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COMPLEJO ADRENAL DE LOS HURONES

POR QU ES DIFERENTE DEL SINDROME DE CUSHING?


Ricardo Itzcatl Maldonado Resndiz*
Dulce Maria Brousset Hernandez Juregui*
RESUMEN
El complejo adrenal de los hurones es una enfermedad completamente diferente del
sndrome de Cushing o hiperadrenocorticismo en perros. El objetivo del presente trabajo
es presentarle al clnico de pequeas especies las diferencias que existen en la
fisiopatologa, presentacin clnica, diagnstico, tratamiento y pronstico de los hurones
que cursan con el complejo adrenal, en comparacin con el sndrome de Cushing en
perros.
INTRODUCCION
Los hurones, Mustela putorius furo (Figura 1), son carnvoros que pertenecen a la familia
de los mustlidos y que cada da cobran mayor importancia en la clnica de los animales
de compaa. La domesticacin del hurn parece remontarse al siglo IV a.C., aunque su
reproduccin intensiva para el mercado de mascotas data de la segunda mitad del siglo
pasado en Estados Unidos y en Mxico de alrededor de una dcada.

Figura 1. Hurn europeo domstico


El promedio de vida es de 7-8 aos, aunque pueden llegar a vivir hasta 9 10. Los
machos miden generalmente el doble en tamao que las hembras, siendo el peso
promedio de un macho adulto de 1.3 a 2.8 Kg y de una hembra adulta de 0.5 a 1.2 Kg.
Existe una marcada variacin estacional del peso corporal (del 30 al 40 %), la cual se
asocia con el fotoperiodo. El peso, particularmente las reservas de grasa subcutnea, se
pierden durante la primavera que coincide con la poca reproductiva y se recupera en los
meses de otoo. Tambin presentan un ciclo estacional de muda de pelo, presentndose
la cada de ste a inicios del verano.
Para su venta como animales de compaa los hurones son operados, lo que significa
que se realiza la reseccin de los sacos anales que secretan almizcle con el objeto de
disminuir el olor caracterstico de esta especie, y tambin se realiza la orquiectoma u
ovariohisterectoma. Estas cirugas se realizan en el criadero antes del mes y medio de
edad.
BASES ANATMICAS, FISIOLGICAS Y ENDOCRINOLGICAS
En los hurones, las glndulas adrenales se encuentran localizadas en ntima asociacin
con los polos craneales de sus respectivos riones, se encuentran parcialmente

* Departamento de Etologa, Fauna Silvestre y Animales de Laboratorio, FMVZ-UNAM y Hospital Veterinario


de Especialidades Bruselas S.C. brousset@servidor.unam.mx itzcoatlunam@hotmail.com

recubiertas de grasa y estn protegidas por una capa delgada de peritoneo. La glndula
adrenal derecha se encuentra mayormente inmersa dentro de la grasa y presenta una
relacin muy estrecha con la vena cava caudal. Diversos autores han reportado distintas
posiciones exactas de las glndulas, as; la glndula adrenal izquierda se encuentra
usualmente ms caudal y ventro-caudal a la arteria adrenolumbar izquierda. La forma de
cada glndula puede variar desde ser un ndulo regular o irregular hasta una placa
elongada. La irrigacin de dichas glndulas est dada por sus respectivas arterias renales
y directamente de la arteria aorta; los polos craneales de cada glndula reciben una
irrigacin directa de esta arteria, en el caso de la glndula derecha dicha irrigacin se
origina entre el origen de las arterias celiaca y mesentrica craneal, para la glndula
izquierda se origina caudal a la arteria mesentrica craneal; la irrigacin de los polos
caudales se origina directamente de la arteria renal, en adicin, en la glndula izquierda
se puede presentar una irrigacin complementaria de la arteria aorta.
Desde el punto de vista embriolgico, las glndulas adrenales se derivan de dos capas
germinativas, el mesodermo y el ectodermo. Histolgicamente la glndula adrenal se
divide en corteza y mdula.
La corteza produce hormonas que participan en numerosos procesos somticos
esenciales y se derivan a partir del colesterol. Dichas hormonas son agrupadas en
mineralocorticoides, glucocorticoides y sexocorticoides y, son producidas en las tres
diferentes capas que la corteza:
a) La zona glomerular, es la zona ms externa de la corteza adrenal y, se encarga de
producir los mineralocorticoides que influyen en los electrolitos. El ms importante
es la aldosterona; sin embargo, otros corticosteroides como corticosterona y
cortisol tienen actividad mineralocorticoide. La actividad ms importante de la
aldosterona es el aumento de la resorcin tubular de sodio en los riones.
b) La zona fascicular, es la zona intermedia de la corteza adrenal, en ella se
producen los glucocorticoides como el cortisol. Este glucocorticoide aumenta la
glucemia y disminuye la utilizacin perifrica de la glucosa. La sntesis y liberacin
de los glucocorticoides estn reguladas por la secrecin de hormona
adrenocorticotrpica (ACTH) hipofisiaria.
c) La zona reticular, es la capa ms interna de la corteza adrenal y, es la encargada
de producir los sexocorticoides entre los que se encuentran la androstenediona,
sulfato de dehidroepiandrosterona, 17--hidroxiprogesterona y estradiol.
La corticotropina (ACTH) estimula la corteza de las glndulas adrenales, particularmente
las zonas fascicular y reticular, ya que la estimulacin de la zona glomerular depende de
otros factores como la angiotensina II y el potasio extracelular.
La mdula adrenal es la encargada de secretar catecolaminas como la adrenalina,
noradrenalina y dopamina. Dichas hormonas ejercen efectos metablicos entre los que se
incluyen la glocogenlisis en el hgado y en el msculo esqueltico, la movilizacin de los
cidos grasos libres, el aumento del lactato plasmtico y la estimulacin de la tasa
metablica.
En las gnadas masculinas (testculos), la hormona foliculoestimulante (FSH) estimula las
clulas de Sertoli para favorecer la espermatogenia y la consecuente conversin de
espermtides en espermatozoides; as mismo, la hormona luteinizante estimula la
secrecin de testosterona por parte de las clulas de Leydig la cual se encarga de
favorecer el descenso testicular y la aparicin de los caracteres sexuales secundarios

masculinos. Algunos andrgenos, principalmente la testosterona, pueden ser producidos


en otras reas diferentes del organismo que no sean los testculos, por ejemplo la corteza
adrenal es capaz de producir menos del 5% de los mismos.
En las gnadas femeninas (ovarios), la liberacin de manera cclica de gonadotropinas,
por parte de la hipfisis, estimula el desarrollo folicular y su posterior liberacin gracias a
un pico de LH y ayuda en la fase inicial del establecimiento del cuerpo lteo. Las
hormonas gonadales ejercen un efecto de retroalimentacin negativa sobre el hipotlamo
lo cual se traduce en una disminucin de la secrecin de GnRH (Figura 2).

Figura 2. Esquematizacin de la relacin del eje hipotlamo-hipofisiario con las gnadas y


las glndulas adrenales.

Los hurones que habitan en las reas naturales de distribucin de la especie (norte de
Europa), se encuentran sometidos a variaciones estacionales de horas luz, lo cual tiene
un efecto directo en el funcionamiento del eje Epfisis-Hipotalmico-Hipofisiario-Gonadal.
El control de la glndula pineal (Epfisis) depende de la cantidad de luz que ven los ojos
cada da. La va nerviosa implicada es la que conduce las seales luminosas de los ojos
al ncleo supraquiasmtico del hipotlamo y de ah a la glndula pineal, induciendo o
inhibiendo la produccin de melatonina. La melatonina es secretada en mayor proporcin
cuando existe una exposicin menor de horas luz y en presencia de secrecin de
melatonina se inhibe la secrecin de Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el
hipotlamo.
El hipotlamo dispone de neuronas especiales que sintetizan y secretan las hormonas
liberadoras e inhibidoras hipotalmicas encargadas de controlar la secrecin de hormonas
adenohipofisiarias. Las principales hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalmicas son
las siguientes:
a) Tiroliberina u hormona liberadora de tirotropina (TRH) que induce la
liberacin de tirotropina.
b) Corticoliberina u hormona liberadora de corticotropina (CRH) que produce
la liberacin de corticotropina.
c) Somatoliberina u hormona liberadora de la hormona del crecimiento
(GHRH) y hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (GHIH).
d) Gonadoliberina u hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH).
e) Hormona inhibidora de la prolactina (PIH).

La hipfisis o glndula pituitaria, es una pequea glndula situada en la silla turca y se


encuentra unida al hipotlamo mediante el tallo hipofisiario. La hipfisis se divide en dos
partes bien diferenciadas: el lbulo caudal o neurohipfisis, con origen de tejido
neurolgico, encargada de secretar vasopresina u hormona antidiurtica (ADH) y
oxitocina y; el lbulo craneal o adenohipfisis, con origen epitelial larngeo, encargada de
producir y secretar hormona del crecimiento (GH), hormona estimulante de la tiroides o
tirotropina (TSH), prolactina (PRL), corticotropina (ACTH) y dos gonadotropinas: la
hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).
Los hurones son polistricos estacionales, son de ovulacin inducida y presentan un
complejo sistema de retroalimentacin hormonal. En las hembras, el coito funciona como
un estmulo que produce la liberacin de un pico de LH con la posterior ovulacin que en
la mayora de los casos es seguida de la fertilizacin del vulo liberado. En la pubertad, y
consecuentemente en la temporada reproductiva, los niveles pico de las hormonas
gonadales juegan un papel importante como inhibidores de las secreciones hormonales a
nivel del hipotlamo y la hipfisis, esta sensibilidad funciona como un control en el sistema
de retroalimentacin hormonal negativo en un hurn intacto.

SNDROME DE CUSHING
La hipersecrecin adrenocortical ms frecuente es conocida como Sndrome de Cushing.
La gran mayora de las anormalidades observadas en este sndrome se deben a un
exceso en la produccin de cortisol (hipercortisolismo). El hipercortisolismo obedece a
diversas causas y suele clasificarse como:
a) Dependiente de la pituitaria (HDP): representa cerca del 80-85% de los casos. Se
debe a un tumor pituitario funcional secretor de hormona adrenocorticotrpica
(ACTH). La anormalidad primaria en pacientes con HDP es la excesiva secrecin
de ACTH, la cual induce hiperplasia adrenocortical bilateral e hipersecrecin de
cortisol.
b) Tumores adrenocorticales (TAF): representan el restante 15-20% de los casos de
hiperadrenocorticismo espontneo. El adenoma y carcinoma adrenocorticales se
presentan con igual frecuencia. Los TAF son autnomos y funcionales con
secrecin aleatoria de grandes cantidades de cortisol independiente del control
pituitario. El cortisol elaborado por estos tumores suprime a la CRH hipotalmica y
a la ACTH plasmtica circulante, causando la atrofia cortical de la adrenal no
afectada y la atrofia de todas las clulas normales. Esta atrofia crea asimetra en el
tamao de la glndula adrenal, que puede reconocerse mediante la
ultrasonografa abdominal.
c) Hiperadrenocorticismo iatrognico: se debe a la excesiva administracin de
glucocorticoides para controlar diversas entidades patolgicas tratadas en forma
crnica. Como el eje hipotlamo-pituitaria-adrenocortical es normal, la
administracin excesiva prolongada de glucocorticoides suprime a la CRH
hipotalmica y las concentraciones plasmticas de ACTH, causando la atrofia
adrenocortical bilateral.
Los signos clnicos ms comunes en los pacientes con sndrome de Cushing son la
poliuria/polidipsia, polifagia, jadeo, agrandamiento abdominal, alopecia, debilidad
muscular leve y letargia. Para el diagnstico, adems de la historia clnica y los hallazgos
al examen fsico, se debe llevar a cabo una evaluacin detallada que incluya hemograma
completo, panel de bioqumica srica, anlisis de orina con urocultivo y, si est disponible,
ultrasonografa abdominal. Los resultados de estos estudios ayudan a aumentar o reducir

el ndice de sospecha, identificar problemas concurrentes habituales (por ej., infeccin de


vas urinarias) y en el caso de la ultrasonografa, rendir informacin valiosa para localizar
la etiologa del disturbio (HDP vs TAF). La confirmacin del diagnstico y el
establecimiento de la etiologa requieren la realizacin de estudios especficos del eje
pituitario-adrenocortical los cuales comprenden la prueba de estimulacin con ACTH,
prueba de supresin con dexametasona en dosis baja (SDDB) y la combinacin de
supresin con dexametasona y estimulacin con ACTH. Los estudios discriminatorios
para identificar la etiologa (HDP vs TAF) incluyen la prueba de SDDB, prueba de
supresin con dexametasona en dosis alta (SDDA) y la concentracin basal de la ACTH
endgena.
El tratamiento del sndrome de Cushing consiste en mtodos quirrgicos como la
hipofisectoma y la adrenalectoma o, mtodos farmacolgicos. Los medicamentos
generalmente utilizados comprenden frmacos adrenocorticolticos como el mitotano,
inhibidores de la sntesis del cortisol como el ketoconazol o inhibidores de la sntesis de
CRH y ACTH como el L-Deprenyl.
COMPLEJO ADRENAL DE LOS HURONES
En los hurones la enfermedad adrenal es el resultado de un desbalance en un sistema
neuroendocrino complejo. Contrario a lo sucedido en el sndrome de Cushing, en donde
se tiene un hipercortisolismo por alteracin de la zona fascicular, en el complejo adrenal
de los hurones se tiene una alteracin en la zona reticular por respuesta a la estimulacin
por gonadotropinas (particularmente LH), liberadas debido a el ciclo de luz artificial
sumado a la poca variacin de horas luz estacionales causando una sobre estimulacin
continua en el eje hipotlamo-hipfisis-adrenal (Figura 3).Las hiptesis actuales sugieren
que en esta especie la corteza adrenal comienza a producir esteroides reproductivos en
sustitucin de las gnadas que son retiradas a las pocas semanas de edad, lo que
provoca la falta de retroalimentacin negativa hacia el hipotlamo.

Figura 3. Esquematizacin de la estimulacin de la corteza adrenal por la castracin


temprana en los hurones y la alteracin del fotoperiodo.
En la mayora de los hurones el complejo adrenal es causado por un adenoma o
adenocarcinoma adrenal funcional, aunque tambin puede presentarse solo la hiperplasia
del tejido. Los signos clnicos son el resultado de hiperestrogenemia principalmente,
aunque en algunos casos puede haber hipercortisolemia y/o otras hormonas producidas

por el tumor. La glndula adrenal izquierda es ms comnmente afectada que la derecha


(80-20 % respectivamente); pero la enfermedad puede ser bilateral. Se presenta en
animales adultos, mayores de 2 aos, con mayor frecuencia en hembras castradas (70 %
de los casos).
Uno de los signos clnicos ms frecuentes es alopecia que generalmente se localiza en la
zona de grupa o la cola y que con el ciclo estacional natural de crecimiento y prdida de
pelo en los hurones puede desaparecer o mejorar notablemente en el otoo e invierno del
primer ao de desarrollo de la enfermedad, pero que vuelve a presentarse con mayor
intensidad en la primavera-verano siguientes, pudiendo llegar a ser generalizada (Figura
4),

Figura 4. Paciente con complejo adrenal que cursa con alopecia generalizada
Los signos clnicos, con un curso de uno a seis meses, generalmente incluyen alopecia
simtrica, bilateral, progresiva, no prurtica, en la grupa, cola (Figura 5), abdomen ventral,
tronco (Figura 6), parte posterior del cuello y superior de la cabeza, el pelo se depila
fcilmente y en pruebas de tricografa se observan las races de los pelos en etapa de
telogen, la piel es delgada e hipotnica, puede haber poliuria y polidipsia, debilidad,
prdida de peso progresiva, atrofia muscular, aumento en la susceptibilidad a
enfermedades infecciosas como vaginitis (Figura 7) y, en algunas hembras, aumento de
tamao de las glndulas mamarias, inflamacin de la vulva (Figura 8) y en raras
ocasiones sangrado vulvar si se producen precursores de estrgenos, ya que las
glndulas adrenales producen varios compuestos andrognicos, estrognicos y
progestgenos. Los ejemplares con complejo adrenal se pueden mostrar letrgicos y los
machos tienden a presentar conductas reproductivas, prostatomegalia (Figura 9),
estranguria, constipacin o tenesmo. Los diagnsticos diferenciales para los problemas
dermatolgicos debern incluir sarna, hiperestrogenismo secundario a remanentes
ovricos, muda estacional, alopecia relacionada con la poca reproductiva (estro) y
deficiencia de biotina.

Figura 5. Hurn con alopecia de la cola

Figura 6. Paciente con alopecia de la regin caudal del cuerpo

Figura 7. Hurn hembra con complicaciones de vaginitis, ntese la edematizacin vulvar

Figura 8. Hembra con alopecia de la regin caudal del cuerpo y edematizacin de la vulva

Figura 9. Necropsia de un ejemplar macho con complejo adrenal, ntese la


prostatomegalia
Las radiografas (Figura 10) y el ultrasonido de abdomen (Figura 11) pueden ser de
ayuda diagnstica, para detectar aumento de tamao adrenal que generalmente no es
palpable al examen fsico (Figura 12). Adicionalmente, la biometra hemtica puede
revelar anemia, linfopenia y eosinopenia, aunque generalmente los resultados del
hemograma, qumica sangunea y urianlisis se encuentran dentro de rangos normales.
Normalmente la fosfatasa alcalina no est elevada.

Figura 10. Radiografa LiLd en la que se observa una estructura radio opaca en cavidad
abdominal medio-craneal

Figura 11. Ultrasonido de abdomen en el cual se pueden realizar las mediciones de las
glndulas adrenales

Figura 12. Paciente con una estructura palpable craneal al rin izquierdo
Hoy en da el diagnstico incluye evaluacin de esteroides adrenales y reproductivos.
Se sugiere la realizacin de laparotoma exploratoria y se considera que la
adrenalectoma es el tratamiento de eleccin, particularmente si el problema es unilateral.
Sin embargo, la extirpacin de la glndula adrenal derecha puede ser muy difcil debido a
su ntima relacin con la vena cava caudal. Una vez realizada la laparotoma se deber
explorar el resto de rganos (bazo, pncreas, Linfonodos, prstata y adrenal del otro lado)
adems de remitir la pieza a diagnstico histopatolgico (Figura 13) para confirmar el
mismo que puede ser: hiperplasia adrenocortical (56%), adenoma adrenocortical (16%) o
carcinoma adrenal (26%). En el 84% de los casos se encuentra afectada primordialmente
la glndula adrenal izquierda, sin embargo no es raro que exista una afectacin de la otra
glndula (17%) posterior a la reseccin de la pieza afectada.
Las opciones teraputicas mdicas incluyen tambin la administracin de acetato de
leuprolide que es un anlogo de la GnRH y compite por los receptores de la misma
evitando la liberacin de gonadotropinas hipofisiarias, es un medicamento de alto costo y
manejo delicado ya que puede llegar a inactivarse si no se maneja bajo condiciones
estrictas de esterilidad y conservacin y; recientemente los implantes de melatonina que

al actuar directamente sobre el hipotlamo inhibe la produccin y liberacin de GnRH, la


duracin estimada de dichos implantes es de aproximadamente 3 meses. Es importante
tener en consideracin que la administracin de terapias mdicas no detiene el
crecimiento o la evolucin del tumor adrenal y solo ayudan a controlar parte de la
signologa clnica. Actualmente la combinacin de opciones quirrgicas y mdicas no es
rara.

Figura 13. Necropsia de ejemplar con complejo adrenal en el cual se identific un tumor
craneal al rin derecho.
Se recomienda realizar un protocolo de administracin de prednisona PO para todos los
hurones despus de la ciruga: 1 mg /Kg SID 0.5 mg/Kg cada tercer da durante 3
meses. En caso de secrecin de estrgenos por el tumor, no habra supresin
adrenocortical de la glndula contra lateral, por lo que no es necesaria la suplementacin
postquirrgica.
En todos los pacientes con complejo adrenal siempre ser indispensable garantizar una
buena calidad de vida con confort y requerimientos nutricionales cubiertos. En algunos de
estos pacientes los tratamientos con paliativos como prednisona podran ser una opcin a
considerar.
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