symptoms vary from mild
to severe and occur in up to half of all patients. The symptoms tend to
diminish with repeated injections and may be managed with analgesics
such as acetaminophen (Tylenol) and antihistamines such as

diphenhydramine (Benadryl). Dose-limiting effects usually appear a few


weeks into treatment and include fatigue, anorexia, weight loss,
depression, impaired cognitive function and diminished potency. These
effects vary between patients. Also IFN-alpha can cause autoimmune
disorders as mentioned above [Meyer 2009].
Paradigma pengobatan berikut diperkenalkan selama tiga keganasan
manusia yang menunjukkan kepekaan terhadap pengobatan IFN-alpha:
melanoma (aktivitas tunggal-agen untuk tahan lama bertahan hidup
manfaat pada basis imunologi pada dosis tinggi), limfoma (ditambah efek
sitotoksik dalam kombinasi dengan kemoterapi) dan kronis myelogenous
leukemia (modulasi ekspresi onkogen pada dosis rendah-moderat).
Selama terapi, IFN dapat menyebabkan sindrom neuropsikiatri parah
termasuk depresi dengan bunuh diri, psikosis paranoid, atau keadaan
bingung [Schaefera 2002]. Antigenecity dan efek samping adalah
kelemahan utama untuk penggunaan klinis IFN-alpha. Seperti flu gejala
berikut setiap suntikan (demam, menggigil, sakit kepala, nyeri otot dan
nyeri, malaise) terjadi dengan semua interferon. Gejala-gejala ini
bervariasi dari ringan sampai berat dan terjadi pada sampai setengah dari
semua pasien. Gejala-gejala cenderung berkurang dengan suntikan
berulang dan dapat dikelola dengan analgesik seperti acetaminophen
(Tylenol) dan antihistamin seperti diphenhydramine (Benadryl). Dosismembatasi efek biasanya muncul beberapa minggu ke pengobatan dan
termasuk kelelahan, anoreksia, penurunan berat badan, depresi,
gangguan fungsi kognitif dan potensi berkurang. Efek ini bervariasi antara
pasien. Juga IFN-alpha dapat menyebabkan gangguan autoimun seperti
disebutkan di atas [Meyer 2009].

Future
In recent decades the structure and the function of interferons (IFNs) have
been elucidated and it is now clear that IFN is not only a protein but a
group of proteins with parallel, but not analogous or identical, biochemical
and biological properties. Among them there are at least 12 subtypes of
IFN-alpha which are all involved in the control of several cellular functions
and are all actively engaged in host defense mechanisms against
infections. These acquisitions led to the clinical use of different types of
IFN-alpha with appreciable success in several diseases. There are however
several possibilities to optimize IFN-alpha treatment which can and must
be addressed. For instance, as regards IFN-alpha biology and therapy
issues, we need to understand more how the different subtypes can
generate similar signaling outputs but also govern specific cellular
responses and more in general why the body produces so many of these
IFN-alphas.
Dalam beberapa dekade terakhir struktur dan fungsi interferon (IFN) telah
dijelaskan dan sekarang jelas bahwa IFN tidak hanya protein tetapi

sekelompok protein dengan paralel, tapi tidak analog atau identik,


biokimia dan biologi sifat. Di antara mereka ada setidaknya 12 subtipe
dari IFN-alpha yang semuanya terlibat dalam kontrol beberapa fungsi
seluler dan semua aktif terlibat dalam mekanisme pertahanan tuan rumah
melawan infeksi. Akuisisi ini menyebabkan penggunaan klinis berbagai
jenis IFN-alpha dengan sukses yang cukup dalam beberapa penyakit.
Namun ada beberapa kemungkinan untuk mengoptimalkan pengobatan
IFN-alpha yang dapat dan harus ditangani. Misalnya, dalam hal IFN-alpha
biologi dan terapi masalah, kita perlu memahami lebih bagaimana subtipe
yang berbeda dapat menghasilkan output sinyal yang sama tetapi juga
mengatur respon seluler spesifik dan lebih umum mengapa tubuh
menghasilkan begitu banyak dari IFN-Alpha.

References
1. J Immunol. 2003 Nov 15;171(10):5255-63.
Differential responses to IFN-alpha subtypes in human T cells and dendritic
cells.
Hilkens CM, Schlaak JF, Kerr IM.
2. Cytokine. 2011 January ; 53(1): 5259.
The differential activity of interferon- subtypes is consistent
among distinct target genes and cell types
Herwig P. Molla, Thomas Maiera, Anna Zommera, Thomas Lavoieb, and
Christine
Brostjana
3. Nature Reviews Immunology 8, 559-568 (July 2008) |
doi:10.1038/nri2314
Interferon-inducible antiviral effectors
Anthony J. Sadler1 & Bryan R. G. Williams1
4. Joint Bone Spine. 2009 Oct;76(5):464-73. Epub 2009 Sep 20.
Interferons and autoimmune disorders.
Meyer O.
5. Nature Reviews Drug Discovery 6, 975-990 (December 2007)
Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine
Ernest C. Borden1, Ganes C. Sen1, Gilles Uze2, Robert H. Silverman1,
Richard M. Ransohoff1, Graham R. Foster3 & George R. Stark1
6. Nature Reviews Immunology 5, 675-687 (September 2005) |
doi:10.1038/nri1684
The Yin and Yang of type I interferon activity in bacterial infection
Thomas Decker, Mathias Mller and Silvia Stockinger
7. Immunological Reviews, Volume 202, Issue 1, pages 832, December
2004
Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors
Sidney Pestka, Christopher D. Krause, Mark R. Walter

8. Annu Rev Immunol. 2005;23:275-306.


IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid
dendritic cell precursors.
Liu YJ.
9. Nature Reviews Immunology 5, 375-386 (May 2005).
Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling
Leonidas C. Platanias
10. Virulence. 2010 Sep-Oct;1(5):418-22.
Antagonistic crosstalk between type I and II interferons and increased host
susceptibility to bacterial infections.
Rayamajhi M, Humann J, Kearney S, Hill KK, Lenz LL.
11. Seminars in Oncology
Volume 29, Issue 3, Supplement 7, June 2002, Pages 18-26
Cancer immunotherapy: The interferon- experience
John Kirkwood
12. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry,
Volume 26, Issue 4, May 2002, Pages 731-746
Interferon alpha (IFN) and psychiatric syndromes: A review
Martin Schaefera, Marc A. Engelbrechtab, Oliver Gutb, Bernd L. Fiebichb,
Joachim Bauerc, Folkhard Schmidtd, Heinz Grunzed and Klaus Lieb
13. J Rheumatol 2008;35;1473-1476
A Bridge Between Interferon- and Tumor Necrosis Factor in Lupus
MARTIN ARINGER,MARY K. CROW
14. New Microbiol. 2008 Jul;31(3):305-18.
Biological basis for a proper clinical application of alpha interferons.
Antonelli G.
15. Wayne A. Tompkins. Journal of Interferon & Cytokine Research. August
1999, 19(8) Immunomodulation and Therapeutic Effects of the Oral Use of
Interferon-alpha: Mechanism of Action
16. J Interferon Cytokine Res. 2007 Mar;27(3):181-9.
The role of IFN-alpha as homeostatic agent in the inflammatory response:
a balance between danger and response?
Amadori M.
17. Volume 14, Issue 6, June 2001, Pages 661-664
Interferons and as Immune RegulatorsA New Look
Christine A Biron
18. Immunology and Cell Biology (2008) 86, 239245; Interferon type I
responses in primary and secondary infections
Mohammed Alsharifi, Arno Mllbacher and Matthias Regner
19. www.wikipedia.org

20. http://www.medicinenet.com/interferon/article.htm