I.

PRINCIPIOS DE ONCOLOGIA MEDICA Y QUIMIOTERAPIA

Quimioterapia: Tratamiento de enfermedad sistmica.
Ehrlich: Acu el trmino de quimioterapia
Primeras neoplasias tratadas linfomas

Curacin. Desaparicin de enfermedad.

Control. Extender la vida del paciente; enfermedad no erradicada completamente.
Paliacin. Proveer confort, alivio de sntomas y mejorar la calidad de vida.
Adyuvante. No enfermedad aparente pero hay riesgo alto de recada.
Neoadyuvante. (Primaria). Manejo temprano de enfermedad subclnica. Permite
manejos conservadores.

La mayora de los tumores slidos en humanos muestran una curva de crecimiento

Gompertziano:
-

Los tumores crecen exponencialmente al inicio.

Conforme los tumores son ms grandes, la tasa de crecimiento disminuye por
falta de oxgeno y nutrientes.
En tumores voluminosos muchas clulas no estn proliferando y algunas han
muerto por falta de nutrientes.

La posibilidad de curacin est en relacin con la aparicin no de una lnea celular

resistente a drogas. La proporcin de clulas resistentes es menor en tumores
pequeos. Clulas resistentes aparecen como consecuencia de mutaciones y su
porcentaje es mayor conforme el tumor tiene un volumen mayor. Los tumores
voluminosos con crecimiento lento tienen un mayor porcentaje de clulas resistentes.

Tumor clnicamente aparente.

-

La muerte celular por citotxicos muestra una cintica de tipo logartmico:

-

1 cm de dimetro.
1 cm de dimetro es igual a 108 - 109 clulas.
Se experimentaron ya 30 doblajes tumorales. (10 doblajes ms. Muerte)
Etapa preclnica. Mayor parte de la vida del tumor

Destruccin del 90% de clulas; disminucin de 1 LOG en poblacin tumoral

Destruccin del 99.99% de clulas; disminucin de 5 LOG en poblacin tumoral.
Una dosis dada de un agente citotxico elimina una fraccin constante de clulas
tumorales con cada tratamiento, independientemente de la masa tumoral.

Factores que afectan respuesta:

-

Volumen tumoral
Terapia de combinacin vs. Agente nico

Esquema de administracin
Intensidad de dosis
Densidad de dosis
Resistencia a drogas
Terapias de apoyo

Drogas:
1) Algunas drogas son especficas de ciclo celular:
-

Funcionan en ciertas fases del ciclo de crecimiento

Funcionan mejor si se dan frecuentemente o continuamente
Antimetabolitos, alcaloides de plantas, miscelneos.

2) Algunas drogas son no especficas del ciclo celular

Funcionan en todas las fases del ciclo

Funcionan mejor en tumores con crecimiento lento
La muerte celular es proporcional a la cantidad de droga administrada
Alquilantes, antibiticos antitumorales, nitrosoureas, hormonas

Tratamiento:
1) Con agente nico
-

Menos toxicidad al tejido normal

Menos toxicidad a la clula cancerosa
En general menor tasa de respuestas
Hay algunas excepciones: Fludarabine para LLC, Rituximab para LNH, Temodal
para glioblastoma multiforme

2) Quimioterapia de combinacin

Uso ms frecuente
Usar drogas que por s solas sean efectivas en la enfermedad a tratar y con
tasas de respuesta ms altas
Toxicidad sobrepuesta mnima
Drogas con diferentes mecanismos de accin
Drogas que puedan maximizar el efecto de la otra droga (sinergia)
Uso de dosis, esquemas e intervalos de aplicacin ptimos
Disminuir la posibilidad de resistencia a drogas Incrementar el porcentaje de
muerte celular en cada tratamiento

Ensayos Clnicos Iniciales de Drogas: Antes de ser aceptados. Pasar cuatro fases
de pruebas clnicas.
-

Fase I Dosis mxima tolerable.

Fase II Determinar actividad tumoral.
Fase III Efecto teraputico comparado a terapia estndar.
Fase IV Integracin a manejo primario en combinacin con RT o ciruga.

Intensidad de dosis: Cantidad de droga entregada por unidad de tiempo. Se define

como mg/m2/semana. Relacin entre intensidad de dosis y tasa de respuesta.
Reduccin en dosis o alargar perodos de ciclos para disminuir toxicidad. Menor
efecto teraputico.

Evaluacin de respuesta:
-

Estudios de imagen
Rayos X
Tomografa axial computada
Imagen por resonancia magntica
Examen fsico
Marcadores tumorales

Respuesta parcial. Reduccin del 30% o ms en masa medible. Poco valor clnico.
Duracin corta.
Respuesta completa. Desaparicin de toda evidencia de enfermedad. Indicador
ms importante de efectividad a QT. Requisito para curacin.
Leyes de la teraputica
1) Si lo que ests haciendo est haciendo bien, sigue hacindolo. Primum no
nocere sujeto a reevaluacin en Oncologa.
2) Si lo que ests haciendo no est haciendo bien, suspndelo.
3) Si no sabes que hacer, no hagas nada (hasta tener la informacin necesaria).
4) Nunca hacer el tratamiento peor que la enfermedad (distinguir intento curativo
de paliativo)

II.

INMUNOTERAPIA EN CNCER

Existen mecanismos por los cuales el sistema inmune puede reconocer a las clulas
tumorales. Estos procesos funcionan como un mecanismo de defensa que evita la
aparicin de tumores.

El sistema inmune puede ser modulado para que ataque selectivamente a las clulas
tumorales una vez que estas se han formado.

Tipos de respuesta inmune:

1) Adaptativa: Adquirida a travs de la exposicin de un organismo a un

antgeno. Generacin de anticuerpos y clulas T citotxicas. Ventajas: Rpida
(una vez establecida), fuerte y especfica
2) Innata: Ocurre en ausencia de exposicin previa a un antgeno. Clulas NK,
macrfagos. Ventaja: No requiere exposicin previa

99% de las especies animales tienen solo inmunidad innata. Las clulas de
inmunidad innata no reconocen antgenos especficos. Estas clulas reconocen
patrones moleculares presentes en agentes infecciosos ( clulas transformadas)
que no estn presentes en clulas normales.

Clulas Natural Killer

-

Matan clulas cubiertas con anticuerpos

Matan clulas que no muestran en su superficie niveles normales del CMH1 (ej.,
clulas del cncer, clulas infectadas con virus)
Liberan citocinas que reclutan a otras clulas inmunes incluyendo macrfagos

Respuesta Inmune Adaptativa: Anticuerpos especficos a antgenos tumorales

-

Son protenas producidas por linfocitos B

Cada clula B produce anticuerpos que se unen a un blanco especfico(antgeno)
Diferentes clulas B tienen como blanco diferentes antgenos
Existe una gran diversidad de anticuerpos debido a los rearreglos genticos
programados en las mltiples etapas de desarrollo de las clulas B

Mecanismos de accin de anticuerpos: El anticuerpo se puede unir directamente

al antgeno para neutralizarlo (ej., bloqueo de infeccin por unin del anticuerpo a la
cpside). El anticuerpo se une a la superficie de la clula blanco y acta como seal
para reclutar otras clulas inmunes molculas que eliminan a su vez a las clulas
blanco.
- Los anticuerpos no pueden reconocer antgenos a menos que sean
extracelulares o estn sobre la membrana celular
- De tal forma que algunos virus infectando clulas clulas tumorales pueden no
ser reconocidas

Clulas T en respuesta inmune adaptativa: Existen clulas T especficas a cada

antgeno (determinado por la estructura del receptor de clulas T (TCR). Las clulas
T tienen alta diversidad de receptores; la diversidad en TCR se debe a rearreglos
genticos durante el desarrollo de las clulas T. Subtipos de clulas T:

Clulas T ayudadoras (Th): ayudan a activar clulas B y clulas T citotxicas

(Tc) que son especficas para el mismo antgeno al cual lo es la Th.
Clulas T citotxicas: matan clulas extraas

Clulas T regulatorias (Treg): controlan actividad de Tc y Th, cuando Treg y la

clula T blanco son especficas para el mismo antgeno (previenen autoinmunidad)
No atacan protenas en la superficie celular solamente (protenas
intracelulares pueden ser blanco tambin)

Las clulas inmunes que reconocen protenas propias causan dao. Enfermedades
auto-inmunes (artritis reumatoide, lupus eritematoso). Deben ser eliminadas (durante
el desarrollo del sistema inmune) suprimidas (supresin mediada por clulas T
regulatorias): Tolerancia inmunolgica.

Algunas de las protenas sintetizadas dentro de cada clula son convertidas a

proteosomas especializados donde son fragmentadas a pequeos pptidos. Estos
pptidos se procesan y se acoplan a molculas clase I del CMH. El complejo
pptido-CMH se transporta a la superficie celular: Procesamiento de Antgenos

Muchos oligopptidos son mostrados en clulas. Pptidos mostrados de:

-

Protenas celulares normales

Protenas virales
Protenas mutadas

Es un proceso continuo ya sea que las clulas estn no infectadas El complejo

pptido-CMH procesado es reconocido por el RCT

Muerte por Linfocitos T Citotxicos: LCT activado= Tc, reconoce a su complejo del
pptido especfico-CMH sobre la clula blanco. La clula T activada genera muerte
celular de la clula blanco por dos mecanismos: 1) Liberando protenas txicas hacia
la clula blanco y 2) Activacin del receptor de muerte celular Fas sobre la clula
blanco.

Destruccin de clulas blanco por liberacin de grnulos citotxicos: Los RCT ligan a
la CTC a su clula blanco. Hay migracin hacia la unin con la clula blanco de
grnulos citotxicos intracelulares que contienen perforina y granzima B. La
granzima B genera caspasas en la clula blanco lo cual induce apoptosis de la
misma.

Activacin del receptor de muerte Fas: El ligando de Fas en la clula T, une a Fas
con la clula blanco y activa la va apopttica del receptor de muerte.

Las clulas del cncer son reconocidas y eliminadas por el sistema inmunolgico:
Teora de la vigilancia inmunolgica. Humanos con sistemas inmunes deficientes
son ms susceptibles a desarrollar cncer que la poblacin general. Clulas
tumorales en el sitio del tumor
-

Linfocitos infiltrantes de tumor

Otras clulas inmunes (ej., macrfagos)

Linfocitos infiltrantes de tumor correlacionan con mejor sobrevida

El sistema inmune adaptativo puede distinguir una clula tumoral de una normal
mediante:
-

Reconocimiento de antgenos asociados al tumor ( AAT)

Protenas especficas de tumor (ej., protenas virales, productos de alelos
mutados que aparecen durante la progresin tumoral)
Protenas sobre-expresadas
Protenas especficas de un tejido con diferenciacin embrionaria

Antgenos asociados a tumor

-

Melanoma: Altamente antignico, expresa varios AAT

Protenas de clulas germinales (ej.MAGE-1)
Protenas de diferenciacin (ej.tirocinasa)

Un ratn puede ser inmunizado con clulas tumorales irradiadas, pero la proteccin
es solo contra las clulas que provienen del mismo tumor

El ataque inmunolgico sobre clulas del melanoma puede resultar tambin en la

prdida de los melanocitos normales (prdida de pigmento=vitiligo) debido a que
hay antgenos compartidos entre las clulas tumorales y las normales. El vitiligo
puede ser usado como marcador de mejor sobrevida en pacientes con melanoma

En otros tumores: Clulas T y Anticuerpos que reconocen AAT se pueden encontrar

en la sangre perifrica de los pacientes y en las neoplasias

Los tumores no son erradicados completamente por el sistema inmune debido:

1) Tumores fuertemente antignicos se eliminan, tumores dbilmente antignicos o
no antignicos se expanden
2) Clulas con capacidad de evadir al sistema inmune se van seleccionando y
persistiendo

Mecanismos de evasin del sistema inmune

1) Alteracin de algunas caractersticas de las clulas tumorales
- Presentacin de antgenos disminuda
- Estado anti-apoptticoresistente a LTC
2)
-

Supresin de la respuesta inmune

Seales a clulas T para destruccin (Fasl)
Secrecin de citocinas que impiden la respuesta inmune
Complemento neutralizado
Atraccin de clulas T reg al tumor

3) Ocultamiento de la respuesta inmune

- Tejidos inmuno-privilegiados

Arquitectura tumoral (pobre vascularizacin reas necrticas)

Prdida de presentacin de antgenos en la clula tumoral: Ventaja selectiva de

clulas tumorales con baja expresin de AAT. Ms comn: Prdida del CMH clase I

Supresin de CMH clase I en clulas tumorales: Asociados con tumores ms

invasivos y mayor potencial metastsico. 50% de Ca de mama falta expresin de
molculas CMH. Debido a bloqueo en transcripcin de CMH I o regulacin
disminuida en el transporte del CMH I a la superficie celular

Transporte de CMH I a la superficie en clulas normales: Transportador asociado

con la presentacin de antgenos requerido para cargar el pptido sobre el CMH
Beta 2 microglobulina acompaa al complejo pptido-CMH a la superficie. La
alteracin en cualquiera de estos eventos, afecta el reconocimiento inmune

Beta 2 microglobulina ausente en muchas clulas de Ca colo-rectal

-

Beta 2 microglobulina baja > Reduccin de CMH I en superficie > Reduccin de

presentacin de AAT > Reduce reconocimiento de LTC

Clulas tumorales secretan FasL soluble que induce apoptosis de linfocitos

cercanos( y otras clulas no tumorales): Clulas tumorales resistentes a la
apoptosis
Cel T reg: Clulas T especficas de antgeno que inhiben matan a clulas T
citotxicas ayudadoras, especficas para el mismo antgeno. Quimiocina (CCL22)
producida por clulas tumorales atraen a Cel T reg al sitio del tumor

Las cel T reg se encuentran entre los linfocitos infiltrantes de tumor. Concentracin
de cel T reg y relacin con sobrevida de pacientes con Ca de Ovario. Menor
concentracin cel T reg: Mejor sobrevida

Inmunoterapia del cncer:

1) Activa
- Requiere un sistema inmune activable en el paciente
- Estimulacin del sistema inmune con citocinas vacunas para producir
anticuerpos activar clulas T (las vacunas pueden ser profilcticas
teraputicas)
2)
-

Pasiva
No requiere sistema inmune activable
Se pueden administrar al paciente anticuerpos teraputicos clulas inmunes
Ej. anticuerpos dirigidos a AAT

Citocinas

Una protena que se une a receptores en clulas inmunes y activan vas de

seales
Pueden causar proliferacin, diferenciacin, activacin muerte dependiendo del
blanco celular, o del receptor con el que interacten
Efectivo en modelos animales: IL-2, IL-12, FNT, FEC-MG e interferones
Generalmente no muy efectivas como agentes nicos: Mayor respuesta en
combinacin con otras drogas

Vacunas preventivas: Inmunizan en contra de infecciones virales asociadas a

cncer. VPH y cncer cevical. 95% de ca cervical asociado a VPH. Importante causa
de muerte por Ca en Mxico. Existen vacunas aprobadas contra los principales virus
asociados a Ca. Proteccin mayor a 5 aos con buen perfil de toxicidad

Vacunas teraputicas: Tratamiento de pacientes ya diagnosticados con cncer.

Tipos de antgenos tumorales definidos en estudio:
-

Antgenos de diferenciacin normal: Tirosinasa

Antgenos especficos de tumor: Telomerasa, MAGE
Protenas sobre-expresadas: HER2, APE,
Oncogenes mutados: Ras

Antgenos tumorales no definidos:

Lisados tumorales

Estrategias para inmunizacin:

a)
b)
c)
d)

Vacunas basadas en clulas tumorales (antgenos no definidos)

Vacunas basadas en pptidos/antgenos tumorales
Vacunas genticas (DNA RNA) que codifican un antgeno/pptido tumoral
Clulas dendrticas (clulas presentadoras de antgenos) pptidos tumorales
inmunognicos

En 2010 FAD aprob una vacuna para Ca de prstata avanzado que consiste de
clulas dendrticas tratadas con el AAT protena de la fosfatasa cida prosttica
fusionada con el FEC GM, por haber demostrado mejora en sobrevida en pacientes
con enfermedad avanzada

Inmunizacin Pasiva.
1) Transferencia adoptiva de clulas inmunes a pacientes con cncer
-

Trasplante de mdula sea para malignidades hematopoyticas

Pacientes con leucemias o linfomas tratados con quimioterapia radioterapia
para eliminar los precursores de clulas sanguneas incluyendo las clulas
neoplsicas

Mdula sea del donador se trasplanta al paciente para reconstituir un sistema

inmune normal y precursores de lneas hemticas
Existe efecto teraputico debido a las clulas inmunes del donador atacando a
las clulas tumorales residuales en el paciente

2) Manejo con anticuerpos monoclonales

Bloquean actividad de protenas especficas del tumor

Induce lisis mediada por complemento de clulas tumorales y/
Transportan agentes citotxicos al tumor

Anticuerpos monoclonales
A. Trastuzumab: Es un anticuerpo monoclonal especfico para HER2 (ErbB2=Neu).
HER2 es sobre-expresado en la superficie del 30 % de las pacientes con Ca de
Mama
-

Uso combinado con quimioterapia en pacientes con Ca de mama avanzado,

comparado a Qt sola: Disminuye progresin de enfermedad (7.4 vs 4.6 meses)
Disminuye tasa de mortalidad (22% vs 36%) y Prolonga sobrevida global (25 vs
20 meses)
Muerte celular dependiente de anticuerpos por clulas NK
Trastuzumab induce degradacin de HER2, disminuyendo la sealizacin de
crecimiento del receptor

B. Rituximab: Es un anticuerpo monoclonal que se une a CD20, un marcador de

superficie de clulas B. Linfomas No Hodgkin dentro de las primeras causas de
muerte por Cncer (USA); > del 90% de LNH de clulas B expresan CD20.
Efectivo en el manejo de LNH en recada refractarios. Estabiliza enfermedad y
prolonga sobrevida
C. Otros: Cetuximab y Panitumumab se unen al receptor del FCE aprobados en Ca
de colon). Bevacizumab se une al FCEV, disminuyendo angiognesis tumoral.
Anticuerpos monoclonales especficos para receptores en clulas tumorales,
acopladas a toxinas a molculas radioactivas

III.

MEDICAMENTOS ANTINEOPLASICOS

ndice teraputico estrecho

Farmacocintica. Relacin entre concentracin plasmtica de una droga y

tiempo. Efectos sobre el frmaco durante su transcurso en el organismo. Aspectos
principales: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. Importancia clnica:
Depuracin de una droga, Vida media, Metabolitos activos y Vas eliminacin

Farmacodinamia. Relacin entre la concentracin plasmtica de una droga y el

efecto. Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus
mecanismos de accin. Factores importantes: Distribucin de la droga en tejidos,
Movimientos transmembrana, Activacin intracelular Interaccin con blancos
celulares, Cintica celular y Capacidad de reparacin de dao celular
Pasos en el desarrollo de antineoplsicos:
1)
2)
3)
4)
5)
6)

Adquisicin
Escrutinio
Produccin y Formulacin
Toxicologa, Farmacologa y Bioqumica
Ensayos Fase I, II, III, IV
Prctica mdica

Desarrollo de agentes antineoplsicos

Fase I
-

Objetivos: Dosis mxima tolerada y Farmacocintica.

Poblacin de pacientes: Tumores avanzados. No posibilidad de terapia
convencional

Fase II
-

Objetivos: Actividad antitumoral Efectos secundarios

Poblacin de pacientes: Tumores avanzados No posibilidad de terapia
convencional. Tratamientos previos menos extensos

Fase III
-

Objetivos: Comparacin a manejos standard

Poblacin de pacientes: Sin Qt previa Buen nivel de actividad

Fase IV
- Objetivos: Integracin a tratamientos primarios. Farmacovigilancia
- Poblacin de pacientes: Sin Qt previa. Buen nivel de actividad

Clasificacin de agentes citotxicos

1)
-

Alkylating agents
Busulfan
Carmustine
Chlorambucil
Cisplatin
Cyclophosphamide
Ifosfamide
Melphalan
2)
3) Antimetabolites
- Cytosine
- Arabinoside
- Floxuridine
- Fluorouracil
- Mercaptopurine
- Methotrexate
4)
5) Mitotic inhibitors
- Etoposide
- Teniposide
- Vinblastine
- Vincristine
- Vindesine
- Taxoids
6)
7) Antibiotics
- Bleomycin
- Dactinomycin
- Daunorubicin
- Doxorubicin
- Mitomycin-c
- Mitoxantrone
- Plicamycin

9)
10)
11)
12)
13)

8)
Others
L-asparaginase
Hydroxyurea
Procarbazine

14)
15)
16)
17)
18)
19)
20)
21)
22)
23)

24)
25)

Agentes alkilantes
26)
- Transferencia de grupos alkil a molculas biolgicamente importantes (ADN,
ARN)
- Dao en transcripcin y traduccin
- Ciclo activas, no especficas de fase
- Toxicidad: Mielosupresin, nefrotoxicidad, alopecia, neuropata perifrica,
nusea, vmito, cistitis hemorrgica
27)
Busulfn. LMC
Clorambucil. LLC

Ciclofosfamida. Diversas neoplasias

Ifosfamida. LNH. Sarcomas. Testculo
Melfaln. M. Mltiple. Ovario
Mecloretamina. Hodgkin
Nitrosoureas. SNC. Linfomas. Melanoma
Cisplatino. Diversas neoplasias
Carboplatino. Ovario. Pulmn
Dacarbazina. Melanoma. Sarcoma. Hodgkin
28)
Antimetabolitos
29)
- Anlogos estructurales de molculas normales esenciales para crecimiento y
replicacin celular
- Inhibicin de enzimas necesarias para sntesis de ADN
- Mayor actividad en fase S del ciclo celular
- Toxicidad: Mielosupresin, mucositis, nefrotoxicidad, diarrea, nusea, vmito
Antibiticos antitumorales
30)
- Derivados de microorganismos
- Accin. Varios mecanismos: Se intercalan entre pares de bases de ADN,
evitando replicacin y produccin de ARN mensajero. Inhibicin de
topoisomerasa II
- Ciclo activos no especficos de fase
- Toxicidad: Mielosupresin, cardiomiopata, alopecia, mucositis, nusea, vmito
31)
Agentes antimitticos
32)
- Unin a protenas microtubulares. Inhiben ensamblaje de microtbulos. Taxanes,
promueven ensamblaje con resistencia a depolimerizacin.
- Formacin de microtbulos no funcionales
- Activos en fase M
- Toxicidad: Mielosupresin, neuropata perifrica, hipersensibilidad, alopecia,
retencin hdrica, constipacin
33)
Inhibidores de Topoisomerasa
34)
- Topoisomerasa. Se une a sitios especficos en el DNA lo cual permite a la clula
prepararse para la divisin celular siendo esenciales en transcripcin, replicacin
y mitosis.
- Topoisomerasas I (camptotecinas)
- Topoisomerasa II (epipodofilotoxinas)
- Toxicidad: Mielosupresin, diarrea, nusea, vmito, dolor abdominal, fiebre,
hipotensin, hipertransaminasemia
35)
Agentes miscelneos
36)
- L- Asparaginasa. LLA
- Estramustina. Prstata

IV.

Suramina. Prstata
Hexametilmelamina. Ovario
Anagrelide. Enf. Mieloproliferativas
37)
Propsitos de la terapia de combinacin incrementar eficacia
Respuesta completa: Desaparicin de todo signo clnico , radiolgico y biolgico de
tumor.
Respuesta parcial: Disminucin del mltiplo de dos dametros tumorales en al
menos el 50% (ab)<(ab)/2
Progresin: Incremento del mltiplo de dos dimetros tumorales en al menos 25%
(ab) > 1.25 (ab)
38)
TOXICIDAD AGUDA POR EL TRATAMIENTO DEL CNCER
39)
Quimioterapia: el uso de medicamentos para tratar el cncer, para evitar
multiplicacin, invasin, metstasis y muerte del paciente. Ideal inhibicin del
crecimiento, muerte de la clula maligna sin efecto sobre clulas sanas.
40)
La quimioterapia afecta a clulas normales y neoplsicas. La susceptibilidad de los
rganos depende del nivel de divisin celular.
41)
Factores del husped:
42)
- Volumen de distribucin
- Metabolismo
- Eliminacin de la droga
43)
Nusea y vmito agudos
44)
- Primeras horas post Qt
- 1 a 2 horas
- Efecto directo a zona quimiorreceptora de disparo
- Cisplatino reflejo perifrico
- Ciclofosfamida 8 a 9 hrs.
45)
Nusea y vmitos tardos
46)
- 24 horas o ms post Qt
- Menor gravedad
- Aumenta deshidratacin, desnutricin
- Altas dosis de platino
- Mediados por neurotransmisores diferentes a 5HT
- Neurocinina 1 y Sustancia P
- Factores perifricos
47)
Nusea y vmito anticipados
48)
- Pacientes con pobre control en ciclos previos
- Antes o durante la aplicacin

Respuesta condicionada: consultorio, hospital

49)
Alopecia
50)
- Agentes antineoplsicos sobre matriz capilar
- Grado dosis, esquema y va de administracin
- Doxorrubicina, Daunorrubicina, Ciclofosfamida y Etoposido
- Liposomas disminuyen alopecia
51)
Ciclo de crecimiento del cabello
- Angena (crecimiento) 60-85% 24 hrs. tiempo de replicacin
- Ctgena (involucin) 1%
- Telgena (reposo)
52)
Antineoplsicos no mielosupresores
- Corticoesteroides
- Bleomicina
- L-asparginasa
- Vincristina
53)
54)
55)
56)
57)
58)
59)
60)
61)
62)
63)
64)
65)
66)
67)
68)

69)
70)
71)
V.

TRATAMIENTO DEL CANCER. EFECTOS TARDIOS

72)
Complicaciones
73)

Hematolgicas.
Nusea. Vmito,
Infecciosas.
Gastrointestinales.
Pulmonares
Cardacas
Neurotoxicidad.

Nefrotoxicidad.
Disfuncin gonadal.
Neoplasias secundarias.
Psicolgicos
Existenciales/Espirituales
Sociales

Disfuncin gonadal (Consecuencias reproductivas)

- Tumor: Participacin gonadal directa, hipotalmica o hipofisiaria

- Ciruga: Extirpacin de gnadas. Disfuncin neurolgica. Mutilacin genital.

- Terapia: Deplecin de clulas germinales, hipogonadismo clnico, efectos

teratognicos

a. Quimioterapia en hombres: Lesin histopatolgica primaria: Deplecin del

epitelio germinal con permanencia de clulas de sostn (aplasia germinal).
Atrofia, oligo o azoospermia, infertilidad, elevacin de FSH y disminucin de
testosterona libre.

o Agentes de toxicidad alta: Clorambucil, busulfn ciclofosfamida,

mostaza nitrogenada, procarbazina.
o Esquemas combinados: MOPP se asocia en un 80% a azoospermia.
AVBD 35%. Ca testculo no seminoma: 75% de los pacientes con
alteraciones en calidad del semen previo al manejo. Azoospermia por
esquema PVB recuperable 2-3 aos despus

b. Quimioterapia en mujeres: Patologa: Detencin de maduracin folicular y

destruccin de vulos y folculos. Clnica: Amenorrea, sntomas de deficiencia
estrognica. Laboratorio: Estrgenos circulantes bajos, con elevacin
de FSH y LH.

o Agentes nicos: Procarbazina, busulfn, ciclofosfamida.

o 50% desarrollan falla ovrica y amenorrea.
o Factores importantes: Edad al tratamiento y dosis total de
medicamentos.
o Esquemas combinados: MOPP 50% amenorrea y falla ovrica. Ms
frecuente arriba de 35-40 aos. Menor de 25 aos, poco probable
c. Quimioterapia en nios: Antes de Pubertad: Tejido germinal inmaduro ms
resistente a efectos citotxicos. En Pubertad: Existe disminucin en
produccin de clulas germinales y disfuncin endocrina.

d. Embarazos en pacientes tratados con quimioterapia: (4 %) defectos al

nacimiento. No aumento en riesgo de Ca en hijos de pacientes (a 5 aos).
No aumento en riesgo de problemas genticos o congnitos.

e. Radioterapia: Dosis mayores de 150cGy: Detencin de funcin ovrica y

azoospermia transitoria. Dosis de 600 cGy: Dao permanente. Gente joven:
Mayor posibilidad de retener funcin gonadal.

Recomendaciones para el seguimiento de la disfuncin gonadal: A todos Tanner,

crecimiento y

A. Masculino: Testosterona. FSH. LH. Volumen testicular. Anlisis de semen.

B. Femenino: Historia menstrual (menarca, oligo o amenorrea). FSH. LH.
Estrgenos

Tcnicas para proteger fertilidad:

- Supresin de gonadotrofina hipofisaria: Testosterona, estrgenos, anlogos de

GHRH.
- Proteccin testicular.
- Ooforopexia.
- Criopreservacin de esperma.
- Tcnicas de reproduccin asistida: Inseminacin artificial, fertilizacin in vitro.
- Cirugas modificadas.
- Electroeyaculacin

Neoplasias secundarias:

A) Radioterapia: Riesgo mayor en manejos durante niez adolescencia,

dependientes de cantidades de radiacin. Leucemia: 5 aos despus. Tumores
slidos: 10 aos despus. Tumores primarios con mayor asociacin (Ca. de
mama, pulmn, tiroides, estmago, hueso y partes blandas). Es importante el
sitio de irradiacin.

B) Factores del husped: Edad de exposicin (Gente joven). Inmunosupresin: E.

de Hodking, LNH. Susceptibilidad gentica: Factor importante para el desarrollo
de una segunda neoplasia.

C) Sobrevivientes de Ca en la niez tienen un riesgo 3 a 6 veces mayor de

desarrollar una neoplasia secundaria, cuando se comparan con la poblacin
general. Aunque es una complicacin rara, se asocian con morbilidad y
mortalidad importantes. El riesgo disminuye conforme aumenta la edad en el
diagnstico del primer cncer. El sexo femenino se asocia a un mayor riesgo.

D) La radioterapia incrementa el riesgo de varias neoplasias de forma dependiente

de dosis. La mayora de las neoplasias aparecen en reas cercanas a la zona
previa de radiacin y la mayora tienen un periodo largo de latencia. Uso de
agentes alkilantes e inhibidores de topoisomerasa II, aumentan el riesgo de
neoplasias secundarias. En algunos casos existen cambios genticos especficos
causados por estos agentes que explican el incremento en el riesgo de ciertas
neoplasias.

E) Otros factores que emergen para neoplasias secundarias son sndromes de

cncer familiar, interacciones genes/ambiente, estilos de vida y otras
complicaciones mdicas asociadas con el tratamiento inicial del cncer. Entender

los factores que incrementan el riesgo, derivar en la implementacin de

estrategias preventivas, como sera el uso de tratamientos modificados en la
poblacin de riesgo.

Nausea y vomito: Uno de los efectos ms importantes de Qt. Por el incremento en

el uso de Qt, hay necesidad de mejorar su control. En los pasados 10 - 15 aos,
progresos importantes.

- Estimulacin de receptores en SNC y tracto GI. Envan informacin al centro del

vmito en la mdula, la cual coordina el acto de vomitar. La zona gatillo o
disparadora en la mdula sirve como un quimiosensor. Estas reas son ricas en
varios receptores para neurotransmisores.
- Dopamina: por muchos aos, los receptores de dopamina fueron el foco de
investigacin. Clorpromazina. Metoclopramida. Haloperidol.
- Serotonina: receptor para 5-HT3. Se encuentran en tracto GI y SNC. Importante
mediador del reflujo emtico. Sntesis de compuestos antagonistas de receptores
- Sustancia P: Papel importante en emesis. Se une a receptores para neurokinina
tipo I. Se han sintetizado varios antagonistas de receptores y estn en estudios
clnicos.

- Tipos clnicos:
1. Emesis aguda: ocurre dentro de las 24 hrs de administracion de Qt. Mayor
riesgo 1 - 4 hrs posterior.
2. Emesis tarda: inicia despus de 24 hrs de Qt. Es ms probable con
cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida.
3. Emesis anticipatoria: vmito condicionado. En respuesta a un control
antiemtico inadecuado en cursos previos de Qt.

- Factores del paciente relacionados con emesis: Historia de control emtico

pobre. Historia de ingesta de alcohol (>100 mg/d.). Pacientes de mayor edad.
Control ms difcil en mujeres. Enfermedad por movimiento.
- El predictor ms importante de riesgo de emesis es el agente quimioteraputico.
Esquema de combinacin incrementan el riesgo de vmito

Agentes:

A. Potencial emtico alto (>99%)

- Cisplatino.
- Dacarbazina.
- Mecloretamina
- Hexametilmelamina

B. Potencial emtico moderado (30-90%)

- Carboplatino.
- Ciclofosfamida.
- Doxorrubicina.
- Citarabina.
- Ifosfamida


Potencial emtico bajo (10 - 30%).
Docetaxel.
Paclitaxel.
Etopsido.
Gemcitabina.

D. Potencial emtico mnimo (<10%).

- Bleomicina

Agentes antiemticos:

- Antagonistas de receptores para serotonina. Granisetrn. Ondansetrn.

Dolasetrn. Tropisetrn. Todos igualmente efectivos. Via oral e I.V. ambos
efectivos. Control de emesis: 50-70%.
- Dexametasona. Mecanismo poco claro. Ideal para combinacin.
- Metoclopramida. til en dosis altas. Efectos colaterales: Reacciones distnicas,
Acatisia.
- Haloperidol y droperidol.
- Lorazepam: se da como adyuvante.
- Dronabinol: componente de marihuana. Actividad antiemtica modesta. Esto
ms sus efectos colaterales lo sita como opcin no de primera lnea en el
control de emesis

Complicaciones hematolgicas:

- Relacionadas a tratamiento y enfermedad de base.

- Hematopoyesis. CFU-Blastos. Clula clonognica ms primitiva. Forma una
colonia de CFU GEMM.
- CFU-GEMM. Colonias celulares de eritrocitos, granulocitos, monocitos y
macrfagos. La clula a formar depender de seales reguladoras a travs de un
grupo de glucoprotenas.
- Factores estimulantes de colonias (FEC). Algunos producidos por tecnologa
recombinante
- Cncer y su tratamiento afectan hematopoyesis normal. Efecto directo sobre
clulas tronco. Inhibiendo produccin y respuesta a factores de crecimiento
hematopoytico.
- Relacionado a Qt: efecto depender de la droga y dosis empleada y de la tasa de
crecimiento de las diferentes lineas celulares.
- Leucopenia y trombocitopenia inician da 9 - 10 despus de Qt. Nadir da 14 18. Recuperacin: da 21 28
- Importante: va y forma de administracin. Patrn de sensibilidad celular.
Metabolismo.
- Drogas cicloespecficas (antimetabolitos). Recuperacin rpida (dia 7-14).
- Drogas no cicloespecficas (nitrosoureas). Recuperacin tarda (semana 6).
- Radiacin localizada. Linfopenia crnica por dao subletal.

A. Anemia: Influyen muchos factores (sangrado, hemlisis, nutricionales).

C.
-

B.

C.
-

D.
-

Anemia asociada a enfermedad crnica, en cncer avanzado.

Mdula sea normal. Depsitos de hierro normales con capacidad de fijacin y
hierro srico bajos.
Vida de eritrocitos acortada.
Niveles sricos de eritropoyetina son bajos. Hay dao a clulas productoras de
eritropoyetina por Rt y Qt (rin, hgado). Ej: cisplatino.

Leucopenia: Toxicidad limitante de dosis ms frecuente. Relacin directa entre

nmero de neutrfilos y posibilidad de infeccin.

Fiebre y neutropenia conlleva un riesgo alto de morbilidad y mortalidad de 0-3%.

Pacientes con fiebre y neutropenia requieren una evaluacin completa inmediata
y un rpido uso de antibiticos.
Uso de factores de crecimiento mieloide: Disminuye neutropenia por Qt.
Disminuye complicaciones infecciosas. Mantiene intensidad de dosis de Qt.
Factor estimulante de colonias de granulocitos. Factor estimulante de colonias
macrfago granulocitos. Incrementan: Produccin de clulas progenitoras de
leucocitos. Liberacin de M.O. de precursores mieloides y su maduracin. Usos:
Profilaxis primaria posterior a esquema de Qt con probabilidad de ms del 40%
de desarrollar neutropenia febril.

Trombocitopenia: Afeccin de megacariocitos por Qt. Causa ms comn.

Otras: Hiperesplenismo, mediada inmunolgicamente, CID (leucemia

promieloctica).
Transfusin plaquetaria. Difcil definir umbral para indicar transfusin. Variar de
acuerdo a: diagnstico del paciente, condicin clnica y modalidad de tratamiento.

Neutropenia y fiebre:

Neutropenia: en pacientes con cncer es el factor ms frecuente que predispone

a infeccin. Mielosupresin por quimioterapia. El riesgo inicia cuando neutrfilos
caen abajo de 1,000 mm3 Neutropenia: neutrfilos < = 500 mm3. Casi el 100%
de los pacientes con neutrfilos < 100 mm3 con duracin de 3 semanas
desarrollan infeccin.

Con frecuencia ausencia de sntomas y signos de infeccin. Sitios ms

frecuentes de infeccin: pulmn, vas urinarias, orofaringe, piel, tejidos blandos,
sangre, recto

Fiebre y neutropenia. Con frecuencia enfermedad subyacente (oculta, aparente).

Bacteremia en el 20% de los casos. Por la alta posibilidad de infeccin, falta de
signos y sntomas representativos y posibilidad de rpida progresin es
necesario iniciar rpidamente antibitico.

Evaluacin: Historia, EF meticulosa, BH, QS, PFH, Urocultivo, Rx trax,

hemocultivos (2 al menos), muestras de sitios probables de infeccin.

- ndice para identificar riesgo bajo de infeccin grave: Enfermedad (extensin)

puntaje no sntomas 5 sntomas leves 5 sntomas moderados 3 no
hipotensin 5 no epoc 4 tumor slido. No infeccin 4 por hongos no
deshidratacin 3 ambulatorio al momento de 3 iniciar fiebre edad <60 anos 2
un puntaje mayor o igual a 21 indica riesgo bajo,

- Manejo antibitico inicial: Ciprofloxacina + amoxicilina clavulanato. Monoterapia:

Cefepime. Ceftazidima. Imipenem. Meropenem. Dos drogas: Aminoglucsido
mas cefalosporina (cefepime o ceftazidima) o penicilina antipseudomona o
carbapenem. Vancomicina solo si hay criterios para hacerlo.

- Fiebre persistente (da 3-5): Si no hay deterioro clnico y no hay agente aislado,
continuar mismo esquema. Si hay deterioro clnico, cambiar antibiticos. Si fiebre
persiste despus del da 5, considerar droga antifngica con o sin cambio de
antibiticos (anfotericina B, anfotericina liposomal, fluconazol). Drogas antivirales.
no uso rutinario, solo si hay evidencia de infeccin viral.

- Criterios para suspensin de antibiticos

1. Cuenta de neutrfilos >500 mm3.
2. Sitio de infeccin controlado (si se identific).
3. Afebril ms de 48 hrs.
4. Si hubo cultivos positivos continuar antibiticos por 10 a 14 das.

Efectos psicolgicos tardos del cncer.

- Incertidumbre acerca del futuro, muerte.

- Depresin, tristeza.
- Sentimientos de gratitud y buena fortuna.
- Preocupacin por su salud, hipervigilancia.
- Incapacidad para hacer planes.
- Autoestima, confianza.
- Vulnerabilidad.

Efectos existenciales y espirituales tardos del cncer.

- Apreciacin de la vida.
- Cambios en la concepcin del tiempo y planes para el futuro.
- Cambio en valores y metas.
- Preocupacin acerca de la muerte y el morir.
- Sentido y propsito en la vida.

Efectos sociales tardos del cncer

- Afinidad y altruismo.
- Enajenacin y aislamiento.
- Comparacin con personas.

Cambios en las relaciones sociales.

Preocupaciones socioeconmicas: seguro de vida, trabajo, regreso a la escuela,
impacto financiero.

VI.

TERAPIAS DIRIGIDAS EN ONCOLOGIA

Blancos Moleculares de la Terapia del Cncer

- Growth factors
- Growth factor receptors
- Adaptor proteins
- Docking proteins/binding proteins
- Guanine nucleotide exchange factors
- Phosphatases and phospholipases
- Signaling kinases
- Ribosomes
- Transcription factors
- Histones
- DNA
- Microtubules

Medicina personalizada:

- Paradigma antiguo: Manejo de ensayo y error. Exitoso cuando lleva a innovacin

y mejora el estndar de tratamiento. Falla cuando cuando el modelo de ensayo y
error se establece como el estndar de manejo
- Nuevo paradigma: Medicina personalizada. Nuevas pruebas que unen la accin
al tratamiento

La eficacia de las drogas oncolgicas es baja. La Medicina personalizada reduce

tratamientos inefectivos

Terapias dirigidas: Medicamentos cuyo mecanismo especficamente acta en un

blanco bien definido en una va biolgica importante en el desarrollo de la
enfermedad, los cuales al ser inactivados causan regresin destruccin del
proceso maligno.

Caractersticas del blanco ideal

- Vital para el fenotipo maligno

- Sin expresin significativa en rganos tejidos normales
- Obtencin fcil en muestras clnicas y con medicin reproducible
- Correlacin con el resultado clnico
- Respuesta clnica significativa en pacientes cuyo tumor exprese el blanco
- Respuestas mnimas en pacientes sin el blanco expresado

Blancos para terapia antineoplsica familia de receptores her: Cuatro

subtipos:
1) HER1/EGFR. Participa en desarrollo y progresin en muchos tipos tumorales.
Es un punto de integracin de seales provenientes de otros receptores y vas
2) HER2 (c-erbB-2). Desde 1987 ligado a progresin en Ca de mama. Su sobreexpresin correlaciona con mal pronstico
3) HER3
4) HER4

Familia de receptores HER

- Tres regiones:
a. Ligando extracelular
b. Regin que ancla el receptor a la membrana celular
c. Regin intracelular con actividad de tirosin kinasa

- Al ser activados se forman dmeros que ocasionan seales que disparan a su vez
a receptores de tirosin kinasa

Blancos para terapia antineoplsica

- Kinasas: Papel importante en transmisin de seales mitognicas en respuesta a

estmulos extracelulares. Vas importantes en biologa del cncer MAPK y
oncogenes Ras y Raf ( va Ras/Raf/MAPK ) Fosfatidil inositol-3-kinasa ( PI3
kinasa) Papel en procesos de proliferacin, migracin y sobrevida

- Inhibidores de tirosin kinasa: Diseados para hacer blanco en vas de

sealizacin dependientes de tirosin kinasa intracelular. Inhiben fosforilacin de
tirosin kinasa. Inhiben angiognesis, adhesin celular y promueven apoptosis de
la clula tumoral

Anticuerpos monoclonales

- Tecnologa de hibridoma. 1975 (Kohler y Milstein)

- Produccin de Ac monoclonales
1) Murinos (momab) 100% murinos
2) Quimricos (ximab) 95% humanos
3) Humanizados (zumab) 96-98% humanos

4) Humanos (umab) 100% humanos

No conjugados: Dependen de la respuesta de clulas efectoras del sistema

inmune
Conjugados: Radioinmunoconjugados, combina la estructura bsica con
emisores de partculas alfa, beta gama. Quimioinmunoconjugados.
Inmunotoxinas. Al unirse Ag y Ac el conjugado se libera y destruye la clula