sumario

REVISIN

Alternativas farmacolgicas para el

tratamiento de la dermatitis atpica grave
JOSHUA B. DICARLO, CALVIN O. MCCALL
Departamento de Dermatologa, Unidad de Farmacologa Clnica, Facultad de Medicina de la Universidad de Emory,
Atlanta, Georgia
La dermatitis atpica (DA) es una enfermedad crnica de la piel, bastante frecuente, que se caracteriza
por prurito y alteraciones cutneas eccematosas, agudas, subagudas y crnicas, que exhiben una morfologa y una distribucin de lesiones clsicas, as como
unas alteraciones secundarias importantes. Tpicamente, los pacientes con DA tambin tienen antecedentes
familiares o personales de atopia. En general, las caractersticas de la DA de la piel son familiares para la
mayora de los mdicos. Sin embargo, es importante
considerar los aspectos clnicos formales propuestos
para DA porque los tipos de tratamiento que producen
efectos inmunorreguladores amplios pueden ser negativos o enmascarar o exacerbar otras enfermedades graves de la piel. La constelacin de caractersticas clnicas propuestas por Hanifin y Rajka (1) en 1980
(Tabla 1) siguen siendo el patrn para el diagnstico
de la DA. Algunas consideraciones diagnsticas importantes en el diagnstico diferencial de la DA pueden
ser psoriasis, linfoma cutneo de linfocitos T, sarna, infeccin por dermatofitos, dermatitis seborreica y tambin algunas formas alrgicas e irritativas de la dermatitis de contacto. De hecho, en cualquier paciente
que sufre DA puede producirse a lo largo de la vida
cualquiera de estas dermatosis e incluso todas ellas.
Las personas con DA pueden experimentar morbilidad importante, con hospitalizaciones, infecciones, incapacidad para el trabajo, alteraciones del sueo y repercusiones psicolgicas (2). Se han determinado los
costes de los servicios pblicos para la atencin de la
DA y se ha demostrado que en el tratamiento de esta
enfermedad puede gastarse un 8% de la renta personal
media, lo que indica que la DA se asocia con reducciones importantes de la calidad de vida (3). Este hecho puede ser una consideracin importante para el
tratamiento eficaz de la DA grave que puede no estar
adecuadamente controlada con los tratamientos convencionales que utilizan corticosteroides tpicos slo.
La descripcin de "leve, moderada o grave" usada para

describir clnicamente la DA se basa en varias puntuaciones graduadas y en escalas de gravedad de las enfermedades de la piel (4,5). En la Tabla 2 se muestra
un sistema de puntuacin frecuente desarrollado por
Rajka y Langeland (4), que se ha utilizado para clasificar la DA por grado de afectacin de la piel, duracin
de la enfermedad e intensidad del prurito, especficamente en relacin con la interrupcin del sueo. La
puntuacin de la gravedad de la DA puede ayudar al
clnico a tomar la decisin de emplear medios farmacolgicos alternativos para controlar la enfermedad. En
una gran mayora de pacientes con DA, el control y
mejora de la enfermedad, especialmente en formas leves a moderadas, puede conseguirse con corticosteroides tpicos, emolientes y antihistamnicos; sin embargo, los esteroides tpicos pueden no ser suficientes
para conseguir una respuesta teraputica adecuada en
pacientes con DA grave. Adicionalmente, puede observarse taquifilaxia, un trmino utilizado para describir
la reduccin de respuesta a un frmaco, en pacientes
tratados durante mucho tiempo con ciclos ininterrumpidos de corticosteroides tpicos.
El uso crnico corticosteroides tpicos tiene la potencialidad de producir atrofia permanente de la piel.
Especialmente preocupante puede ser el uso crnico
de corticosteroides crnicos en la poblacin peditrica, ya que puede originar niveles elevados de absorcin sistmica que pueden potencialmente causar supresin adrenal y retrasar el crecimiento (6).
Los nuevos conocimientos de la inmunologa de la
DA han dado alguna esperanza sobre la posibilidad de
dirigirse a varios blancos teraputicos para controlar la
enfermedad. Los pacientes con DA tienen una inmunidad celular defectuosa, en parte relacionada con un
desequilibrio en dos subgrupos de linfocitos T
CD4 (7). El desequilibrio de los subgrupo de linfocitos
T crea una predominancia de linfocitos T de memoria
en la va de los linfocitos T colaboradores 2 (TH2). Los
linfocitos TH2 expresan un grupo de citoquinas (por

DiCarlo JB, McCall CO. Pharmacologic alternatives for severe for severe atopic dermatitis. International Journal
of Dermatology 2001; 40: 82-88. Blackwell science Ltd.

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Vol. 4, Nm. 6. Septiembre 2001

Tabla 1
Caractersticas clnicas para el
diagnstico de la dermatitis
atpica (DA) (adaptado de
Hanifin y Rajka1)
Deben observarse tres caractersticas principales o ms
Prurito
Morfologa y distribucin de las lesiones tpicas de DA
reas en pliegues en adultos
reas faciales y en extensores en nios
Dermatitis crnica o con recadas
Antecedentes personales o familiares de atopia
Deben observarse tres caractersticas leves o ms
Comienzo a una edad temprana
En pliegues anteriores del cuello
Prurito con exudacin
Intolerancia a alimentos
Oscurecimiento de las rbitas
Propensin a dermatitis en manos/pies
Xerosis
Hiperlinealidad palmar
Queratosis pilaris
Elevacin de IgE en suero
Dermatitis de pezones
Lneas de Dennie-Morgan
Queratocono
Propensin a infecciones cutneas bacterianas y
vricas
Queilitis
Antecedentes de conjuntivitis recurrente
Pitiriasis alba
Intolerancia a la lana
Palidez y eritema facial
Dermografismo
Cataratas subcapsulares anteriores

ejemplo, interleucina-4 (IL-4), IL-5, IL-10 e IL-13) que

contribuyen a la hipereosinofilia, elevacin de inmunoglobulina E en suero (IgE), inflamacin cutnea
mantenida, liberacin de histamina y prurito que se
observa en la DA (7,8). La sobreproduccin de citoquinas de TH2 puede ser el resultado de que haya niveles
intracelulares bajos de adenosina-monofosfato cclico
(AMPc), que es un regulador negativo de las respuestas
inmunes, debido al aumento de la hidrlisis por isoformas muy activas de la fosfodiesterasa de AMPc (FDEAMPc) (9). Este defecto de la inmunidad celular explica la respuesta reducida al antgeno Rhus que se
observa en los pacientes con DA. Algunos de los procedimientos utilizados para actuar sobre la regulacin
inmune subyacente son la fototerapia, el interfern y
los antiinfecciosos, reguladores inmunes sistmicos y
tpicos, e inhibidores tpicos de PDE, que pueden utilizar los dermatlogos adems de los corticosteroides
tpicos para el tratamiento de los pacientes con formas resistentes y graves de DA.
Fototerapia
Las modalidades de fototerapia parecen ser eficaces en el tratamiento de formas moderadamente graves
de DA. La combinacin de radiacin UVA y UVB tiene una eficacia potencial del 90% para eliminar las lesiones, mientras que la radiacin UVA o UVB por separado eliminan aproximadamente el 70% (10). En un
estudio multicntrico reciente, en el que participaron
53 pacientes, se demostr que se consegua una efica-

Tabla 2
Puntuaciones de la gravedad de la dermatitis atpica (datos de
Rajka y Langeland4)
Extensin

Curso
Intensidad
Puntuacin total

Fase infantil/adulta
Puntuacin*
Afectacin de menos del 9% del cuerpo
1
Afectacin de ms del 9% y menos del 36% del cuerpo
2
Afectacin de ms del 36% del cuerpo
3
Fase infantil
Afectacin de menos del 18% de la superfice de la piel
1
Afectacin de ms del 18% y menos del 54% de la superfice de la piel 2
Afectacin de ms del 54% de la superfice de la piel
3
Ms de tres meses de ausencia de dermatitis a lo largo del ao
1
Menos de tres meses de ausencia de dermatitis a lo largo del ao 2
Dermatitis de curso continuo
3
Prurito leve, que slo altera el sueo ocasionalmente
1
Puntuacin del prurito mayor de 1, menor de 3
2
Prurito intenso, que altera el sueo frecuentemente
3
3-4 = leve
4,5-7,5 = moderada
8-9 = grave

*Tambin pueden usarse puntuaciones de 1,5 2,5

Pueden hacerse ajustes en nios si el comienzo se produjo menos de un ao antes de la puntuacin.

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Alternativas farmacolgicas para el tratamiento de la dermatitis

cia teraputica mayor con exposiciones diarias de 10

minutos a una dosis alta de un tipo de UVA, llamado
UVA1 (340-400 nm), frente a una combinacin de
UVA y UVB durante diez das (11). Los investigadores
tambin demostraron valores significativamente ms
bajos de eosinofilia y de protena catinica eosinoflica
(PCE) y virtualmente ningn efecto secundario grave
en el grupo sometido a dosis altas de UVA1. Las dosis
altas de UVA1 pueden ejercer un efecto teraputico
mayor porque estas radiaciones penetran ms en las
capas drmicas que producen regulacin a la baja de
las citoquinas derivadas de los linfocitos T colaboradores, por medio de la induccin de la apoptosis de los
linfocitos T humanos (11,12). Otros estudios han demostrado que el tratamiento con UVA1 origina una reduccin de la molcula de adhesin intracelular 1
(ICAM-1), una molcula de adhesin inducible por citoquinas, que se expresa en las clulas endoteliales
microvasculares drmicas y en los queratinocitos y que
participa en la circulacin de los linfocitos y en la citotoxicidad debida a linfocitos de la DA (13). Se sabe
que ICAM-1 se expresa ms fuertemente en los queratinocitos en la DA grave.
El tratamiento convencional con UVA1 puede
acompaarse de intenso sudor debido al inmenso calor que se produce durante el proceso. Recientemente,
se ha desarrollado una unidad de fototerapia de luz
fra con dosis medias de UVA-1, que utiliza un filtro
especial y un sistema de refrigeracin, y se ha comprobado que es tan eficaz como UVA1 y que no genera la carga de calor y sudor de los pacientes en comparacin con el sistema convencional UVA1 (12).
El tratamiento de psoraleno + UVA (PUVA), dos o
tres veces a la semana, se utiliza como alternativa de
tratamiento a corto plazo de la DA grave. En un estudio de nios y adolescentes se demostr que con PUVA se consegua casi una eliminacin completa de las
lesiones en 10-25 semanas (14). En la mitad de los pacientes se mantuvieron las remisiones de la DA a largo
plazo. Una ventaja principal de PUVA, observada en
el estudio, fue la recuperacin del crecimiento normal
en los nios que previamente haban experimentado
retraso del crecimiento por debajo del percentil 5.
Existe preocupacin sobre la formacin de cataratas y
el aumento de la incidencia de cnceres de piel que
limita todas las formas de fototerapia directa con UV a
largo plazo.
La fotofresis (fotoquimioterapia extracorprea) se
est investigando actualmente como modalidad potencial de tratamiento en casos de DA grave que no responden a la fototerapia convencional (15). Este tratamiento consiste en el paso de la sangre del paciente
que contiene metoxisaleno fotoactivable a travs de un
sistema de exposicin extracorpreo a UVA (la irradiacin UVA activa el metoxisaleno farmacolgicamente
inactivo para que reaccione con los leucocitos en la

preparacin sangunea, que despus se reinfunde en el

paciente).
Una ventaja potencial de la fotofresis es que la
piel del paciente queda libre de la exposicin directa
a los rayos UVA. Igual que otras formas de fototerapia, el mecanismo de accin de la fotofresis tambin parece ser la apoptosis de los linfocitos T. Se
observaron descensos de la IgE, de la eosinofilia y de
PCE en el 70% de los pacientes con DA que participaron recientemente en un estudio abierto de 24 semanas; el mantenimiento de la remisin clnica de la
DA requiere continuacin de la fotofresis extracorprea en intervalos prolongados de 12 semanas (15).
Aunque la fotofresis extracorprea parece tolerarse
bien, la logstica, el gasto y los requerimientos de
tiempo parecen limitar considerablemente este procedimiento.
Interfern-

(IFN-)

Como mencionamos antes, los pacientes con DA

muestran una predominancia de linfocitos TH2 (subgrupo de CD4) que secretan citoquinas IL-4 y IL-5, pero no IFN-, que es una citoquina secretada por los
linfocitos colaboradores 1 (TH1) (7). La IL-4 es fundamental para la sntesis de IgE, e IFN- inhibe la sntesis de IgE inducida por IL-4. Por esto, los investigadores formularon la hiptesis de que el tratamiento con
IFN- reducira los valores de IgE, mejorando as el estado atpico. En 1990 se evalu la respuesta inmune
de la DA a IFN- en 10 pacientes con DA grave tratados tres veces a la semana con inyecciones subcutneas de IFN- durante un mes (16). Todos los pacientes
experimentaron mejoras clnicas significativas que, en
algunos, duraron hasta 50 das. Sin embargo, no hubo
ninguna alteracin importante de las concentraciones
sricas de IgE durante el tratamiento con IFN-, incluso
observndose mejora clnica.
Se especul que IFN- ejerce su efecto beneficioso
restaurando los cocientes TH1/TH2, que disminuiran
la activacin de TH2 y disminuiran la secrecin de IL4 e IL-5 (16). En un estudio de mayor tamao, terminado en 1996, se evalu la seguridad y eficacia del IFN a largo plazo en la DA grave (17). Los pacientes
fueron tratados con 50 g/m2 de IFN- recombinante
una vez al da o en das alternos, durante al menos 12
meses, y se observ en todos los participantes una respuesta clnica importante que se prolong uno a dos
meses despus del tratamiento (17). No hubo ningn
efecto sobre los parmetros de crecimiento en los nios estudiados, ni tampoco se observaron efectos secundarios ni alteraciones de los parmetros de laboratorio. Los autores concluyeron que el tratamiento a
largo plazo con IFN- es seguro y eficaz en pacientes
con DA grave. Debemos destacar que en algunos de

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los pacientes del estudio que necesitaron esteroides

sistmicos por experimentar asma simultneamente se
eliminaron los corticosteroides mientras recibieron el
tratamiento con IFN-. Adems, hubo un descenso notable en el nmero de infecciones de la piel que necesitaban antimicrobianos orales durante el tratamiento
con IFN-. Se especul que el IFN- reduca las infecciones bacterianas a travs de su capacidad conocida
para activar a los macrfagos y a los linfocitos naturalkiller y para prolongar la supervivencia de los neutrfilos (17).
Inmunosupresores

sistmicos

Hace dos dcadas que se han desarrollado los inmunosupresores sistmicos y cada vez se estn utilizando con mayor frecuencia para el tratamiento de la DA,
ya que los dermatlogos cada vez conocen mejor el
perfil de seguridad y los efectos secundarios de estas
medicaciones. Los investigadores han demostrado que
ciclosporina (CSA) es bastante eficaz como tratamiento
a corto plazo de formas graves de DA (18-21). El mecanismo de accin de CSA parece ser la inhibicin de la
produccin de IL-4 y la diferenciacin de los linfocitos
T en linfocitos TH2 (22). CSA (Sandimmune) puede
administrase inicialmente en dosis de 5 mg/kg/da, y
cuando se consigue el control de la enfermedad, puede
reducirse a una dosis eficaz mnima de 4 mg/kg/da
(19,20). Recientemente, los investigadores han demostrado que Neoral, una frmula en microemulsin de
CSA, en dosis de 4-4,5 mg/kg/da, tiene un comienzo
de accin ms rpido y una eficacia inicial mayor despus de dos semanas de tratamiento, comparada con
Sandimmune. Ambas frmulas consiguieron mejoras
similares en la DA despus de ocho semanas de tratamiento (23). Aunque muchos investigadores han demostrado que, en estas dosis, CSA oral es rpida y eficaz para el tratamiento de la DA, la reaparicin de la
enfermedad despus de terminar el tratamiento y el
riesgo de produccin de efectos secundarios graves, en
particular, la nefrotoxicidad, puede limitar la utilidad
de este frmaco (24-27). La preocupacin sobre la toxicidad sistmica en el tratamiento a largo plazo llev a
los investigadores a estudiar una frmula tpica de
CSA; sin embargo, los pacientes no mostraron ninguna
respuesta, probablemente porque la penetracin del
compuesto en la piel fue insuficiente (28).
Un grupo de investigadores britnicos fueron los
primeros que estudiaron CSA en nios en 1995 (21).
En el estudio participaron 18 nios y se demostr que
CSA tena un 95% de eficacia y seguridad como tratamiento a corto plazo de la DA grave (21). Dosis iniciales de 5-6 mg/kg/da de CSA para un ciclo de tratamiento de 6-12 semanas produjeron, en promedio,
una respuesta clnica buena, con intervalos de remi-

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sin que duraron hasta 38 semanas en algunos casos.

Algunos nios que experimentaron retraso en el crecimiento durante el tratamiento sistmico anterior con
corticosteroides mostraron mejora en el crecimiento
cuando se trataron con CSA. No se detect nefrotoxicidad relacionada con CSA por medio de alteraciones
del BUN srico (concentracin de nitrgeno en forma
de urea en sangre)/Cr, ni por alteracin de las presiones arteriales en los nios estudiados. Recientemente,
se ha demostrado que la administracin continua de
CSA era eficaz para controlar la DA grave en nios
(edades 2-16 aos) durante un perodo de un ao, y
que se toleraba bien, sin observarse cambios clnicamente significativos en las concentraciones de creatinina srica ni en la presin arterial (26). Queda una
cuestin por aclarar que es si CSA es segura como tratamiento a largo plazo de la DA. Algunas contraindicaciones absolutas para el uso de CSA son inmunodeficiencia, infeccin activa, hipertensin incontrolada,
antecedentes de malignidad, trastornos renales y consumo simultneo de medicaciones que disminuyen el
metabolismo de CSA. Algunos de los efectos secundarios de CSA observados clnicamente, generalmente,
estn en relacin con la dosis y son: hipertricosis, hiperplasia gingival, fatiga, parestesias y temblor. El control peridico mediante recuentos celulares sanguneos, pruebas analticas de la funcin heptica/renal,
electrolitos, urianlisis, determinacin de la presin arterial y valoracin de los sntomas de los pacientes se
aceptan por la mayora de los dermatlogos como medidas prudentes para controlar la toxicidad y seguridad
del tratamiento con CSA.
Se han publicado algunos artculos que indican
que azatioprina (Imuran), un antagonista de las purinas, puede ser un tratamiento eficaz para la DA grave
de adultos (29).
El mecanismo de accin de azatioprina no est
claro, pero puede consistir en depresin de las respuestas inmunes celulares que participan en la fisiopatologa de la DA (30). En un estudio retrospectivo en el
que participaron 35 pacientes con DA grave, que recibieron una media de 100 mg/da de azatioprina durante siete meses, se demostr un 69% de mejora subjetiva y un 62% de ventajas subjetivas a los 12 meses
despus del tratamiento. Los investigadores tambin
demostraron que con el tratamiento con azatioprina
haba menos hospitalizaciones, menos ciclos de antimicrobianos y menos necesidad de administrar corticosteroides tpicos de gran potencia. La principal
preocupacin sobre azatioprina es la supresin de la
mdula sea, pero parece ser que la dosis de este estudio no tuvo ningn efecto sobre las lneas celulares
de la mdula sea, en funcin de los recuentos celulares. Un resultado negativo de este estudio fue que se
produjo un 10% de efectos secundarios graves, es decir, nuseas y dolor epigstrico, asociados con azatio-

Alternativas farmacolgicas para el tratamiento de la dermatitis

prina. Los autores consideraron que dado el bajo coste

y el control sencillo de azatioprina (recuento celular),
sera preferible como tratamiento sistmico inicial de
la DA resistente grave. Puede ser importante investigar
la deficiencia de los pacientes de tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) antes de iniciar el tratamiento estndar con azatioprina. La deficiencia de TPMT aumenta el riesgo de acumular cantidades txicas de
medicacin que pueden originar una mielosupresin
significativa e incluso mortal. TPMT cataliza la S-metilacin de azatioprina. TPMT muestra un polimorfismo
gentico, teniendo el 10% de la poblacin actividad
intermedia debido a heterocigosis y, aproximadamente,
1 de 300 personas muestran deficiencia de TPMT como rasgo autosmico recesivo (32).
Antifngicos

y antibacterianos

Los pacientes con DA tienen tasa elevadas de colonizacin por bacterias patgenas, como Staphylococcus aureus y algunos autores han propuesto el tratamiento con antimicrobianos en casos graves de DA
(33,34). Tambin se encuentran frecuentemente levaduras en la piel de pacientes con DA. Se ha especulado que la colonizacin por levaduras puede relacionarse con los brotes de la DA, especialmente, en la
dermatitis facial (35). Estos pacientes pueden sensibilizarse a estos microorganismos, que desempean un
papel importante en el mantenimiento de la inflamacin cutnea. Recientemente, se ha sugerido que el
cido lipoteicoico de las bacterias gram-positivas y
otros productos de bacterias epidrmicas, pueden unirse directamente a un receptor especfico tipo "toll",
que activa a un factor de transcripcin, llamado factor
nuclear B (FNB), que puede estimular la expresin
gnica de los mediadores que participan en la inflamacin de la piel (37). Hay tambin subgrupos de pacientes con DA que muestran una respuesta de IgE a
exotoxinas estafiloccicas secretadas por bacterias de
la piel (38). Se ha propuesto que estas toxinas actan
como "superantgenos" que contribuyen a una respuesta de hipersensibilidad que ocasiona un brote de DA.
La combinacin entre bacterias cutneas y hongos
puede producir una forma particularmente grave de
DA. Recientemente, los investigadores han observado
una correlacin entre la gravedad clnica de DA y las
respuestas proliferativas de los monocitos de sangre
perifrica a uno de los superantgenos de S. aureus, la
enterotoxina estafiloccica B (39). Se ha especulado
que la respuesta inmune suprimida a superantgenos
bacterianos en formas graves de DA acarrea el empeoramiento de las infecciones bacterianas de la piel, que
continan exacerbando la enfermedad.
Kolmer et al. (36) describieron cinco casos de DA
grave que no respondieron al tratamiento estndar (es-

teroides y emolientes tpicos) que demostraron una

mejora clnica significativa con antimicrobianos combinados a largo plazo y antifngicos especficos de especies que fueron aisladas de los cultivos de piel. Dichas observaciones pueden suponer una alternativa al
tratamiento a largo plazo con esteroides en el subgrupo de pacientes con DA grave que son portadores de
grandes cantidades de bacterias y hongos en la piel
afectada (36).
Macrolactmicos

tpicos

Tacrolimus es un inmunosupresor, miembro de la

familia de los macrlidos, como CSA, que se han utilizado en la medicina de trasplantes. Tacrolimus (FK
506) se extrajo por primera vez de Streptomyces tsukubaensis, un microorganismo encontrado en el suelo del
Monte Tsukuba, por investigadores japoneses en 1984
(40). Su mecanismo de accin parece ser por medio de
unin a protenas ligadoras citoslicas, conocidas como
las inmunofilinas, formando un complejo inhibidor que
bloquea la actividad fosfatasa de calcineurina, que, como consecuencia, inhibe la transcripcin de citoquinas
y la activacin de los linfocitos T que desempean algn papel en la disregulacin inmune de la DA
(40,41). Adems, tacrolimus parece tener propiedades
especficas para unirse a las clulas epidrmicas presentadoras de antgenos, como las clulas de Langerhans, en la zona del receptor de IgE, limitando as las
respuestas de IgE y regulando a la baja la expresin de
la gran afinidad del receptor por IgE (42,43). Una preocupacin importante sobre la administracin sistmica
de tacrolimus es la nefrotoxicidad (44). Por esto, suscit
mucho inters a principios de la dcada de 1990 el estudio de una frmula tpica.
En un estudio multicntrico clnico, en el que participaron 200 adultos con DA, se demostr que tacrolimus tpico, en concentraciones de 0,03%, 0,1% y
0,3%, consegua una mejora clnica significativa de la
DA, con una reduccin del 85% de las puntuaciones
clnicas despus de tres semanas de tratamiento. Adems, se produjo una reduccin drstica del prurito en
slo 2-4 das, con absorcin sistmica mnima del frmaco. En otro estudio multicntrico reciente, en el que
participaron 180 nios con DA moderada a grave, se
estudi tacrolimus en una dosis similar y concentraciones similares y se encontr que tena una eficacia del
67 al 75% en comparacin con el placebo (38% de
mejora) despus de tres semanas de tratamiento tpico (46). De mayor significacin fue que los sntomas
subjetivos de los pacientes fueron "mejor" o "mucho
mejor" en el 91% de los pacientes tratados con una
crema de tacrolimus al 0,3%, en comparacin con un
52% en el grupo de pacientes tratado con placebo y
vehculo a las tres semanas. No hubo ninguna muestra

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de absorcin sistmica importante ni efectos secundarios. El efecto secundario ms frecuente fue el aumento de prurito local y quemazn en la zona de aplicacin, que descendi al cuarto da del estudio en todos
los grupos. Los autores concluyeron que tacrolimus tpico es una alternativa eficaz de tratamiento, con un
comienzo de accin rpido, de la DA moderada a grave en nios, especialmente en la cara y cuello, donde
los esteroides crnicos pueden producir atrofia de piel
y telangiestasias. Se estn realizando actualmente estudios a largo plazo de ms de un ao para confirmar la
seguridad de la crema de tacrolimus al 0,1%. Parece
que tacrolimus tpico tiene una actividad similar a los
corticosteroides tpicos para el tratamiento de la DA
sin efectos secundarios importantes, absorcin y atrofia
de la piel (47).
Este frmaco est actualmente en estudios clnicos
de fase III y podra recibir la autorizacin de la Food
and Drug Administration (FDA) en un futuro prximo.
Debemos destacar que el tacrolimus tpico puede tener propiedades farmacolgicas que limitan su absorcin y potencial toxicidad, al disminuir la inflamacin
de la DA con el tratamiento. Puesto que los compuestos con pesos moleculares mayores de 500 Da tienen
dificultad para penetrar en la epidermis queratinizada
normalmente, se ha sugerido que tacrolimus, una molcula de 823 DA, tendr ms dificultades para penetrar en la piel con la cicatrizacin de la DA, limitando
as la cantidad de absorcin sistmica total (43).
El derivado de ascomicina SDZASM981 es otro
macrolactmico tpico que est investigndose actualmente para el tratamiento de la DA. SDZASM981
parece inhibir la activacin/proliferacin de los linfocitos T, mastocitos y la transcripcin de citoquinas
de TH1 y de TH2 (48,49). Al tener un peso molecular de 810 Da, SDZASM981 es probablemente capaz
de penetrar a travs de la barrera de la piel defectuosa de la DA activa (50). El primer estudio en el
que se utiliz crema de SDZASM981 al 1% demostr que la aplicacin limitada a dos veces al da a
un 1-2% de la superficie corporal era significativamente ms eficaz para eliminar las lesiones de DA
que la crema de placebo despus de tres semanas de
tratamiento (50). En este estudio, la aplicacin tpica
de SDZASM981 se toler bien y los niveles del frmaco en sangre perifrica fueron indetectables o relativamente bajos. Estn realizndose actualmente
estudios de fase II y III ms elaborados para investigar profundamente la accin de SDZASM981 en el
tratamiento de la DA.

anormalmente elevadas de FDE-AMPc, que originan

un aumento de la actividad hidroltica de AMPc
(51). El exceso de actividad FDE origina niveles inadecuados de AMPc celular, particularmente en los
monocitos (52). El descenso de los niveles de AMPc
intracelular lleva a la prdida de regulacin negativa
de respuestas inmune e inflamatoria que originan el
espectro de hiperreactividad observado en la DA
(53). El aumento de los niveles de FDE en leucocitos
de DA cultivados se ha correlacionado con el aumento de la liberacin de histamina in vitro y con la
produccin elevada de IgE, y ambos parmetros pueden normalizarse con los inhibidores de FDE
(52,54). Por tanto, se ha especulado que la alteracin de las isoenzimas de FDE es responsable de
muchas de las alteraciones inmunes de la DA, y de
hecho, la inhibicin de FDE puede regular la sobreproduccin de prostaglandina E2 (PGE2), IL-10 e IL-4
de los monocitos (55). En estudios recientes se ha
demostrado que con la administracin tpica de CP80633, un inhibidor de la FDE de tipo 4, se consigui una mejora significativa de las lesiones de DA
cuando se aplicaba dos veces al da en forma de
crema al 0,5%55. La respuesta antiinflamatoria observada con CP-80633 fue rpida y no se observ
irritacin ni otros efectos secundarios durante el estudio de 28 das, doble ciego y controlado por placebo. El frmaco actualmente se est sometiendo a
nuevas investigaciones y se esperan otros inhibidores
de FDE para el tratamiento de la DA en el futuro
(53).

Inhibidores

Agradecimientos

de la fosfodiesterasa

Los leucocitos de sangre perifrica de los pacientes con dermatitis atpica tienen concentraciones

352

Conclusiones
El nmero de terapias farmacolgicas para la DA
contina creciendo, al aumentar nuestro conocimiento
de los mecanismos inmunes de la atopia. Aunque los
corticosteroides tpicos son actualmente la base del
tratamiento de la DA crnica, puede ser importante
considerar otras terapias de regulacin inmune para
formas resistentes y graves de la enfermedad, cuando
el paciente no experimenta ninguna respuesta adecuada favorable. Muchas de las alternativas del tratamiento farmacolgico que estn surgiendo y que estn disponibles actualmente, resumidas en este artculo,
parecen ser eficaces para conseguir el control de la
enfermedad y, si se vigilan adecuadamente, estas medicaciones son seguras en ciclos de un ao y quiz incluso ms.

Queremos agradecer a S. Wright Caughman sus

valiosas sugerencias y la revisin crtica del original.

Alternativas farmacolgicas para el tratamiento de la dermatitis

Bibliografa

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